骨水泥组合物的制作方法

专利名称：骨水泥组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及骨水泥(骨水泥)组合物和该组合物的试剂盒以及有机碘化合物在制造骨水泥中的用途。
尤其是在老年人群中，通常需要用假肢关节替代骨关节(通常是髋关节)。目前，每年大约会有一百万例这种手术。对于髋关节而言，通常使用丙烯酸骨水泥将携带有关节臼球中的替代“球”的金属钉粘结在股骨的纵向空穴中。
由于例如金属钉出现松动，因此这种关节假肢必须常进行修补或者替换。
为了例如在插入假肢之后或者在接下来的数年内实现对股骨中金属钉替换的监测，所使用的骨水泥通常含有具有吸收X-射线能力的化合物，即不透射线的材料例如氧化锆。一般来说，这类不透射线的材料通常都是重金属化合物，它们以例如不溶性颗粒的形式合并入骨水泥中。然而，其缺点在于这些颗粒降低了水泥组合物中聚合物基质的机械强度以及不透射线的材料可能从水泥表面释放出来或者使得这种水泥不能充分地将磨蚀性颗粒分布在关节中。
一直以来，推荐使用的解决办法是在制备骨水泥聚合物基质组分之一时，使用一种单体，该单体含有与丙烯酸通过酯基连接的碘苯基的化合物(例如2-甲基丙烯酰氧基乙基(2，3，5-三碘苯甲酸酯)、2-甲基丙烯酰氧基丙基(2，3，5-三碘苯甲酸酯)、和3-甲基丙烯酰氧基丙基-1，2-双(2，3，5-三碘苯甲酸酯)(参见Davy等人.Polymer International 43143-154(1997))、2，5-二碘-8-喹啉基甲基丙烯酸酯(参见Vazquez等人.Biomaterials 202047-2053(1999))、以及4-碘苯基甲基丙烯酸酯(参见Kruft等人.J.Biomedical Materials Res.281259-1266(1994))。然而，显然这样得到的水泥不仅含有残余的未反应的有机碘单体，而且当其曝露于生理液体中时，由于酯键断裂将导致不一定具有生理配伍性的有机碘化合物释出。
另一种办法是合并入水溶性X-射线造影剂的骨水泥颗粒，例如碘克沙醇或碘海醇(iohexol)(参见Sabokbar等人.46th Annual Meeting of theOrthopaedic Research Society，2000年3月12-15日，奥兰多，佛罗里达，第0171页)。尽管上述办法避免了从骨水泥中释出磨蚀性不透射线的颗粒的问题，但是它并没有克服掉常规使用例如氧化锆或硫酸钡的不透射线颗粒所遇到的机械强度降低的问题。
此外，上述方法均制备不到其中不透射线材料被基本上均匀分布在水泥组合物中的骨水泥，这是因为为了减少在安置水泥时放射的热量，通常使用两部分水泥，使用了大约2重量份预制微粒状聚合物至大约1重量份的含有单体的液体和聚合引发剂。
现在，我们发现通过采取下述的一种、两种或三种措施可以解决不透射线的骨水泥所遇到的上述问题首先，在水泥中合并入不可聚合的、能溶于单体中的有机碘化合物，这样制备得到聚合物基质；其次，将可聚合有机碘单体(或交联剂)作为聚合物基质中的一部分同时合并入由液体单体组分形成的部分以及预聚物颗粒中；再者，利用含有通过酰胺键而不是酯键与至少一个可与丙烯酸单体共聚的基团偶联的有机碘基团的可聚合有机碘单体。我们发现所得到的骨水泥在微粒聚合物部分和由单体就地制备得到的聚合物中具有化学均匀分布。
本文中的可聚合和不可聚合是指所讨论化合物能或者不能通过参与聚合反应而成为骨水泥组合物中的聚合物基质的共价连接部分。
因此，本发明一方面提供了一种骨水泥，它含有混合物形式的含单体的液体部分和微粒聚合物部分，其特征在于至少上述两部分之一含有已溶解的不可聚合的有机碘化合物。
本发明进一方面包括一种骨水泥试剂盒，它含有含单体的液体部分和与其隔开的微粒聚合物部分，其特征在于至少上述两部分之一含有已溶解的不可聚合的有机碘化合物，所述试剂盒任选并优选进一步含有关于其中骨水泥的制备方法的说明。
本发明又一方面提供了一种骨水泥，它含有混合物形式的含单体的液体部分和微粒聚合物部分，其特征在于所述液体部分含有可聚合的有机碘化合物，所述微粒聚合物部分的聚合结构中含有可聚合有机碘化合物的共价键合残基。
本发明另一方面提供了一种骨水泥试剂盒，它含有含单体的液体部分和与其隔开的微粒聚合物部分，其中所述液体部分含有可聚合的有机碘化合物，和所述微粒聚合物部分的聚合结构中含有可聚合有机碘化合物的共价键合残基，所述试剂盒任选并优选进一步含有关于其中骨水泥的制备方法的说明。
本发明进一方面提供了一种骨水泥，它含有混合物形式的含单体的液体部分和微粒聚合物部分，其特征在于所述液体部分含有可聚合的有机碘化合物和/或所述微粒聚合物部分的聚合结构中含有可聚合有机碘化合物的共价键合残基，其中所述可聚合有机碘化合物含有与可聚合基团通过酰胺键而不是酯键共价键合的有机碘基团。
本发明另一方面提供了一种骨水泥试剂盒，它含有含单体的液体部分和与其隔开的微粒聚合物部分，其中所述液体部分含有可聚合的有机碘化合物和/或所述微粒聚合物部分的聚合结构中含有可聚合有机碘化合物的共价键合残基，其中所述可聚合有机碘化合物含有与可聚合基团通过酰胺键而不是酯键共价键合的有机碘基团。
本发明试剂盒中的水泥或水泥组分优选含有抗生素化合物。
本发明试剂盒中的水泥或水泥组分更优选含有有机碘化合物和抗生素化合物。
本发明试剂盒中的水泥或水泥组分尤其优选全部组分在骨水泥产品中具有化学均匀的分布。
抗生素化合物可选自庆大霉素、粘菌素、红霉素、克林霉素、青霉素、诺氟沙星、氯霉素等。这类抗生素被包括在几种常规骨水泥中，可以按照类似的浓度用于本发明的骨水泥中。这类抗生素可以为亲脂性酯形式例如酰基衍生物，如乙酰酯，这样一来，由于体液在植入假肢后与水泥发生接触，因此其中的酯酶活性可以使得这类抗生素在延长的时间内从水泥中释放出来。这类乙酰基衍生物的典型实例是克林霉素-2-聚合酶酯。或者，也可以将这类抗生素功能化使其含有通过酯键与抗生素部分偶联的可聚合乙烯不饱和键，这样由于酯酶活性的缘故再次使得抗生素部分在延长的时间内释放出来。
抗生素酯的这种用途具有新颖性，构成了本发明的另一方面。
术语“均匀分布”是指化学物质同时存在于两种组分中，也就是微粒聚合物相以及在使用过程中由单体就地制备得到的聚合物，更优选以相差小于50％、更优选小于20％、尤其更优选小于10％的浓度同时存在于两种组分中。
最优选的标准化学分析方法例如GC分析、HPLC分析和CE分析不能用来定量或定性鉴定化学物质即有机碘化合物和抗生素在骨水泥产品中的分布情况。
用于本发明中的有机碘化合物优选为碘代苯化合物(也就是具有碘作为芳香C6环上的环取代基)，尤其优选二碘代或者更优选三碘代苯化合物，特别是在不相邻的环位置上被碘取代的二碘代和三碘代化合物。碘代苯环还优选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基含有不可聚合的亲脂性基团和/或可聚合基团，优选为丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯基团，和/或与另外的碘代苯环(优选为三碘代苯环)偶联的可聚合或不可聚合基团。不可聚合的亲脂性基团优选为丙烯氨基或烷氨基羰基，或者更优选为酰氧烷基氨基羰基、烷氧烷基氨基羰基、或烷氧烷基羰基氨基，也就是在水解(这是因为例如在体内遇到酯酶)后起溶解碘代苯基作用的基团，例如下式的基团(R1COO)nXCONR2-或(R1COO)nXNR2CO-或((R1COO)nX)2NCO-或(R3O)nXCONR2-或(R3O)nXNR2CO-或者((R3O)nX)2NCO-(其中n为1、2、3或4，优选为2或3；R1为C1-6烷基，特别是甲基；X为C1-6链烯基，特别是乙烯基、更优选为丙烯基；R2为氢或C1-6烷基，特别是氢或甲基；以及R3为C1-6烷基，特别是甲基；或者两个基团R3一起形成C1-6烷二基，例如丙-2，2-二基)。
该有机碘化合物特别优选为式I或II化合物
其中Y为基团-NHCOCH3、-CONH-CH2CH(OCOCH3)CH2(OCOCH3)、-NHCOCH2CH(OCOCH3)CH2(OCOCH3)、 -NH-CO-C(CH3)＝CH2、-NH-CO-NH-D-NH-CO-C(CH3)＝CH2、-NH-CH2-CO-O-D-CO(CH3)＝CH2、-NH-CH2-CO-NH-D-NH2-CO-C(CH3)＝CH2、-CO-NH-D-NH-CO-C(CH3)＝CH2、或者-CO-O-D-O-CO-C(CH3)＝CH2，也就是分别指不可聚合但是能够溶于丙烯酸单体中的化合物或者能够与丙烯酸单体聚合的化合物。
如上所述，有机碘化合物可以是双-碘代苯化合物。这类化合物的实例包括式III的化合物
其中R4为亲脂性不可聚合的基团(例如定义同上的基团(R1COO)nXCONR2-等，特别是基团-CONHCH2CH(OCOCH3)CH2(OCOCH3)或 L为在苯环之间提供3-5个、优选3个桥原子的连接基，优选为氮连接桥(例如-N-C-N-桥)，以及R5是任选通过连接基例如C1-6烷二基连接的可聚合基团，例如(甲基)丙烯酸酯或(甲基)丙烯酰胺(如CH2＝C(CH3)COO或CH2＝C(CH3)CONH)基团。
其它优选的不可聚合和可聚合有机碘化合物包括已知的非离子、单体或二聚有机碘X-射线造影剂的类似物，其中可溶性羟基被酰化为(例如乙酰化)或者形成2，4-二氧杂环戊-1-基和/或，如果其中化合物可聚合的话，那么其中与羰基或氮相连的环取代基被(甲基)丙烯酰胺或(甲基)丙烯酰胺基烷氨基羰基替代)。
可以按照上述方法进行修饰的常规非离子X-射线造影剂实例包括碘海醇、碘喷托、碘克沙醇、碘比醇、碘美普尔、碘帕醇、碘普罗胺、碘曲仑、碘佛醇、和碘昔兰。优选使用上述造影剂经批准许可(例如在美国、日本、德国、英国、法国、瑞典或意大利)的类似物。尤其优选使用单体造影剂的类似物。这类类似物可以通过将造影剂本身或其氨基苯前体酰化(例如乙酰化)制备得到，如果类似物是聚合的话，接下来可以将任选活化的链烯酸(例如链烯酰氯(如甲基丙烯酰氯))与氨基苯前体反应。这类造影剂及其氨基苯前体的制备方法被详细描述在相关专利和科技文献中。
使用这类衍生物特别有利，这是因为从骨水泥中由于例如体液酯酶活性而释出的任何有机碘化合物都是生理可耐受的化合物形式或者具有与被批准许可的已知造影剂非常相似的生物分布性、生物消除性和生物耐受性的化合物形式。在受酯酶活性作用之前，亲脂性酰基还可以减少有机碘化合物从骨水泥中滤去。
有机碘化合物，也就是单体和/或单体可溶性化合物可以含有至多100重量％单体的液体或者微粒部分，但是通常占其存在部分的2-75重量％，更优选为5-50重量％，特别是10-25重量％。特别优选其同时存在于两部分中，尤其优选其在液体部分中的重量百分比为在微粒部分中的重量百分比的5重量％，优选为2重量％。
如果需要的话，部分或者全部有机碘化合物可以采取携带有至少两个且任选至多10个或更多个可聚合基团(例如(甲基)丙烯酸基团)的交联剂的形式。然而，通常这类交联剂仅仅构成了全部所用有机碘化合物的少量部分，例如至多20％(基于摩尔碘计算)，更优选为至多10％，尤其是至多5％。这类交联剂可以方便地通过将上述类型的常规X-射线造影剂或其氨基苯前体(或者两者之一的部分酰化产物)与任选被活化的链烯酸(例如甲基丙烯酰氯)反应而制备得到。
退一步优选的是，有机碘化合物可以是没有不可聚合的亲脂性取代基(当然除了碘之外)的碘代苯，例如简单的碘代苯(如1，4-二碘代苯)或简单的与(甲基)丙烯酸共轭的碘代氨基苯(如甲基丙烯酰胺基-2，4，6-三碘代苯)。除了有机碘化合物(如果存在的话)之外，水泥组合物的液体部分还可以含有至少一种可聚合的单体(通常是含有不饱和烯键的单体)、任选的聚合引发剂、以及任选的交联剂。如果需要的话，可以在制备水泥的过程中将聚合引发剂和交联剂加入至液体单体或液体/颗粒混合物中。适宜的单体实例包括例如丙烯酸、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯和苯乙烯。特别优选的单体是甲基丙烯酸甲酯，其任选以例如4∶1-10∶1的重量比、特别是4.5∶1-7∶1的重量比与甲基丙烯酸丁酯混合。
本发明所使用的某些有机碘化合物本身具备新颖性，因而构成了本发明的另一方面。因此本发明另一方面还提供了一种下式IV的有机碘化合物 其中各R6基团相同或不同，包括酰氧烷基羰基氨基、N-(酰氧烷基羰基)酰氧烷基氨基、N-酰氧烷基羰基-N-烷基-氨基、酰氧烷基氨基羰基、双(酰氧烷基)氨基羰基、N-酰氧烷基-N-烷基-氨基羰基、烷氧烷基氨基羰基、N-烷基-烷氧烷基氨基羰基、双(烷氧烷基)氨基-羰基、烷氧烷基羰基氨基、N-烷基-烷氧烷基羰基氨基或N-烷氧烷基羰基-烷氧烷基氨基或者通过1-10个桥原子(优选由选自O、N和C的桥原子组成)连接的三碘代苯基，其任选被酰氧烷基、酰氧烷基羰基、酰氧烷基氨基、酰氧烷基羰基氨基、酰氧烷基氨基羰基、烷氧烷基、烷氧烷基羰基、烷氧烷基氨基、烷氧烷基羰基氨基、或烷氧烷基氨基羰基取代或者被可聚合基团取代，可聚合基团例如(甲基)丙烯酸酯或(甲基)丙烯酰胺基团，或者一个或两个R6基团是任选通过1-10个桥原子例如烷氨基羰基或烷羰基氨基桥连接的可聚合基团，例如(甲基)丙烯酸酯或(甲基)丙烯酰胺基团；或者如果一个R6基团是可聚合基团的话，其余R6基团中的一个或两个可以是烷基氨基、双烷基氨基、烷基羰基氨基、N-烷基-烷基羰基氨基、烷基氨基羰基或者双-烷基-氨基羰基(例如乙酰氨基)。在这类化合物中，所有烷基或链烯基优选含有1-6个碳原子，尤其是2-4个碳原子，所有桥任选含有氧和/或氮原子，尤其是含有一个或两个氮原子。此外，这类化合物中的两个烷氧基、尤其是与相邻碳原子连接的基团可以稠合形成环状双醚，其优选含有两个环氧原子和三个环碳原子，例如为2，4-二氧杂-3，3-二甲基-环戊-1-基。一般来说，优选两个R6基团与羰基相连，而另一个与碘代苯环通过氮连接。
根据本发明的化合物可以由三碘代苯基羧酸和胺(例如X-射线造影剂制备中的常规中间体)通过保护羟基、以及将羧基(任选在活化之后)或氨基与可聚合胺或羧酸或活化的羧酸反应、接下来任选与间隔分子例如二醇或二胺反应而制备得到。
聚合引发剂如果存在，优选为不饱和烯键单体聚合反应的生理可耐受引发剂，例如N，N-二甲基-对甲苯胺、N，N-二甲基氨基苄基醇(DMOH)或者N，N-二甲基氨基苄基油酸酯(DMAO)。通常液体单体组合物中含有该引发剂的量为0.1-5重量％，优选为1-3重量％。
如果液体单体组合物中含有交联剂(例如含有2个或更多个可聚合烯键、二乙烯基苯、乙二醇二甲基丙烯酸酯等)的话，其优选占组合物的至多2重量％，优选为组合物的0.1-1重量％。
与常规骨水泥的液体单体部分一样，该部分可以进一步含有其它各种组分，例如氢醌、生长激素、BMP(骨生长蛋白)、维生素(如维生素D和维生素E)等。
液体单体部分通常占水泥的25-45重量％，优选为30-35重量％。
本发明骨水泥中的第二组分为微粒聚合物。它可以通过常规聚合方法制备得到，例如乳化、混悬、液体、浆液或气相聚合反应，但是优选通过乳液聚合反应或者通过由挪威NTNU的Ugelstad教授首创的溶胀聚合方法制备(参见Ugelstad和Sintef/Sinvent的相关专利和科技出版物)。
在本发明特别优选的实施方案中，聚合物颗粒是通过乳液聚合反应制备得到的。所述乳液优选为含水乳液，即水包油乳液。水相优选含有乳化剂或者可以在聚合反应过程中改善单体乳液的分散性和稳定性的试剂。这类试剂是现有技术中已知的，例如聚合物如聚乙烯醇或低分子量乳化剂如聚山梨醇酯80。
本发明另一方面在于在乳液聚合反应过程中将单体乳化在均匀相中使用的方法。可以将混合物搅拌、振摇或者更有效地用均化器例如定子-转子系统处理。
聚合温度可以在较大范围内变化。聚合温度优选为50-100℃；更优选为60-90℃；尤其优选为70-80℃。
聚合反应的时间可以在较大范围内变化。反应时间优选为4小时至5天，更优选为6小时至2天。
所有这些参数均将影响所形成聚合物颗粒的物理和化学性质，也就是分子量、粒径、单体含量等。
本发明另一方面涉及聚合物颗粒的制备，其中将造影剂和/抗生素盐加入至水相中以提高造影剂和/或抗生素在聚合物颗粒中的含量。
本发明再一方面涉及含有造影剂和/或抗生素的聚合物颗粒的制备，其中调节pH以提高造影剂和/或抗生素在聚合物颗粒中的含量。通过加入酸或碱或者通过使用缓冲液来调节pH。
用于制备骨水泥中的微粒聚合物部分的单体和使用的有机碘组分和交联剂可以是上述的与液体单体部分有关的任意材料。
特别优选地，用于制备微粒聚合物部分的单体和使用的有机碘化合物与液体单体组合物中使用的材料相同。
用于制备微粒聚合物部分的聚合引发剂可以是任意一种适合于引发聚合反应的化合物。适宜引发剂的实例包括苄基过氧化物(BPO)、2，2′-偶氮-双-异丁腈(AIBN)和过氧苯甲酸叔丁酯。然而，优选使用过氧化苯甲酰。
用于制备微粒聚合物部分的有机碘化合物和单体的相对浓度优选如以上液体单体部分中所述；尤其优选其与液体单体部分中的相对浓度相同。
微粒聚合物部分优选具有1-200μm、特别是2-100μm、尤其是10-70μm的众数粒径(mode particle size)(也就是沿着任何方向上的最大颗粒直径)；微粒可以基本上是单分散性的，例如变异系数低于10％，特别是低于5％。
在本发明优选的实施方案中，如果平均粒径较大，那么该颗粒就是多分散性的。
微粒部分还可以进一步含有(但是通常情况下不必)其它组分，例如前面提及的抗生素(尤其是克林霉素、庆大霉素、粘菌素、红霉素、青霉素、诺氟沙星和氯霉素)、生长激素、BMP(骨生长蛋白)、维生素等。
与常规骨水泥一样，本发明的水泥组合物应该按照在水泥组合物中尽量少地混入气泡的方式进行混合。通常这需要在减压条件下混合液体和微粒部分。然而，在一优选实施方案中，混合是在氦气氛下进行的，尤其优选使用已经脱气的部分、然后用氦气冲洗，如果适宜的话可以在氦气氛下进行填充。氦气在骨水泥制备中的上述用途具有新颖性，构成了本发明又一方面。从这点来说，本发明还提供了一种制备骨水泥的方法，它包括混合液体单体部分和微粒聚合物部分，其特征在于所述两部分的混合是在氦气下进行的。
本发明又一方面提供了一种附加关节假肢的方法，它包括将所述假肢和骨水泥插入骨腔中，其特征在于所述水泥为根据本发明的水泥。
相对于含氧化锆的常规骨水泥而言，根据本发明的骨水泥尤其具有优势，这是因为它在检查关节假肢所需的高辐射强度下具有X-射线不透过性。
在本发明另一方面，有机碘化物可以使用其直接类似物有机溴化物替代。所得到的水泥特别适合用作牙齿水泥以及用于使用低X-射线电压的瘦肢中的骨水泥。
本发明再一方面提供了一种骨水泥，其特征在于它的机械性能在极限拉伸强度和极限应变方面比Palacos骨高大于10％。
另外还含有抗生素化合物的骨水泥组合物构成了本发明再一方面。
所有组分在水泥产品中具有化学均匀的分布性的骨水泥组合物同样也构成了本发明另一方面。
上述骨水泥组合物可以通过乙撑氧或γ辐射灭菌。
下面将参照后面的非限制性实施例对本发明给以进一步描述。除非另有限定，份数和百分比是以重量为单位。
实施例1合成碘海醇-O-六乙酸酯将碘海醇(24.63g，30.00mmol)悬浮于乙酸酐(100ml)和吡啶(20ml)的溶液中。混合物在环境温度下搅拌24小时，然后真空蒸发，用CH2Cl2(200ml)稀释，0.1M HCl(3×50ml)洗涤。有机层用无水MgSO4干燥，过滤并真空蒸发得到白色结晶固体(28.23g，87.67％)。
1H NMR 6.88-6.77(m，1H)，5.31-5.20(m，3H)，4.39-3.56(m，12H)，2.06-2.00(m，18H)，1.86(d，3H)MS(ES)1095.9(M+Na+，100)实施例2合成碘克沙醇-O-九乙酸酯将碘克沙醇(4.65g，3.00mmol)悬浮于乙酸酐(20ml)和吡啶(4ml)的溶液中。反应混合物搅拌24小时，然后真空蒸发，用CH2Cl2(40ml)稀释，0.1MHCl(3×25ml)洗涤。有机层用无水MgSO4干燥，过滤并真空蒸发得到白色结晶固体(5.27g，91.1％)。
1H NMR 6.66-6.44(m，4H)，5.19(br s，5H)，4.37-3.50(m，20H)，2.04(s，18H)，1.86-1.72(m，9H)，1.21(s，6H)MS(ES)1950.8(M+Na+，100)，439.2(18)实施例3合成5-氨基-2，4，6-三碘代-N，N′-双(2，3-二羟丙基)-异酞酰胺双-丙酮化物 将5-氨基-2，4，6-三碘代-N，N′-双(2，3-二羟丙基)异酞酰胺(10.00g，14.18mmol)(制备碘海醇的中间体)和氨基甲苯磺酸(TsOH)(0.10g，0.52mmol)加入至2，2-二甲氧基丙烷(30ml)中。该悬浮混合物在环境温度下搅拌48小时，蒸馏除去所形成的乙醇。将该反应混合物真空蒸发得到白色固体(RF＝0.45乙酸乙酯)。
1H-NMR(DMSO)8.70-8.64(m，2H)，4.24-4.20(m，2H)，4.05(t，2H)，3.83-3.77(m，2H)，3.43-3.16(m，4H)，1.34(s，6H)，1.26(s，6H)。
实施例4合成5-(丙烯-2-基-羰基氨基)-2，4，6-三碘代-N，N′-双(2，3-羟丙基)-异酞酰胺双-丙酮化物 向实施例3的丙酮产物(1.57g，2.00mmol)的乙酸乙酯(25ml)和吡啶(1ml)溶液中加入甲基丙烯酰氯(0.21g，2.00mmol)。混合物在环境温度下搅拌12小时。将该反应混合物中加入至乙酸乙酯(35ml)中，用水洗涤(3×15ml)。有机层用MgSO4干燥并过滤，真空蒸发得到白色结晶固体。
1H-NMR(DMSO)8.70-8.64(m，2H)，6.23(s，1H)，6.07(s，1H)，4.24-4.20(m，2H)，4.05(t，2H)，3.83-3.77(m，2H)，3.43-3.16(m，4H)，1.87(s，3H)，1.34(s，6H)，1.26(s，6H)。
实施例5合成2-羟基-甲基甲基丙烯酸酯的氯代乙酸酯 在0℃下，将氯代乙酰氯(2.25g，20.00mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液逐滴加入至甲基丙烯酸羟乙基酯(HEMA)(2.60g，20.00mmol)和N(C2H5)3(2.02g，20.00mmol)的CH2Cl2(20ml)溶液中，于环境温度下搅拌过夜。反应混合物加入至CH2Cl2(20ml)中，混合物用饱和NaHCO3(2×25ml)和1M HCl(25ml)洗涤，MgSO4干燥并过滤，真空蒸发得到黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3)6.05(2，1H)，5.54(s，1H)，4.39-4.29(m，4H)，4.02(s，2H)，1.87(s，3H)13C-NMR(CDCl3)167.04，166.87，135.63，126.10，63.59，61.85，40.54，18.05。
实施例6合成5-(丙烯-2-基羰氧基乙氧羰基-甲氨基)-2，4，6-三碘代-N，N′-双(2，3-二羟丙基)-异酞酰胺双-丙酮化物 将实施例5的化合物(0.41g，2.00mmol)的四氢呋喃(THF)溶液逐滴加入至实施例3的丙酮(1.57g，2.00mmol)和N(C2H5)3(0.20g，2.00mmol)的THF(20ml)溶液中。混合物在环境温度下搅拌24小时。然后反应混合物真空蒸发，加入乙酸乙酯(30ml)和H2O(20ml)，混合物转移至分离漏斗中。水层反复用乙酸乙酯萃取(2×25ml)，MgSO4干燥并过滤，真空蒸发得到白色结晶固体。
1H-NMR(CDCl3)7.24(d，2H)，6.06(s，1H)，5.54(s，1H)，4.39-4.32(m，6H)，4.06-4.01(m，4H)，3.78-3.43(m，6H)，1.79(s，3H)，1.36(s，6H)，1.23(s，6H)。
实施例7合成三碘代苯基二聚物
将实施例3的丙酮(3.14g，4.00mmol)和K2CO3(2.21g，16.00mmol)的乙腈(40ml)溶液加入至1，3-二溴-2-丙醇(0.44g，2.00mmol)中，混合物在100℃下加热24小时，冷却至环境温度后过滤。滤液真空蒸发得到白色结晶固体。1H-MMR(DMSO)8.71-8.57(m，4H)，5.48(m，1H)，4.30-4.23(m，4H)，4.10(t，4H)，3.87-3.79(m，4H)，3.40-3.23(m，12H)，1.38(s，12H)，1.29(s，12H)实施例8合成三碘代苯基二聚物衍生物 向实施例7的三碘代苯基二聚物(1.62g，1.00mmol)和N(C2H5)3(0.12g，1.2mmol)的乙腈(15ml)溶液中加入甲基丙烯酰氯(0.19g，1.2mmol)的乙腈(5ml)溶液。混合物在环境温度下搅拌12小时。然后混合物真空蒸发，加入乙酸乙酯(30ml)，所得到的混合物用H2O洗涤(3×20ml)，MgSO4干燥并过滤，真空蒸发得到黄色结晶固体。
1H-NMR(DMSO)8.71-8.45(m，4H)，6.23(s，1H)，6.01(s，1H)，5.45(m，1H)，4.25-4.21(m，4H)，4.05(t，4H)，3.82-3.77(m，4H)，3.56-3.18(m，12H)，1.93(s，3H)，1.34(s，12H)，1.25(s，12H)
实施例9合成具有间隔剂的可聚合酰胺衍生物将泛影酸与草酰氯(1当量)在二甲基甲酰胺(DMF)中反应形成相应的酰氯。然后该酰氯进一步与乙二胺反应形成相应的单酰胺。然后将该单酰胺与甲基丙烯酰氯反应，所得到的丙烯基酰胺衍生物通过色谱法分离。
实施例10MMA聚合形成含有10％碘海醇-六乙酸酯的PMMA颗粒将0.5％聚乙烯醇(PVA)(分子量15000)的水(300ml)溶液加热至80℃，溶液用氩气“鼓泡”。向该溶液中在30-60分钟内逐滴加入甲基丙烯酸甲酯(44.75g)、碘海醇-六乙酸酯(5.0g)(来自实施例1)和过氧苯甲酰(0.25g)的溶液。聚合混合物回流2天，冷却至环境温度并过滤。固体在60℃下干燥过夜(44.5g)。
实施例11MMA聚合形成含有6.67％碘海醇-六乙酸酯的PMMA颗粒将0.5％聚乙烯醇(PVA)(分子量15000)的水(300ml)溶液加热至80℃，溶液用氩气“鼓泡”。向该溶液中在30-60分钟内逐滴加入甲基丙烯酸甲酯(46.41g)、碘海醇-六乙酸酯(3.33g)(来自实施例1)和过氧苯甲酰(0.25g)的溶液。聚合混合物回流2天，冷却至环境温度并过滤。固体在60℃下干燥过夜(43.9g)。
实施例12MMA聚合形成PMMA颗粒将0.5％聚乙烯醇(PVA)(分子量15000)的水(300ml)溶液加热至80℃，溶液用氩气“鼓泡”。向该溶液中在30-60分钟内逐滴加入甲基丙烯酸甲酯(49.75g)和过氧苯甲酰(0.25g)的溶液。聚合混合物回流2天，冷却至环境温度并过滤。固体在60℃下干燥过夜(45.6g)。
实施例13MMA聚合形成含有10％碘克沙醇-九乙酸酯的PMMA颗粒将0.5％聚乙烯醇(PVA)(分子量15000)的水(100ml)溶液加热至80℃，同时用氩气鼓泡。将碘克沙醇-九乙酸酯(1g)(来自实施例2)与甲基丙烯酸甲酯(9g)在超声辐射下混合后，加入过氧苯甲酰(50mg)，所得到的混合物在30-60分钟内逐滴加入至前述溶液中。聚合混合物回流2天，冷却至环境温度并过滤。固体在60℃下干燥过夜(7.58g)。
实施例14合成含有碘海醇-衍生物的PMMA颗粒将0.5％聚乙烯醇(PVA)(分子量15000)的水(100ml)溶液加热至80℃，同时用氩气鼓泡。将实施例6的可聚合丙酮化物(0.477g，0.5mmol)与甲基丙烯酸甲酯(9.47g，94.6mmol)在超声辐射下混合后，加入过氧苯甲酰(50mg)，所得到的混合物在30-60分钟内逐滴加入至前述溶液中。聚合混合物回流2天，冷却至环境温度，在4000rpm下离心10分钟。除去上清夜，离心液用水洗涤。产物在50℃下干燥得到白色固体。
实施例15合成含有碘海醇二聚物的PMMA颗粒将0.5％聚乙烯醇(PVA)(分子量15000)的水(100ml)溶液加热至80℃，同时用氩气鼓泡。将实施例8的可聚合二聚物(0.87g，0.5mmol)与甲基丙烯酸甲酯(9.07g，90.6mmol)在超声辐射下混合后，加入过氧苯甲酰(50mg)，所得到的混合物在30-60分钟内逐滴加入至前述溶液中。聚合混合物回流2天，冷却至环境温度，在4000rpm下离心10分钟。除去上清夜，离心液用水洗涤。产物在50℃下干燥得到白色固体。
实施例16MMA聚合形成含有5％4-碘代菜甲酸乙酯的PMMA颗粒将0.5％聚乙烯醇(PVA)(分子量15000)的水(24ml)溶液加热至70℃，同时用氩气鼓泡。向该PVA溶液中在30-60分钟内逐滴加入甲基丙烯酸甲酯(3.78g)、4-碘代苯甲酸乙酯(200mg)和过氧苯甲酰(20mg)。聚合混合物回流3天，冷却至环境温度，在4000rpm下离心10分钟。除去上清夜，离心液用水洗涤。产物在50℃下干燥得到白色固体。
实施例17
MMA聚合形成含有5％1，2-二碘四氟代苯的PMMA颗粒将0.5％聚乙烯醇(PVA)(分子量15000)的水(24ml)溶液加热至70℃，同时用氩气鼓泡。向该PVA溶液中在30-60分钟内逐滴加入甲基丙烯酸甲酯(3.78g)、1，2-二碘四氟代苯(200mg)和过氧苯甲酰(20mg)。聚合混合物回流3天，冷却至环境温度，在4000rpm下离心10分钟。除去上清夜，离心液用水洗涤。产物在50℃下干燥得到白色固体。
实施例18MMA聚合形成含有10％碘海醇-六乙酸酯的PMMA颗粒将0.5％聚乙烯醇(PVA)(分子量15000)的水(300ml)溶液加热至70℃，同时用氩气鼓泡。向该PVA溶液中在30-60分钟内逐滴加入甲基丙烯酸甲酯(11.88g)、碘海醇-O-六乙酸酯(实施例1)(1.25g)和过氧苯甲酰(63mg)。反应混合物用超声波仪器(ULTRA-TURRAX T 25basic)在11000rpm下搅拌。聚合混合物回流3天，冷却至环境温度，在4000rpm下离心10分钟。除去上清夜，离心液用水洗涤。产物在50℃下干燥得到白色固体。产物粒径远远小于实施例10的产物粒径。
实施例19合成含有可聚合的碘海醇-衍生物的PMMA颗粒将0.5％聚乙烯醇(PVA)(分子量15000)的水(100ml)溶液加热至80℃，同时用氩气鼓泡。将实施例4的可聚合碘海醇衍生物(0.477g)与甲基丙烯酸甲酯(9.47g)在超声辐射下混合后，加入过氧苯甲酰(50mg)，所得到的混合物在30-60分钟内逐滴加入至前述PVA溶液中。聚合混合物回流2天，冷却至环境温度并过滤。
实施例20合成含有可聚合的碘海醇-二聚物的PMMA颗粒将0.5％聚乙烯醇(PVA)(分子量15000)的水(100ml)溶液加热至80℃，同时用氩气鼓泡。将实施例8的可聚合二聚物(0.87g)与甲基丙烯酸甲酯(9.07g)在超声辐射下混合后，加入过氧苯甲酰(50mg)，所得到的混合物在30-60分钟内逐滴加入至前述PVA溶液中。聚合混合物回流2天，冷却至环境温度并过滤。
实施例21MMA聚合形成含有碘海醇-O-六乙酸酯和诺氟沙星的PMMA颗粒将1.0％聚乙烯醇(PVA)(分子量15000)的水(80ml)溶液加热至80℃，溶液用氩气“鼓泡”。向该溶液中在30-60分钟内逐滴加入甲基丙烯酸甲酯(9.0g)、碘海醇-O-六乙酸酯(实施例1，1.0g)、诺氟沙星(500mg)和过氧苯甲酰(200mg)的溶液。混合物在80℃下剧烈搅拌24小时。微粒材料通过离心分离(4000xg，15分钟)，然后再次悬浮于水中离心分离。粉末在50℃下真空干燥12小时。收率7.1g。HPLC分析碘海醇-O-六乙酸酯4.3％实施例22MMA聚合形成含有碘海醇-O-六乙酸酯和阿莫西林的PMMA颗粒将1.0％聚乙烯醇(PVA)(分子量15000)的水(80ml)溶液加热至80℃，溶液用氩气“鼓泡”。向该溶液中在30-60分钟内逐滴加入甲基丙烯酸甲酯(9.0g)、碘海醇-O-六乙酸酯(实施例1，1.0g)、阿莫西林三水合物(500mg)和过氧苯甲酰(200mg)的溶液。混合物在80℃下剧烈搅拌24小时。微粒材料通过离心分离(4000xg，15分钟)，然后再次悬浮于水中离心分离。粉末在50℃下真空干燥12小时。收率13.8g。HPLC分析碘海醇-O-六乙酸酯2.4％，阿莫西林3.2％实施例23MMA聚合形成含有碘海醇-O-六乙酸酯和氯霉素的PMMA颗粒将1.0％聚乙烯醇(PVA)(分子量15000)的水(80ml)溶液加热至80℃，溶液用氩气“鼓泡”。向该溶液中在30-60分钟内逐滴加入甲基丙烯酸甲酯(9.0g)、碘海醇-O-六乙酸酯(实施例1，1.0g)、氯霉素(50mg)和过氧苯甲酰(200mg)的溶液。混合物在80℃下剧烈搅拌24小时。微粒材料通过离心分离(4000xg，15分钟)，然后再次悬浮于水中离心分离。粉末在50℃下真空干燥12小时。收率6.0g。HPLC分析碘海醇-O-六乙酸酯4.5％，氯霉素0.28％实施例24MMA聚合形成含有碘海醇-O-六乙酸酯和硫酸庆大霉素的PMMA颗粒将2.0％聚乙烯醇(PVA)(分子量15000)的水(80ml)溶液加热至80℃，溶液用氩气“鼓泡”。向该溶液中在30-60分钟内逐滴加入甲基丙烯酸甲酯(9.0g)、碘海醇-O-六乙酸酯(实施例1，1.0g)、硫酸庆大霉素(500mg)和过氧苯甲酰(200mg)的溶液。混合物在80℃下剧烈搅拌24小时。微粒材料通过离心分离(4000xg，15分钟)，然后再次悬浮于水中离心分离。粉末在50℃下真空干燥12小时。收率4.54g。用HPLC分析碘海醇-O-六乙酸酯4.6％，硫酸庆大霉素通过HPLC定量检测实施例25MMA聚合形成含有碘海醇-O-六乙酸酯和硫酸庆大霉素的PMMA颗粒将2.0％聚乙烯醇(PVA)(分子量15000)的含氯化钠(20g)的水(80ml)溶液加热至80℃，溶液用氩气“鼓泡”。向该溶液中在30-60分钟内逐滴加入甲基丙烯酸甲酯(9.0g)、碘海醇-O-六乙酸酯(实施例1，1.0g)、硫酸庆大霉素(500mg)和过氧苯甲酰(200mg)的溶液。混合物在80℃下剧烈搅拌24小时。微粒材料通过离心分离(4000xg，15分钟)，然后再次悬浮于水中离心分离。粉末在50℃下真空干燥12小时。收率10.35g。HPLC分析碘海醇-O-六乙酸酯5.9％，庆大霉素0.33％实施例26MMA聚合形成含有碘海醇-O-六乙酸酯和克林霉素的PMMA颗粒将2.0％聚乙烯醇(PVA)(分子量15000)的含氯化钠(20g)的水(80ml)溶液加热至80℃，溶液用氩气“鼓泡”。向该溶液中在30-60分钟内逐滴加入甲基丙烯酸甲酯(9.0g)、碘海醇-O-六乙酸酯(实施例1，1.5g)、克林霉素盐酸盐(1.2g)和过氧苯甲酰(200mg)的溶液。混合物在80℃下剧烈搅拌24小时。微粒材料通过离心分离(4000xg，15分钟)，然后再次悬浮于水中离心分离。粉末在50℃下真空干燥12小时。收率10.35g。HPLC分析克林霉素0.90％实施例27MMA聚合形成含有碘海醇-O-六乙酸酯和克林霉素的PMMA颗粒将2.0％聚乙烯醇(PVA)(分子量15000)的水(80ml)溶液(用氢氧化钠调节pH至10)加热至80℃，溶液用氩气“鼓泡”。向该溶液中在30-60分钟内逐滴加入甲基丙烯酸甲酯(9.0g)、碘海醇-O-六乙酸酯(实施例1，1.5g)、克林霉素盐酸盐(1.2g)和过氧苯甲酰(200mg)的溶液。混合物在80℃下剧烈搅拌24小时。微粒材料通过离心分离(4000xg，15分钟)，然后再次悬浮于水中离心分离。粉末在50℃下真空干燥12小时。收率10.35g。HPLC分析克林霉素0.15％实施例28MMA聚合形成含有碘海醇-O-六乙酸酯的极小PMMA颗粒将2.0％聚乙烯醇(PVA)(分子量15000)的水(80ml)溶液加热至80℃，溶液用氩气“鼓泡”。向该溶液中在30-60分钟内逐滴加入甲基丙烯酸甲酯(9.0g)、碘海醇-O-六乙酸酯(实施例1，1.5g)和过氧苯甲酰(200mg)的溶液。混合物剧烈搅拌，用定子-转子乳化器(Ultraturax T25，IKA，20000rpm)在80℃下搅拌12小时。所得到的PMMA颗粒由于太小，因而不能通过普通离心方法分离(4000xg，15分钟)。
实施例29聚甲基丙烯酸甲酯颗粒的粒径将实施例10、13、24、25和28中制备的颗粒悬浮于水(超声波浴5分钟)中，用显微镜(Leica DMLS)检查。将这些颗粒的平均大小与商品Palacos颗粒(不含二氧化锆)的平均大小比较。
实施例13和24的颗粒平均大小与Palacos处于相同范围。
实施例10和25的颗粒平均大小小于Palacos。
实施例28制备的颗粒极小，大小分布在μm范围内。
实施例30庆大霉素从聚甲基丙烯酸甲酯颗粒中的释出将聚甲基丙烯酸甲酯颗粒(1.0g，来自实施例25)悬浮于盐水中。悬浮液在37℃下保持10小时。离心除去颗粒，上清液通过HPLC分析其中的庆大霉素。对庆大霉素进行定量检测。
实施例31制备非均匀相中含有碘海醇-六乙酸酯(在骨水泥产品中占6.67％)的骨水泥将含有碘海醇的聚甲基丙烯酸酯(PMMA)(40g)(来自实施例10)的预聚颗粒与甲基丙烯酸酯(18.4g)、N，N-二甲基-对甲苯胺(400mg)、氢醌(1.2mg)和叶绿素(8.0mg)的溶液在减压下混合在注射器中。混合2-3分钟后，混合物准备完毕供下一步使用。
实施例32制备均匀相中含有碘海醇-六乙酸酯(在骨水泥产品中占6.67％)的骨水泥将聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)(40g)(来自实施例12)的预聚颗粒与甲基丙烯酸酯(14.4g)、碘海醇-六乙酸酯(4.0g)(来自实施例1)、N，N-二甲基-对甲苯胺(400mg)、氢醌(1.2mg)和叶绿素(8.0mg)的溶液在减压下混合在注射器中。混合2-3分钟后，混合物准备完毕供下一步使用。
实施例33制备含有均匀分布在水泥产品中的碘海醇六乙酸酯(在骨水泥产品中占6.67％)的骨水泥将含有碘海醇的聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)(40g)(来自实施例11)的预聚颗粒与甲基丙烯酸酯(17.1g)、碘海醇-六乙酸酯(1.33g)(来自实施例1)、N，N-二甲基-对甲苯胺(400mg)、氢醌(1.2mg)和叶绿素(8.0mg)的溶液在减压下混合在注射器中。混合2-3分钟后，混合物准备完毕供下一步使用。
实施例34制备含有均匀分布在水泥产品中的可聚合碘代化合物的骨水泥骨水泥仿照实施例33制备，其中使用实施例14的PMMA颗粒和实施例8的处于MMA均匀相中的可聚合衍生物。调节实施例14的化合物在MMA中的浓度，使得碘浓度在得到聚合物产品的过程中大致保持不变。
实施例35制备基于PMMA颗粒和可聚合酰胺的骨水泥骨水泥仿照实施例32制备，其中使用实施例12的PMMA颗粒和5重量％的实施例4的可聚合化合物。
实施例36制备含有均匀分布在水泥产品中的碘海醇-O-六乙酸酯和庆大霉素的骨水泥将含有碘海醇-O-六乙酸酯(实施例1，5.9％，236mg)和硫酸庆大霉素(0.33％，13.2mg)(来自实施例25)的聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)的预聚颗粒与加入了碘海醇-O-六乙酸酯(5.9％，118mg)和硫酸庆大霉素(0.33％，6.6mg)的Palacos单体溶液(含有甲基丙烯酸甲酯和N，N-二甲基-对甲苯胺)(2ml)混合。混合2-3分钟后，混合物准备完毕供下一步使用。
实施例37制备含有均匀分布在水泥产品中的碘海醇-O-六乙酸酯和氯霉素的骨水泥将含有碘海醇-O-六乙酸酯(实施例1，4.5％，180mg)和氯霉素(0.28％，11.2mg)(来自实施例23)的聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)的预聚颗粒与加入了碘海醇-O-六乙酸酯(4.5％，90mg)和氯霉素(0.28％，5.6mg)的Palacos单体溶液(含有甲基丙烯酸甲酯和N，N-二甲基-对甲苯胺)(2ml)混合。混合2-3分钟后，混合物准备完毕供下一步使用。
实施例38含有碘海醇-O-六乙酸酯的骨水泥的机械特性——拉伸测试将按照实施例1制备得到的碘海醇-O-六乙酸酯(4g)溶解于Palacos单体溶液(20ml)中。该单体溶液的组成为甲基丙烯酸甲酯(18.4g)、N，N-二甲基-对甲苯胺(0.38g)和叶绿素(0.4mg)。由上述溶液和不含二氧化锆的Palacos制备骨水泥(36g)。该粉末的组成为聚甲基丙烯酸甲酯(35.68g)、过氧苯甲酰(0.32g)和叶绿素(1mg)。将水泥真空混合在Optivac混合体系中，注入八个一半大小的ISO 527模具中，在37℃的盐水中老化至少两周。
按照类似方法制备得到含有二氧化锆(6.13g)的Palacos商品骨水泥，在此作为参考样本。
两种水泥进行拉伸特性测试。拉伸测试在Instron8511荷载框架装置上进行。
含有碘海醇-O-六乙酸酯(可溶解单体的造影剂)的水泥显示出比含有二氧化锆作为造影剂的商品Palacos明显高得多的极限抗张强度。含有碘海醇-O-六乙酸酯的骨水泥的极限抗张强度为48.7Mpa，而含有二氧化锆的商品Palacos为42.5Mpa。
实施例39含有碘海醇-O-六乙酸酯的骨水泥的机械特性——应变性按照实施例38制备得到基于碘海醇-O-六乙酸酯的骨水泥和商品Palacos骨水泥，使用Instron伸长计测量其应变。碘海醇-O-六乙酸酯水泥的极限应变显著高于商品Palacos。碘海醇-O-六乙酸酯水泥的平均极限强度为0.030mm/mm，而含有二氧化锆的商品Palacos为0.022mm/mm。
实施例40含有碘海醇-O-六乙酸酯的骨水泥的机械特性——耐压强度按照实施例38制备得到基于碘海醇-O-六乙酸酯的骨水泥和商品Palacos骨水泥，使用Instron 8511装置测量其耐压强度。两种水泥的极限耐压强度相似(大约为100MPa)。
实施例41HPLC分析碘海醇-O-六乙酸酯和抗生素HPLC系统由装备有G1311A四分泵(quatemary pump)的Agilent 1100型色谱、G1311A自动取样器和G1315B二极管排列的UV-Vis检测器(AgilentTechnologies)组成。分析柱是ZORBAX Eclipse XDB-C8、5μm、4.6×150mm，环境温度下操作(Agilent Technologies)(方法A)，SULPELCOSIL LC-18，3μm，4.6×360mm，环境温度下操作(SULPELCO)(方法B)以及ZORBAXExtend-C18，5μm 4.6×250mm，环境温度下操作(Agilent Technologies)(方法C)。
制备碘海醇-O-六乙酸酯(IHA，实施例1)标准溶液是通过将IHA粉末溶解于CH2Cl2中，得到0.5mg/ml至2.0mg/ml的浓度范围。制备阿莫西林和氯霉素的标准品是通过将阿莫西林预水合物和氯霉素粉末分别溶解于CH2Cl2中，得到0.2mg/ml至1.0mg/ml的浓度范围。制备庆大霉素标准溶液是通过加500μl硫酸庆大霉素的纯化水溶液、250μl异氰酸苯酯(5mg/ml的乙腈溶液)和250μl三乙胺(5mg/ml的乙腈溶液)，得到50μg/ml至200μg/ml的浓度范围。上柱前的衍生化是在室温下完成的。制备克林霉素标准溶液是通过将克林霉素盐酸盐溶解于水中，得到浓度为3mg/ml。
方法A向含有碘海醇-O-六乙酸酯和不同抗生素诺氟沙星、阿莫西林和氯霉素(实施例21-23)的PMMA粉末(100mg)中加入CH2Cl2(10ml)，搅拌30分钟。通过HPLC分析不同溶液中碘海醇-O-六乙酸酯和抗生素的含量。流动相用乙腈和乙醇的水(30/30/40，v/v/v)溶液等分洗脱，流速为1.0ml/分钟。检测波长为254nrn，标准样本和各样本的注入体积均为5μL。
方法B向含有碘海醇-O-六乙酸酯和庆大霉素(实施例24和25)的PMMA粉末(1.0g)中加入CH2Cl2(10ml)和水(10ml)，搅拌30分钟。将0.5ml水溶液通过WHATMAN 0.2μm PTFE w/GMF过滤器(WHATMAN Inc.，Clifton，NJ，USA)过滤，加入250μl异氰酸苯酯(5mg/ml乙腈溶液)和三乙胺(5mg/ml乙腈溶液)。反应混合物在室温下反应，所得到的溶液振摇数次。流动相用乙腈的水(40/60，v/v)溶液等分洗脱，流速为1.5ml/分钟。检测波长为240nm，标准样本和样本的注入体积均为10μL。
方法C向含有碘海醇-O-六乙酸酯和克林霉素(实施例26和27)的PMMA粉末(1.0g)中加入CH2Cl2(10ml)和水(10ml)，搅拌30分钟。将水溶液通过WHATMAN 0.2μm PTFE w/GMF过滤器(WHATMAN Inc.，Clifton，NJ，USA)过滤，然后注入HPLC。流动相用乙腈和醋酸铵缓冲液的水(35/40/25，v/v/v)溶液等分洗脱，流速为1.5ml/分钟。检测波长为210nm，标准样本和样本的注入体积均为5μL。
表权利要求
1.一种骨水泥，它含有混合物形式的含单体的液体部分和微粒聚合物部分，其特征在于至少上述两部分之一含有已溶解的不可聚合的有机碘化合物。
2.一种骨水泥，它含有混合物形式的含单体的液体部分和微粒聚合物部分，其特征在于所述液体部分含有可聚合的有机碘化合物，和所述微粒聚合物的聚合结构中含有可聚合有机碘化合物的共价键合残基。
3.一种骨水泥，它含有混合物形式的含单体的液体部分和微粒聚合物部分，其特征在于所述液体部分含有可聚合的有机碘化合物和/或所述微粒聚合物的聚合结构中含有可聚合有机碘化合物的共价键合残基，其中所述可聚合有机碘化合物含有与可聚合基团通过酰胺键而不是酯键共价键合的有机碘基团。
4.一种骨水泥，其中所含的所有组分具有化学均匀的分布性。
5.权利要求4的骨水泥，它含有X-射线造影剂。
6.权利要求1-5中任意一项的骨水泥，它另外还含有抗生素化合物。
7.权利要求6的骨水泥，其中所述抗生素化合物选自庆大霉素、粘菌素、红霉素、克林霉素、青霉素、诺氟沙星和氯霉素。
8.权利要求6和7中任意一项的骨水泥，其中所述抗生素化合物以亲脂性酯的形式存在。
9.权利要求1-8中任意一项的骨水泥，其中有机碘化合物在聚合物颗粒部分中的浓度与在使用过程中由单体就地制得的聚合物中的有机碘浓度相差少于50％。
10.权利要求6-8中任意一项的骨水泥，其中抗生素化合物在聚合物颗粒部分中的浓度与在使用过程中由单体就地制得的聚合物中的有机碘浓度相差少于50％。
11.权利要求9和10中任意一项的骨水泥，其中所述浓度差小于10％。
12.权利要求1-11中任意一项的骨水泥，其中所述有机碘化合物是交联剂，并且以至多占组合物2重量％的含量存在。
13.权利要求1-12中任意一项的骨水泥，其中液体单体部分另外含有至少一种氢醌、生长激素、BMP或维生素。
14.权利要求1-13中任意一项的骨水泥，其中所述液体单体相占水泥的25-45重量％。
15.权利要求1-14中任意一项的骨水泥，其中所述聚合物颗粒相另外还含有至少一种氢醌、生长激素、BMP或维生素。
16.权利要求1-15中任意一项的骨水泥，其中所述聚合物颗粒具有1-200μm的众数粒径。
17.权利要求1-16中任意一项的骨水泥，其中所述聚合物颗粒为多分散性。
18.一种骨水泥试剂盒，它含有含单体的液体部分和与其隔开的微粒聚合物部分，其中至少上述两部分之一含有已溶解的不可聚合的有机碘化合物，所述试剂盒任选并优选进一步含有关于其中骨水泥的制备方法的说明。
19.一种骨水泥试剂盒，它含有含单体的液体部分和与其隔开的微粒聚合物部分，其中所述液体部分含有可聚合的有机碘化合物，和所述微粒聚合物的聚合结构中含有可聚合有机碘化合物的共价键合残基，所述试剂盒任选并优选进一步含有关于其中骨水泥的制备方法的说明。
20.一种骨水泥试剂盒，它含有含单体的液体部分和与其隔开的微粒聚合物部分，其中所述液体部分含有可聚合的有机碘化合物和/或所述微粒聚合物部分的聚合结构中含有可聚合有机碘化合物的共价键合残基，其中所述可聚合有机碘化合物含有与可聚合基团通过酰胺键而不是酯键共价键合的有机碘基团。
21.一种提供骨水泥的骨水泥试剂盒，在该最终的骨水泥中含有的所有组分在化学上是均匀分布的。
22.权利要求21的骨水泥试剂盒，它含有X-射线造影剂。
23.权利要求21和22中任意一项的骨水泥试剂盒，它另外还含有抗生素。
24.式IV的有机碘化合物 其中各R6基团可以相同或不同，包括酰氧烷基羰基氨基、N-(酰氧烷基羰基)酰氧烷基氨基、N-酰氧烷基羰基-N-烷基-氨基、酰氧烷基氨基羰基、双(酰氧烷基)氨基羰基、N-酰氧烷基-N-烷基-氨基羰基、烷氧烷基氨基羰基、N-烷基-烷氧烷基氨基羰基、双(烷氧烷基)氨基-羰基、烷氧烷基羰基氨基、N-烷基-烷氧烷基羰基氨基或N-烷氧烷基羰基-烷氧烷基氨基或者通过1-10个桥原子连接的三碘代苯基，其任选被酰氧烷基、酰氧烷基羰基、酰氧烷基氨基、酰氧烷基羰基氨基、酰氧烷基氨基羰基、烷氧烷基、烷氧烷基羰基、烷氧烷基氨基、烷氧烷基羰基氨基、或烷氧烷基氨基羰基取代或者被可聚合基团取代，或者一个或两个R6基团是任选通过1-10个桥原子连接的可聚合基团；或者如果一个R6基团是可聚合基团的话，其余R6基团中的一个或两个可以是烷基氨基、双烷基氨基、烷基羰基氨基、N-烷基-烷基羰基氨基、烷基氨基羰基或者双-烷基-氨基羰基。
25.权利要求24的有机碘化合物，其中各R6基团含有通过1-10个由选自O、N和C中的成桥原子组成的原子桥连接的三碘代苯基。
26.一种制备骨水泥的方法，它包括混合液体单体部分和微粒聚合物部分，其特征在于所述两部分的混合是在氦气下实现。
27.制备骨水泥中的微粒聚合物的方法，其中所述聚合物颗粒通过乳液聚合形成。
28.权利要求27的方法，其中所述乳液是水包油。
29.权利要求27和28中任意一项的方法，其中乳液的水相另外还含有乳化剂。
30.一种通过乳液聚合制备聚合物颗粒的方法，其特征在于向水相中加入盐。
31.一种通过乳液聚合制备聚合物颗粒的方法，其中通过加入酸、碱或者通过使用缓冲液来调节pH。
32.权利要求27-31中任意一项的方法，其中聚合温度为50-100℃。
33.权利要求32的方法，其中所述聚合温度为70-80℃。
34.权利要求27-33中任意一项的方法，它另外还包括聚合引发剂。
35.权利要求34的方法，其中所述聚合引发剂选自苄基过氧化物(BPO)、2，2′-偶氮-双-异丁腈(AIBN)和过氧苯甲酸叔丁酯。
36.一种由三碘代苯基羧酸和胺制备权利要求24的有机碘化合物的方法。
37.权利要求36的方法，它另外包括聚合引发剂。
38.权利要求37的方法，其中所述聚合引发剂选自N，N-二甲基-对甲基苯胺、N，N-二甲氨基苄醇(DMOH)和N，N-二甲氨基苄基油酸酯(DMAO)。
39.权利要求37和38中任意一项的方法，其中所述聚合引发剂以至多占组合物的2重量％的含量存在。
40.一种粘结关节假肢的方法，它包括将所述假肢和骨水泥插入骨腔中，其特征在于所述水泥为权利要求1-3中任意一项的水泥。
41.一种骨水泥，其特征在于它的机械性能在极限拉伸强度和极限应变方面比Palacos骨高大于10％。
全文摘要
本发明提供了一种骨水泥，它含有混合物形式的含单体的液体部分和微粒聚合物部分，其特征在于至少上述两部分之一含有已溶解的不可聚合的有机碘化合物。
文档编号A61L27/00GK1798588SQ200480015291
公开日2006年7月5日 申请日期2004年4月5日 优先权日2003年4月4日
发明者托斯滕·阿尔曼, 乔·克莱夫尼斯, 比贾恩·布鲁德利 申请人:Ta对比公司