专利名称：具有生物可分解性的骨水泥及其制备方法
具有生物可分解性的骨水泥及其制备方法
技术领域：
本发明提供一种具有生物可分解性的骨水泥及其制备方法，特别是指一种将一高分 子聚富马酸二羟丙酯(poly (propylene fumarate),简称PPF)与一磷酸四钙 (Tetracalcium phosphate, Ca40(P0)2，简称TTCP)/无水磷酸氢鈣(Dicalcium phosphate anhydrous, CaHP04，简称DCPA)的双相材料混合使用，以做为骨骼缺损填充之骨水泥 材料，及其有关的制备方法。
背景技术：
随着社会生活水平的上升，医疗的进步，人口步入高龄化已经是可以预见的，而伴 随着高龄化产生的疾病，如骨质疏松症及其衍生出来的并发症更成为影响老年人健康 的一个重大课题。骨质疏松症最常见的并发症就是脊椎压迫性骨折，因为骨质疏松会使 得骨头脆弱增加骨折的危险，在美国，每年即有七十万个因为骨质疏松引起之脊椎骨折 病例，约有十万个病例因而需要住院治疗。
近年来，脊椎整形术(vertebroplasty)开始被应用在治疗压迫性脊椎骨折方面。 脊椎整形术的原理就是将骨水泥打入骨折部位去稳固它，达到纾解疼痛的效果。
目前应用在脊椎整形术上的骨水泥大都以PMMA为主，因为骨水泥PMMA在初期时能 够提供足够的强度，但是其仍有以下许多的缺点必须克服
一、 聚合所引起的高温反应，将导致感觉神经末梢被高温烧坏。
二、 残留液体MMA是具有毒性的物质， 一旦外漏，有可能引起静脉系统阻塞，进 而导致肺栓塞。
三、 相较于天然骨组织，骨水泥PMMA硬化后的强度过大，有可能造成应力集中， 使得产生二次骨质疏松及骨折。
四、 骨水泥PMMA非生物可降解性材料，会阻碍到骨重塑的进行；如果手术中产生 外漏，可能需要二次手术移除。
五、 无法跟骨头有直接的键结产生。
前述之缺点，许多人试图添加一些材料去改善它的性质，如添加陶瓷颗粒、去矿
化骨(DBM)，以增加它的生物活性，跟降低强度过高等问题，惟，效果都并不是非常 好。
除了骨水泥PMMA以外，近期较热门的骨水泥系为陶瓷系列的骨水泥，如磷酸钙 盐水泥(CPC)，这类水泥比起骨水泥PMMA有以下许多的优点
一、 磷酸钙盐水泥(CPC)的生物兼容性高，因为其结构跟骨组织基本上都是磷酸 钙盐，因此能够跟骨头直接产生键结。
二、 因为其结构跟骨组织相同，能够直接参与骨头的重塑，不需要二次手术的移除， 利用该性质，可以在水泥中添加一些生长因子，促进骨骼的修复跟重塑。
三、 因为其强度较接近骨头强度，不会压坏其它的骨头等。
惟，前述之磷酸钙盐水泥(CPC)因为初期的强度不够强，无法达到临床上的要求。 由此可见，若能改善习知骨水泥或者是研发出一种新的骨水泥将能大幅提升脊椎整形术 治疗椎体骨折之成效。
发明内容
有鉴于目前对于骨质疏松所引起之脊椎骨折尚没有一个良好而完善的解决方法，脊 椎整形术(vertebroplasty)在使用上因为习知骨水泥的缺点， 一直未受医师的青睐； 因此，发明人依据多年来从事此方面之相关经验，乃经过长久努力研究与实验，并配合 相关学理，终于开发设计出本发明之一种「具有生物可分解性的骨水泥及其制备方法」。
本发明之主要目的，在于提供一种具有生物可分解性的骨水泥及其制备方法，其系 在制备出高分子聚富马酸二羟丙酯(PPF)后，将其溶在N-乙烯基吡咯烷酮(N-VP)中搅 拌均匀，再将一磷酸四钙(TTCP) /无水磷酸氢钙(DCPA)溶入N-VP/PPF溶液中，把一泡打 粉(BP)溶入溶液中，再将两者混合均匀，在室温下让其固化完全，以得到本发明之具有 生物可分解性的骨水泥。该骨水泥不仅具有新颖性，且更具有进步性与实用性，如该 骨水泥可以注射方式注入骨折处、具有生物可分解性，且有更好的机械性质、聚合时的 温度比习知骨水泥PMMA要低、比习知骨水泥PMMA更接近骨骼强度的抗压强度、具有高 的生物兼容性、具有放射线不通透性、因此对于在脊椎整形术的应用上具有很大的实用 性。
图1为本发明之磷酸四钙(TTCP)用X光绕射分析仪去对材料定性，经由JCPDS数据
库的标准图谱比对示意图。
图2为本发明之为磷酸四钙(TTCP)/无水磷酸氢钙(DCPA)水合后之终产物缺钙氢氧 基磷灰石(dHAP)以X光绕射分析仪对材料定性，经由JCPDS数据库的标准图谱比对示 意图。
图3为本发明之骨水泥材料表面之电子显微镜相片。
具体实施方式
为便于贵审査委员能对本发明之技术手段及运作过程有更进一步之认识与了解，兹 举一实施例配合图式，详细说明如下。
本发明系一种具有生物可分解性的骨水泥及其制备方法，其系将一高分子聚富马酸 二羟丙酯(poly(propylene f咖arate)，简称PPF)与一磷酸四钙(Tetracalcium phosphate, Ca40(PO)2，简称TTCP)/无水磷酸氢钙(Dicalcium phosphate anhydrous, CaHP04，简称DCPA)的双相材料混合使用，藉以得到一具有生物可分解性的骨水泥材料； 由于该高分子聚富马酸二羟丙酯(PPF)具有低聚合温度、生物可降解性、可当作注射型 骨水泥应用，而该磷酸四钙(TTCP)/无水磷酸氢钙(DCPA)固结后可形成多孔性的结构， 且结构跟骨组织相近，具有相当高的生物兼容性，可直接参与骨头重建的过程，因此本 发明系将前述两者混合制成，以做为骨骼填充之用。
以下为本发明骨水泥材料中高分子PPF制备方法之实施例-
其系经由两步骤的反应制备，采用二甲基丁烯二酸(Dimethyl Fumarate，简称DEF)， 丙二醇(Pr叩ylene Glycol,简称PG)为主原料，添加氯化锌(zinc chloride,简称 ZnC12)当作催化剂和对苯二酚(hydroquinone，简称Hq)当作交联抑制剂来合成所要 的高分子PPF。
第一步骤，取莫耳比二甲基丁烯二酸(DEF):丙二醇(PG):氯化锌(ZnCl2): 对苯二酚(Hq) =1: 3: 0.01: 0. 002进行均匀搅拌，将温度升到10(TC，然后缓慢加 热到150'C，反应过程必须在隔绝空气的状态下进行，所以通氮气。反应过程中，二甲 基丁烯二酸(DEF)跟丙二醇(PG)反应会产生乙醇，利用冷凝管将其冷凝下来，当乙 醇不在冷凝出来时，表示第一步骤反应完成；
第二步骤，将温度设定在IO(TC,将压力抽至O. l托尔(Torr)，在这个过程，未 反应的丙二醇(PG)将会被冷凝出来，之后在两小时内将温度升至130-150°C，此时开 始反应成高分子PPF，在两小时将温度提高至20(TC，并且在20(TC恒温12小时，之后
冷却至室温，产生具有黏稠性的琥珀色液体，就是所要的产物高分子PPF。
由于制备出的高分子PPF里面含有催化剂(zinc chloride)、交联抑制剂 (hydroquinone)未移除，所以需要纯化加以移除，其纯化步骤为将高分子PPF以体 积比一比一的比例溶解在二氯甲垸中，再加入浓度为lN的氯化氢(HCl)去除催化剂(zinc chloride)，之后再以相同体积的二次水、盐水反复萃取，以移去有机溶剂二氯甲烷， 之后加入浓硫酸去除多余的水分，再将剩余的高分子PPF和二氯甲烷溶液加入冷的乙醚， 以去除掉多余的交联抑制剂(hydroquinone)，经过这个步骤高分子PPF已大致纯化完 毕，不过因为二氯甲烷为毒性有机溶剂，所以最后将产物利用真空干燥去除多余的有机 溶剂，纯化后的高分子PPF在未使用时，应储存在一2(TC下。
以下则为本发明骨水泥材料中磷酸四钙(TTCP) /无水磷酸氢钙(DCPA)制备方法之实 施例
第一步骤，依化学计量比取一莫耳焦磷酸钙(Ca2P207)粉末与两莫耳碳酸钙(CaC03) 粉末，使其充分混合均匀后，将均匀之混合物平铺在白金钳锅中，置于碳化硅(SiC) 高温炉中进行高温烧结；
第二步骤，将该粉末混合物以1(TC/分(min)的加热速率，加热升温至烧结的温度 为144(TC，并在该温度持温三小时，之后须迅速烊火至室温，如此，即得到磷酸四钙 (TTCP);在本实施例中，系以研钵研磨成细粉，再用细筛(筛网型号meshNo. 106)过滤， 其反应式如下
Ca2P207 + 2CaC03— Ca4(P04)20 + 2C02;
第三步骤，将上述得到之磷酸四钙(TTCP)粉末与一无水磷酸氢钙(DCPA)以一莫耳比 一莫耳的比例混合均匀后，即得到磷酸四钙(TTCP)/无水磷酸氢钙(DCPA)双相骨水泥。
除此之外，关于磷酸四钙(TTCP)/无水磷酸氢钙(DCPA)双相骨水泥之固化机制，由 于磷酸四钙(TTCP)及无水磷酸氢钙(DCPA)容易和水发生反应，初期水合作用会形成氢氧 基磷灰石，其后则形成缺钙的氢氧基磷灰石(Calcium-deficient hydroxyapatite，简 称dHAP)，而这一些缺钙氢氧基磷灰石(dHAP)会形成针状结构，该等针状结构会以HAP 当作一个晶核，在上头长晶，彼此互相交错形成稳定的结构达到材料固化的结果，其反 应式如下
初期反应
2Ca4(P04)20 + 2CaHP04+ H20 — Caw (P04) (OH) 2 后期反应
2Ca4(P04)20 + 2CaHP04+ H20 一 Ca10—X (HP04) x (P04) 6—x (OH) 2-x, O^X^l
请参阅图l所示，系当磷酸四钙(TTCP)制备出来后，我们用X光绕射分析仪去对材 料定性，经由JCPDS数据库的标准图谱比对之示意图，由图中可清楚看出，所制备的材 料波峰跟标准图谱皆有吻合；而X光绕设的必要条件是原子层间的的间隔必须与辐射 波长相同，以及散射中心的散射环境必须具有高度的规则性，以利用材^l"的绕射特定峰， 即可以对材料的结晶相作定性。
请参阅图2所示，为磷酸四钙(TTCP)/无水磷酸氢钙(DCPA)水合后之终产物缺钙氢 氧基磷灰石(dHAP)之X光绕射分析仪图谱，由图谱可知，水合后终产物确为与人体矿 化骨成分相类似之缺钙氢氧基磷灰石(dHAP)。
藉上所述，在分别完成制备出的高分子PPF与磷酸四钙(TTCP) /无水磷酸氢钙(DCPA) 后，即可依下列步骤进行混合制备
首先，将高分子聚富马酸二羟丙酯(PPF)溶在N-乙烯基吡咯烷酮 (N-vinylpyrrolidone，简称N-VP)中搅拌均匀；
其次，将磷酸四钙(TTCP) /无水磷酸氢钙(DCPA)溶入N-VP/PPF溶液中；
之后把泡打粉(Baking Powder,简称BP)溶入溶液中，再将两者混合均匀，倒入模 子中，在室温下让其固化完全，即制成本发明所谓之具有生物可分解性的骨水泥，请参 阅图3所示，系为骨水泥材料表面之电子显微镜相片。
综上所述，本发明所制备出来之高分子聚富马酸二羟丙酯(PPF)与磷酸四钙(TTCP)/ 无水磷酸氢钙(DCPA)之骨水泥材料，不仅具有新颖性，且更具有以下之进步性与实用性
一、 可以注射方式注入骨折处。
二、 具有生物可分解性，且有更好的机械性质。
三、 聚合时的温度比习知骨水泥PMMA要低。
四、 比习知骨水泥PMMA更接近骨骼强度的抗压强度。
五、 具有高的生物兼容性。
六、 具有放射线不通透性(不需要添加显影剂，即有比习知骨水泥PMMA更好的显 影效果，避免添加显影剂硫酸钡)。
七、 对于在脊椎整形术的应用上具有很大的实用性。
因此，上述详细说明为针对本发明的一种较佳实施例说明，该实施例并非用以限定 本发明之申请专利范圉，举凡其它未脱离本发明所揭示之技艺精神下所完成之均等变化 与修饰变更，均应包括于本发明所涵盖之专利范围中。
权利要求
1、一种具有生物可分解性的骨水泥制备方法，该制备方法包括a.采用二甲基丁烯二酸(DEF)，丙二醇(PG)，添加氯化锌(ZnCl2)当作催化剂和对苯二酚(Hq)当作交联抑制剂合成高分子PPF；b.将高分子聚富马酸二羟丙酯(PPF)溶在N-乙烯基吡咯烷酮(N-VP)中搅拌均匀；c.将一磷酸四钙(TTCP)/无水磷酸氢钙(DCPA)溶入N-VP/PPF溶液中；以及d.把一泡打粉(BP)溶入溶液中，再将两者混合均匀，在室温下让其固化完全，形成具有生物可分解性的骨水泥。
2、 根据权利要求1所述的具有生物可分解性的骨水泥制备方法，其中该高分子PPF 的制备方法，包括al.取莫耳比二甲基丁烯二酸(DEF):丙二醇(PG):氯化锌(ZnC12):对苯二酚(Hq) =1: 3: 0.01: 0. 002进行均匀搅拌；a2.进行加热与时间处理，之后冷却至室温，产生具有黏稠性的琥珀色液体，得到 高分子PPF。
3、 根据权利要求2所述的具有生物可分解性的骨水泥制备方法，其中该高分子PPF尚须纯化加以移除里面含有之催化剂、交联抑制剂，其纯化步骤为bl.将高分子PPF以体积比一比一的比例溶解在二氯甲垸中，再加入氯化氢(HC1) 去除催化剂；b2.以相同体积的二次水、盐水反复萃取，移去有机溶剂二氯甲烷，之后加入浓硫 酸去除多余的水分；b3.再将剩余的高分子PPF和二氯甲烷溶液加入冷的乙醚，以去除掉多余的交联抑 制剂；以及b4.将产物利用真空干燥去除多余的有机溶剂。
4、 根据权利要求1所述的具有生物可分解性的骨水泥制备方法，其中该磷酸四钙 (TTCP) /无水磷酸氢钙(DCPA)的制备方法，包括cl.提供一粉末混合物，该粉末混合物系由焦磷酸钙(Ca2P207)粉末与碳酸钙 (CaC03)粉末所组成；c2.将该粉末混合物进行加热处理，得到磷酸四钙(TTCP)粉末；以及c3.将磷酸四钙(TTCP)粉末与一无水磷酸氢钙(DCPA)按比例混合均匀，得到磷酸四 钙(TTCP) /无水磷酸氢钙(DCPA)。
5、 根据权利要求4所述的具有生物可分解性的骨水泥制备方法，其中该粉末混合 物之加热处理系以10'C/分(min)的加热速率，加热升温至烧结的温度为1440°C，烧 结时间三小时后烊火至室温下，得到磷酸四钙(TTCP)。
6、 根据权利要求4所述的具有生物可分解性的骨水泥制备方法，其中该粉末混合 物系平铺在一白金钳锅中，置于碳化硅(SiC)高温炉中进行高温烧结。
7、 一种具有生物可分解性的骨水泥，其系由一高分子PPF与一磷酸四钙(TTCP)/ 无水磷酸氢钙(DCPA)混合制成之骨水泥材料。
8、 根据权利要求7所述的具有生物可分解性的骨水泥，其中该磷酸四钙(TTCP)是 以一焦磷酸钙(Ca2P207)以及一碳酸钙(CaC03)为原料所合成。
全文摘要
本发明为有关一种具有生物可分解性的骨水泥及其制备方法，其系将一高分子聚富马酸二羟丙酯(PPF)与一磷酸四钙(TTCP)/无水磷酸氢钙(DCPA)的双相材料混合使用，藉以得到一具有生物可分解性的骨水泥材料；依本发明制备方法所得到之骨水泥材料，系具有可注射性、生物可分解性、放射线不通透性、更接近骨骼强度的抗压强度性、聚合温度较低性，以及高生物兼容性等优点。
文档编号A61L27/46GK101352584SQ20071013846
公开日2009年1月28日 申请日期2007年7月26日 优先权日2007年7月26日
发明者吴长晋, 杨凯强, 林峰辉, 林铭辉, 郭宗甫 申请人:瑞安大药厂股份有限公司