可植入的弹性体储库组合物、其用途以及制备方法

专利名称：可植入的弹性体储库组合物、其用途以及制备方法
技术领域：
本发明涉及可以被注射到所需位置并且可以在特定/所需的时间内提供有益物质的控释的可植入的弹性体储库组合物。本发明还涉及制备所说组合物和将其给药的方法。
背景技术：
相关现有技术的描述多年以来，在医学应用中一直使用可生物降解的聚合物。由可生物降解的聚合物所组成的装置的实例包括缝合线、手术回形针、U形钉、植入物、和药物传递系统。这些可生物降解的聚合物中的大多数一直是以乙交酯、丙交酯、己内酯、p-二噁烷酮(PDO)、1，3亚丙基碳酸酯(TMC)、聚(丙烯富马酸酯)、聚(原酸酯)、聚磷酸酯以及其共聚物为基础的。
已经充分确定了可生物降解的弹性体聚合物用于医学目的的应用。(见，例如US 6,113,624；5,868,788；5,714,551；5,713,920；5,639,851和5,468,253。)但是，这些材料并不是总能满足可生物降解植入物的需求。例如，虽然弹性体聚合物具有必需的生物相容性、强度和加工性，但是对于许多医学装置应用而言，该类弹性体聚合物在机体组织中不能被生物吸收，可能会导致不利的组织反应或者与机体组织中存在异物有关的其它并发症。需要表现出用于可植入的储库药物传递系统所必需的所需程度的弹性的可生物吸收的弹性体聚合物。
该可生物降解的聚合物可以是热塑性材料，即其可以被加热并形成各种形状，如纤维、回形针、U形钉、大头针、膜等等。或者，其可以是通过交联反应形成的热固性材料，所说的交联反应产生了在高温下不会熔化或形成可流动的液体的高分子量材料。虽然弹性、热塑性和热固性的可生物降解聚合物具有许多有用的生物医学应用，但是对其在各种动物体内的应用有一些重要的限制因素，所说的动物包括人、动物、鸟类、鱼、和爬行动物。
包含混入热塑性或热固性可生物降解聚合物中的药物的固体植入物药物传递系统已经被成功地广泛应用。该类植入物必须通过一种切口被插入到体内，所说的切口有时比医学职业所需的切口更大并且患者有时不愿意接受该类植入物或药物传递系统。认为下面的专利是该类药物传递系统的代表US 6,113,624；5,868,788；5,714,551；5,713,920；5,639,851；5,468,253；5,456,679；5,336,057；5,308,348；5,279,608；5,234,693；5,234,692；5,209,746；5,151,093；5,137,727；5,112,614；5,085,866；5,059,423；5,057,318；4,865,845；4,008,719；3,987,790和3,797,492。这些专利公开了一些用于传递有益物质的储库装置、渗透性传递装置和脉冲性传递装置。
诸如小微粒、微球、或微囊之类的注射药物传递系统避免了植入药物传递系统时所需的切口。但是，这些材料并不是总能满足可生物降解植入物的需求。这些材料本质上是微粒，在某些修复术需要完整结构的情况中不能形成连续的膜或固体植入物，这些微粒易于聚集，因此难以预料其行为。当被插入到有相当数量流体的某些体腔如嘴、牙周袋、眼睛、或阴道中时，由于其粒度小和其不连续性，这些小微粒、微球、或微囊的保留性差。此外，如果出现并发症，与使用固体植入物相比，在不进行广泛手术干预的情况下十分难以将这些微囊或小微粒系统从体内除去。此外，由这些聚合物所制备的并包含用于释放到体内的药物的微球或微囊的制造、储存和注射性也存在一些问题。
现有技术已经研制了各种不同的药物传递系统来应对上述挑战。认为下面的专利是一些有代表性的专利US 6,432,438；5,990,194；5,780,044；5,733,950；5,620,700；5,599,552；5,556,905；5,278,201；5,242,910和4,938,763；以及PCT公开物WO 98/27962；WO 02/00137和WO 02/058670。还可见Jain，R.等人，“用可生物降解的聚(酯)装置进行的受控药物传递不同制备方法”，Drug Dev.Ind.Pharm.，24(8)703-727，1998；Eliaz，R.E.和Kost，J.，“用于蛋白的控释的可注射的高分子PLGA植入物的特性”，J.Biomed.MasterRes.，50(3)388-396，2000；和Jain，R.A.，“可负载各种药物的可生物降解的聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)装置的制造技术”，Biomaterials，21(23)2475-90，2000。这些专利和公开物公开了用于使用溶剂和/或增塑剂的可注射植入物的聚合物组合物。
之前所描述的用于可注射的植入物的聚合物组合物使用了在水性体液中易溶或相对可溶的溶剂/增塑剂以促进该聚合物在植入部位的迅速固化并促进药物从该植入物的扩散。当该植入物被放置到体内并与水性体液相接触时水向该类使用水溶性聚合物溶剂的聚合物植入物中的迅速迁移产生了一些严重的问题。水的迅速吸收常常产生具有大小和形状不均匀的孔结构的植入物。这些表面的孔一般呈现一种手指样孔结构，其从该植入物表面延伸到该植入物的三分之一毫米或更深的地方，并且该类手指样孔开口在该植入物面向应用环境的表面上。这些内部的孔一般更小并且存在于应用环境中的液体更不易于进入这些内部的孔。这种迅速的吸水特性常常产生不受控制的有益物质释放，在开始，有益物质迅速从该聚合物组合物中释放出来，相当于该有益物质从该植入物中被“突发”释放。该突释常常使得相当大数量(如果不是全部的话)的有益物质在十分短的时间内被释放出来，例如在数小时或1-2天内被释放出来。该类作用可能是不能接受的，在需要受控传递即在高于或等于一周和高至一年的时期内以受控的方式传递有益物质的情况中或在治疗窗窄并且过量有益物质释放可能会使被治疗个体出现不利后果的情况中或必需模拟有益物质如激素等等在被治疗个体体内的每日天然存在性质的情况中更是特别如此。
因此，当该类装置被植入时，该类手指样孔使得水性体液被十分迅速地吸收到该植入物的内部，随后相当数量的有益物质立即并迅速溶解，有益物质不受阻的扩散到应用环境中，从而产生了上面所讨论的突释作用。
此外，水的迅速吸收可能使得聚合物过早沉淀，从而产生了一种硬植入物或具有硬外壳的植入物。该包含有益物质的聚合物内部的孔和其大部分内部被切断不与体液接触并且在非无关紧要的时间内(时滞)可以使得有益物质的释放显著降低。从将有益物质控释、缓释给被治疗个体的观点来看该时滞是不受欢迎的。观察到在植入后，有益物质在短时间内被立即突释，然后是其中没有或仅有十分少的有益物质被释放的时滞，随后，有益物质连续传递(假设在突释后仍然剩余了有益物质)直至有益物质的供给被耗尽。
已经对控制突释和调节及稳定有益物质传递的各种方法进行描述。相信下面的专利US 6,130,200；5,990,194；5,780,044；5,733,950；5,656,297；5,654,010；4,985,404和4,853,218以及PCT公开物WO98/27962是其代表。尽管取得了一些成功，但这些方法一直未能完全满足可以通过植入被有效传递的大量有益物质。需要在提供有益物质的受控持续传递的同时具有所需弹性度的可植入的弹性体储库组合物。
本发明的公开本发明提供了一种可植入的弹性体储库组合物和将该可植入的弹性体储库组合物用于将有益物质长期全身和局部给药于个体的方法。本发明特别是提供了一种具有所需的弹性同时可提供有益物质向被治疗个体的控释的可植入的弹性体储库组合物，在给药后，其可以在高于或等于一周和高至一年的时期内，优选在给药后在等于或高于两周内，更优选在给药后在高于一个月，更优选约两个月至约三个月，并且最优选在约三个月至约六个月的时期内控制所说的释放。可植入的弹性体储库组合物的单一给药在长期内提供了活性物质更长期的释放，从而降低了给药频率并改善了患者的顺从性。此外，本发明还提供了一种制备可植入的弹性体储库组合物的方法。在优选的实施方案中，该可植入的弹性体储库组合物是可植入的弹性体储库组合物。
本发明一方面涉及一种在给药后在预定的时期内以受控的方式将有益物质持续传递给个体的可植入的弹性体储库组合物，其包含(a)一种弹性的粘性凝胶制剂，其包含(1)可生物侵蚀、可生物相容的聚合物，其中所说的聚合物是弹性体聚合物；和(2)可以有效增塑所说聚合物并与其形成一种凝胶数量的在25℃下具有低于或等于7重量％水溶混性的溶剂；和(b)溶解或分散于所说凝胶中的有益物质，其中所说有益物质的传递持续时间等于或高于一个月。所说的聚合物优选地是乳酸、乙醇酸、己内酯、p-二噁烷酮(PDO)、1，3亚丙基碳酸酯(TMC)、其共聚物、三元共聚物、以及组合和混合物，其中乙醇酸是占优势的聚合物，并且该聚合物具有约3,000至约120,000的分子量。
本发明另一方面涉及一种用于在给药后在等于或高于一周的持续时间内以受控的方式将有益物质持续全身传递给个体的可植入的弹性体储库组合物，其包含(a)一种弹性的粘性凝胶制剂，其包含(1)可生物侵蚀、可生物相容的弹性体聚合物，其中所说的聚合物是以乙醇酸为基础的聚合物；和(2)可以有效增塑所说聚合物并与其形成一种凝胶数量的在25℃下具有低于或等于7重量％水溶混性的溶剂；和(b)溶解或分散于所说凝胶中的有益物质。
本发明另一方面涉及一种在给药后在预定的持续时间内以受控的方式将有益物质持续传递给个体的可植入的弹性体储库组合物，其包含(a)一种粘性凝胶制剂，其包含(1)可生物侵蚀、可生物相容的弹性体聚合物，其中所说的聚合物是以乙醇酸为基础的聚合物；和(2)可以有效增塑所说聚合物并与其形成一种凝胶数量的在25℃下具有低于或等于7重量％水溶混性的溶剂；和(b)溶解或分散于所说凝胶中的有益物质，其中在给药后，所说的有益物质在高于或等于一周的时期内以受控方式被持续全身传递。
本发明另一方面涉及一种用于在给药后在等于或高于一个月的持续时间内以受控的方式将有益物质持续局部传递给个体的可注射的弹性体储库组合物，其包含(a)一种弹性的粘性凝胶制剂，其包含(1)可生物侵蚀、可生物相容的弹性体聚合物，其中所说的聚合物是以乙醇酸为基础的聚合物；和(2)可以有效增塑所说聚合物并与其形成一种凝胶数量的在25℃下具有低于或等于7重量％水溶混性的溶剂；和(b)溶解或分散于所说凝胶中的有益物质。
本发明另一方面涉及一种在给药后在预定的持续时间内以受控的方式将有益物质持续传递给个体的可植入的弹性体储库组合物，其包含(a)一种弹性的粘性凝胶制剂，其包含(1)可生物侵蚀、可生物相容的弹性体聚合物，其中所说的聚合物是以乙醇酸为基础的聚合物；和(2)可以有效增塑所说聚合物并与其形成一种凝胶数量的在25℃下具有低于或等于7重量％水溶混性的溶剂；和(b)溶解或分散于所说凝胶中的有益物质，其中在给药后，所说的有益物质在高于或等于一周的时期内以受控方式被持续局部传递。
本发明另一方面涉及一种如上所述的可植入的弹性体储库组合物，其还包括至少一种下面的物质致孔剂、有益物质的溶解度调节剂、和渗透剂。
本发明另一方面涉及一种如上所述的可植入的弹性体储库组合物，其中所说的弹性的粘性凝胶还包含一种选自聚丙交酯、聚乙交酯、聚(己内酯)、聚酐类、聚胺、聚酯酰胺、聚原酸酯、聚二噁烷酮、聚缩醛、聚缩酮、聚碳酸酯、聚磷酸酯、聚原碳酸酯、聚磷腈、琥珀酸酯、聚(苹果酸)、聚(氨基酸)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚羟基纤维素、聚磷酸酯、多糖、壳多糖、壳聚糖、透明质酸、p-二噁烷酮(PDO)、1，3亚丙基碳酸酯(TMC)、聚(丙烯富马酸酯)、聚(原酸酯)、聚磷酸酯、和共聚物、三元共聚物以及其混合物的聚合物。在US6,113,624；5,868,788；5,714,551；5,713,920；5,639,851和5,468,253中对用于本发明的聚合物的另外的实例进行了描述。
本发明另一方面涉及一种如上所述的可植入的弹性体储库组合物，其中所说的溶剂选自具有其中Ar是被取代或未被取代的芳基或杂芳基，n是0或1，和L是一种连接部分的式(I)结构的芳族醇Ar-(L)n-OH(I)以及选自芳族酸的酯、芳族酮、以及其混合物组成的组的溶剂。
在优选的实施方案中，所说的溶剂选自芳族醇、芳基酸的低级烷基和芳烷基酯；芳基、芳烷基和低级烷基酮；和枸橼酸的低级烷基酯。所说的溶剂优选地选自苄醇、苯甲酸苄酯和苯甲酸乙酯。在优选的实施方案中，该组合物不含在25℃下具有高于7重量％水溶混性的溶剂。该溶剂优选地具有低于7重量％，更优选地具有低于5重量％，并且更优选地具有低于3重量％的水溶混性。
本发明另一方面涉及在给药后可以在高于或等于一周到高至一年的时间内将有益物质以受控的方式给药于个体的方法，其包括使用如上所述的可植入的弹性体储库组合物。在某些实施方案中，有益物质在给药后在等于或高于一周到高至一年的时间内以受控的方式被持续全身传递。在另外的实施方案中，有益物质在给药后在等于或高于一周到高至一年的时间内以受控的方式被局部传递。
在优选的实施方案中，有益物质选自药物、蛋白、酶、激素、多核苷酸、核蛋白、多糖、糖蛋白、脂蛋白、多肽、甾族化合物、镇痛剂、局部麻醉剂、抗生素、化疗剂、免疫抑制剂、抗炎剂、抗增生剂、抗有丝分裂剂、血管生成剂、抗精神病药、中枢神经系统(CNS)药；抗凝剂、溶纤维蛋白药、生长因子、抗体、眼用药、和这些物质的代谢物、类似物、衍生物、片段、以及纯化、独立、重组和化学合成变型。有益物质的存在量优选地为该聚合物、溶剂和有益物质联合数量的0.1至50重量％。在优选的实施方案中，有益物质为分散或溶解于粘性凝胶中的微粒形式，其中有益物质为具有0.1至250微米平均粒度的微粒形式。在某些优选的实施方案中，有益物质为其中所说微粒还包含选自稳定剂、膨胀剂、螯合剂和缓冲剂组成的组的成份的微粒形式。
本发明其他方面涉及一种用于在给药后在预定的时期内以受控的方式将有益物质给药和持续传递给个体的试剂盒，其包含(a)可生物侵蚀、可生物相容的弹性体聚合物，其中所说的聚合物是以乙醇酸为基础的聚合物；(b)可以有效增塑所说聚合物并与其形成一种凝胶数量的在25℃下具有低于或等于7重量％水溶混性的溶剂；(c)溶解或分散于所说凝胶中的有益物质；和任选的一种或多种下面的物质(d)乳化剂；(e)致孔剂；(f)任选地与有益物质联合在一起的有益物质的溶解度调节剂；和(g)渗透剂；其中至少可以在有益物质被给药于患者之前将任选地与溶解度调节剂联合在一起的有益物质与溶剂分离开。在另外的实施方案中，该试剂盒包含一种计量装置，如注射器、导管、泵、注射泵、自动注射器等等。
本领域普通技术人员在考虑这里的公开内容时可以容易地想到本发明的这些和其它实施方案。
附图简要说明在阅读下面的详细说明和其后所述的附图时可以更容易地理解本发明的上述和其它目的、特征和优点。


图1是说明本发明所用弹性体聚合物的玻璃转化温度的DSC图的图。
图2是说明本发明弹性体储库组合物(制剂1-5)的流变性的图。
图3是说明本发明弹性体储库组合物(制剂1-5)的注射力的图。
图4是说明本发明弹性体储库组合物(制剂6-9)的流变性的图。
图5是说明本发明弹性体储库组合物的注射力与聚合物分子量的函数关系的图。
图6是说明本发明弹性体储库组合物(制剂10-12)的流变性的图。
图7是说明本发明弹性体储库组合物的注射力与聚合物浓度的函数关系的图。
图8是说明本发明弹性体储库组合物(制剂13和14)的注射力与注射速度的函数关系的图。
图9是说明由本发明的弹性体储库组合物(制剂15和16)获得的hGH的体内释放性的图。
本发明的最佳实施方式本发明涉及一种用于在长期内将有益物质持续传递给个体的可植入的弹性体储库组合物，其中在注射到患者的体内后，所说的可植入的弹性体储库组合物作为被植入的有益物质缓释传递系统。本发明特别是提供了在提供有益物质控释给被治疗个体的同时具有所需弹性的可植入的弹性体储库组合物，其在给药后等于或高于一周到高至一年，优选在给药后等于或高于一个月的时期内可以控制释放。本发明还涉及一种用可植入的弹性体储库组合物将有益物质给药于患者的方法。所说的有益物质可以被全身给药或局部给药。在优选的实施方案中，该可植入的弹性体储库组合物是一种可注射的弹性体储库组合物。本发明可植入的弹性体储库组合物具有所需的弹性，这使其适于将有益物质传递到紧密的空间例如紧密的关节空间、intradisc空间、肌肉(如心脏组织)、动脉内组织等等中。此外，该可植入的弹性体储库组合物还提供了剪切稀化，从而可以显著降低注射力，同时不会损害有益物质的释放性和可以维持储库凝胶的完整性(即，该储库凝胶在体内仍然保持完整)。在某些实施方案中，如下文更详细描述的那样，与非弹性的制剂相比，该可植入的弹性体储库组合物改善了释放性。
所说的可植入的弹性体储库组合物是一种由包含可生物侵蚀、可生物相容的弹性体聚合物的弹性体聚合物基质；可以有效增塑所说聚合物并与其形成一种凝胶数量的在25℃下具有低于或等于7重量％水溶混性的溶剂；和溶解或分散于所说凝胶中的有益物质的所形成的凝胶。本发明还涉及一种通过给个体植入上述可植入的弹性体储库组合物而将有益物质全身或局部给药于该个体的方法。
通过对溶剂进行适宜的选择，可以限制得自该植入系统周围的水性环境中的水迁移，并且将有益物质在长期内持续释放给所说个体，从而以有益物质受控的突释和其后的缓释提供了有益物质的传递。
已经发现有益物质从本发明可植入的弹性体储库组合物的释放速率和/或释放的持续时间可以根据聚合物性质的不同如聚合物类型、聚合物的分子量(包括其分布模式)、以及形成所说聚合物的单体的共聚单体比例、该聚合物的端基；溶剂的类型；和聚合物/溶剂比例的不同而不同，从而可以在给药后等于或高于一周到高至一年的时期内，优选在给药后等于或高于一个月的时期内提供有益物质受控的持续释放。本发明的弹性体储库组合物提供了剪切稀化，从而使得在不损害有益物质的释放性的情况下显著降低了注射力。可以通过对聚合物(包括单体比例，例如L/G/CL、G/CL、TMC/L/G、CL/PDO、PDO/TMC、PDO/L/G/CL；PDO/L/G/TMC；或PDO/L/G/CL/TMC比例)、聚合物的分子量(LMW、MMW、HMW)、聚合物的端基(酸、酯)；水不可混溶的溶剂、聚合物/溶剂比、乳化剂、致孔剂、有益物质的溶解度改性剂、渗透剂等等进行适宜选择来控制释放速率和持续时间。
本发明还提供了一种调节有益物质从可植入的弹性体储库组合物的释放的方法。如下面更详细描述的那样，可以通过对可生物降解的聚合物、聚合物的分子量、形成聚合物的各种单体的共聚单体比例(例如给定聚合物的L/G/CL、G/CL、TMC/L/G、CL/PDO、PDO/TMC、PDO/L/G/CL；PDO/L/G/TMC；或PDO/L/G/CL/TMC比例)、聚合物/溶剂比、和这些因素的组合进行适宜的选择来控制有益物质释放的持续时间和速率。所说的聚合物优选地是乳酸、乙醇酸、己内酯、p-二噁烷酮(PDO)、1，3亚丙基碳酸酯(TMC)、其共聚物、三元共聚物、以及组合和混合物，其中乙醇酸是占优势的聚合物。在优选的实施方案中，所说的聚合物是以乙醇酸为基础的聚合物，例如L/G/CL的三元共聚物(其中乙交酯是占优势的组分)、G/CL等等。
在一些实施方案中，可以向所说的植入物系统中加入致孔剂和有益物质的溶解度调节剂来提供所需的得自该植入系统的释放性，同时其还可以包含典型药用赋形剂和不会改变本发明的有益性质的其它添加剂。
该组合物通过限制得自该植入物系统周围的水性环境中的水迁移而控制了有益物质受控的缓释，从而如稍早些时候所述的那样可以在长期内传递有益物质。可植入的弹性体储库组合物的单一给药在长期内提供了活性物质更长的持续释放，从而降低了给药频率并改善了患者的依从性。因为该组合物的聚合物是可生物侵蚀的，所以在该植入物中的有益物质被耗尽后，不必通过手术取出该植入物系统。
本发明的组合物通常是凝胶样的，并且是在植入时和在药物传递期间，甚至在其变硬时形成一种遍布该植入物的基本均匀的非-多孔的结构。此外，虽然当遭遇水性环境时该聚合物凝胶植入物缓慢变硬，但是该变硬的植入物可以维持一种玻璃转化温度Tg低于37℃的橡胶样(非刚性的)组合物。
这里优选的组合物可以使有益物质以高于使有益物质在水中饱和所需这些水平的水平被负载到该聚合物内部，从而促进了有益物质的零级释放。此外，优选的组合物还可以提供具有低于37℃的玻璃转化温度的粘性凝胶，从而使得在植入24小时或更长时间后该类凝胶在一定的时期内仍然是非刚性的。
已经发现，当在所说系统中存在在水中具有小于7重量％水溶解度的溶剂时，不管在该系统中是否存在有益物质的溶解度调节剂，都可以实现对有益物质进行适宜的突释控制和缓释传递。本发明所用的植入物系统一般在植入后前两天将可以将有益物质总量的60％或更低从该植入物系统中传递给个体，优选50％或更低，更优选40％或更低，更优选30％或更低，并且更优选地为20％或更低。
当该组合物用于通过注射被植入时，可以任选地通过加入乳化剂或触变剂来改变其粘度从而得到一种具有使该凝胶组合物可以通过注射器针的足够低的粘度的凝胶组合物。还可以向该植入物系统中加入致孔剂和有益物质的溶解度调节剂以提供所需的得自该植入物系统的释放性，同时还可以向其中加入典型的药用赋形剂和不会改变本发明的有益方面的其它添加剂。向该植入物系统中加入溶解度调节剂使得可以在特定的情况下具有最小的突释和持续传递的情况下在该植入物系统中使用具有7％或更高溶解度的溶剂。但是，目前优选地是不管所说的溶剂是单独存在还是作为溶剂混合物的一部分存在，该植入物系统利用至少一种在水中具有小于7重量％的溶解度的溶剂。还已经发现，当使用包括在水中具有7重量％或更低重量溶解度的溶剂和一种或多种任选地具有更高的溶解度的可混溶溶剂的溶剂混合物时，得到了表现出有限吸水性和最小的突释以及持续释放特性的植入物系统。
在对本发明进行描述和要求保护时，将根据下面所述的定义来使用下面的术语。
除非上下文清楚地进行了表述，否则单数形式(“a”、“an”和“the”)包括复数含义。因此，例如，在涉及“一种溶剂”时，其包括单一溶剂以及两种或多种不同溶剂的混合物，在涉及“一种有益物质”时包括单一物质以及两种或多种不同有益物质的组合等等。
术语“有益物质”指的是在给药于人或动物时发挥所需的有益作用，常常是药理学作用的物质，其可单独使用或与其它药学赋形剂或惰性成分联合使用。
这里所用的术语“多核苷酸”指的是任何长度的核苷酸(核糖核苷酸或脱氧核糖核苷酸)的聚合形式，并且包括双-和三-股的DNA和RNA。其还包括已知类型的变型、代替物、和核苷酸间变型，其在现有技术中是已知的。
这里所用的术语“重组多核苷酸”指的是基因组的、cDNA、半合成或合成来源的多核苷酸，由于其来源或操作，其与天然与之有关的多核苷酸的全部或一部分没有关联、与其天然与之相连的多核苷酸之外的多核苷酸相连、或天然并不存在。
这里所用的术语“多肽”指的是氨基酸的聚合物，包括例如，天然存在或非天然存在的肽、寡肽、和蛋白质以及其衍生物、其类似物和片断、以及其它现有技术中已知的变型。
当涉及多肽或核苷酸序列时这里所用的术语“纯化”和“分离”指的是所示的分子是在基本不存在相同类型的其它生物学大分子的情况下存在的。这里所用的术语“纯化”优选地指的是相同类型的生物学大分子的存在量为至少75重量％，更优选至少85重量％，还更优选至少95重量％，并且最优选至少98重量％。
术语“AUC”指的是得自个体体内试验的曲线下面积，所说的曲线是通过用有益物质在个体体内的血浆浓度对时间作图来获得的，其是由组合物植入的时间测量至“植入后”的时间“t”。时间t相当于将有益物质传递给个体的时间。
在涉及用于有益物质的全身传递的特定组合物时，术语“突释指数”指的是通过用(i)在第一时间周期将组合物植入到个体体内后所计算的AUC除以第一时间周期中(t1)中的小时数，除以(ii)所计算的有益物质传递时期的AUC除以传递周期的整个持续时间(t2)中的小时数所形成的商。例如24小时时的突释指数是通过用(i)在将该组合物植入给个体后前二十四小时所计算的AUC除以数字24，除以(ii)将有益物质传递时期的AUC除以整个传递时期持续时间中的小时数所形成的商。
短语“溶解或分散”指的是包括使在凝胶组合物中存在有益物质的所有方法并且包括溶解、分散、混悬等等。
在涉及将有益物质传递或给药于个体时，术语“全身”指的是在个体的血浆中可以在生物学显著水平上探测到有益物质。
在涉及将有益物质传递或给药于个体时，术语“局部”指的是将有益物质传递到个体的局部位置，但是在个体血浆中不能在生物学显著水平上探测到有益物质。
术语“长期”或“长期持续”可以互换使用并且指的是发生有益物质从本发明储库组合物的释放的时期，其一般为在给药后等于或高于一周到高至一年，优选地为在给药于等于或高于一个月，更优选地为在给药后等于或高于两个月，甚至更优选地在给药后等于或高于三个月的时期，其优选地在给药后约三个月至约九个月，更优选约三个月至约六个月，优选高至约六个月的时期内进行释放。
短语“凝胶基质”指的是在不存在有益物质的情况下由弹性体聚合物和溶剂的混合物所形成的组合物。
在涉及本发明的特定组合物时，短语“初始突释”指的是通过用(i)在植入后预定的初始时期内从该组合物所释放的有益物质重量数量除以(ii)从该植入组合物被传递的有益物质的总数量所获得的商。应当清楚的是，初始突释可随着该植入物的形状和表面积而变化。因此，与这里所述的初始突释有关的百分比和突释指数被应用于以由标准注射器对该组合物进行分配所产生的形式进行试验的组合物。
在涉及有益物质时，短语“溶解度调节剂”指的是可以使有益物质对聚合物溶剂或水而言的溶解度与不存在该调节剂的情况下的有益物质的溶解度相比有变化的物质。该调节剂可以增强或阻碍有机物质在溶剂或水中的溶解度。但是，在有益物质具有较高的水溶性的情况中，该溶解度调节剂一般将是一种将阻碍该有益物质在水中的溶解度的物质。有益物质的溶解度调节剂的这种作用可能是由于该溶解度调节剂与溶剂、与有益物质本身、或与溶剂和有益物质本身的相互作用而导致的，所说的相互作用如通过形成复合体来进行相互作用。对于其目的而言，当该溶解度调节剂与有益物质“有关”时，意味着可能发生的所有该类相互作用或形成。根据适宜情况，可以在将其与粘性凝胶相结合之前将溶解度调节剂与有益物质进行混合，或者可以在加入有益物质之前将其加入到粘性凝胶中。
涉及本发明组合物的给药时的术语“个体”和“患者”指的是动物或人。
术语“触变”是以其常规意义进行应用的，指的是在使用机械力如剪切力时可以液化或至少表现出表观粘度降低的凝胶组合物。当遭遇剪切力时，降低程度部分与该凝胶的剪切速率有函数关系。当除去剪切力时，该触变凝胶的粘度回复至其在遭受剪切力前所表现出来的粘度或者接近该粘度。因此，当由注射器被注射时，触变凝胶可能遭受一种剪切力，其在注射过程中暂时降低了其粘度。当注射过程结束时，剪切力被除去，该凝胶回复至十分接近其之前状态的状态。
这里所用的“触变剂”是一种可以增加包含其的组合物的触变性的物质，其促进剪切稀化和使得可以使用降低的注射力。
术语“可生物侵蚀的”指的是一种可以在原位逐渐分解、溶解、水解和/或侵蚀的材料。这里的“可生物侵蚀的”聚合物通常是可水解和可以在原位主要通过水解被生物侵蚀的聚合物。
术语“弹性体”或“弹性聚合物”指的是具有低于环境的玻璃转化温度和延长性的材料。
短语“低分子量(LMW)聚合物”指的是在用凝胶渗透色谱法(GPC)进行测定时具有约3000至约10,000，优选约3000至约9,000，更优选约4000至约8,000的重均分子量的可生物侵蚀的聚合物，并且更优选具有约7000、约6000、约5000、约4000和约3000的分子量的低分子量聚合物。
短语“中等分子量(MMW)聚合物”指的是在用凝胶渗透色谱法(GPC)进行测定时，具有约10,000至约30,000，优选约12,000至约20,000，更优选约14,000至约18,000的重均分子量的可生物相容、可生物侵蚀的聚合物，并且更优选具有约14,000、约15,000、约16,000、约17,000和约18,000的分子量的中等分子量聚合物。
短语“高分子量(HMW)聚合物”指的是在用凝胶渗透色谱法(GPC)进行测定时，具有高于30,000，优选约30,000至约250,000，更优选约30,000至约120,000的重均分子量的可生物相同、可生物侵蚀的聚合物。
因为所有溶剂(至少在分子水平下)都可在一些十分有限的程度上溶解于水中(即，可以与水混溶)，所以，这里所用的术语“不可混溶”指的是该溶剂的7％或更低重量，优选5％或更低重量溶解于水中或可以与水溶混。对于本公开物的目的而言，认为溶剂在水中的溶解度值是在25℃下进行测定的。因为通常认为所报道的溶解度值不是总是在相同的条件下获得的，所以这里所用的与水混溶的重量百分比形式的或与水相容的份数形式的溶解度范围限度或上限不是绝对的。例如，如果这里所引用的在水中的溶剂溶解度上限是“7重量％”并且没有对溶剂进行进一步的限定，则认为溶剂“三醋精”(据报道，其在100ml水中的溶解度为7.17g)被包括在7％的限度内。这里所用的在水中小于7％重量的溶解度限度不包括溶剂三醋精或在水中的溶解度与三醋精相等或比其高的溶剂。
下面的定义适用于这里所描述的分子结构。
这里所用的短语“具有式”或“具有结构”不是用于进行限定，而是与通常使用术语“包含”的方式相同的方式来进行使用的。
这里所用的术语“烷基”指的是虽然不是必需，但是通常包含1至约30个碳原子的饱和烃基，如甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、叔-丁基、辛基、癸基等等，以及环烷基如环戊基、环己基等等。虽然也不是必需的，但是这里所说的烷基一般包含1至约12个碳原子。短语“低级烷基”指的是1至6个碳原子，并且更优选1至4个碳原子的烷基。“被取代的烷基”指的是被一个或多个取代基取代的烷基，并且术语“包含杂原子的烷基”和“杂烷基”指的是其中至少一个碳原子被杂原子代替的烷基。如果没有特别说明，则术语“烷基”和“低级烷基”包括直链、支链、环状、未被取代、被取代、和/或包含杂原子的烷基或低级烷基。
除非特别说明，否则这里所用的术语“芳基”指的是包含单个芳环或稠合在一起的、共价连接或连接到一个公共基团如亚甲基或亚乙基部分上的多个芳环的芳族取代基。优选的芳基包含一个芳环或两个稠合或连接起来的芳环，例如，苯基、萘基、联苯基、二苯醚、二苯胺、二苯甲酮等等，并且最优选的芳基是单环的。“被取代的芳基”指的是被一个或多个取代基取代的芳基部分，并且术语“包含杂原子的芳基”和“杂芳基”指的是其中至少一个碳原子被杂原子代替的芳基。除非特别说明，否则术语“芳基”包括杂芳基、被取代的芳基、和被取代的杂芳基。
术语“芳烷基”指的是被芳基取代的烷基，其中烷基和芳基的定义如上所述。术语“杂芳烷基”指的是被杂芳基取代的烷基。除非特别说明，否则，术语“芳烷基”包括杂芳烷基和被取代的芳烷基以及未被取代的芳烷基。这里的术语“芳烷基”通常指的是芳基取代的低级烷基，优选地是苯基取代的低级烷基如苄基、苯乙基、1-苯基丙基、2-苯基丙基等等。
如“包含杂原子的烃基”中的那样，术语“包含杂原子”指的是其中一个或多个碳原子被除碳原子之外的原子例如氮、氧、硫、磷或硅代替的分子或分子片断。同样，术语“杂环”指的是包含杂原子的环状取代基，术语“杂芳基”指的是包含杂原子的芳基取代基等等。
正如在上述一些定义中所提及的那样，在“被取代的烷基”、“被取代的芳基”等等中的“被取代的”分别指的是烷基或芳基部分中至少一个结合到碳原子上的氢原子被一个或多个非阻碍性取代基如羟基、烷氧基、硫基、氨基、卤素等等所代替。
1.可植入的弹性体储库组合物如之前所述的那样，用于在长时期内传递有益物质的可植入的弹性体储库组合物可以在将该储库注射给个体之前来形成粘性凝胶。该粘性凝胶支撑了被分散的有益物质，从而当该有益物质随着时间的流逝从该储库中释放出来时提供了适宜的有益物质传递性，其包括这些具有低初始突释的传递性。
本发明的聚合物、溶剂和其它物质必须是可生物相容的，即，其在应用环境中必须不能引起刺激或坏死。应用环境是液体环境并且可以包括人或动物的皮下、肌内、血管内(高/低流量)、心肌内、外膜、瘤内、或大脑内部分、伤口部位、密封的关节空间或体腔。在某些实施方案中，可以将有益物质局部给药以避免全身副作用或将其最小化。本发明包含有益物质的凝胶可以被直接注射/植入到或者可以以涂层的形式被应用到人或动物的所需的部位(例如，皮下、肌内、血管内、心肌内、外膜、瘤内、或脑内部分)、伤口部位、密封的关节空间或体腔(例如紧密的关节空间、intradisc空间)、肌肉(如心脏组织)、动脉内组织等等上。
该粘性凝胶一般是用预先填充了用来形成储库的有益物质-粘性凝胶组合物的标准皮下注射器通过针、导管、或套针来注射的。当注射到人或动物的皮下、肌内、血管内(高/低流量)、心肌内、外膜、瘤内、或大脑内部分、伤口部位、密封的关节空间或体腔时，常常优选地用最小尺寸的针(即最小直径)来进行注射以降低个体的不适。希望能用16号及更高，优选20号及更高，更优选22号及更高，更优选24号及更高的针或导管来注射凝胶。对于高粘性凝胶，即，粘度为约200泊或更高的凝胶而言，由具有范围为20-30号的针的注射器来分散该凝胶的注射力太高，从而使得注射困难或当手动完成时几乎是不可能的。同时，在注射后和在分散期间都需要该凝胶的高粘度以维持该储库的完整性并且凝胶的高粘度还可以促进所需的有益物质在凝胶中的混悬性。
A.可生物侵蚀、可生物相容的弹性体聚合物
可用于本发明方法和组合物的聚合物是可生物侵蚀的，即，其在患者身体的水性液体中逐渐降解，例如酶解或水解、溶解、物理侵蚀、或者其它分解。该聚合物一般由于水解或物理侵蚀而生物侵蚀，但主要的生物侵蚀过程通常为水解或酶解。此外，当在凝胶中进行配制时，本发明所用的聚合物是弹性的并且在保留该凝胶的完整性和提供所需的有益物质释放性的同时表现出所需程度的弹性。
该类聚合物非限制性地包括聚丙交酯、聚乙交酯、聚己内酯、聚酐类、聚胺、聚酯酰胺、聚原酸酯、聚二噁烷酮、聚缩醛、聚缩酮、聚碳酸酯、聚原碳酸酯、聚磷腈、琥珀酸酯、聚(苹果酸)、聚(氨基酸)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚羟基纤维素、羟甲基纤维素聚磷酸酯、多糖、壳多糖、壳聚糖、透明质酸以及其共聚物、三元共聚物和混合物。在US 6,113,624；5,868,788；5,714,551；5,713,920；5,639,851和5,468,253中对可用于本发明的聚合物的另外的实例进行了描述。
已经发现有益物质从本发明可植入的弹性体储库组合物释放的释放速率和/或持续时间可以随着聚合物性质不同，如聚合物类型、聚合物的分子量(包括该聚合物的分布模式)、和形成该聚合物的单体的共聚单体比例；聚合物的端基；溶剂类型；和聚合物/溶剂比的不同而进行变化，从而在给药后在等于或高于一周到高至一年，优选在给药后在等于或高于一个月的时期内提供了有益物质受控的持续释放。可以通过对聚合物(包括单体比，例如L/G/CL或G/CL比)、聚合物的分子量(LMW、MMW、HMW)、聚合物的端基(酸，酯)；水不混溶的溶剂、聚合物/溶剂比、乳化剂、致孔剂、有益物质的溶解度改性剂、渗透剂等等进行适宜选择来对释放速率和持续时间进行控制。
本发明另一方面提供了一种调节有益物质从可植入的弹性体储库组合物的释放的方法。
有益物质释放的持续时间和速率(例如，突释指数和释放速率)是通过对可生物降解的聚合物、聚合物的分子量、形成聚合物的各种单体的共聚单体比例(例如以乙醇酸为基础的聚合物的L/G/CL或G/CL比例)、和聚合物/溶剂比进行适宜选择来进行控制的。之前所述的主要具有聚乳酸组分的可注射的储库制剂是不可生物吸收。如下面实施例所述的那样，已经发现本发明的弹性体储库组合物，优选其中乙醇酸是主要组分的组合物在不会损害有益物质释放性的情况下具有所需的弹性。
一方面，可以通过对可生物降解的聚合物进行适宜选择来对有益物质释放的持续时间和速率(例如释放速率和突释指数)进行控制。
聚合物的分子量可以改变聚合物的分子量来调节有益物质的释放速率特征和/或传递持续时间。一般而言，随着聚合物分子量的增加，出现一种或多种下面的情况突释指数降低、释放速率特征更平稳和/或传递的持续时间更长。
具有不同端基的聚合物具有不同端基的聚合物的混合物的可植入的弹性体储库组合物将产生一种具有更低的突释指数和受调节的传递持续时间的储库制剂。例如，将PLGA RG502H(酸性端基)与PLGARG502(酯端基)掺合到一起降低了具有一个月的传递持续期的储库组合物的突释指数；将PLGA RG752H与PLGA RG752掺合到一起降低了具有约三个月至约四个月的传递持续期的储库组合物的突释指数；将PLA R202H与PLA R202掺合到一起降低了具有高于或等于六个月的传递持续期的储库组合物的突释指数；将PLGA RG502H和PLGA RG752与PLA R202掺合到一起降低了具有高至六个月的传递持续期的储库组合物的突释指数。
聚合物的共聚单体比例改变形成聚合物的各种单体的共聚单体比例(例如，给定聚合物的L/G/CL或G/CL比例)将产生具有受调节的突释指数和传递持续期的储库组合物。例如，具有50∶50的L/G比的聚合物的储库组合物具有两天至约一个月的短传递持续期；具有65∶35的L/G比的聚合物的储库组合物具有约两个月的传递持续期；具有75∶25的L/G比或75∶25的L/CL比的聚合物的储库组合物具有约三个月至约四个月的传递持续期；具有85∶15的L/G比的聚合物的储库组合物具有约五个月的传递持续期；具有25∶75的L/CL比或PLA的聚合物的储库组合物具有高于或等于六个月的传递持续期；具有G高于50％和L高于10％的CL/G/L的三元共聚物的储库组合物具有约一个月的传递持续期，而具有G小于50％且L小于10％的CL/G/L的三元共聚物的储库组合物具有约两个月至六个月的传递持续期。
具有不同降解特性的聚合物具有快速降解聚合物与较慢降解聚合物的掺合物的储库组合物将产生一种具有更低的突释指数和更平缓的释放速率特征的储库制剂。例如，将PLGA RG502与PLGA RG752掺合到一起将产生一种在给药后具有更低的突释指数(与只具有PLGARG752的凝胶组合物相比)和约三个月至约四个月的传递持续期的储库组合物。将PLGA RG502和PLGA RG752与PLA R202掺合到一起将产生一种在给药后具有更低的突释指数(与只具有PLA 202的凝胶组合物相比)和高于或等于六个月的传递持续期的储库组合物。
具有不同分子量、端基和共聚单体比例的聚合物含有具有不同分子量、端基和共聚单体比的聚合物的掺合物的储库组合物产生了一种具有更低的突释指数和受调节的传递持续期的储库制剂。例如，将LMW PLGA(L/G50/50)和PLGA RG502H(酸性端基)与PLGA RG502(酯端基)掺合到一起将产生一种具有更低的突释指数(与只具有PLGARG502的凝胶组合物相比)和约一个月的传递持续期的储库组合物。将LMW PLGA(L/G50/50)和PLGA RG503H(酸性端基)与PLGA RG752(酯端基)掺合到一起将产生一种在给药后具有更低的突释指数(与只具有PLGA RG752的凝胶组合物相比)和约三个月至约四个月的传递持续期的储库组合物。将LMW PLGA(L/G50/50)和PLGA RG755H(酸性端基)与PLA R202(酯端基)掺合到一起将产生一种在给药后具有更低的突释指数(与只具有PLA202的凝胶组合物相比)和高于或等于六个月的传递持续期的储库组合物。将PLGA RG502H(酸性端基)和PLGA RG752(酯端基)与PLA R206(酯端基)掺合到一起将产生一种在给药后具有更低的突释指数(与只具有PLA 202的凝胶组合物相比)和高于或等于六个月的传递持续期的储库组合物。
另一方面，可以通过改变聚合物/溶剂(P/S)比来控制有益物质释放的持续时间和速率。可以改变储库组合物的聚合物/溶剂比来调节有益物质的释放速率特征和/或传递持续期。一般而言，P/S比越高，突释指数就越低或者释放速率特征就越平缓。
所说的可生物侵蚀的聚合物选自低分子量(LMW)聚合物、中等分子量(MMW)聚合物和高分子量(HMW)聚合物组成的组。所说的低分子量(LMW)可生物侵蚀的聚合物在用凝胶渗透色谱法(GPC)进行测定时，具有约3000至约10,000，优选约3000至约9,000，更优选约4000至约8,000的重均分子量，并且最优选具有约7000、约6000、约5000、约4000和约3000的分子量的低分子量聚合物。
所说的中等分子量(MMW)可生物侵蚀的聚合物在用凝胶渗透色谱法(GPC)进行测定时，具有约10,000至约30,000，优选约12,000至约20,000，更优选约14,000至约18,000的重均分子量，并且最有选具有约14,000、约15,000、约16,000、约17,000和约18,000的分子量的中等分子量聚合物。
所说的高分子量(HMW)可生物侵蚀的聚合物在用凝胶渗透色谱法(GPC)进行测定时，具有高于30,000，优选约30,000至约250,000，更优选约30,000至约120,000的重均分子量。
该聚合物基质优选地包含约0重量％至约95重量％低分子量(LMW)的聚合物，优选约20重量％至约90重量％，更优选约30重量％至约80重量％，并且更优选约40重量％至约75重量％低分子量(LMW)的聚合物；约0重量％至约50重量％高分子量(HMW)的聚合物，优选约5重量％至约40重量％，更优选约10重量％至约30重量％，并且更优选约15重量％至约25重量％高分子量(HMW)的聚合物；和约0重量％至约95重量％中等分子量(MMW)的聚合物，优选约20重量％至约90重量％，更优选约30重量％至约80重量％，并且更优选约40重量％至约65重量％中等分子量(MMW)的聚合物。
该聚合物优选地是乳酸、乙醇酸、己内酯、p-二噁烷酮(PDO)、1，3亚丙基碳酸酯(TMC)、其共聚物、三元共聚物、以及组合和混合物，其中乙醇酸是占优势的聚合物。本发明优选的聚合物是聚乙交酯，即以乙醇酸-为基础的聚合物，其可以是仅以乙醇酸为基础的，或者可以是其中乙醇酸是主要组分并且可以包含少量基本不会影响本发明所获得的有利结果的其它共聚单体的以乳酸、乙醇酸、己内酯(CL)、1，3亚丙基碳酸酯(TMC)和/或p-二噁烷酮(PDO)为基础的共聚物或三元共聚物。在优选的实施方案中，所说的聚合物是以乙醇酸为基础的聚合物，例如其中乙交酯是占优势的组分的L/G/CL的三元共聚物、G/CL等等。这里所用的术语“乳酸”包括异构体L-乳酸、D-乳酸、DL-乳酸和丙交酯，而术语“乙醇酸”包括乙交酯。最优选的是选自聚丙交酯聚合物(通常被称为PLA)、聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物(通常被称为PLGA)、和聚(己内酯-共-乳酸)(PCL-共-LA)组成的组的聚合物。该聚合物可以具有约50∶50至约100∶0，优选约60∶40至约85∶15，优选约65∶35至约75∶25的乳酸/乙醇酸(L/G)单体比。在某些实施方案中，当所需的有益物质释放的持续时间为约一个月时，该聚合物优选地具有50∶50的L/G比。在另一个实施方案中，当所需的有益物质释放的持续时间为约两个月时，该聚合物优选地具有65∶35的L/G比；当所需的有益物质释放的持续时间为约三个月时，该聚合物优选地具有75∶25的L/G比；和当所需的有益物质释放的持续时间为约六个月时，该聚合物优选地具有约85∶15至约100∶0的L/G比。
该聚(己内酯-共-乳酸)(PCL-共-LA)聚合物具有约10∶90至约90∶10、约50∶50，优选约35∶65至约65∶35，并且更优选约25∶75至约75∶25的己内酯/乳酸(CL/L)共聚单体比例。在某些实施方案中，所说的以乳酸为基础的聚合物包含约0-90％己内酯、约0-100％乳酸、和约0-60％乙醇酸的掺合物。
如上述的US专利5,242,910中所述的那样，该聚合物可以根据US 4,443,340的教导来进行制备。或者，该以乙醇酸为基础的聚合物可以直接由乳酸或者由乳酸、乙醇酸和己内酯(含有或者不含有另外的共聚单体)的混合物用US 5,310,865中所述的技术来进行制备。适宜的以乙醇酸和乳酸为基础的聚合物可以通过商业途径获得。所说的以乙醇酸为基础的聚合物可以是低分子量聚合物(LMW)、中等分子量聚合物(MMW)或高分子量(HMW)聚合物或其组合。
聚合物的实例非限制性地包括聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)50∶50ResomerRG502、聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)50∶50 ResomerRG502H、聚D，L丙交酯(ResomerR 202，ResomerR 203)；聚二噁烷酮(ResomerX 210)(Boehringer Ingelheim Chemicals，Inc.，Petersburg，VA)。另外的实例非限制性地包括DL-丙交酯/乙交酯100∶0(MEDISORBPolymer 100 DL High、MEDISORBPolymer 100DL Low)；DL-丙交酯/乙交酯85/15(MEDISORBPolymer 8515 DLHigh、MEDISORBPolymer 8515 DL Low)；DL-丙交酯/乙交酯75/25(MEDISORBPolymer 7525 DL High、MEDISORBPolymer 7525DL Low)；DL-丙交酯/乙交酯65/35(MEDISORBPolymer 6535 DLHigh、MEDISORBPolymer 6535 DL Low)；DL-丙交酯/乙交酯54/46(MEDISORBPolymer 5050 DL High、MEDISORBPolymer 5050DL Low)；和DL-丙交酯/乙交酯54/46(MEDISORBPolymer 5050 DL2A(3)、MEDISORBPolymer 5050DL 3A(3)、MEDISORBPolymer 5050DL 4A(3))(Medisorb Technologies International L.P.，Cincinnati，OH)；和聚D，L-丙交酯-共-乙交酯50∶50；聚D，L-丙交酯-共-乙交酯65∶35；聚D，L-丙交酯-共-乙交酯75∶25；聚D，L-丙交酯-共-乙交酯85∶15；聚DL-丙交酯；聚L-丙交酯；聚乙交酯；聚ε-己内酯；聚DL-丙交酯-共-己内酯25∶75；和聚DL-丙交酯-共-己内酯75∶25(Birmingham Polymers，Inc.Birmingham，AL.)。在US 6,113,624；5,868,788；5,714,551；5,713,920；5,639,851和5,468,253中对可用于本发明的聚合物的另外的实例进行了描述。
该可生物相容的聚合物在所说凝胶组合物中的存在量为该包含可生物相容的聚合物和溶剂的联合数量的粘性凝胶的约5至约90重量％，优选约10至约80重量％，优选约20至约75重量％，常常为该粘性凝胶的约30至约70重量％，和约35至约65重量％。将以下述的数量向该聚合物中加入溶剂从而得到一种可植入的弹性体储库组合物。
B.溶剂本发明可注射的弹性储库组合物除所说的可生物侵蚀的聚合物和有益物质外，还包含水不混溶的溶剂。在优选的实施方案中，这里所述的组合物还优选地不含在25℃下水的混溶性高于7％重量的溶剂。
该溶剂必须是可生物相容的，应能与所说的聚合物形成粘性凝胶，并且可以限制该植入物的吸水。该溶剂可以是表现出上述性质的单一溶剂或者溶剂的混合物。除非特别说明，否则术语“溶剂”指的是单一溶剂或溶剂的混合物。适宜的溶剂将基本限制该植入物对水的吸收，其可以被描述为与水不可混溶，即，在水中的溶解度小于7重量％。该溶剂在水中的溶解度优选地为5重量％或更低，更优选3重量％或更低，并且更优选1重量％或更低。该溶剂在水中的溶解度更优选地等于或小于0.5重量％。
可以用下面的试验来测定水的混溶性将水(1-5g)放置在位于受控温度(约20℃)下的去了皮重的透明容器中，对其进行称重，向其中滴加候选溶剂。将该溶液涡动以观察相分离。当相分离观测测定表明达到饱和点时，将该溶液放置一整夜，然后在第二天重新对其进行检查。如果通过相分离观测测定表明该溶液仍然饱和，则测定所加入的溶剂百分比(w/w)。否则，向其中再加入更多的溶剂并重复该操作。通过用所加入溶剂的总重量除以该溶剂/水混合物的最终重量来测定度可溶性或混溶性。当使用溶剂混合物例如20％三醋精和80％苯甲酸苄酯的混合物时，在加入到水中之前将其预先混合。
如上所述的那样，用于本发明的溶剂通常具有小于7％重量的水可溶性。具有上述溶解度参数的溶剂可以选自芳族醇、芳基酸如苯甲酸、邻苯二甲酸、水杨酸的低级烷基和芳烷基酯、枸橼酸的低级烷基酯，如枸橼酸三乙酯和枸橼酸三丁酯等等、以及芳基、芳烷基和低级烷基酮。优选的溶剂有这些具有位于上述范围内的溶解度的溶剂，其选自下面的结构式(I)、(II)和(III)的化合物。
该芳族醇具有结构式(I)Ar-(L)n-OH (I)其中Ar是被取代或未被取代的芳基或杂芳基，n是0或1，并且L是一种连接部分。Ar优选地是单环芳基或杂芳基，其可任选地被一个或多个非干扰性的取代基如羟基、烷氧基、硫基、氨基、卤素等等所取代。Ar更优选地是一种未被取代的5-或6-员芳基或杂芳基如苯基、环戊二烯基、吡啶基、嘧啶基(pyrimadinyl)、吡嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基等等。下标“n”是0或1，意味着连接部分L可以存在或不存在。n优选地是1并且L通常是一种低级亚烷基连接如亚甲基或亚乙基，其中所说的连接可以包括杂原子如O、N或S。Ar最优选地是苯基，n是1，并且L是亚甲基，从而使得该芳族醇是苄醇。
该芳族酸酯或酮可以选自芳族酸的低级烷基和芳烷基酯、以及芳基和芳烷基酮。虽然并不是必需的，但该芳族酸酯和酮一般分别具有结构式(II)或(III) 在式(II)的酯中，R1是被取代或未被取代的芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，优选地是被取代或未被取代的芳基或杂芳基，更优选地是单环或二环的芳基或杂芳基(其可任选地被一个或多个非干扰性取代基如羟基、羧基、烷氧基、硫基、氨基、卤素等等所取代)，还更优选地是5-或6-员芳基或杂芳基如苯基、环戊二烯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、或异噻唑基，并且最优选地是5-或6-员芳基。R2是烃基或杂原子-取代的烃基，一般为低级烷基或被取代或未被取代的芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，优选地为低级烷基或被取代或未被取代的芳烷基或杂芳烷基，更优选地为低级烷基或单环或二环的芳烷基或杂芳烷基(可任选地被一个或多个非干扰性取代基如羟基、羧基、烷氧基、硫基、氨基、卤素等等取代)，还更优选地为低级烷基或5-或6-员芳烷基或杂芳烷基，并且最优选地为低级烷基或任选地被一个或多个具有结构-O-(CO)-R1的另外的酯基取代的5-或6-员芳基。最优选的酯是苯甲酸和邻苯二甲酸衍生物。
在式(III)的酮中，R3和R4可以选自上面所确定的R1和R2中的任何一种。
可以选择的得自其的溶剂具有所必需的溶解性的现有技术确认的苯甲酸衍生物非限制性地包括1，4-环己烷二甲醇二苯甲酸酯、二甘醇二苯甲酸酯、一缩二丙二醇二苯甲酸酯、聚丙二醇二苯甲酸酯、丙二醇二苯甲酸酯、二甘醇苯甲酸酯和一缩二丙二醇苯甲酸酯掺合物、聚乙二醇(200)二苯甲酸酯、苯甲酸异癸酯、新戊二醇二苯甲酸酯、甘油三苯甲酸酯、季戊四醇四苯甲酸酯、枯基苯基苯甲酸酯、三甲基戊二醇二苯甲酸酯。
可选择的得自其的溶剂具有所必需的溶解性的现有技术公认的邻苯二甲酸衍生物包括邻苯二甲酸烷基苄酯、间苯二甲酸二-枯基-苯基酯、邻苯二甲酸二丁氧基乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二异丁酯、邻苯二甲酸丁基辛基酯、邻苯二甲酸二异庚基酯、邻苯二甲酸丁基辛基酯、邻苯二甲酸二异壬基酯、邻苯二甲酸壬基十一烷基酯、邻苯二甲酸二辛基酯、邻苯二甲酸二异辛基酯、邻苯二甲酸二辛酰基酯、混合醇邻苯二甲酸酯、二-(2-乙基己基)邻苯二甲酸酯、直线型庚基、壬基、邻苯二甲酸酯、直线型庚基、壬基、十一烷基邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸直线壬基酯、邻苯二甲酸直线壬基十一烷基酯、直线型二壬基、二癸基邻苯二甲酸酯(二异癸基邻苯二甲酸酯)、邻苯二甲酸双十一烷基酯、邻苯二甲酸双十三烷基酯、邻苯二甲酸十一烷基十二烷基酯、邻苯二甲酸癸基十三烷基酯、邻苯二甲酸二辛酯和邻苯二甲酸二癸酯的掺合物(50/50)、邻苯二甲酸丁基苄基酯、和邻苯二甲酸二环己基酯。
本发明所用的许多溶剂都可以通过商业途径获得(AldrichChemicals，Sigma Chemicals)或者可以酰基卤和可任选使用的例如US5,556,905所述的酯化催化剂对各芳基链烷酸进行常规酯化，来进行酯化来进行制备，并且在酮的情况中，可以通过对其各仲醇前体进行氧化来进行制备。
优选的溶剂包括芳族醇、上述芳基酸的低级烷基和芳烷基酯。典型的酸是苯甲酸和苯二甲酸类物质，如邻苯二甲酸、间苯二甲酸、和对苯二甲酸。最优选的溶剂是苄醇和苯甲酸的衍生物并且非限制性地包括苯甲酸甲酯、苯甲酸乙酯、苯甲酸正-丙酯、苯甲酸异丙酯、苯甲酸丁酯、苯甲酸异丁酯、苯甲酸仲-丁酯、苯甲酸叔-丁酯、苯甲酸异戊酯和苯甲酸苄酯，尤其最优选苯甲酸苄酯。
除该水不可混溶的溶剂(溶剂混合物)外，该组合物还可以包含一种或多种另外可混溶的溶剂(“组成溶剂”)，前提是任何该类另外的溶剂不是低级链烷醇。可以与主要溶剂(主要溶剂们)相溶和混溶的组成溶剂可以与水具有更高的混溶性并且所得的混合物仍然表现出显著限制水吸收到该植入物中的性质。该类混合物将被称为“组成溶剂混合物”。有用的组成溶剂混合物在水中的溶解度可以高于主要溶剂本身，一般为0.1重量％到高至50重量％，并且包括50重量％在内，优选高至30重量％并包括30重量％，并且最优选高至10重量％并包括10重量％，而不会对本发明的植入物所表现出来的限制水分吸收的性质产生有害影响。
可用于组成溶剂混合物中的组成溶剂是可以与主要溶剂或溶剂混合物混溶的这些溶剂，并且非限制性地包括三醋精、甘油二乙酸酯、甘油三丁酸酯、枸橼酸三乙酯、枸橼酸三丁酯、枸橼酸乙酰基三乙酯、枸橼酸乙酰基三丁酯、甘油三乙酯、磷酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、酒石酸二乙酯、矿物油、聚丁烯、液体硅氧烷、甘油、乙二醇、聚乙二醇、辛醇、乳酸乙酯、丙二醇、碳酸丙烯酯、碳酸亚乙酯、丁内酯、氧化乙烯、氧化丙烯、N-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、甘油缩甲醛、glycofurol、乙酸甲酯、乙酸乙酯、甲乙酮、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、己内酰胺、癸基甲基亚砜、油酸、和1-十二烷基氮杂环-庚-2-酮、以及其混合物。
优选的溶剂混合物是这些其中苯甲酸苄酯是主要溶剂的混合物、和苯甲酸苄酯和三醋精、枸橼酸三丁酯、枸橼酸三乙酯或N-甲基-2-吡咯烷酮所形成的混合物、或者glycofurol。优选的混合物是这些其中苯甲酸苄酯的存在量为所存在溶剂总量的50％或更高重量，更优选60％或更高重量，并且最优选80％或更高重量的混合物。尤其优选的混合物是苯甲酸苄酯/三醋精和苯甲酸苄酯/N-甲基-2-吡咯烷酮的80∶20重量混合物的这些混合物。在另外的实施方案中，优选的溶剂是苄醇、和由苄醇和苯甲酸苄酯或苯甲酸乙酯所形成的混合物。优选的苄醇/苯甲酸苄酯和苄醇/苯甲酸乙酯的混合物是1/99重量的混合物、20/80重量的混合物、30/70重量的混合物、50/50重量的混合物、70/30重量的混合物、80/20重量的混合物、99/1重量的混合物。尤其优选的苄醇/苯甲酸苄酯和苄醇/苯甲酸乙酯的混合物是25/75重量的混合物和75/25重量的混合物。
该溶剂或溶剂混合物的存在量一般为该粘性凝胶即聚合物溶剂的联合数量的约95至约10重量％，优选约80至约20重量％，优选约70-25％重量，优选约65-30％重量，并且常常为约60-40重量％。该聚合物/溶剂比范围为约20∶80至约90∶10重量，优选约30∶70至约80∶20重量，优选约40∶60至约75∶25重量，并且更优选约45∶55至约65∶35重量。
在尤其优选的实施方案中，该主要溶剂选自芳族醇、苯甲酸的低级烷基和芳烷基酯并且该溶剂是以乳酸为基础的聚合物，最优选地选自聚丙交酯聚合物(PLA)、聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物(PLGA)、和具有约50∶50至约100∶0的共聚单体L/G比和约25∶75至约75∶25的L/CL比以及约40∶60至约65∶35的聚合物溶剂比的聚(己内酯-共-乳酸)(PCL-共-LA)。所说的聚合物优选地具有约3,000至约120,000，优选约7,000至约100,000，更优选约10,000至约80,000的重均分子量，并且该聚合物更优选地具有约14,000、约16,000、约20,000、约30,000和约60,000的分子量。
本发明最优选的溶剂是苄醇、苯甲酸苄酯和苯甲酸的低级烷基酯，例如苯甲酸乙酯。如上所述的那样，该主要的溶剂，例如芳族醇和苯甲酸酯可以单独使用或者可以与其它可混溶的溶剂例如，三醋精、或触变剂例如乙醇混合使用。
该溶剂或溶剂混合物能溶解所说的聚合物从而形成一种能维持所溶解或分散的有益物质颗粒并在释放前将其与应用环境分离开的粘性凝胶。本发明的组合物提供了可用于有益物质的全身和局部给药的具有低突释指数的植入物。通过使用增溶或增塑该聚合物但是基本限制该植入物的吸水性的溶剂或组成溶剂混合物来控制吸水。此外，优选的组合物还可以提供具有低于37℃的玻璃转化温度的粘性凝胶，从而使得在植入24小时或更长时间后该凝胶仍然是非刚性的。
通过参考各种组合物的体内释放速率特征与时间的函数，可以意识到对于在短期内受控的缓释传递而言，限制吸水和对聚合物以及水不混溶的溶剂进行适宜选择是很重要的。
除通过对溶剂进行选择来控制吸水和相关的初始突释外，还可以将调节有益物质溶解度的物质与优选的溶剂联用来控制有益物质从该植入物的突释。可以通过使用与有益物质有关的溶解度调节剂使植入后前二十四小时所释放有益物质的突释指数和百分比降低三分之一至二分之一或更多。该类调节剂一般是包衣、可以与有益物质络合或与之缔合或者可以稳定有益物质的物质如金属离子、其它稳定剂、蜡类、脂类、油类、非极性乳剂等等。使用该类溶解度调节剂使得可以使用水溶性更高的溶剂或溶剂混合物并且对于全身应用或局部应用而言可以获得八或更低的突释指数。在植入后的前两天，用于本发明的植入系统典型地将从该植入物系统中释放被传递给个体的有益物质总量的60％或更低，优选50％或更低，最优选40％或更低，并且更优选30％或更低。
本发明的组合物有限的吸水性常常提供了制备不含溶解度调节剂的机会，而在其它组合物中，将可能必需包含该类调节剂。
在选择的溶剂和聚合物可以产生一些其本身可以严格限制吸水的组合物的情况中，其希望加入渗透剂或可以促进吸水至所需水平的其它物质和诱水剂(hydroattractants)。该类物质可以是例如糖等等并且在现有技术中是众所周知的。
本发明的溶剂-聚合物组合物对吸水的限制使得在可以在用现有技术的方法形成的植入物的表面不会形成手指样孔的情况下形成该植入物组合物。本发明的组合物典型地采用基本均匀的海绵样凝胶形式，同时该植入物内部的孔与该植入物表面的孔几乎相同。本发明的组合物仍然保留了其凝胶样稠度并且可以在比现有技术的装置的持续时间短的持续时间中在持续的速率下以受控的方式将有益物质给药。通过对聚合物和水不混溶的溶剂进行适宜的选择，且进一步因为本发明可植入的弹性体储库组合物一般具有低于个体的体温，例如对于人而言为37℃的玻璃转化温度Tg，这是可能的。因为本发明所用的溶剂与水不混溶，所以限制了植入物的吸水并且形成的孔倾向于与闭合的细胞结构相似，同时基本没有大量较大的孔或者开口于该植入物的表面的从该植入物的表面延伸到其内部的孔。此外，在植入后，这些表面的孔仅仅为水立即从体液进入到该植入物中提供了有限的机会，从而控制了所说的突释作用。因为在植入前，该组合物的粘度常常很高，所以当该组合物通过注射被植入时，可以任选地通过使用降低粘度的可混溶地溶剂或者使用乳化剂、或者通过加热来改变粘度，从而得到一种具有足够低从而使得所说的凝胶组合物可以通过针的粘度或剪切耐受性的凝胶组合物。
在前24小时，希望或者需要对所释放有益物质数量进行的限制将取决于诸如整个传递的持续期、有益物质的治疗窗、由于剂量过量而可能出现的不利后果、有益物质的成本、和所需作用的类型，例如全身或局部作用之类的一些情况。在植入后前两天，优选地将释放60％或更低的有益物质，优选地将释放50％或更低，更优选40％或更低，并且更优选30％或更低的有益物质，其中所说的百分比是以在该传递的持续期中被传递有益物质的总量为基础的。
根据所选择的特定溶剂或溶剂混合物、聚合物和有益物质、以及任选的有益物质溶解度调节剂，用于全身传递的本发明的组合物可提供一种具有八或更低，优选六或更低，更优选四或更低，并且最有选二或更低的突释指数的凝胶组合物。任选地同时具有其它溶剂(前提为用于有益物质的全身传递的植入物具有十或更低，优选七或更低，更优选五或更低，并且最优选三或更低的突释指数)的具有范围为约3,000至约120,000，优选约7,000至约100,000，更优选约10,000至约80,000的重均分子量的弹性体聚合物并且更优选地具有约12,000至约60,000的分子量的聚合物的组合物是特别有利的。作为一种充分将该聚合物增塑从而得到粘性凝胶制剂并且同时符合本发明组合物所需的突释指数和目标释放百分比的手段，特别有利地是使用这里所讨论的溶剂混合物。
以用于全身应用的这些方式相同的方式来形成用于有益物质的局部传递的组合物。但是，因为将有益物质局部传递给个体将不会产生可检测的有益物质血浆水平，所以必须用预定初始时期内所释放有益物质的百分比而不是这里所定义的突释指数来对该类系统的特性进行描述。在植入后的前24小时的时期是最典型的，并且所说的百分比等于在一定时期(例如24小时)中所释放的有益物质的重量除以在整个传递期内将传递的有益物质的重量并乘以100。对于大多数应用而言，本发明的组合物将具有40％或更低，优选30％或更低，最优选20％或更低的初始突释。
在许多情况中，希望降低局部给药期间有益物质的初始突释以防止不利作用。例如，包含化疗剂的本发明的植入物适于直接注射到肿瘤中。但是，当被全身给药时，许多化疗剂表现出毒性副作用。因此，局部给药于肿瘤中可能是所选择的治疗方法。但是，必需避免出现化疗剂的大量突释，如果该类物质可能将进入血管或淋巴系统，其在那里可能会表现出副作用。因此，在该类情况中，具有这里所述的受限的突释的本发明的可植入系统是有利的。
在完成混合后约一至两天，在1.0秒-1的剪切速率和25℃下用Haake流变仪进行测量时，通过将所说聚合物和溶剂混合而形成的凝胶通常表现出约100至约100,000泊，优选约500至约100,000泊，更优选约500至约100,000泊的粘度。聚合物与溶剂的混合可以用常规的低剪切装置如Ross双行星式搅拌器混合约十分钟至约一小时来进行，但是本领域技术人员根据所制备组合物的特定物理学特性也可以选择更短和更长的时间。因为本发明的储库组合物以可注射组合物的形式被给药，所以当形成是粘性凝胶的储库组合物时，一种平衡考虑因素是该聚合物/溶剂/有益物质组合物应具有足够低的粘度以使得其可被迫通过一种小的直径，例如18至20号的针。如果需要的话，可以用这里所述的乳化剂来对该注射用凝胶的粘度进行调整。该类组合物还应具有足够的体积稳定度以保持定位并且如果需要的话能被除去。本发明特定的凝胶或凝胶样组合物满足了该类需求。
如果该组合物以可注射凝胶的形式被给药，则将需要用所得的凝胶粘度来平衡聚合物的溶解水平，从而使得可以用合理的力将该粘性凝胶从针或导管中分散出去和使其具有潜在的突释作用。高粘度的凝胶可以使有益物质在不表现出任何显著突释作用的情况下被释放，但是该凝胶可能难以通过针或导管进行分配。在这些情况中，可任选地向该组合物中加入乳化剂。因为组合物的粘度一般随着其温度的增加而降低，所以在某些应用中也可通过加热来降低凝胶的粘度从而提供一种更易于注射的组合物。本发明储库组合物的剪切稀化特性使得可以在不需要过度的分配压力的情况下用标准针号或导管容易地将其注射到包括人在内的动物体内。
当用常规的静态或机械混合装置如孔流混合器将乳化剂与由所说的聚合物和溶剂形成的粘性凝胶进行混合时，乳化剂可以形成一种由分散的具有显微尺度的小滴组成的独立相，所说小滴一般具有低于约100微米的平均直径。而连续相由聚合物和溶剂组成。有益物质的微粒可以溶解或分散于连续相或小滴相中。在所得的触变组合物中，乳化剂的小滴延长剪切的流向并且大大降低了由所说聚合物和溶剂所形成的粘性凝胶的粘度。例如，对于在1.0秒-1下在25℃下测得具有约5,000至约50,000泊粘度的凝胶而言，当用10％乙醇/水溶液进行乳化时，在25℃下用Haake流变仪测得其粘度降至低于100泊。
当使用时，所说乳化剂的存在量一般为所说的可植入的弹性体储库组合物(包括聚合物、溶剂、乳化剂和有益物质的联合量)的约5至约80％，优选约20至约60％并且常常为30至50％重量。乳化剂包括例如不能与聚合物溶剂或溶剂混合物完全混溶的溶剂。乳化剂的实例有水、醇类、多元醇、酯类、羧酸、酮、醛、以及其混合物。优选的乳化剂是醇类、丙二醇、乙二醇、甘油、水、以及其溶液和混合物。尤其优选的是水、乙醇、和异丙醇以及其溶液和混合物。乳化剂的类型影响所分散小滴的大小。例如，在21℃下，使用乙醇得到的小滴平均直径可能比用包含0.9％重量氯化钠的等渗生理盐水溶液获得的小滴平均直径高十倍。
应当清楚的是，乳化剂并不是组成通过简单降低组合物的组分浓度来降低粘度的唯一稀释剂。使用常规稀释剂可以降低粘度，但是当将该被稀释的组合物注射时，其也可能会造成前面所述的突释作用。相反，可以通过对适宜的聚合物、溶剂和乳化剂进行选择将本发明可植入的弹性体储库组合物制备成可以避免突释的组合物，从而使得在进行注射时，所说的乳化剂对该系统最初的释放性几乎没有影响。
虽然本发明可植入的弹性体储库组合物优选地被成形为粘性凝胶的形式，虽然注射给药的方式常常是优选的给药方式，但所说植入物的给药方法并不仅限于注射。在所说的可植入的弹性体储库组合物以遗留产品形式被给药的情况中，其可以被成形为适合安放到手术结束后存在的体腔中的形式或者其可以以可流动的凝胶形式通过将该凝胶刷涂或铺到残余的组织或骨上而被应用。该类应用使得可以在凝胶中负载浓度高于可注射组合物中一般存在的有益物质浓度的有益物质。
C.有益物质该有益物质可以是任选地与基本不会对本发明所获得的有利结果产生不利影响的可药用载体和另外的成分如抗氧化剂、稳定剂、渗透促进剂等等联用的任何生理学或药理学活性物质。该有益物质可以是已知可以被传递到人体或动物体并且优选可溶于水而不是该聚合物溶解溶剂中的任何物质。这些物质包括药物、药品、维生素、营养物等等。在符合这些描述的物质类型中包括低分子量化合物、蛋白质、肽、遗传物质、营养物、微生物、食品补充剂、性杀菌剂、生育力抑制剂和助生育剂。
本发明可传递的药物包括作用于外周神经、肾上腺素能受体、胆碱能受体、骨骼肌、心血管系统、平滑肌、血液循环系统、突触(synoptic)部位、神经效应器连接部位、内分泌和激素系统、免疫系统、生殖系统、骨骼系统、自体有效物质系统、消化和排泄系统、组胺系统和中枢神经系统的药物。适宜的物质可以选自例如蛋白质、酶、激素、多核苷酸、核蛋白、多糖、糖蛋白、脂蛋白、多肽、甾族化合物、镇痛剂、局部麻醉剂、抗生素类物质、化疗剂、免疫抑制剂、包括抗炎的皮质类固醇在内的抗炎剂、抗增生剂、抗有丝分裂剂、血管生成剂、抗精神病药、中枢神经系统(CNS)药、抗凝剂、溶纤维蛋白药、生长因子、抗体、眼用药、和这些类物质的代谢物、类似物(包括合成和被取代的类似物)、衍生物(包括通过现有技术中公知的方法具有其它大分子的聚集轭合物/融合物和具有无关的化学部分的共价轭合物)片断、和纯化、独立、重组和化学合成变型。
本发明组合物可以传递的药物的实例非限制性地包括普鲁卡因、盐酸普鲁卡因、丁卡因、盐酸丁卡因、可卡因、盐酸可卡因、氯普鲁卡因、盐酸氯普鲁卡因、丙美卡因、盐酸丙美卡因、哌罗卡因、盐酸哌罗卡因、己卡因、盐酸己卡因、纳依卡因、盐酸纳依卡因、benzoxinate、盐酸benzoxinate、环美卡因(cyclomethylcaine)、盐酸环美卡因、硫酸环美卡因、利多卡因、盐酸利多卡因、布比卡因、盐酸布比卡因、甲哌卡因、盐酸甲哌卡因、丙胺卡因、盐酸丙胺卡因、二丁卡因和盐酸二丁卡因、依替卡因、苯佐卡因、丙氧卡因、达克罗宁、普莫卡因、奥布卡因、乙二磺酸丙氯拉嗪(prochlorperzine)、硫酸亚铁、氨基己酸、盐酸美加明、盐酸普鲁卡因酰胺、硫酸苯丙胺、盐酸脱氧麻黄碱、盐酸benzamphetamine、硫酸异丙肾上腺素、盐酸芬美曲嗪、氯贝胆碱、氯化醋甲胆碱、盐酸匹鲁卡品、硫酸阿托品、溴化东莨菪碱、碘化异丙酰胺、氯化三乙己苯铵、盐酸苯乙双胍、盐酸哌醋甲酯、胆茶碱、盐酸头孢氨苄、地芬尼多、盐酸美克洛嗪、马来酸丙氯拉嗪、酚苄明、马来酸硫乙哌丙嗪(thiethylperzine)、茴茚酮(anisindone)、二苯茚酮赤藓醇四硝酸酯、地高辛、异氟磷、乙酰唑胺、醋甲唑胺、苄氟噻嗪、chloropromaide、妥拉磺脲、乙酸氯地孕酮、非那二醇、别嘌醇、阿司匹林铝、甲氨蝶呤、乙酰磺胺异噁唑、红霉素、氢化可的松、醋酸氢化皮甾酮(hydrocorticosteroneacetate)、醋酸可的松、地塞米松以及其衍生物如倍他米松、去炎松、甲睾酮、17-S-雌二醇、乙炔雌二醇、乙炔雌二醇3-甲基醚、泼尼松龙、17-α-羟孕酮醋酸盐、19-去甲基-孕酮、炔诺孕酮、炔诺酮(norethindrone)、炔诺酮(norethisterone)、norethiederone、孕酮、诺孕酮、异诺孕酮、阿司匹林、消炎痛、萘普生、非诺洛芬、舒林酸、吲哚洛芬、硝酸甘油、硝酸异山梨酯、普萘洛尔、噻吗洛尔、阿替洛尔、阿普洛尔、西米替丁、可乐定、丙咪嗪、左旋多巴、氯丙嗪、甲基多巴、二羟基苯丙氨酸、茶碱、葡萄糖酸钙、酮洛芬、布洛芬、头孢氨苄、红霉素、氟哌啶醇、佐美酸、乳酸亚铁、长春蔓碱、地西泮、酚苄明、地尔硫卓、米利酮、头孢孟多酯钠、quanbenz、氢氯噻嗪、雷尼替丁、氟比洛芬、fenufen、氟洛芬、托美丁、阿氯芬酸、甲灭酸、氟芬那酸、difuinal、尼莫地平、尼群地平、尼索地平、尼卡地平、非洛地平、利多氟嗪、噻帕米、加洛帕米、氨氯地平、米氟嗪、赖诺普利(lisinolpril)、依那普利、依那普利拉、卡托普利、雷米普利、法莫替丁、尼扎替丁、硫糖铝、依汀替丁、tetratolol、米诺地尔、利眠宁、地西泮、阿米替林、和丙咪嗪。另外的实例有蛋白质和肽类，其非限制性地包括成骨蛋白、胰岛素、秋水仙碱、胰高血糖素、促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone)、甲状旁腺和垂体激素、降钙素、肾素、催乳素、促肾上腺皮质激素、促甲状腺激素(thyrotropic hormone)、促卵泡成熟激素、绒毛膜促性腺激素、促性腺激素释放激素、牛生长激素、猪生长激素、催产素、后叶加压素、GRF、生长激素抑制素、赖氨加压素、促胰酶素、黄体化激素、LHRH、LHRH激动剂和拮抗剂、醋酸亮丙瑞林、干扰素如干扰素α-2a、干扰素α-2b、和共有干扰素、白介素、生长因子如表皮生长因子(EGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、转化生长因子-α(TGF-α)、转化生长因子-β(TGF-β)、红细胞生成素(EPO)、胰岛素样生长因子-I(IGF-I)、胰岛素样生长因子-II(IGF-II)、白介素-1、白介素-2、白介素-6、白介素-8、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、肿瘤坏死因子-β(TNF-β)、干扰素-α(INF-α)、干扰素-β(INF-β)、干扰素-γ(INF-γ)、干扰素-ω(INF-ω)、集落刺激因子(CGF)、血管细胞生长因子(VEGF)、血小板生成素(TPO)、得自基质细胞的因子(SDF)、胎盘生长因子(PIGF)、肝细胞生长因子(HGF)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、得自神经胶质的神经趋化(neurotropin)因子(GDNF)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、睫状亲神经因子(CNTF)、成骨蛋白(BMP)、凝结因子、人胰腺激素释放因子、这些化合物的类似物和衍生物、以及这些化合物可药用的盐、或其类似物或衍生物。
可以由本发明组合物传递的药物的另外的实例非限制性地包括抗增殖剂/抗有丝分裂剂(包括天然产品如长春花生物碱(即长春碱、长春新碱、和长春瑞滨)、紫杉醇、epidipodophyllotoxins(即依托泊苷、替尼泊苷))、抗生素(更生霉素、放线菌素D、柔红霉素、阿霉素和伊达比星)、蒽环类抗生素、米托蒽醌、博莱霉素、普卡霉素(光辉霉素)和丝裂霉素、酶类(全身代谢L-天门冬酰胺和剥夺不具有合成自己的天门冬酰胺能力的细胞的L-天门冬酰胺酶)；抗血小板剂如G(GP)IIbIIIa抑制剂和玻璃粘附蛋白受体拮抗剂；抗增殖剂/抗有丝分裂的烷化剂如氮芥类物质(双氯乙基甲胺、环磷酰胺和类似物、美法仑、苯丁酸氮芥)、乙撑亚胺和甲基蜜胺(六甲蜜胺和噻替派)、烷基磺酸盐-白消安、hirtosoureas(卡莫司汀(BCNU)和类似物、链佐星)、trazenes-dacarbazinine(DTIC)；抗增殖剂/抗有丝分裂的抗代谢物如叶酸类似物(甲氨蝶呤)、嘧啶类似物(氟尿嘧啶、氟尿苷、和阿糖胞苷)、嘌呤类似物和相关的抑制剂(巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司它汀和2-氯去氧腺苷(克拉屈滨))；铂配位络合物(顺铂、卡铂)、丙卡巴肼、羟基脲、米托坦、氨鲁米特；激素(即雌激素)；抗精神病药(如抗紧张剂、神经安定药、镇静剂和与多巴胺、组胺、毒蕈碱能、胆碱能、肾上腺素能和血清素受体结合的抗精神病药，非限制性地包括吩噻嗪、噻吨、丁酰苯、二苯氧氮杂卓类(dibenzoxazepines)、二苯并二氮杂卓类、二苯基丁基哌啶类、利哌酮(risperdone)、帕潘立酮等等)；CNS药；抗凝剂(肝素、合成的肝素盐和其它凝血酶抑制剂)；溶纤维蛋白药(如组织纤溶酶原活化剂、链激酶和尿激酶)、阿司匹林、双嘧达莫、噻氯匹定、氯吡格雷、阿昔单抗；抗转移剂；抑制分泌的物质(breveldin)；抗炎剂如肾上腺皮质甾族化合物(可的索、可的松、氟可的松、泼尼松、泼尼松龙、6α-甲基泼尼松龙、曲安西龙、倍他米松、和地塞米松)、非甾族物质(水杨酸衍生物即阿司匹林；对-氨基苯酚衍生物即对乙酰氨基酚)；吲哚和茚乙酸(消炎痛、舒林酸、和依托度酸)、杂芳基乙酸(托美丁、双氯芬酸、和酮咯酸)、芳基丙酸(布洛芬和衍生物)、邻氨基苯甲酸(甲灭酸、和甲氯芬那酸)、烯醇型酸(吡罗昔康、腾诺息卡、保泰松、和oxyphenthatrazone)、萘普酮、金化合物(金诺芬、金硫代葡萄糖、硫代苹果酸金钠)；免疫抑制剂(环孢菌素A、他克莫司(FK-506)、西罗莫司(雷帕霉素)、硫唑嘌呤、霉酚酸莫酯)；血管生成剂、血管内皮生长因子(VEGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)；血管紧张素受体阻滞剂；一氧化氮供体；反义寡核苷酸以及其组合；细胞周期抑制剂、mTOR抑制剂、和生长因子信号转导激酶抑制剂、这些化合物的类似物和衍生物、以及这些化合物可药用的盐、或其类似物或衍生物。
在某些优选的实施方案中，该有益物质包括趋化生长因子、增生性生长因子、刺激生长因子、和转化肽生长因子，包括下面生长因子族的基因、前体、转移后变型、代谢物、结合蛋白、受体、受体激动剂和拮抗剂表皮生长因子(EGFs)、血小板衍生生长因子(PDGFs)、胰岛素样生长因子(IGFs)、成纤维细胞-生长因子(FGFs)、转化生长因子(TGFs)、白介素(ILs)、集落刺激因子(CSFs、MCFs、GCSFs、GMCSFs)、干扰素(IFNs)、内皮生长因子(VEGF、EGFs)、红细胞生成素(EPOs)、血管生成素(ANGs)、得自胎盘的生长因子(PIGFs)、和低氧诱导的转录调节剂(HIFs)。
本发明还发现与该类物质用于局部应用的化疗剂一起应用可以避免全身副作用或将全身副作用最小化。可以将包含化疗剂的本发明的凝胶直接注射到肿瘤组织中以用于该化疗剂在长时间内的持续传递。在一些情况中，特别是在将肿瘤切除后，可以将该凝胶直接植入到所产生的空穴中或者可以以涂层的形式将其应用到剩余的组织上。在手术后将该凝胶植入的情况中，因为不必通过小直径针，所以可以利用具有更高粘性的凝胶。可以用本发明的操作传递的代表性化疗剂包括例如卡铂、顺铂、紫杉醇、BCNU、长春新碱、喜树碱、依托泊苷(etopside)、细胞因子、核酶、干扰素、可以抑制肿瘤基因的翻译和转录的寡核苷酸和寡核苷酸序列、上述物质的功能性衍生物、以及通常公知的化疗剂如这些在US 5,651,986中所描述的这些物质。本发明的应用特别是可用于水溶性化疗剂如例如顺铂和卡铂以及紫杉醇的水溶性衍生物的持续传递。本发明可以将突释作用最小化的这些特性在所有类型的水溶性有益物质的给药中都特别有利，对于临床有用和有效但是具有不利副作用的这些化合物更是特别有利。
就上述没有提及的程度而言，还可以使用在上述US 5,242,910中所描述的有益物质。本发明的一个特定优点是可以将一些被混入到病毒和非病毒性载体中的难以微囊化或加工成微球的物质如蛋白，例如酶溶菌酶、和cDNA、以及DNA混入到本发明的组合物中同时不会出现由于接触高温和常常存在于其它加工技术中的变性溶剂而造成的降解。
该有益物质优选地以平均粒度为约0.1至约250微米，优选约1至约125微米并且常常为10至90微米的微粒的形式被混入到由聚合物和溶剂所形成的粘性凝胶中。例如，已经通过将包含50％蔗糖和50％小鸡溶菌酶(以干重为基础)以及10-20％hGH和15-30mM醋酸锌的混合物的水性混合物喷雾干燥或冷冻干燥制得了平均粒度为约5微米的微粒。在附图所示的某些实例中已经使用了该类微粒。还可以用使用适宜冷冻和干燥周期，然后对其进行适宜研磨和筛分的常规冷冻干燥方法来形成不同尺度的有益物质微粒。
为了形成有益物质微粒在由聚合物和溶剂所形成的粘性凝胶中的混悬液或分散体，可以在周围环境下使用任何常规的低剪切装置如Ross双行星式混合器。在这种方法中，可以在有益物质基本不降解的情况下获得有益物质的有效分布。
所说的有益物质一般以占所说聚合物、溶剂、和有益物质联合数量约0.1％至约70重量％，优选约0.5％至约50％重量并且常常为1至30重量％的数量溶解或分散于所说的组合物中。根据组合物中所存在有益物质的数量，可以获得不同的释放性和突释指数。更特定地，对于给定的聚合物和溶剂而言，通过调节这些组分的数量和有益物质的数量，可以获得与有益物质从该组合物的扩散相比更依赖于聚合物的降解的释放性，或者反之亦然。一般而言，在初期，释放速率特征一般由有益物质从该组合物的扩散速率和溶出速率所控制；而在较晚的阶段，聚合物的降解是决定释放速率特征的主要因素。在这方面，在较低的有益物质负载水平下，释放速率特征主要取决于聚合物的降解速率，和其次取决于有益物质从该组合物的扩散，其中随着时间的流逝，释放速率通常增加或者保持不变(例如平稳释放)。
在较高的有益物质负载水平下，释放速率取决于有益物质在储库组合物中或者周围介质中的溶解度。例如，如果有益物质在该组合物或者周围介质中的溶解度高，则释放特征主要取决于有益物质从该组合物的扩散速率，其次取决于聚合物的降解速度，其中释放速率一般随着时间的流逝而降低。如果有益物质在该组合物或周围介质中的溶解度很低，则释放性主要取决于有益物质从该组合物的扩散速率和溶出速率，其次取决于该聚合物的降解速度，其中随着时间的流逝，释放速率一般是恒定的。
在中等的有益物质负载水平下，释放速率取决于有益物质从该组合物的扩散和聚合物降解的联合作用，其中可以将这种联合作用调整设定为可以获得基本恒定的释放速率特征。为了将突释作用最小化，有益物质的负载量优选地为整个凝胶组合物(即聚合物、溶剂和有益物质)的30％重量或更低，并且更优选地为20％或更低。
对释放速率和有益物质的负载量进行调节将可以在所需的持续传递期中提供有益物质治疗有效的传递。该有益物质优选地以高于有益物质在水中的饱和浓度的浓度存在于所说的聚合物凝胶中，从而得到一种有益物质可以由其进行分配的药物储库。虽然有益物质的释放速率取决于一些特定的情况，如被给药的有益物质，但在约一周至约一年的时期内可以获得约0.1至约10,000微克/天，优选约1至约5,000微克/天的释放速率。如果该传递发生的时间越短，则可以被传递的数量就越高。一般而言，如果可以耐受更高的突释，则可以采用更高的传递速率。当同时进行用于对所说的疾病状态或另外的情况进行治疗的手术时，在该凝胶组合物被手术植入或者以“遗留”储库形式被使用的情况中，可提供比该植入物被注射时正常给药的剂量更高的剂量。此外，可以通过调节被植入凝胶或被注射的可注射凝胶的体积来控制有益物质的剂量。
图9说明了在大鼠体内获得的hGH从本发明优选组合物的典型释放特征。如这些图所述的那样，包含聚合物的本发明的可植入的弹性体储库凝胶制剂在特定的/所需的持续期中提供了一种有益物质受控的持续释放。可以根据聚合物的本性和聚合物的性质(例如MW、共聚单体比例、端基)、溶剂性质和聚合物/溶剂比来调节释放的持续时间和释放速率特征。
D.任选的另外的组分该可植入的弹性体储库组合物中可以存在其它组分，在一定程度上需要存在这些成分或者其可以为该组合物提供有用的性质，所说的这些组分如聚乙二醇、吸湿剂、稳定剂、成孔剂、触变剂等等。当该组合物包含在水性环境中可溶解或不稳定的肽或蛋白时，可能十分希望在该组合物中包含可以是例如稳定剂的溶解度调节剂。在US5,654,010和5,656,297中对各种调节剂进行了描述。例如，在hGH的情况中，其优选包含一定数量的二价金属盐，优选锌盐。可以与有益物质形成络合物或缔合从而提供稳定作用或调节释放作用的该类调节剂和稳定剂的实例包括以碳酸镁、碳酸锌、碳酸钙、醋酸镁、硫酸镁、醋酸锌、硫酸锌、氯化锌、氯化镁、氧化镁、氢氧化镁形式存在于所说的组合物中的金属阳离子，优选二价金属阳离子、其它抗酸剂等等。所用该类物质的数量将取决于所形成络合物的性质(如果存在任何络合物的话)、或者有益物质和该物质之间的缔合性质。通常可以使用约100∶1至1∶1，优选10∶1至1∶1的溶解度调节剂或稳定剂与有益物质的摩尔比。
触变剂，即赋予该聚合物凝胶触变性的物质选自低级链烷醇。低级链烷醇指的是包含2-6个碳原子并且是直链或支链的醇。该类醇例如可以是乙醇、异丙醇等等。重要的是，该类触变剂不是聚合物溶剂。(见例如，在原位形成用于蛋白的控释的可生物降解的聚-丙交酯-共-乙交酯系统的研制，Lambert，W.J.，和Peck，K.D.，Journal ofControlled Release，33(1995)189-195)。
成孔剂包括当与体液接触时溶解、分散或者分解从而在聚合物基质中产生一些孔或通道的可生物相容的材料。水溶性的有机和无机材料，如糖(例如蔗糖和葡萄糖)、水溶性的盐(例如氯化钠、磷酸钠、氯化钾、和碳酸钾)、水溶性溶剂如N-甲基-2-吡咯烷酮和聚乙二醇、以及水溶性聚合物(例如羧甲基纤维素、羟丙基纤维素等等)通常可方便地被用作致孔剂。该类材料的存在量可以为聚合物重量的约0.1％至约100重量％，但是典型地低于聚合物重量的50重量％，并且更典型地低于其10-20重量％。
II.实用性和给药该储库组合物的给药方法并不限于注射，但是注射常常是优选的传递方式。在该储库组合物将以遗留产品形式进行给药的情况中，其可以被成形为适合安放到手术结束后存在的体腔中的形式或者其可以以可流动的凝胶形式通过将该凝胶刷涂或铺到残余的组织或骨上而被应用。该类应用可以使得凝胶中有益物质的负载量高于用可注射组合物时一般所存在的浓度。
不含有益物质的本发明的组合物可用于伤口愈合、骨修复和其它结构支撑目的。
为了进一步对本发明的各方面进行理解，根据下面的实施例得到了之前所述的附图中所述的结果。
实施例1聚(ε-己内酯-共-乙交酯-共-1，丙交酯)(PCL-GA-1，LA)40∶55∶5的合成低分子量PCL-GA-1，LA的合成在手套箱(glove box)中，将168μL(55μmol)0.33M辛酸亚锡甲苯溶液(Ethicon Inc.，Cornelia，GA，USA)、5.31克(50mmol)二甘醇(Fluka Chemical Co.，Milwaukee，WI，USA)、156.7克(1.35mol)乙交酯(Noramco，Inc.，Athens，GA，USA)、117.0克(1.025mol)ε-己内酯(Union Carbide Corp.，Danbury，CT，USA)、和18.0克(0.125mol)1-丙交酯(Purac America，Lincolnshire，IL，USA)转移到一个烤干了的配有不锈钢机械搅拌器和氮气过滤层(blanket)的500mL圆底烧瓶中。将该反应烧瓶放在室温油浴中，加热至190℃，然后将其在190℃下保持16小时。使该反应冷却至80℃，然后将其从该烧瓶中倾倒到一个清洁干燥的聚丙烯罐中。然后，将该三元共聚物在室温下真空干燥一整夜。不必进行去挥发分步骤。在25℃下在HFIP中对其固有粘度进行测量并且测得其为0.35dL/g(c＝0.1g/dL)。用1H NMR测得的聚合物组成为42.9％PCL，52.3％PGA，4.4％PLA，＜0.2％的乙交酯，＜0.2％的ε-己内酯，和＜0.2％的1-丙交酯。用位于THF中的聚(甲基丙烯酸甲酯)标准品，通过凝胶渗透色谱法(GPC)测得其分子量Mw＝13600，Mn＝9000，PDI＝1.5。
中等分子量的PCL-GA-1，LA的合成在手套箱中，将335μL(111μmol)0.33M辛酸亚锡甲苯溶液(Ethicon Inc.，Cornelia，GA，USA)、5.31克(50mmol)二甘醇(FlukaChemical Co.，Milwaukee，WI，USA)、313.4克(2.70mol)乙交酯(Noramco，Inc.，Athens，GA，USA)、234.0克(2.05mol)ε-己内酯(Union Carbide Corp.，Danbury，CT，USA)、和36.1克(0.25mol)1-丙交酯(Purac America，Lincolnshire，IL，USA)转移到一个烤干了的配有不锈钢搅拌器和氮气过滤层(blanket)的1000mL圆底烧瓶中。将该反应烧瓶放在室温油浴中，加热至190℃，然后将其在190℃下放置16小时。将该反应放置一整夜冷却至室温。通过在液氮中冷冻并将玻璃打碎而将该三元共聚物从该反应烧瓶中分离出来。用台式研磨机从该三元共聚物中除去所有残余的玻璃碎片。将该三元共聚物再次用液氮冷冻，突然停止该机械搅拌桨并使之在真空烘箱中至室温一整夜。不必进行去挥发分步骤。在25℃下在HFIP中对其固有粘度进行测量并且测得其为0.53dL/g(c＝0.1g/dL)。用1H NMR测得的聚合物组成为40.2％PCL，53.9％PGA，5.7％PLA，0.2％乙交酯，＜0.2％的ε-己内酯，和＜0.2％的1-丙交酯。用位于THF中的聚(甲基丙烯酸甲酯)标准品，通过凝胶渗透色谱法(GPC)测得其分子量Mw＝23400，Mn＝16400，PDI＝1.4。
高分子量PCL-GA-1，LA的合成在手套箱中，将84μL(28μmol)0.33M辛酸亚锡甲苯溶液(Ethicon Inc.，Cornelia，GA，USA)、119μL(1.25mmol)二甘醇(Fluka Chemical Co.，Milwaukee，WI，USA)、78.35克(675mmol)乙交酯(Noramco，Inc.，Athens，GA，USA.)、58.5克(513mmol)ε-己内酯(Union Carbide Corp.，Danbury，CT，USA)、和9.0克(0.625mol)1-丙交酯(Purac America，Lincolnshire，IL，USA)转移到一个烤干了的配有不锈钢搅拌器和氮气过滤层(blanket)的250mL圆底烧瓶中。将该反应烧瓶放在室温油浴中，加热至190℃，然后将其在190℃下保持16小时。将该反应放置一整夜冷却至室温。通过在液氮中冷冻并将玻璃打碎而将该三元共聚物从该反应烧瓶中分离出来。用台式研磨机从该三元共聚物中除去所有残余的玻璃碎片。将该三元共聚物再次用液氮冷冻，突然停止该机械搅拌桨并使之在真空烘箱中至室温一整夜。将该三元共聚物加入到铝锅中，然后将其在真空下在90℃下脱挥发分54小时。在25℃下在HFIP中对其固有粘度进行测量并且测得其为1.41dL/g(c＝0.1g/dL)。用1H NMR测得的聚合物组成为38.4％PCL，55.3％PGA，5.3％PLA，＜0.2％的乙交酯，0.9％ε-己内酯，和＜0.2％的1-丙交酯。用位于THF中的聚(甲基丙烯酸甲酯)标准品，通过凝胶渗透色谱法(GPC)测得其分子量Mw＝62000，Mn＝33500，PDI＝1.8。
实施例2聚(-己内酯-共-乙交酯-共-d，l，丙交酯)(PCL-GA-dl，LA)40∶55∶5的合成在手套箱中，将168μL(55μmol)0.33M辛酸亚锡甲苯溶液(Ethicon Inc.，Cornelia，GA，USA)、2.65克(25mmol)二甘醇(FlukaChemical Co.，WI，USA)、156.7克(1.35mol)乙交酯(Noramco，Inc.，Athens，GA，USA)、117.0克(1.025mol)ε-己内酯(Union Carbide Corp.，Danbury，CT，USA)、和18.0克(0.125mol)d，l-丙交酯(Purac America，Lincolnshire，IL，USA)转移到一个烤干了的配有不锈钢搅拌器和氮气过滤层(blanket)的500mL圆底烧瓶中。将该反应烧瓶放在室温油浴中，加热至190℃，然后将其在190℃下保持16小时。将该反应放置一整夜冷却至室温。通过在液氮中冷冻并将玻璃打碎而将该三元共聚物从该反应烧瓶中分离出来。用台式研磨机从该三元共聚物中除去所有残余的玻璃碎片。将该三元共聚物再次用液氮冷冻，突然停止该机械搅拌桨并使之在真空烘箱中至室温一整夜。不必进行去挥发分步骤。在25℃下在HFIP中对其固有粘度进行测量并且测得其为0.56dL/g(c ＝0.1g/dL)。用1H NMR测得的聚合物组成为41.8％PCL，53.1％PGA，4.7％dl-PLA，≤0.2％的乙交酯，＜0.2％的ε-己内酯，和≤0.2％的dl-丙交酯。用位于THF中的聚(甲基丙烯酸甲酯)标准品，通过凝胶渗透色谱法(GPC)测得其分子量Mw＝24000，Mn＝14500，PDI＝1.6。
实施例3差示扫描量热计(DSC)测量用差示扫描量热计(DSC)(Perkin Elmer PYRIS DiamondDSC，Shelton，CT)对本发明所用PCL-GA-LA和PLGA RG502的玻璃转化温度(Tg)进行测量。将DSC样品锅在Mettler PJ3000自顶装料天平上称皮重。将约10至20mg聚合物样品放置到该锅中。记载样品的重量。将DSC锅盖放到该锅上并用加压器将该锅密封。以10℃的增量从-60℃至90℃对温度进行扫描。
图1将本发明制剂中所用的具有l-乳酸或dl-乳酸的PCL-GA-LA共聚物和PLGA RG502的DSC图进行了比较。这些数据表明本发明所用的包含PCL的共聚物具有低于0℃的玻璃转化温度(“Tg”)，相反，PLGA RG502具有约40℃的玻璃转化温度，这表明包含PCL的共聚物在体温或接近体温的温度下必然为其橡胶状态。
实施例4储库基质制剂如下那样制备用于该组合物可植入的弹性储库中的凝胶基质。将一个玻璃容器在一种Mettler PJ3000自顶装料天平上称皮重。将聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)(以50∶50 ResomerRG502(PLGA RG502)形式获得)、或如上面实施例1和2所述那样被合成的聚己内酯-乙醇酸-L，乳酸)(PCL-GA-LA)称重并放到Keyence hybrid混合器碗(由HD聚乙烯制得)中。将该混合碗严密密封，放到Keyence hybrid混合器(HM-501型，Keyence，日本)中并将其在一定的混合速度下混合五至十分钟(回转速度为2000rpm和自旋速度为800rpm)。
用下面的溶剂或混合物制备另外的储库凝胶基质苯甲酸苄酯(“BB”)、苄醇(“BA”)、和苯甲酸乙酯(“EB”)、三醋精(triactin)、油酸乙酯、乳酸月桂酯和下面的聚合物聚(L-丙交酯)ResomerL104、PLA-L104、聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)50∶50 ResomerRG502、聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)50∶50 ResomerRG502H、聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)50∶50 ResomerRG503、聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)50∶50 ResomerRG755、聚L-丙交酯(ResomerL206、ResomerL207、ResomerL209、ResomerL214)；聚D，L丙交酯(ResomerR104、ResomerR202、ResomerR203、ResomerR206、ResomerR207、ResomerR208)；聚L-丙交酯-共-D，L-丙交酯90∶10(ResomerLR209)；聚D-L-丙交酯-共-乙交酯75∶25(ResomerRG752、ResomerRG756)；聚D，L-丙交酯-共-乙交酯85∶15(ResomerRG858)；聚L-丙交酯-共-1，3亚丙基碳酸酯70∶30(ResomerLT706)；聚二噁烷酮(ResomerX210)(Boehringer Ingelheim Chemicals，Inc.，Petersburg，VA)；DL-丙交酯/乙交酯100∶0(MEDISORBPolymer 100DL High、MEDISORBPolymer 100 DL Low)；DL-丙交酯/乙交酯85/15(MEDISORBPolymer 8515 DL High、MEDISORBPolymer 8515DLLow)；DL-丙交酯/乙交酯75/25(MEDISORBPolymer 7525 DL High、MEDISORBPolymer 7525 DL Low)；DL-丙交酯/乙交酯65/35(MEDISORBPolymer 6535 DL High、MEDISORBPolymer 6535DL Low)；DL-丙交酯/乙交酯54/46(MEDISORBPolymer 5050 DLHigh、MEDISORBPolymer 5050 DL Low)；和DL-丙交酯/乙交酯54/46(MEDISORBPolymer 5050 DL 2A(3)、MEDISORBPolymer 5050DL 3A(3)、MEDISORBPolymer 5050 DL 4A(3))(MedisorbTechnologies International L.P.，Cincinatti，OH)；和聚D，L-丙交酯-共-乙交酯50∶50；聚D，L-丙交酯-共-乙交酯65∶35；聚D，L-丙交酯-共-乙交酯75∶25；聚D，L-丙交酯-共-乙交酯85∶15；聚DL-丙交酯；聚L-丙交酯；聚乙交酯；聚ε-己内酯；聚DL-丙交酯-共-己内酯25∶75；和聚DL-丙交酯-共-己内酯75∶25(BirminghamPolymer，Inc.，Birmingham，AL)。在6,113,624；5,868,788；5,714,551；5,713,920；5,639,851和5,468,253中对用于本发明的聚合物的另外的实例进行了描述。聚合物的典型分子量为14,000-80,000(Mw)。在下面的表1-3中典型的凝胶基质进行了描述。
实施例5储库凝胶制剂的粘度和注射压力测量用Bohlin CVO 120流变仪对储库基质制剂的粘度进行试验。所有的试验都是在24℃下用20mm平行板进行的。在Instron拉伸试验装置上对该储库基质制剂的注射力进行试验，其中测定以1ml/分钟的速度移动注射器活塞时所需的最大力。在进行所说的Instron试验前，将该基质制剂预填充到Hamilton注射器中。所有的试验都是在室温下用24-号1.3cm(0.5英寸)长的针进行的。
实施例6对于用本发明所述的溶剂苯甲酸苄酯(BB)、苄醇(BA)或其混合物制备的储库基质的流变行为进行了试验。用实施例4所概括的方法制备分别包含50重量％位于不同溶剂(BB、BA或其混合物)中的PCL-GA-LA(CL/G/L)共聚物的基质制剂(例如制剂2-5)。为了进行比较，还制备在BB中仅包含PLGA RG502的基质制剂(例如，制剂1)。表1列出了该试验中所用的制剂。在各种剪切速率下对制剂1-5的粘度进行了试验。如图2所示的那样，与使用位于BB中的PLGA RG502的制剂(例如，制剂1)相比，当以位于不同溶剂中的聚合物形式使用PCL-GA-LA(例如，制剂2-5)时，观察到显著更高的粘度和剪切稀化行为。
表1

a＝PLGA RG502，MW＝16,000；b＝PCL-GA-LA(40-55-5)，MW＝30,600。
实施例7计算对表1所列制剂的储库基质进行分散所需的注射力。在室温下，将该制剂以1ml/分钟的速度通过一种24-号针进行注射。如图3所示，当以位于不同溶剂中的聚合物形式使用PCL-GA-LA(例如制剂2-5)时，与使用位于BB中的PLGA RG502的制剂(例如制剂1)相反，观察到注射力显著降低。由于该剪切稀化行为，既使使用更高分子量的PCL-GA-LA共聚物，使用位于各种溶剂中的PCL-GA-LA共聚物的制剂(例如制剂2-5)也表现出显著降低的注射力，同时维持了等于或高于在更低的剪切速率下使用PLGA RG502聚合物的制剂(例如制剂1)时粘度的粘度，从而在注射到动物体内后维持了该储库的完整性。
实施例8对根据本发明的方法制备的使用具有各种分子量的各种PCL-GA-LA共聚物和BB的储库基质的流变行为进行了试验。用实施例4所概括的方法制备包含30重量％具有各种分子量的PCL-GA-LA和70重量％BB的基质制剂并将其列于下面的表2中。在各种剪切速率下对制剂6-9的粘度进行试验。如图4所示，与聚合物的分子量无关，所有的制剂都表现出显著的剪切稀化行为。

a＝PCL-GA-LA(40-55-5)实施例9对分配表2所列制剂储库基质所需的注射力进行评估。在室温下，以1ml/分钟的速率通过24-号针将这些制剂进行注射。如图5所示，注射力和聚合物的分子量之间线性相关，表明可以通过定制聚合物的分子量来容易地对该制剂的注射力进行调整。
实施例10用实施例4所概述的方法制备本发明具有各种聚合物/溶剂比的储库基质制剂(其中所说的聚合物是PCL-GA-LA(MW＝22,400)和所说的溶剂是苯甲酸苄酯)并且其如表3所示。在各种剪切速率下对这些制剂(制剂10-12)的粘度进行试验。如图6所示，不管使用什么样的聚合物/溶剂比，所有的制剂都表现出显著的剪切稀化行为。
表3

a＝PCL-GA-LA(40-55-5)，MW＝22,400。
实施例11对分配实施例10所确定制剂储库基质所需的注射力进行评估。在室温下，以1ml/分钟的速率通过24-号针将这些制剂进行注射。如图7所示，制剂的注射力随着基质组合物中聚合物比例的增加而增加。因此，可以通过定制聚合物/溶剂比来对该制剂的注射力进行调整。
实施例12用实施例4所概述的方法制备在苯甲酸苄酯(BB)中包含PCL-GA-LA共聚物的基质制剂，其中所说的PCL-GA-LA共聚物在该三元共聚物中具有1-乳酸或d1-乳酸，其具有约22,400至约23,500的相似分子量。对分配表4所确定储库基质制剂所需的注射力进行评估。在室温下，以1ml/分钟的速率通过24-号针将这些制剂进行注射。如图8所示，具有1-乳酸和d1-乳酸的三元共聚物具有相似的注射力。值得注意的是，在较高注射速度下该制剂的注射力增加幅度比较低注射速度下注射力的增加幅度低得多，这表明剪切稀化降低了注射力。
表4

实施例13hGH微粒制剂如下那样制备人生长激素(hGH)微粒(任选地包含醋酸锌)
用浓缩/透析选择器透滤(diafiltering)装置将hGH水溶液(5mg/ml)(BresaGen Corporation，Adelaide，澳大利亚)浓缩至10mg/mL。将该进行了透滤的hGH溶液用5倍体积的tris或磷酸盐缓冲溶液(pH 7.6)进行洗涤。然后用常规技术通过喷雾干燥或冷冻干燥来形成hGH微粒。用设定为下面参数的Yamato Mini喷雾干燥器将包含hGH(5mg/ml)的磷酸缓冲溶液(5或50mM)(并且当制备络合Zn的微粒时还任选地包含各种水平的醋酸锌(0至30mM))喷雾干燥

用Durastop μP冷冻干燥器根据下面的冷冻和干燥循环由包含hGH(5mg/mL)的tris缓冲溶液(5或50mMpH 7.6)来制备冷冻干燥微粒

将该冷冻干燥的hGH制剂研磨并用70目筛，然后用400目筛进行筛分，从而得到粒度为38-212微米的微粒。
实施例14药物负载量将如上所述那样制备的进行了筛分的包含有益物质的微粒以10-20重量％的数量加入到一种凝胶基质中并将其手动混合至该干粉被完全润湿。然后，用带有所附的方头金属刮刀的Caframo机械搅拌器通过常规混合将该乳状的浅黄色微粒/凝胶混合物仔细混合。所得的制剂如下面的表5所示。将最后均匀的凝胶制剂转移到3、10或30cc用于储存或分配的用完即可丢弃的注射器中。
根据上述方法制备有代表性数量的可植入的凝胶并对有益物质的体外释放与时间的函数关系进行试验并且还用大鼠进行体内研究以通过测定有益物质血清或血浆浓度与时间的函数来测定有益物质的释放。
表5

a 10重量％的hGH微粒负载量实施例15hGH体内研究按照一种开放方案用大鼠进行体内研究来测定在将hGH通过本发明的植入系统全身给药时hGH的血清水平。将储库凝胶hGH制剂装填到定制的0.5cc用完即可丢弃的注射器中。将用完即可丢弃的18号1″针连接到该注射器上并用一种循环浴将其加热至37℃。将储库凝胶hGH制剂注射到免疫抑制的大鼠体内并在注射后第1小时、4小时、第1、2、4、7、10、14、21和28天采集血清样品。在进行分析前，将所有的血清样品都储存在4℃下。用一种放射免疫试验(RIA)对该样品完整的hGH含量进行分析。在该研究结束时，将大鼠安乐死以进行粗略的临床观测并且将该储库取回进行完整性观测。
图9说明了典型的由包括本发明的这些储库组合物在内的各种储库组合物在大鼠体内所获得的人生长激素(“hGH”)的体内释放性。使用PCL-GA-LA共聚物的储库制剂的体内释放性可以与对照制剂(使用PLGA RG502)相提并论或者甚至比其更好。
因此，本发明的储库组合物具有适于局部给药(例如，给药于紧密的关节空间、intradisc空间、肌肉(如心脏组织)、动脉内组织等等)所需的弹性并且在不会损害有益物质的体内释放性的同时表现出显著降低的注射力，并且在显著降低注射力的同时甚至可能会改善有益物质的体内释放性。
在研究结束时(即在第28天时)，将该储库凝胶从大鼠体内取出。通常回收一种与各动物所注射的储库相当的单块的完整的圆形储库。
用上述实例性实施方案对本发明的所有方面进行了非限制性说明。因此，在详细实施时，本领域技术人员可以根据这里的描述对本发明进行许多变化。认为所有该类改变和修改都在本发明的范围和主旨内。
权利要求
1.一种在给药后在预定的持续时间内以受控的方式将有益物质持续传递给个体的可植入的弹性体储库组合物，其包含包含可生物侵蚀、可生物相容的弹性体聚合物的弹性粘性凝胶制剂和可以有效增塑所说聚合物并与其形成一种凝胶数量的在25℃下具有低于或等于7重量％水混溶性的溶剂；和溶解或分散于所说凝胶中的有益物质，其中所说的有益物质可以在等于或高于一个月的时期内被持续传递。
2.如权利要求1所述的可植入的弹性体储库组合物，其中所说的聚合物选自乳酸、乙醇酸、己内酯、p-二噁烷酮(PDO)、1，3亚丙基碳酸酯(TMC)、其共聚物、三元共聚物、以及组合和混合物，其中乙醇酸是占优势的聚合物并且该聚合物具有范围为约3,000至约120,000的分子量。
3.如权利要求1所述的可植入的弹性体储库组合物，其中所说的有益物质是一种全身药。
4.如权利要求1所述的可植入的弹性体储库组合物，其还包含至少一种下面的物质致孔剂；有益物质的溶解度调节剂；和渗透剂。
5.如权利要求1所述的可植入的弹性体储库组合物，其中所说的弹性粘性凝胶还包含选自聚丙交酯、聚乙交酯、聚(己内酯)、聚酐类、聚胺、聚酯酰胺、聚原酸酯、聚二噁烷酮、聚缩醛、聚缩酮、聚碳酸酯、聚磷酸酯、聚原碳酸酯、聚磷腈、琥珀酸酯、聚(苹果酸)、聚(氨基酸)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚羟基纤维素、聚磷酸酯、多糖、壳多糖、壳聚糖、透明质酸、p-二噁烷酮(PDO)、1，3亚丙基碳酸酯(TMC)、聚(丙烯富马酸酯)、聚(原酸酯)、聚磷酸酯、以及其共聚物、三元共聚物和混合物组成的组的聚合物。
6.如权利要求1所述的可植入的弹性体储库组合物，其中所说的溶剂选自具有结构式(I)的芳族醇Ar-(L)n-OH(I)其中Ar是被取代或未被取代的芳基或杂芳基，n是0或1，和L是一种连接部分；和选自芳族酸的酯、芳族酮、以及其混合物组成的组的溶剂。
7.如权利要求1所述的可植入的弹性体储库组合物，其中所说的溶剂选自芳族醇、芳基酸的低级烷基和芳烷基酯；芳基、芳烷基和低级烷基酮；和枸橼酸的低级烷基酯。
8.如权利要求1所述的可植入的弹性体储库组合物，其中所说的溶剂选自苄醇、苯甲酸苄酯和苯甲酸乙酯。
9.如权利要求1所述的可植入的弹性体储库组合物，其中所说溶剂在水中的混溶性小于5重量％。
10.如权利要求1所述的可植入的弹性体储库组合物，其中所说溶剂在水中的混溶性小于3重量％。
11.如权利要求1所述的可植入的弹性体储库组合物，其中所说的有益物质选自药物、蛋白、酶、激素、多核苷酸、核蛋白、多糖、糖蛋白、脂蛋白、多肽、甾族化合物、镇痛剂、局部麻醉剂、抗生素、化疗剂、免疫抑制剂、抗炎剂、抗增生剂、抗有丝分裂剂、血管生成剂、抗精神病药、中枢神经系统(CNS)药；抗凝剂、溶纤维蛋白药、生长因子、抗体、眼用药、和这些物质的代谢物、类似物、衍生物、片段、以及纯化、独立、重组和化学合成变型。
12.如权利要求1所述的可植入的弹性体储库组合物，其中所说的有益物质为分散或溶解于所说粘性凝胶中的微粒形式。
13.如权利要求12所述的可植入的弹性体储库组合物，其中所说的有益物质具有0.1至250微米的平均粒度。
14.如权利要求12所述的可植入的弹性体储库组合物，其中所说的微粒还包含选自稳定剂、膨胀剂、螯合剂和缓冲剂组成的组的组分。
15.如权利要求1所述的可植入的弹性体储库组合物，其中所说的聚合物是乳酸、乙醇酸、和己内酯的三元共聚物并且其中乙醇酸是占优势的组分。
16.如权利要求1所述的可植入的弹性体储库组合物，其中所说的聚合物包含具有不同端基的聚合物的掺合物。
17.如权利要求1所述的可植入的弹性体储库组合物，其中所说的聚合物具有50∶50的乳酸/乙醇酸比并且所说的组合物具有两天至约一个月的传递持续期。
18.如权利要求1所述的可植入的弹性体储库组合物，其中所说的聚合物具有65∶35的乳酸/乙醇酸比并且所说的组合物具有约两个月的传递持续期。
19.如权利要求1所述的可植入的弹性体储库组合物，其中所说的聚合物具有75∶25的乳酸/乙醇酸比或75∶25的乳酸/己内酯比并且所说的组合物具有约三个月至约四个月的传递持续期。
20.如权利要求1所述的可植入的弹性体储库组合物，其中所说的聚合物具有85∶15的乳酸/乙醇酸比并且所说的组合物具有约五个月的持续传递期。
21.如权利要求1所述的可植入的弹性体储库组合物，其中所说的储库组合物具有己内酯、乙醇酸、和乳酸的三元共聚物，其中乙醇酸的存在量高于50重量％并且乳酸的存在量高于10重量％，其中所说的组合物具有约一个月的传递持续期。
22.如权利要求1所述的可植入的弹性体储库组合物，其中用凝胶渗透色谱法(GPC)测定时，所说的聚合物具有约3000至约10,000的重均分子量。
23.如权利要求1所述的可植入的弹性体储库组合物，其中用凝胶渗透色谱法(GPC)测定时，所说的聚合物具有约10,000至约30,000的重均分子量。
24.如权利要求1所述的可植入的弹性体储库组合物，其中用凝胶渗透色谱法(GPC)测定时，所说的聚合物具有约30,000至约250,000的重均分子量。
25.如权利要求1所述的可植入的弹性体储库组合物，其中所说的弹性粘性凝胶具有低于37℃的玻璃转化温度。
26.如权利要求1所述的可植入的弹性体储库组合物，其中所说的可生物侵蚀、可生物相容的弹性体聚合物选自聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物(PLGA)和具有约50∶50至约100∶0的共聚单体乳酸/乙醇酸比和约25∶75至约75∶25的共聚单体乳酸/己内酯比的聚(己内酯-共-乳酸)(PCL-共-LA)。
27.如权利要求26所述的可植入的弹性体储库组合物，其中所说的聚合物具有约40∶60至约65∶35的聚合物溶剂比。
28.如权利要求26所述的可植入的弹性体储库组合物，其中所说的有益物质是全身药。
29.如权利要求26所述的可植入的弹性体储库组合物，其还包含至少一种下面的物质致孔剂；有益物质的溶解度调节剂；和渗透剂。
30.如权利要求26所述的可植入的弹性体储库组合物，其中所说的溶剂选自具有结构式(I)的芳族醇Ar-(L)n-OH (I)其中Ar是被取代或未被取代的芳基或杂芳基，n是0或1，和L是一种连接部分；和选自芳族酸的酯、芳族酮、以及其混合物的溶剂。
31.如权利要求26所述的可植入的弹性体储库组合物，其中所说的溶剂选自芳族醇、芳基酸的低级烷基和芳烷基酯；芳基、芳烷基和低级烷基酮；和枸橼酸的低级烷基酯。
32.如权利要求26所述的可植入的弹性体储库组合物，其中所说的溶剂选自苄醇、苯甲酸苄酯和苯甲酸乙酯。
33.如权利要求26所述的可植入的弹性体储库组合物，其中所说的溶剂在水中的混溶性低于3重量％。
34.如权利要求26所述的可植入的弹性体储库组合物，其中有益物质选自药物、蛋白、酶、激素、多核苷酸、核蛋白、多糖、糖蛋白、脂蛋白、多肽、甾族化合物、镇痛剂、局部麻醉剂、抗生素、化疗剂、免疫抑制剂、抗炎剂、抗增生剂、抗有丝分裂剂、血管生成剂、抗精神病药、中枢神经系统(CNS)药；抗凝剂、溶纤维蛋白药、生长因子、抗体、眼用药、和这些物质的代谢物、类似物、衍生物、片段、以及纯化、独立、重组和化学合成变型。
35.如权利要求26所述的可植入的弹性体储库组合物，其中所说的有益物质是分散或溶解于粘性凝胶中的微粒的形式。
36.如权利要求26所述的可植入的弹性体储库组合物，其中所说的有益物质微粒具有0.1至250微米的平均粒度。
37.一种用于在给药后在预定的持续时间内以受控的方式将有益物质持续传递给个体的试剂盒，其包含可生物侵蚀、可生物相容的弹性体聚合物，其中所说的聚合物是以乙醇酸为基础的聚合物；可以有效增塑所说聚合物并与其形成一种凝胶数量的在25℃下具有低于或等于7重量％水混溶性的溶剂；溶解或分散于所说凝胶中的有益物质；和一种或多种下面的物质乳化剂；致孔剂；有益物质的溶解度调节剂；和渗透剂；其中至少直至在将有益物质给药于个体时，可以将所述有益物质与所述溶剂分离开。
38.如权利要求37所述的试剂盒，其还包含一种计量装置、导管、泵、注射泵、或自动注射器。
39.一种将有益物质以受控的方式给药于个体的方法，其包括给予如权利要求1所述的可植入的弹性体储库组合物；和在该部位形成一种植入物，其中所说的植入物在该部位提供有益物质的持续释放。
40.如权利要求39所述的方法，其中所说的有益物质在给药后在等于或高于一周到高至一年的时间内以受控的方式被持续全身传递。
41.如权利要求39所述的方法，其中所说的有益物质在给药后在等于或高于一周到高至一年的时间内以受控的方式被持续局部传递。
42.如权利要求39所述的方法，其中所说的有益物质通过针、导管、或套针从标准的皮下注射器注射。
43.一种制备在给药后在预定的持续时间内以受控的方式将有益物质持续传递给个体的可植入的弹性体储库组合物的方法，其包括提供一种包含可生物侵蚀、可生物相容的弹性体聚合物和可以有效增塑所说聚合物并与其形成一种凝胶数量的在25℃下具有低于或等于7重量％水混溶性的溶剂的弹性粘性凝胶制剂；和将有益物质混入到该弹性粘性凝胶制剂中。
44.如权利要求43所述的方法，其中所说的有益物质具有约0.1至约250微米的平均粒度。
45.如权利要求43所述的方法，其中将有益物质喷雾干燥或冷冻干燥。
全文摘要
描述了用于将有益物质全身或局部给药于个体的方法和组合物，并包括例如可以被注射到所需部位并且可以在长期的持续时间内提供有益物质的受控释放的可植入的弹性体储库组合物。该组合物包括可生物相容的弹性体聚合物、具有低水混溶性的可以与所说的聚合物形成弹性体粘性凝胶并且可以限制植入物吸水的可生物相容的溶剂、以及有益物质。
文档编号A61F2/00GK1822816SQ200480019926
公开日2006年8月23日 申请日期2004年5月28日 优先权日2003年5月30日
发明者陈国华, P·休斯顿, L·克莱纳, A·纳森, J·罗森布拉特 申请人:阿尔萨公司