专利名称：3β－氨基－17－亚甲基－雄甾烷－6α,7β－二醇盐酸盐的晶形的制作方法
技术领域：
本发明涉及由下述结构表示的3β-氨基-17-亚甲基-雄甾烷-6α，7β-二醇(3-bêta-amino，17-méthylène，androstane-6-alpha，7-bêta-diol)盐酸盐(式I的化合物)的三种晶形 背景技术专利申请WO0183512描述了用于治疗炎性疾病并且尤其是哮喘的3β-氨基-17-亚甲基-雄甾烷-6α，7β-二醇以及其药学上可接受的盐。
例如在这个专利申请WO0183512中制备并描述的3β-氨基-17-亚甲基-雄甾烷-6α，7β-二醇化合物尤其是以醋酸盐的形式而存在的。这种醋酸盐的形式是吸湿性的，这对于工业开发来说是一个大的缺陷。
本发明的目的在于寻找一种或多种没有上述形式的缺陷的新晶形。
固体(尤其是药物产品)的形式可以有不止一种晶形。这被称作多晶形现象。多晶形形式是指结晶分子的所有非溶剂化形式，而假多晶形形式是指所有溶剂化形式。
相同分子的多晶形和假多晶形形式通常呈现不同的物理性质，例如溶解性、吸湿性和稳定性。应当指出，目前并不存在可以确切地知道(实验筛选)或者预见(通过分子模型的理论筛选)是否存在这种或者那种多晶形，这种或者那种假多晶形的方法，也无法预见它们的物理性质。
获得具有治疗活性的分子的新多晶形或者假多晶形形式对于制药工业来说具有重大的益处，尤其是在以下的方面它们在工业规模上的制备，它们在药物组合物中的应用，更好稳定性的研究。
发明内容
本申请人揭示了3β-氨基-17-亚甲基-雄甾烷-6α，7β-二醇盐酸盐的三种新晶形(晶形A、晶形B和晶形C)。晶形A是无水的，晶形B是二水合的，晶形C是一水合的。除了具有上述的优点外，晶形A没有吸湿性。
本发明因而首先涉及无水的3β-氨基-17-亚甲基-雄甾烷-6α，7β-二醇盐酸盐的新晶形，其被称作晶形A。本发明的3β-氨基-17-亚甲基-雄甾烷-6α，7β-二醇盐酸盐的晶形A为结晶粉末的形式，其在0-90％相对湿度(HR)下是稳定的，并且在约240℃时开始化学降解，在超过280℃时完全分解。它通过如下所述的其粉末X-射线图的指数化(indexation)来定义。
本发明还涉及水合的3β-氨基-17-亚甲基-雄甾烷-6α，7β-二醇盐酸盐的新晶形，其被称作晶形B。它可被用作制备晶形A的中间产物。它是在超过50％HR时稳定的二水合形式。它同样通过其粉末X-射线图的指数化来如下定义。
本发明还涉及水合的3β-氨基-17-亚甲基-雄甾烷-6α，7β-二醇盐酸盐的新晶形，其被称作晶形C。晶形C以与其它晶形(无水晶形D和E)的混合物的形式出现。通过在97％HR的湿气氛下放置数天所进行的补充处理获得了纯的晶形C。它是在0-90％HR下稳定的一水合晶形。它通过在超过60℃下加热转变成无水的D。它同样通过其粉末X-射线图的指数化来如下定义。
式(I)化合物的晶形A、B或C具有与针对专利申请WO0183512中的3β-氨基-17-亚甲基-雄甾烷-6α，7β-二醇化合物所述相类似的治疗活性。
它们尤其可用于治疗炎性疾病，以及哮喘。
粉末X射线衍射在Philips X’pert Pro衍射仪上进行分析，该衍射仪配备有前单色器，包括具有铜对阴极的管(铜的Kα1谱线的波长1.54060_)。线路(montage)是Bragg-Brentano类型的，具有Philips X’celerator探测器。扫描角度范围为2-40度(2θ)，步进为0.02度(2θ)。计算时间为300秒/步。
晶形A晶形A在单斜晶格中结晶(空间群P21，Z＝2)，其晶胞参数在T＝295K时如下a＝16.058(2)_， β＝90.24(2)°b＝6.995(1)_， V＝1012.2_3c＝9.011(2)_密度＝1.168不对称单元由3β-氨基-17-亚甲基-雄甾烷-6α，7β-二醇盐酸盐分子组成。
由于在衍射图上提供的所有谱线均被指数化(indexé)，因此例如根据如下所述的实施例1或实施例2的结晶方法获得的晶形A为纯的物理形式。
在T＝295K下3β-氨基-17-亚甲基-雄甾烷-6α，7β-二醇盐酸盐的晶形A的粉末X射线衍射图的30条基本谱线(premières raies)的指数化在晶面间距(distances interréticulaires)以及位置2θ《平均λCu Kα》方面提供了下面的结果
晶形B晶形B可用作制备晶形A的中间产物。
晶形B为二水合形式，它在三斜晶格中结晶(空间群P1，Z＝1)，其晶胞参数在T＝295K时如下a＝8.856(2)_，α＝100.76(1)°b＝18.482(1)_， β＝90.06(1)°c＝6.904(2)_，γ＝78.35(1)°V＝1086.5_3密度＝1.198不对称单元由两分子的3β-氨基-17-亚甲基-雄甾烷-6α，7β-二醇盐酸盐和4分子的水组成。
由于在衍射图上提供的所有谱线均被指数化，因此例如根据如下所述的实施例3的结晶方法获得的晶形B是纯的物理形式。
在T＝295K下3β-氨基-17-亚甲基-雄甾烷-6α，7β-二醇盐酸盐的晶形B的粉末X射线衍射图的30条基本谱线的指数化在晶面间距以及位置2θ《平均λCu Kα》方面提供了下面的结果
晶形C晶形C为单水合形式，它在三斜晶格中结晶(空间群P1，Z＝1)，其晶胞参数在T＝295K时如下a＝7.2328(5)_， α＝97.135(6)°b＝21.063(2)_， β＝102.653(5)°c＝7.1563(5)_ γ＝91.177(6)°V＝1054.2_3密度＝1.178不对称单元由两分子的3β-氨基-17-亚甲基-雄甾烷-6α，7β-二醇盐酸盐和2分子的水组成。
由于在衍射图上提供的所有谱线均被指数化，因此例如根据如下所述的实施例4的结晶方法获得的晶形C是纯的物理形式。
在T＝295K下3β-氨基-17-亚甲基-雄甾烷-6α，7β-二醇盐酸盐的晶形C的粉末X射线衍射图的30条基本谱线的指数化在晶面间距以及位置2θ《平均λCu Kα》方面提供了下面的结果
本发明的目的因而在于作为药物的如上所述的晶形A、B或C。
可通过口服、胃肠道外、借助吸入的局部途径，或者通过植入来使用3β-氨基-17-亚甲基-雄甾烷-6α，7β-二醇盐酸盐的晶形A、B或C。它们可被确定为下述的形式简单或者包糖衣的片剂、胶囊、粒剂、栓剂、椭圆形栓剂(ovule)、可注射制剂、膏剂、霜剂、凝胶、微球、植入物、胶布贴剂(patch)，它们按照常规方法来制备。
3β-氨基-17-亚甲基-雄甾烷-6α，7β-二醇盐酸盐的晶形A、B或C可以与赋形剂、稀释剂和本领域技术人员已知用于制造药物组合物的任何媒介物混合。作为在这些药物组合物中常用的赋形剂的实例，可以提及滑石、阿拉伯树胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、椰子油、含水或非含水媒介物、动物或者植物来源的脂肪、石蜡衍生物、二醇、各种润湿剂、分散剂或者乳化剂、防腐剂。
本发明因而延伸到包括如上定义的3β-氨基-17-亚甲基-雄甾烷-6α，7β-二醇盐酸盐的晶形A、B或C中的至少一种作为活性成分和一种或多种赋形剂、稀释剂或者药学上可接受的载体的药物组合物。
本发明还涉及如上定义的3β-氨基-17-亚甲基-雄甾烷-6α，7β-二醇盐酸盐的晶形A、B或C在制备用于治疗炎性疾病如哮喘的药物中的用途。
下面的实施例用于说明本发明，但它们并不是限定性的。
具体实施例方式
实施例13β-氨基-17-亚甲基-雄甾烷-6α，7β-二醇盐酸盐，晶形A。
在环境温度下将250mg式I的产品溶解在最少量的甲醇中。开始加入异丙醚，直到开始沉淀。在脱水之后获得195mg的式I产品的晶形A。
实施例23β-氨基-17-亚甲基-雄甾烷-6α，7β-二醇盐酸盐，晶形A。
在环境温度下将250mg式I的产品溶解在最少量的乙醇中。开始加入水，直到开始结晶，获得式I产品的多晶形B。
然后在环境温度下在氮气流下蒸发之后，获得式I产品的晶形A。
实施例33β-氨基-17-亚甲基-雄甾烷-6α，7β-二醇盐酸盐，晶形B。
在大于95％的相对湿度下放置3天的式I产品的晶形A转化成晶形B。
实施例43β-氨基-17-亚甲基-雄甾烷-6α，7β-二醇盐酸盐，晶形C。
在环境温度下将250mg式I的产品溶解在最少量的甲基乙基酮中。在通过恒体积共沸蒸馏并在大于97％的相对湿度下平衡而转移到水中之后，获得式I产品的晶形C。
权利要求
1.对应于下述结构的3β-氨基-17-亚甲基-雄甾烷-6α，7β-二醇盐酸盐的晶形A
其特征在于对于30条基本谱线来说，在295K下的粉末X射线衍射图的谱线的指数化提供了下面的结果
2.3β-氨基-17-亚甲基-雄甾烷-6α，7β-二醇盐酸盐的晶形A，其特征在于它在单斜晶格中结晶(空间群P21，Z＝2)，其晶胞参数在T＝295K时如下a＝16.058(2)_，β＝90.24(2)°b＝6.995(1)_， V＝1012.2_3c＝9.011(2)_ 密度＝1.168。
3.3β-氨基-17-亚甲基-雄甾烷-6α，7β-二醇盐酸盐的二水合物晶形B，其特征在于在295K下的粉末X射线衍射图的谱线的指数化提供了下面的结果
4.3β-氨基-17-亚甲基-雄甾烷-6α，7β-二醇盐酸盐的二水合物晶形B，其特征在于它在三斜晶格中结晶(空间群P1，Z＝1)，其晶胞参数在T＝295K时如下a＝8.856(2)_， α＝100.76(1)°b＝18.482(1)_，β＝90.06(1)°c＝6.904(2)_ γ＝78.35(1)°V＝1086.5_3密度＝1.198。
5.3β-氨基-17-亚甲基-雄甾烷-6α，7β-二醇盐酸盐的一水合物晶形C，其特征在于对于30条基本谱线来说，在295K下的粉末X射线衍射图的谱线的指数化提供了下面的结果
6.3β-氨基-17-亚甲基-雄甾烷-6α，7β-二醇盐酸盐的一水合物晶形C，其特征在于它在三斜晶格中结晶(空间群P1，Z＝1)，其晶胞参数在T＝295K时如下a＝7.2328(5)_，α＝97.135(6)°b＝21.063(2)_，β＝102.653(5)°c＝7.1563(5)_ γ＝91.177(6)°V＝1054.2_3密度＝1.178。
7.权利要求1或2的晶形A的制备方法，其特征在于在醇和醚的混合物中，并且尤其在甲醇/异丙醚的混合物中进行结晶。
8.权利要求5或6的晶形C的制备方法，其特征在于在环境温度下将250mg式I的产品溶解在溶剂如甲基乙基酮中，然后通过恒体积共沸蒸馏并在大于97％的相对湿度下平衡而被转移到水中。
9.权利要求1-8中定义的晶形A、B或者C作为药物的用途。
10.药物组合物，其特征在于该组合物包含3β-氨基-17-亚甲基-雄甾烷-6α，7β-二醇盐酸盐的晶形A，该晶形为纯态，或者任选地与其它晶形B或C中的一种和/或另一种组合，和/或是与惰性、相容并且药学上可接受的任意佐剂或者稀释剂组合的形式。
11.权利要求1-8中任一项所定义的晶形在制备用于治疗炎性疾病的药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及3β－氨基－17－亚甲基－雄甾烷－6α，7β－二醇盐酸盐的被称作晶形A、晶形B和晶形C的新晶形，它们的制备方法，它们作为药物的用途，以及包含它们的药物组合物。
文档编号A61K31/568GK1886419SQ200480035138
公开日2006年12月27日 申请日期2004年10月20日 优先权日2003年10月20日
发明者C·克拉当, D·普拉, P·比约, A·朱利亚尼, H·埃尔马莱, M－A·佩兰 申请人:茵弗莱采姆药物有限公司