专利名称：可用作离子通道调控剂的苯并咪唑的制作方法
技术领域：
本发明涉及可用作电压-门控钠通道的抑制剂的化合物。本发明也提供包含本发明化合物的药学上可接受的组合物和使用这些组合物治疗各种障碍的方法。
背景技术：
Na通道是所有可兴奋细胞产生作用电位的核心，例如神经元和肌细胞。它们在可兴奋组织中扮演关键角色，包括脑、胃肠道平滑肌、骨骼肌、外周神经系统、脊髓和气道。因此，它们在多种疾病状态中扮演关键角色，例如癫痫(参见，Moulard，B.和D.Bertrand(2002)″Epilepsy and sodium channel blockers″Expert Opin.Ther.Patents12(1)85-91))、疼痛(参见，Waxman，S.G.，S.Dib-Hajj，等人(1999)″Sodium channels and pain″Proc Natl Acad Sci U SA96(14)7635-9以及Waxman，S.G.，T.R.Cummins，等人(2000)″Voltage-gated sodium channels and the molecular pathogenesisof paina review″J Rehabil Res Dev37(5)517-28)、肌强直(参见，Meola，G.和V.Sansone(2000)″Therapy in myotonicdisorders and in muscle channelopathies″Neurol Sci21(5)S953-61以及Mankodi，A.和C.A.Thornton(2002)″Myotonicsyndromes″Curr Opin Neurol15(5)545-52)、共济失调(参见，Meisler，M.H.，J.A.Kearney，等人(2002)″Mutations ofvoltage-gated sodium channels in movement disorders andepilepsy″Novartis Found Symp24172-81)、多发性硬化(参见，Black，J.A.，S.Dib-Hajj，等人(2000)″Sensoryneuron-specific sodium channel SNS is abnormally expressed inthe brains of mice with experimental allergic encephalomyelitisand humans with multiple sclerosis″Proc Natl Acad Sci U S A97(21)11598-602，以及Renganathan，M.，M.Gelderblom，等人(2003)″Expression of Na(v)1.8 sodium channels perturbs thefiring patterns of cerebellar purkinje cells″Brain Res959(2)235-42)、肠易激(参见，Su，X.，R.E.Wachtel，等人(1999)″Capsaicin sensitivity and voltage-gated sodium currents incolon sensory neurons from rat dorsal root ganglia″Am J Physiol277(6Pt1)G1180-8，and Laird，J.M.，V.Souslova，等人(2002)″Deficits in visceral pain and referred hyperalgesia in Navl.8(SNS/PN3)-null mice ″J Neurosci22(19)8352-6)、尿失禁和内脏疼痛(参见，Yoshimura，N.，S.Seki，等人(2001)″Theinvolvement of the tetrodotoxin-resistant sodium channelNa(v)1.8(PN3/SNS)in a rat model of visceral pain″J Neurosci21(21)8690-6)，以及一系列精神病学功能障碍，例如焦虑和抑郁(参见，Hurley，S.C.(2002)″Lamotrigine update and its use in mooddisorders″Ann Pharmacother36(5)860-73)。
电压-门控Na通道包含由9种不同的亚型组成的基因家族(NaV1.1-NaV1.9)。如表1所示，这些亚型显示组织特异性定位作用和功能差异(参见，Goldin，A.L.(2001)″Resurgence of sodium channelresearch″Annu Rev Physiol63871-94)。该基因家族有三种成员(NaV1.8，1.9，1.5)耐受于被熟知的Na通道阻滞剂TTX所阻滞，证明在这种基因家族内存在亚型特异性。突变分析已经鉴别谷氨酸387是TTX结合的决定性残基(参见，Noda，M.，H.Suzuki，等人(1989)″Asingle point mutation confers tetrodotoxin and saxitoxininsensitivity on the sodium channel II″FEBS Lett259(1)213-6)。
表1(缩写CNS＝中枢神经系统，PNS＝外周神经系统，DRG＝背根神经节，TG＝三叉神经节)
一般而言，电压-门控钠通道(NaV)负责引发神经系统可兴奋组织作用电位的迅速提升，这传送编写和编码正常与异常疼痛感觉的电信号。NaV通道的拮抗剂能够减弱这些疼痛信号，可用于治疗多种疼痛病症，包括但不限于急性、慢性、炎性和神经病性疼痛。已知的NaV拮抗剂、例如TTX、利多卡因(参见，Mao，J.and L.L.Chen(2000)″Systemic lidocaine for neuropathic pain relief″Pain87(1)7-17)、布比卡因、苯妥英(参见，Jensen，T.S.(2002)″Anticonvulsants in neuropathic painrationale and clinicalevidence″Eur J Pain6(Suppl A)61-8)、拉莫三嗪(参见，Rozen，T.D.(2001)″Antiepileptic drugs in the management of clusterheadache and trigeminal neuralgia″Headache41 Suppl 1S25-32以及Jensen，T.S.(2002)″Anticonvulsants in neuropathic painrationale and clinical evidence″Eur J Pain6(Suppl A)61-8)和卡马西平(参见，Backonja，M.M.(2002)″Use of anticonvulsantsfor treatment of neuropathic pain″Neurology59(5 Suppl 2)S14-7)，已经显示可用于减弱人和动物模型的疼痛。
在组织损伤或炎症的存在下形成的痛觉过敏(对一定的疼痛极度敏感)至少在部分程度上反映了支配损伤部位的高阈值主要传入神经元的兴奋性增加。电压敏感性钠通道活化对神经元作用电位的产生和传播而言是决定性的。越来越多的证据表明，NaV电流的调控是用于控制神经元兴奋性的内在机理(参见，Goldin，A.L.(2001)″Resurgence of sodium channel research″Annu Rev Physiol63871-94)。在背根神经节(DRG)神经元中发现有若干动力学与药理学不同的电压-门控钠通道。TTX-耐受性电流对微摩尔浓度的河豚毒素不敏感，并且与其他电压-门控钠通道相比，表现缓慢的活化与失活动力学和更高的去极化活化阈。TTX-耐受性钠电流主要受到可能涉及伤害感受的感觉神经元亚群的限制。具体而言，TTX-耐受性钠电流几乎仅在细胞体直径小的神经元中被表达；引起小直径的、慢传导的轴突，并且对辣椒碱有响应。大量实验证据证明，TTX-耐受性钠通道在C-纤维上被表达，在感受脊髓伤害的信息传递中发挥重要作用。
靶向于TTX-耐受性钠通道独特区域(NaV1.8)的反义寡-脱氧核苷酸的鞘内给药导致PGE2-诱导的痛觉过敏的显著减少(参见，Khasar，S.G.，M.S.Gold，等人(1998)″A tetrodotoxin-resistant sodiumcurrent mediates inflammatory pain in the rat″Neurosci Lett256(1)17-20)。最近，Wood和同事创建了一种剔除小鼠系，它缺乏功能性NaV1.8。在评估动物对致炎剂角叉菜胶的响应的试验中，该突变具有痛觉缺失效应(参见，Akopian，A.N.，V.Souslova，等人(1999)″The tetrodotoxin-resistant sodium channel SNS has aspecialized function in pain pathways″Nat Neurosci2(6)541-8)。另外，在这些动物中观察到机械与温度感受的缺陷。由NaV1.8剔除突变体所显示的痛觉缺失与关于TTX-耐受性电流在伤害感受中的角色的观察结果是一致的。
免疫组织化学、就地杂交和体外电生理学实验都已显示，钠通道NaV1.8选择性地定位于背根神经节和三叉神经节的小感觉神经元(参见，Akopian，A.N.，L.Sivilotti，等人(1996)″Atetrodotoxin-resistant voltage-gated sodium channel expressedby sensory neurons″Nature379(6562)257-62)。这些神经元的主要角色是感受伤害刺激的检测和传递。反义与免疫组织化学证据也支持了NaV1.8在神经病性疼痛中的角色(参见，Lai，J.，M.S.Gold，等人(2002)″Inhibition of neuropathic pain by decreasedexpression of the tetrodotoxin-resistant sodium channel，NaV1.8″Pain95(1-2)143-52，and Lai，J.，J.C.Hunter，等人(2000)″Blockade of neuropathic pain by antisense targetingof tetrodotoxin-resistant sodium channels in sensory neurons″Methods Enzymol314201-13)。NaV1.8蛋白沿着与神经损伤相邻的未损伤C-纤维被上调。反义处理预防NaV1.8沿着神经的再分布，逆转神经病性疼痛。综合基因-剔除和反义数据，支持了NaV1.8在炎性与神经病性疼痛的检测和传递中的角色。
在神经病性疼痛状态中，存在Na通道分布和亚型的改造。在受损的神经中，NaV1.8和NaV1.9的表达大大减少了，而TTX-敏感性亚单位NaV1.3的表达在动物神经病性疼痛模型中被显著上调(参见，Dib-Hajj，S.D.，J.Fjell，等人(1999)″Plasticity of sodiumchannel expression in DRG neurons in the chronic constrictioninjury model of neuropathic pain.″Pain83(3)591-600)。在继神经损伤之后的动物模型中，NaV1.3增加的时间过程平行于异常性疼痛的出现。NaV1.3的生物物理学的特有之处在于在动作电位后的失活之后显示非常快的再活化作用。这产生持续的高发放速率，在受损的神经中经常见到(参见，Cummins，T.R.，F.Aglieco，等人(2001)″Nav1.3 sodium channelsrapid repriming and slow closed-stateinactivation display quantitative differences after expressionin a mammalian cell line and in spinal sensory neurons″JNeurosci21(16)5952-61)。NaV1.3在人的中枢与外周系统中被表达。NaV1.9与NaV1.8相似，它也选择性地定位于背根神经节和三叉神经节的小感觉神经元(参见，Fang，X.，L.Djouhri，等人(2002)″The presence and role of the tetrodotoxin-resistant sodiumchannel Na(v)1.9(NaN)in nociceptive primary afferentneurons.”J Neurosci22(17)7425-33)。它具有缓慢的失活速率和就活化而言左移的电压依赖性(参见，Dib-Hajj，S.，J.A.Black，等人(2002)″NaN/Nav1.9a sodium channel with uniqueproperties″Trends Neurosci25(5)253-9)。这两种生物物理学性质允许NaV1.9在建立感受伤害神经元的静息膜电位中起作用。表达NaV1.9的细胞的静息膜电位在-55至-50mV范围内，大多数其他外周与中枢神经元为-65mV。这种持续性去极化在很大程度上是由于持续低水平的NaV1.9通道活化。这种去极化允许神经元更容易达到响应于感受伤害刺激而发放动作电位的阈值。阻滞NaV1.9通道的化合物可以在建立疼痛刺激检测的调定点中起重要作用。在慢性疼痛状态中，神经和神经末梢可能变得肿胀和过敏，即使对温和或甚至没有刺激也表现高频率的动作电位发放。这些病理性神经肿胀被称为神经瘤，在其中被表达的主要Na通道是NaV1.8和NaV1.7(参见，Kretschmer，T.，L.T.Happel，等人(2002)″Accumulation of PN1 and PN3 sodiumchannels in painful human neuroma-evidence fromimmunocytochemistry″Acta Neurochir(Wien)144(8)803-10；discussion 810)。NaV1.6和NaV1.7也在背根神经节神经元中被表达，并且对见于这些细胞中的小TTX-敏感性组分有贡献。除了它在神经内分泌兴奋性中的角色以外，NaV1.7特别因此还可能是潜在的疼痛靶(参见，Klugbauer，N.，L.Lacinova，等人(1995)″Structure andfunctional expression of a new member of thetetrodotoxin-sensitive voltage-activated sodium channelfamily from human neuroendocrine cells″Embo J14(6)1084-90)。
NaV1.1(参见，Sugawara，T.，E.Mazaki-Miyazaki，等人(2001)″Nav1.1 mutations cause febrile seizures associated withafebrile partial seizures.″Neurology57(4)703-5)和NaV1.2(参见，Sugawara，T.，Y.Tsurubuchi，等人(2001)″A missensemutation of the Na+channel alpha II subunit gene Na(v)1.2 ina patient with febrile and afebrile seizures causes channeldysfunction″Proc Natl Acad Sci U S A98(11)6384-9)已与癫痫病症有联系，包括热性发作。在NaV1.1中有9种以上基因突变与热性发作有关(参见，Meisler，M.H.，J.A.Kearney，等人(2002)″Mutations of voltage-gated sodium channels in movementdisorders and epilepsy″Novartis Found Symp24172-81)。
已经开发了NaV1.5拮抗剂，用于治疗心律失常。NaV1.5中产生更大的电流非失活性组分的基因缺陷已与人类QT延长联系起来，口服有效的局部麻醉剂美西律已被用于治疗这种病症(参见，Wang，D.W.，K.Yazawa，等人(1997)″Pharmacological targeting of long QTmutant sodium channels.″J Clin Invest99(7)1714-20)。
目前有若干种Na通道阻滞剂被用于或者临床试用于癫痫(参见，Moulard，B.and D.Bertrand(2002)″Epilepsy and sodium channelblockers″Expert Opin.Ther.Patents12(1)85-91)；急性(参见，Wiffen，P.，S.Collins，等人(2000)″Anticonvulsant drugsfor acute and chronic pain″Cochrane Database Syst Rev 3)、慢性(参见，Wiffen，P.，S.Collins，等人(2000)″Anticonvulsantdrugs for acute and chronic pain″Cochrane Database Syst Rev3，以及Guay，D.R.(2001)″Adjunctive agents in the managementof chronic pain″Pharmacotherapy21(9)1070-81)、炎性(参见，Gold，M.S.(1999)″Tetrodotoxin-resistant Na+currents andinflammatory hyperalgesia.″Proc Natl Acad Sci U S A96(14)7645-9)与神经病性疼痛(参见，Strichartz，G.R.，Z.Zhou，等人(2002)″Therapeutic concentrations of local anaestheticsunveil the potential role of sodium channels in neuropathicpain″Novartis Found Symp241189-201，and Sandner-Kiesling，A.，G.Rumpold Seitlinger，等人(2002)″Lamotriginemonotherapy for control of neuralgia after nerve section″ActaAnaesthesiol Scand46(10)1261-4)；心律失常(参见，An，R.H.，R.Bangalore，等人(1996)″Lidocaine block of LQT-3 mutanthuman Na+channels″Circ Res79(1)103-8，and Wang，D.W.，K.Yazawa，等人(1997)″Pharmacological targeting of long QTmutant sodium channels″J Clin Invest99(7)1714-20)；神经保护(参见，Taylor，C.P.and L.S.Narasimhan(1997)″Sodiumchannels and therapy of central nervous system diseases″AdvPharmacol3947-98)和用作麻醉剂(参见，Strichartz，G.R.，Z.Zhou，等人(2002)″Therapeutic concentrations of localanaesthetics unveil the potential role of sodium channels inneuropathic pain.″Novartis Found241189-201)。
已经开发了各种具有临床意义的动物模型，用于大量不同疼痛适应症的钠通道调控剂研究。例如，恶性慢性疼痛(参见，Kohase，H.，等人，Acta Anaesthesiol Scand.2004；48(3)382-3)；股骨癌症疼痛(参见，Kohase，H.，等人，Acta Anaesthesiol Scand.2004；48(3)382-3)；非恶性慢性骨疼痛(参见，Ciocon，J.O.等人，J AmGeriatr Soc.1994；42(6)593-6)；类风湿性关节炎(参见，Calvino，B.等人，Behav Brain Res.1987；24(1)11-29)；骨关节炎(参见，Guzman，R.E.，等人，Toxicol Pathol.2003；31(6)619-24)；脊柱狭窄(参见，Takenobu，Y.等人，J Neurosci Methods.2001；104(2)191-8)；神经病性下背部疼痛(参见，Hines，R.，等人，Pain Med.2002；3(4)361-5；Massie，J.B.，等人，J Neurosci Methods.2004；137(2)283-9)；肌筋膜疼痛综合征(参见，Dalpiaz & Dodds，J Pain Palliat Care Pharmacother.2002；16(1)99-104；SlukaKA等人，Muscle Nerve.2001；24(1)37-46)；纤维肌痛(参见，Bennet & Tai，Int J Clin Pharmacol Res.1995；15(3)115-9)；颞下颌关节疼痛(参见，Ime H，Ren K，Brain Res Mol Brain Res.1999；67(1)87-97)；慢性内脏疼痛，包括腹部(参见，Al-Chaer，E.D.，等人，Gastroenterology.2000；119(5)1276-85)、骨盆/会阴(参见，Wesselmann等人，Neurosci Lett.1998；246(2)73-6)、胰腺(参见，Vera-Portocarrero，L.B.，等人，Anesthesiology.2003；98(2)474-84)；IBS疼痛(参见，Verne，G.N.，等人，Pain.2003；105(1-2)223-30；La JH等人，World Gastroenterol.2003；9(12)2791-5)；慢性头痛(参见，Willimas & Stark，Cephalalgia.2003；23(10)963-71)；偏头痛(参见，Yamamura，H.，等人，JNeurophysiol.1999；81(2)479-93)；紧张性头痛，包括簇性头痛(参见，Costa，A.，等人，Cephalalgia.2000；20(2)85-91)；慢性神经病性疼痛，包括疱疹后神经痛(参见，Attal，N.，等人，Neurology.2004；62(2)218-25；Kim & Chung 1992，Pain 50355)；糖尿病性神经病(参见，Beidoun A等人，Clin J Pain.2004；20(3)174-8；Courteix，C.，等人，Pain.1993；53(1)81-8)；与HIV有关的神经病(参见，Portegies & Rosenberg，Ned Tijdschr Geneeskd.2001；145(15)731-5；Joseph EK等人，Pain.2004；107(1-2)147-58；Oh，S.B.，等人，J Neurosci.2001；21(14)5027-35)；三叉神经痛(参见，Sato，J.，等人，Oral Surg Oral Med Oral PatholOral Radiol Endod.2004；97(1)18-22；Imamura Y等人，Exp BrainRes.1997；116(1)97-103)；Charcot-Marie牙神经病(参见，Sereda，M.，等人，Neuron.1996；16(5)1049-60)；遗传性感觉神经病(参见，Lee，M.J.，等人，Hum Mol Genet.2003；12(15)1917-25)；外周神经损伤(参见，Attal，N.，等人，Neurology.2004；62(2)218-25；Kim & Chung 1992，Pain 50355；Bennett & Xie，1988，Pain 3387；Decostered，I. & Woolf，C.J.，2000，Pain 87149；Shir，Y. & Seltzer，Z.1990；Neurosci Lett 11562)；疼痛性神经瘤(参见，Nahabedian & Johnson，Ann Plast Surg.2001；46(1)15-22；Devor & Raber，Behav Neural Biol.1983；37(2)276-83)；异位近侧与远侧溢液(参见，Liu，X.等人，Brain Res.2001；900(1)119-27)；神经根病(参见，Devers & Galer，Clin J Pain.2000；16(3)205-8；Hayashi N等人，Spine.1998；23(8)877-85)；化疗诱发的神经病性疼痛(参见，Aley，K.O.，等人，Neuroscience.1996；73(1)259-65)；放射疗法诱发的神经病性疼痛；乳房切除术后疼痛(参见，Devers & Galer，Clin J Pain.2000；16(3)205-8)；中枢性疼痛(参见，Cahana，A.，等人，Anesth Analg.2004；98(6)1581-4)、脊髓损伤性疼痛(参见，Hains，B.C.，等人，Exp Neurol.2000；164(2)426-37)；中风后疼痛；丘脑疼痛(参见，LaBuda，C.J.，等人，Neurosci Lett.2000；290(1)79-83)；复合区域疼痛综合征(参见，Wallace，M.S.，等人，Anesthesiology.2000；92(1)75-83；Xantos D等人，J Pain.2004；5(3 2)S1)；幻觉疼痛(参见，Weber，W.E.，Ned Tijdschr Geneeskd.2001；145(17)813-7；Levitt & Heyback，Pain.1981；10(1)67-73)；顽固性疼痛(参见，Yokoyama，M.，等人，Can J Anaesth.2002；49(8)810-3)；急性疼痛、急性术后疼痛(参见，Koppert，W.，等人，AnesthAnalg.2004；98(4)1050-5；Brennan，T.J.，等人，Pain.1996；64(3)493-501)；急性肌肉骨骼疼痛；关节疼痛(参见，Gotoh，S.，等人，Ann Rheum Dis.1993；52(11)817-22)；机械性下背部疼痛(参见，Kehl，L.J.，等人，Pain.2000；85(3)333-43)；颈部疼痛；腱炎；损伤/运动性疼痛(参见，Sesay，M.，等人，Can JAnaesth.2002；49(2)137-43)；急性内脏疼痛，包括腹部疼痛、肾盂肾炎、阑尾炎、胆囊炎、肠梗阻、疝等(参见，Giambernardino，M.A.，等人，Pain.1995；61(3)459-69)；胸部疼痛，包括心脏疼痛(参见，Vergona，R.A.，等人，Life Sci.1984；35(18)1877-84)；骨盆疼痛；肾绞痛；急性产科疼痛，包括分娩疼痛(参见，Segal，S.，等人，Anesth Analg.1998；87(4)864-9)；剖腹产疼痛；急性炎性、灼伤与创伤疼痛；急性间歇性疼痛，包括子宫内膜异位(参见，Cason，A.M.，等人，Horm Behav.2003；44(2)123-31)；急性带状疱疹疼痛；镰状细胞性贫血；急性胰腺炎(参见，Toma，H；Gastroenterology.2000；119(5)1373-81)；突破性疼痛；口面疼痛，包括窦炎疼痛、牙痛(参见，Nusstein，J.，等人，JEndod.1998；24(7)487-91；Chidiac，J.J.，等人，Eur J Pain.2002；6(1)55-67)；多发性硬化(MS)疼痛(参见，Sakurai & Kanazawa，J Neurol Sci.1999；162(2)162-8)；抑郁中的疼痛(参见，GreeneB，Curr Med Res Opin.2003；19(4)272-7)；麻风疼痛；贝切特氏病疼痛；肥胖症痛(参见，Devillers & Oranje，Clin Exp Dermatol.1999；24(3)240-1)；静脉炎疼痛；格-巴二氏疼痛；疼痛性腿与移动性趾；黑格隆德氏综合征；红斑性肢痛症疼痛(参见，Legroux-Crespel，E.，等人，Ann Dermatol Venereol.2003；130(4)429-33)；法布里氏病疼痛(参见，Germain，D.P.，J Soc Biol.2002；196(2)183-90)；膀胱与泌尿生殖疾病，包括尿失禁(参见， ，T.，等人，J Urol.1993；150(5 Pt 1)1540-3)、活动过度性膀胱(参见，Chuang，Y.C.，等人，Urology.2003；61(3)664-70)、疼痛性膀胱综合征(参见，Yoshimura，N.，等人，J Neurosci.2001；21(21)8690-6)、间质性睫状体炎(IC)(参见， &Campilomatos，Arch Ital Urol Nefrol Androl.1992；64(4)337-9；Boucher，M.，等人，J Urol.2000；164(1)203-8)和前列腺炎(参见，Mayersak，J.S.，Int Surg.1998；83(4)347-9；Keith，I.M.，等人，J Urol.2001；166(1)323-8)。
电压-门控的钙通道是跨膜、多亚单位的蛋白质，响应于膜的去极化而开放，允许Ca从细胞外环境进入。钙通道最初是基于通道开放的时间与电压-依赖性和对药理阻滞的敏感性而分类的。类别有低电压活化的(主要为T型)或高电压活化的(L，N，P，Q或R型)。这种分类流程被基于分子亚单位组成的命名法所代替，总结在表I中(Hockerman，G.H.，等人(1997)Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.37361-96；Striessnig，J.(1999)Cell Physiol.Biochem.9242-69)。有四种主要的亚单位类型构成钙通道-α1、α2δ、β和γ(参见，De Waard等人Structural and functional diversity ofvoltage-activated calcium channels.In Ion Channels，(ed.T.Narahashi)41-87，(Plenum Press，New York，1996))。α1亚单位是药理性质的主要决定子，含有通道孔和电压传感器(Hockerman，G.H.，等人(1997)Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.37361-96；Striessnig，J.(1999)Cell Physiol.Biochem.9242-69)。α1亚单位已知有十种同工型，如表I所示。α2δ亚单位由两个二硫化物连接的亚单位α2组成，α2主要是细胞外的跨膜δ亚单位。α2δ已知有四种同工型，即α2δ-1、α2δ-2、α2δ-3和α2δ-4。β亚单位是非葡基化的胞质蛋白，与α1亚单位结合。已知有四种同工型，称为β1至β4。γ亚单位是一种跨膜蛋白，已经在生物化学上被分离为CaV1和CaV2通道的组分。已知有至少8种同工型(γ1至γ8)(Kang，M.G.and K.P.Campbell(2003)J.Biol.Chem.27821315-8)。电压-门控钙通道的命名法基于α1亚单位成分，如表I所示。每种类型的α1亚单位都能与多种β、α2δ或γ亚单位缔合，因此每种CaV类型相当于很多不同的亚单位组合。
CaV2电流几乎仅仅见于中枢与外周神经系统和神经内分泌细胞，构成突触前电压-门控钙电流的主要形式。突触前动作电位导致通道开放，神经递质的释放完全依赖于随后的钙进入。因而，CaV2通道在介导神经递质释放中扮演核心角色。
CaV2.1和CaV2.2分别含有肽毒素ω-芋螺毒素-MVIIC和ω-芋螺毒素-GVIA的高亲和性结合位点，这些肽已经用于测定每种通道类型的分布和功能。CaV2.2在来自后根神经节的神经元和后角I与II层神经元的突触前神经末梢被高度表达(Westenbroek，R.E.，等人(1998)J.Neurosci.186319-30；Cizkova，D，等人(2002)Exp.BrainRes.147456-63)。在脊髓第二与第三中间神经元之间的突触前末梢也发现了CaV2.2通道。两种神经传递位点在延迟疼痛信息至脑中是非常重要的。
疼痛可以大致分为三种不同的类型急性、炎性和神经病性。急性疼痛在保持生物安全不受可能产生组织损害的刺激影响中发挥重要的保护功能。如果不加注意的话，若干温度、机械或化学输入具有对生物导致严重损害的潜力。急性疼痛发挥快速移除个体的损害性环境的作用。急性疼痛由于其非常的属性，一般是短暂持续的和强烈的。另一方面，炎性疼痛可以持续更长时间，它的强度是更高等级的。炎症可以发生于多种原因，包括组织损害、自体免疫应答和病原侵入。炎性疼痛受到多种在炎症期间释放的物质的介导，包括P物质、组胺、酸、前列腺素、缓激肽、CGRP、细胞因子、ATP和其他试剂(Julius，D.and A.I.Basbaum(2001)Nature413(6852)203-10)。第三类疼痛是神经病性的，涉及由神经损伤或病毒感染引起的神经损害，导致神经元蛋白质与线路改组，形成病理性“敏化”状态，能够产生持续数年的慢性疼痛。这种类型的疼痛不提供适应性益处，是特别难以用现有疗法治疗的。
疼痛、特别是神经病性与顽固性疼痛是远未得到满足的医药需求。数以百万计的个体患有严重的疼痛，没有被当前的治疗剂所良好地控制。当前用于治疗疼痛的药物包括NSAIDS、COX-2抑制剂、类阿片、三环抗抑郁剂和抗惊厥剂。神经病性疼痛已经是特别难以治疗的，因为它对直至达到高剂量的类阿片都没有良好的响应。加巴喷丁是目前治疗神经病性疼痛所可取的治疗剂，不过它仅对60％的患者有效，而且显示适度的功效。不过，该药物是非常安全的，副作用一般是可耐受的，但在更高剂量下镇静作用是一个问题。
齐考诺肽研究验证了CaV2.2是神经病性疼痛的治疗靶，齐考诺肽也称ω-芋螺毒素-MVIIA，是这种通道的选择性肽阻滞剂(Bowersox，S.S.，等人(1996)J.Pharmacol.Exp.Ther.2791243-9；Jain，K.K.(2000)Exp.Opin.Inves t.Drugs92403-10；Vanegas，H.andH.Schaible(2000)Pain859-18)。在人类中，齐考诺肽的鞘内输注对顽固性疼痛、癌症疼痛、类阿片耐受性疼痛和神经病性疼痛的治疗是有效的。该毒素治疗人类疼痛具有85％的成功率，效力大于吗啡。口服有效的CaV2.2拮抗剂应当具有相似的功效，无需鞘内输注。CaV2.1和CaV2.3也位于感受伤害的途径的神经元中，这些通道的拮抗剂可能用于治疗疼痛。
CaV2.1、CaV2.2或CaV2.3的拮抗剂应当也可用于治疗其他表面上牵涉有过量钙进入的中枢神经系统病变。脑缺血和中风与由神经元去极化引起的过量钙进入有关。CaV2.2拮抗剂齐考诺肽有效减少实验室动物局灶性缺血模型的梗塞大小，提示CaV2.2拮抗剂可能用于治疗中风。同样，减少过量钙流入神经元可以用于治疗癫痫、创伤性脑损伤、阿尔茨海默氏病、多梗塞性痴呆与其他种类痴呆、肌萎缩性侧索硬化、记忆缺失或者由中毒或其他毒性物质所致神经元损伤。
CaV2.2也介导神经递质从交感神经系统的神经元中释放，拮抗剂可能用于治疗心血管疾病，例如高血压、心律失常、心绞痛、心肌梗塞和充血性心力衰竭。
不过如上文所述，目前用于上述疾病状态的钠通道阻滞剂和钙通道阻滞剂的功效在很大程度上受到大量副作用的限制。这些副作用包括各种CNS紊乱，例如视力模糊、头晕、恶心和镇静，以及更多潜在威胁生命的心律失常和心衰。因此，仍然需要开发其他Na通道拮抗剂和Ca通道拮抗剂，优选具有更高效力和更少副作用的那些。
发明内容
现已发现，本发明化合物及其药学上可接受的组合物可用作电压-门控钠通道的抑制剂。这些化合物具有通式I
或其药学上可接受的盐，其中RA、Z、Y、r和W是如下所定义的。
这些化合物和药学上可接受的组合物可用于治疗多种疾病、障碍或病症或者减轻其严重性，包括但不限于急性、慢性、神经病性或炎性疼痛，例如股骨癌症疼痛；非恶性慢性骨疼痛；类风湿性关节炎；骨关节炎；脊柱狭窄；神经病性下背部疼痛；肌筋膜疼痛综合征；纤维肌痛；颞下颌关节疼痛；慢性内脏疼痛，包括腹部、胰腺；IBS疼痛；慢性头痛；偏头痛；紧张性头痛，包括簇性头痛；慢性神经病性疼痛，包括疱疹后神经痛；糖尿病性神经病；与HIV有关的神经病；三叉神经痛；Charcot-Marie牙神经病；遗传性感觉神经病；外周神经损伤；疼痛性神经瘤；异位近侧与远侧溢液；神经根病；化疗诱发的神经病性疼痛；放射疗法诱发的神经病性疼痛；乳房切除术后疼痛；中枢性疼痛；脊髓损伤性疼痛；中风后疼痛；丘脑疼痛；复合区域疼痛综合征；幻觉疼痛；顽固性疼痛；急性疼痛、急性术后疼痛；急性肌肉骨骼疼痛；关节疼痛；机械性下背部疼痛；颈部疼痛；腱炎；损伤/运动性疼痛；急性内脏疼痛，包括腹部疼痛、肾盂肾炎、阑尾炎、胆囊炎、肠梗阻、疝等；胸部疼痛，包括心脏疼痛；骨盆疼痛；肾绞痛；急性产科疼痛，包括分娩疼痛；剖腹产疼痛；急性炎性、灼伤与创伤疼痛；急性间歇性疼痛，包括子宫内膜异位；急性带状疱疹疼痛；镰状细胞性贫血；急性胰腺炎；突破性疼痛；口面疼痛，包括窦炎疼痛、牙痛；多发性硬化(MS)疼痛；抑郁中的疼痛；麻风疼痛；贝切特氏病疼痛；肥胖症痛；静脉炎疼痛；格巴二氏疼痛；疼痛性腿与移动性趾；黑格隆德氏综合征；红斑性肢痛症疼痛；法布里氏病疼痛；膀胱与泌尿生殖疾病，包括尿失禁、活动过度性膀胱、疼痛性膀胱综合征、间质性睫状体炎(IC)或前列腺炎；关节炎、偏头痛、簇性头痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、广泛性神经痛、癫痫或癫痫病症、神经变性障碍、精神障碍(例如焦虑和抑郁)、肌强直、心律失常、运动障碍、神经内分泌障碍、共济失调、多发性硬化、肠易激综合征和失禁。
发明内容1.本发明化合物的一般说明本发明提供式I化合物 或其药学上可接受的盐，其中r是0至4；Z是O、N或CH；Y和W独立地选自氢、式Ia 其中A是-T-NH-、 其中T是一条键或C1-6直链或支链脂族链，其中T的亚甲基单元可选地被C3-8环脂族基团代替；U是-CH2-或-CH2-CH2-；X是N-C1-4烷基、NH、O、S、S(O)或SO2；而每次出现的RC独立地是M-RX；其中M是一条键或C1-6亚烷基链，其中M的至多两个不相邻的亚甲基单元可选地被C(O)、CO2、C(O)C(O)、C(O)NR、OC(O)NR、NRNR、NRNRC(O)、NRC(O)、NRCO2、NRC(O)NR、S(O)、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR代替；而RX是R’、卤素、NO2或CN；其中每次出现的R’独立地选自氢或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-8脂族基团、C6-10芳基、具有5-10个环原子的杂芳基环或具有3-10个环原子的杂环基环，或者R和R’与它们所键合的原子一起、或者两次出现的R’与它们所键合的原子一起构成5-8元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子；V是一条键、-C(O)-或-S(O)2-；Q是一条键或者C1-4亚烷基链，其中Q的至多两个不相邻的亚甲基单元可选地被-O-、-NH-或-S-代替；m是0或1；环E是C6-10芳基、具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基环或者具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-10元杂环基环；而s是0至8；或式Ib 其中D是-C1-6烷基-或一条键；而t是0至5；每次出现的R独立地选自氢或者可选被取代的C1-6脂族基团；而每次出现的RA、RB和RD独立地选自R1、R2、R3、R4或R5；其中
R1是氧代基、R6或(C1-4脂族基团)n-J；其中n是0或1；J是卤代基、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、C(O)OH、C(O)OR6或OR6；或者或者相邻环原子上的两个R1一起构成1，2-亚甲二氧基或1，2-亚乙二氧基；R2是C1-6脂族基团，可选地被至多两个独立选自R1、R4或R5的取代基取代；R3是C3-8环脂族基团、C6-10芳基、具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基环或者具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-10元杂环基环，其中R3可选地被至多三个独立选自R1、R2、R4或R5的取代基取代；R4是OR5、OR6、OC(O)R6、OC(O)R5、OC(O)OR6、OC(O)OR5、OC(O)N(R6)2、OC(O)N(R5)2、OC(O)N(R6R5)、SR6、SR5、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SO3R5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、N(R6)2、N(R5)2、N(R5R6)、NR5C(O)R5、NR6C(O)R6、NR6C(O)R5、NR6C(O)OR6、NR5C(O)OR6、NR6C(O)OR5、NR5C(O)OR5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6C(O)N(R5)2、NR5C(O)N(R6)2、NR5C(O)NR5R6、NR5C(O)N(R5)2、NR6SO2R6、NR6SO2R5、NR5SO2R5、NR6SO2N(R6)2、NR6SO2NR5R6、NR6SO2N(R5)2、NR5SO2NR5R6、NR5SO2N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、N(OR5)R5或N(OR5)R6；R5是C3-8环脂族基团、C6-10芳基、具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基环或者具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-10元杂环基环，其中R5可选地被至多三个R1取代基取代；R6是R，可选地被R7取代；
R7是C3-8环脂族基团、C6-10芳基、具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基环或者具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-10元杂环基环，其中R7可选地被至多两个独立选自R、1，2-亚甲二氧基、1，2-亚乙二氧基或(CH2)n-G的取代基取代，其中G选自卤代基、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、S-脂族基团、S(O)-脂族基团、SO2-脂族基团、NH2、N-脂族基团、N(脂族基团)2、N(脂族基团)R8、COOH、C(O)O-脂族基团或O-脂族基团；而R8是氨基保护基团；其条件是Y和W只有一个是式Ia或Ib，Y和W的另一个是氢。
在某些其他实施方式中，就如上和本文所一般描述的式I化合物而言a)若Z是N，W是式Ia，A是-C2烷基-NH-，V是-C(O)-，Q是-C1烷基-O-，且环E是苯基，则RA不是氢、-Cl、-Br、C1-4烷基、甲氧基或硝基，无论单独或联合；b)若Z是N，W是式Ia，A是-C2烷基-NH-，V是-C(O)-，Q是一条键，且环E是苯基，则RA不是氢、-Cl、-Br、C1-4烷基、甲氧基或硝基，无论单独或联合；c)若Z是N，W是式Ia，A是-C3烷基-NH-，V是-C(O)-，Q是一条键，且环E是苯基，则RA不是4-氨基或4-甲氧羰基；d)若Z是N，W是式Ia，A是-C3烷基-NH-，V是-C(O)-，且Q是一条键，则环E不是-2(2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯)；e)若Z是N，W是式Ia，A是-C3烷基-NH-，V是-C(O)-，且Q是-C1烷基-O-，则环E不是-6(4-二甲基-2H-色烯-2-酮)；f)若Z是N，W是式Ia，A是-C2烷基-NH-，V是-C(O)-，且Q是-C2烷基-O-，则环E不是未取代的苯基；g)若Z是N，W是式Ia，A是-C2烷基-NH-，V是-C(O)-，且B是一条键，则环E不是未取代的噻吩基；h)若Z是N，W是式Ia，A是-C2烷基-NH-，V是-C(O)-，且Q是-C1烷基-O-，环E是苯基，则RA不是4位苯基；
i)若Z是N，W是式Ia，A是-C2烷基-NH-，V是-C(O)-，且Q是-C2烷基，则环E不是2-异二氢吲哚-1，3-二酮；j)若Z是N，W是式Ia，A是-C2烷基-NH-，V是-C(O)-，且Q是-C2烷基-O-，且环E是苯基，则RA不是4位苯基；而k)若Z是N，W是式Ia，A是-C2烷基-NH-，V是-C(O)-，且Q是一条键，则环E不是未取代的金刚烷基。
按照另一种实施方式，本发明提供如上一般定义的式Ia化合物，其中(a)若Z是N，Y是氢，W是式Ia，A是 且V和Q各自是一条键，则(i)若r是1，且RA是苯并咪唑环C-5或C-6位甲基，则E不是未取代的苯基；在邻位被甲基、OMe或OEt取代的苯基；或者在对位被OMe或甲基取代的苯基；而(ii)若r是0，则E不是未取代的苯基；未取代的萘基；在对位被OEt、Br、OH或OMe取代的苯基；在间位被氯取代的苯基；或者在邻位被甲基取代的苯基；(b)若Z是N，Y是氢，W是式Ia，Q是-NHCH2-，r是0，且V是C(O)，则(i)若A是-CH2CH2NH-，则E不是 和
(ii)若A是-CH2NH-，则E不是 而(c)若Z是C，W是氢，Y是式Ia，r是0，A是-CH2CH2NH-，V是C(O)，Q是-CH2O-，且E是苯基，则(i)s不是0；(ii)若s是1，RB不是对位的未取代的苯基、氯、OMe、甲基、溴、 或 邻位氰基或OMe；或者间位甲基；(iii)若s是2，RB不是邻/对位二氯；而(iv)若s是3，RB不是2，3，4-三甲氧基或2，4，5-三氯。
在某些其他实施方式中，就如上和本文所一般描述的式I化合物而言a)若Z是N，W是式Ia，A是-CH2CH2NH-，V是-C(O)-，Q是-CH2O-，且环E是苯基，则RA不是-Cl、-Br、C1-4烷基、甲氧基或硝基，无论单独或联合；b)若Z是N，W是式Ia，A是-CH2CH2NH-，V是-C(O)-，Q是一条键，且环E是苯基，则RA不是-Cl、-Br、C1-4烷基、甲氧基或硝基，无论单独或联合；c)若Z是N，W是式Ia，A是-CH2CH2CH2NH-，V是-C(O)-，Q是一条键，且环E是苯基，则RA不是4-氨基或4-甲氧羰基；d)若Z是N，W是式Ia，A是-CH2CH2CH2NH-，V是-C(O)-，且Q是一条键，则环E不是-2(2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯)；e)若Z是N，W是式Ia，A是-CH2CH2CH2NH-，V是-C(O)-，且Q是-CH2O-，则环E不是-6(4-二甲基-2H-色烯-2-酮)；f)若Z是N，W是式Ia，A是-CH2CH2NH-，V是-C(O)-，且Q是-CH2CH2O-，则环E不是未取代的苯基；g)若Z是N，W是式Ia，A是-CH2CH2NH-，V是-C(O)-，且Q是一条键，则环E不是未取代的噻吩基；h)若Z是N，W是式Ia，A是-CH2CH2NH-，V是-C(O)-，且Q是-CH2O-，且环E是苯基，则RA不是4位苯基；i)若Z是N，W是式Ia，A是-CH2CH2NH-，V是-C(O)-，且Q是-CH2CH2-，则环E不是2-异二氢吲哚-1，3-二酮；j)若Z是N，W是式Ia，A是-CH2CH2NH-，V是-C(O)-，且Q是-CH2CH2O-，且环E是苯基，则RA不是4位苯基；而k)若Z是N，W是式Ia，A是-CH2CH2NH-，V是-C(O)-，且Q是一条键，则环E不是未取代的金刚烷基；l)若Z是N，W是式Ia，A是-CH2CH2NH-，V是-C(O)-，Q是-CH2CH2O-，且环E是苯基，则RB不是-Cl、-Br、C1-4烷基、甲氧基、未取代的苯基、-C(CH3)2苯基或硝基，无论单独或联合；m)若Z是N，W是式Ia，A是-CH2CH2NH-，V是-C(O)-，Q是-CH＝CH2-，且环E是苯基，则RB不是邻位-Cl；而n)若Z是N，W是式Ia，A是-CH2CH2NH-，V是-SO2-，Q是一条键，且环E是苯基，则RB不是氯。
本发明的另一种实施方式提供治疗疾病、障碍或病症或者减轻其严重性的方法，选自急性、慢性、神经病性或炎性疼痛，包括股骨癌症疼痛；非恶性慢性骨疼痛；类风湿性关节炎；骨关节炎；脊柱狭窄；神经病性下背部疼痛；肌筋膜疼痛综合征；纤维肌痛；颞下颌关节疼痛；慢性内脏疼痛，包括腹部、胰腺；IBS疼痛；慢性头痛；偏头痛；紧张性头痛，包括簇性头痛；慢性神经病性疼痛，包括疱疹后神经痛；糖尿病性神经病；与HIV有关的神经病；三叉神经痛；Charcot-Marie牙神经病；遗传性感觉神经病；外周神经损伤；疼痛性神经瘤；异位近侧与远侧溢液；神经根病；化疗诱发的神经病性疼痛；放射疗法诱发的神经病性疼痛；乳房切除术后疼痛；中枢性疼痛；脊髓损伤性疼痛；中风后疼痛；丘脑疼痛；复合区域疼痛综合征；幻觉疼痛；顽固性疼痛；急性疼痛、急性术后疼痛；急性肌肉骨骼疼痛；关节疼痛；机械性下背部疼痛；颈部疼痛；腱炎；损伤/运动性疼痛；急性内脏疼痛，包括腹部疼痛、肾盂肾炎、阑尾炎、胆囊炎、肠梗阻、疝等；胸部疼痛，包括心脏疼痛；骨盆疼痛；肾绞痛；急性产科疼痛，包括分娩疼痛；剖腹产疼痛；急性炎性、灼伤与创伤疼痛；急性间歇性疼痛，包括子宫内膜异位；急性带状疱疹疼痛；镰状细胞性贫血；急性胰腺炎；突破性疼痛；口面疼痛，包括窦炎疼痛、牙痛；多发性硬化(MS)疼痛；抑郁中的疼痛；麻风疼痛；贝切特氏病疼痛；肥胖症痛；静脉炎疼痛；格巴二氏疼痛；疼痛性腿与移动性趾；黑格隆德氏综合征；红斑性肢痛症疼痛；法布里氏病疼痛；膀胱与泌尿生殖疾病，包括尿失禁、活动过度性膀胱、疼痛性膀胱综合征、间质性睫状体炎(IC)或前列腺炎；关节炎、偏头痛、簇性头痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、广泛性神经痛、癫痫或癫痫病症、神经变性障碍、精神障碍(例如焦虑和抑郁)、肌强直、心律失常、运动障碍、神经内分泌障碍、共济失调、多发性硬化、肠易激综合征或失禁，该方法包含对所述患者给予有效量的式I化合物 或其药学上可接受的盐，其中RA、Z、Y、r和W是如上文和本文所述种类与小类中所定义的。
本实施方式的优选方面是其中该疾病、病症或障碍是急性、慢性、神经病性或炎性疼痛。
本发明的另一种实施方式提供治疗电压-门控钠通道的活化在其中有牵连的疾病、病症或障碍或者减轻其严重性的方法，包含给予有效量的式I化合物
或其药学上可接受的盐，其中RA、Z、Y、r和W是如上文和本文所述种类与小类中所定义的。
本实施方式的优选方面是其中该疾病、病症或障碍是急性、慢性、神经病性或炎性疼痛、癫痫或癫痫病症、神经变性障碍、精神障碍(例如焦虑和抑郁)、肌强直、心律失常、运动障碍、神经内分泌障碍、共济失调、多发性硬化、肠易激综合征或失禁。
本实施方式的特别优选方面是其中该疾病、病症或障碍是急性、慢性、神经病性或炎性疼痛。
本实施方式的另一优选方面是其中该方法包含另外一种治疗剂。
本发明的另一种实施方式提供在(a)患者；或者(b)生物样品中抑制NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9或CaV2.2活性的方法，该方法包含对所述患者给予或者使所述生物样品接触式I化合物 或其药学上可接受的盐，其中RA、Z、Y、r和W是如上文和本文所述种类与小类中所定义的。
2.化合物和定义本发明化合物包括如上一般描述的那些，并且由本文公开的种类、小类和品种作进一步阐述。本文所用的下列定义应当适用，另有指示除外。出于本发明的目的，化学元素的鉴别按照the Periodic Tableof the Elements，CAS version，Handbook of Chemistry and Physics，75thEd。另外，有机化学的一般原理参见″Organic Chemistry″，ThomasSorrell，University Science Books，Sausalito1999和″March′sAdvanced Organic Chemistry″，5thEd.，Ed.Smith，M.B.and March，J.，John Wiley & Sons，New York2001，其完整内容引用在此作为参考。
本发明提供具有取代基的式I化合物，所述取代基是一价的，例如RA、RB、RC和RD，或者是二价的，例如A、B和D。本领域技术人员将领会到，就不对称的二价取代基而言，例如-C1-6烷基-NH-和-C1-4烷基-O-，相对于母体结构存在两种可能的取向。正如在本说明书内所使用的，二价取代基的取向取决于如本说明书所教导的相对于式I的左/右取向。本领域技术人员也将领会到，这种取向约定与对称的二价取代基无关，例如-C(O)-或-C1-6烷基-。
例如式I化合物，其中Z是N，W是Ia，RA是氢，V是-C(O)-，环E是苯基，RB是氢，且A和Q是二价取代基(A是-C3烷基-NH-，且Q是-C1烷基-O-)，如下是所述化合物。
例如式I化合物，其中Z是N，W是Ia，RA是氢，V是-C(O)-，环E是苯基，RB是氢，且A和Q是二价取代基(A是-C2烷基-NH-，且Q是-O-C1烷基-)，如下是所述化合物。
例如式I化合物，其中Z是N，W是Ia，U是-CH2，RA是氢，V是-C(O)-，环E是苯基，RB是氢，且A和Q是二价取代基(A是 Q是-C1烷基-O-)，如下是所述化合物。
如本文所述，本发明化合物可以可选地被一个或多个取代基取代，例如上文的一般阐述，或者例如本发明的确切种类、小类和品种所述。将理解的是，措辞“可选被取代的”可与措辞“取代或未取代的”互换使用。一般而言，术语“取代”无论前面有无术语“可选”都表示给定结构中的氢原子团被指定取代基的原子团代替。除非另有指示，可选被取代的基团可以在该基团每一可取代的位置具有取代基，当任意给定结构中一个以上位置可以被一个以上选自指定基团的取代基取代时，取代基在每一位置可以是相同或不同的。由本发明所涵盖的取代基组合优选地是导致稳定的或化学上可行的化合物生成的那些。本文所用的术语“稳定的”表示当出于本文公开的一种或多种目的而受到允许它们的生产、检测、优选回收、纯化和使用的条件处理时基本上不改变的化合物。在有些实施方式中，稳定的化合物或化学上可行的化合物是当在没有水分的存在或其他化学反应性条件下、在40℃或以下的温度下保持至少一周时基本上没有改变的化合物。
本文所用的术语“脂族”、“脂族基团”或“烷基”表示直链(即未分支)或支链的取代或未取代的烃链，它是完全饱和的或者含有一个或多个不饱和单元，或者表示单环烃或二环烃，它是完全饱和的或者含有一个或多个不饱和单元，但是不是芳族的(本文也称之为“碳环”、“环脂族”或“环烷基”)，它具有单一的与分子其余部分连接的点。除非另有指定，脂族基团含有1-20个脂族碳原子，即C1-20烷基。在有些实施方式中，脂族基团含有1-10个脂族碳原子，即C1-10烷基。在其他实施方式中，脂族基团含有1-8个脂族碳原子，即C1-8烷基。在其他实施方式中，脂族基团含有1-6个脂族碳原子，即C1-6烷基，在其他实施方式中，脂族基团含有1-4个脂族碳原子，即C1-4烷基。在有些实施方式中，“环脂族”(或者“碳环”或“环烷基”)表示单环C3-8烃或二环C8-12烃，它是完全饱和的或者含有一个或多个不饱和单元，但是不是芳族的，它具有单一的与分子其余部分连接的点，其中所述二环环系中任意单一的环是3-7元环。适合的脂族基团包括但不限于直链或支链的取代或未取代的烷基、烯基、炔基及其杂合物，例如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。
本文所用的术语“杂脂族”、“杂环”、“杂环基”、“杂环脂族”或“杂环的”表示非芳族的、单环、二环或三环环系，其中一个或多个环成员是独立选择的杂原子。在有些实施方式中，“杂环”、“杂环基”、“杂环脂族”或“杂环的”基团具有三至十四个环成员，其中一个或多个环成员是独立选自氧、硫、氮或磷的杂原子，该系统中每个环含有3至7个环成员。
术语“杂原子”表示一个或多个氧、硫、氮、磷或硅(包括氮、硫、磷或硅的任意氧化形式；任意碱性氮或杂环可取代氮的季铵化形式，例如N(如在3，4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-取代的吡咯烷基中))。
本文所用的术语“不饱和的”意味着该部分具有一个或多个不饱和单元。
本文所用的术语“烷氧基”或“硫代烷基”表示如前文所定义的烷基通过氧(“烷氧基”)或硫(“硫代烷基”)原子与主体碳链连接，例如C1-4烷氧基表示甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基，包括就丙氧基和丁氧基而言的直链和支链结构，也就是异丙氧基和正丙氧基；正丁氧基、异丁氧基和仲丁氧基。
术语“卤代烷基”、“卤代烯基”和“卤代烷氧基”表示被一个或多个卤原子取代的烷基、烯基或烷氧基，视情况而定。术语“卤素”表示F、Cl、Br或I。
单独或者作为更大部分“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”的一部分使用的术语“芳基”表示具有总计五至十四个环成员的单环、二环和三环环系，其中该系统中至少一个环是芳族的，并且其中该系统中每个环含有3至7个环成员。术语“芳基”可以与术语“芳基环”互换使用。术语“芳基”也表示如下所定义的杂芳基环系。
单独或者作为更大部分“杂芳烷基”或“杂芳基烷氧基”的一部分使用的术语“杂芳基”表示具有总计五至十四个环成员的单环、二环和三环环系，其中该系统中至少一个环是芳族的，该系统中至少一个环含有一个或多个杂原子，并且其中该系统中每个环含有3至7个环成员。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳基环”或术语“杂芳族”互换使用。
芳基(包括芳烷基、芳烷氧基、芳氧基烷基等)或杂芳基(包括杂芳烷基和杂芳烷氧基等)可以含有一个或多个取代基，因而可以是“可选被取代的”。在上面和本发明中，降非另外定义，芳基或杂芳基的不饱和碳原子上适合的取代基一般选自卤素、-Ro、-ORo、-SRo、1，2-亚甲二氧基、1，2-亚乙二氧基、可选被Ro取代的苯基(Ph)、可选被Ro取代的-O(Ph)、可选被Ro取代的-(CH2)1-2(Ph)、可选被Ro取代的-CH＝CH(Ph)、-NO2、-CN、-N(Ro)2、-NRoC(O)Ro、-NRoC(O)N(Ro)2、-NRoCO2Ro、-NRoNRoC(O)Ro、-NRoNRoC(O)N(Ro)2、-NRoNRoCO2Ro、-C(O)C(O)Ro、-C(O)CH2C(O)Ro、-CO2Ro、-C(O)Ro、-C(O)N(Ro)2、-OC(O)N(Ro)2、-S(O)2Ro、-SO2N(Ro)2、-S(O)Ro、-NRoSO2N(Ro)2、-NRoSO2Ro、-C(＝S)N(Ro)2、-C(＝NH)-N(Ro)2或-(CH2)0-2NHC(O)Ro，其中每次独立出现的Ro选自氢、可选被取代的C1-6脂族基团、未取代的5-6元杂芳基或杂环、苯基、-O(Ph)或-CH2(Ph)，或者尽管有如上定义，在相同取代基或不同取代基上的两次独立出现的Ro与每个Ro基团所键合的原子一起构成具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环。Ro的脂族基团上可选的取代基选自NH2、NH(C1-4脂族基团)、N(C1-4脂族基团)2、卤素、C1-4脂族基团、OH、O(C1-4脂族基团)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂族基团)、O(卤代C1-4脂族基团)或卤代C1-4脂族基团，其中Ro的每个上述C1-4脂族基团是未取代的。
脂族或杂脂族基团或者非芳族杂环可以含有一个或多个取代基。脂族或杂脂族基团或者非芳族杂环的饱和碳原子上适合的取代基选自上面关于芳基或杂芳基不饱和碳所列举的那些，并且另外包括下列基团＝O、＝S、＝NNHR*、＝NN(R*)2、＝NNHC(O)R*、＝NNHCO2(烷基)、＝NNHSO2(烷基)或＝NR*，其中每个R*独立地选自氢或者可选被取代的C1-6脂族基团。R*的脂族基团上可选的取代基选自NH2、NH(C1-4脂族基团)、N(C1-4脂族基团)2、卤素、C1-4脂族基团、OH、O(C1-4脂族基团)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂族基团)、O(卤代C1-4脂族基团)或卤代C1-4脂族基团，其中R*的每个上述C1-4脂族基团是未取代的。
非芳族杂环氮上可选的取代基选自-R+、-N(R+)2、-C(O)R+、-CO2R+、-C(O)C(O)R+、-C(O)CH2C(O)R+、-SO2R+、-SO2N(R+)2、-C(＝S)N(R+)2、-C(＝NH)-N(R+)2或-NR+SO2R+；其中R+是氢、可选被取代的C1-6脂族基团、可选被取代的苯基、可选被取代的-O(Ph)、可选被取代的-CH2(Ph)、可选被取代的-(CH2)1-2(Ph)、可选被取代的-CH＝CH(Ph)、或者具有一至四个独立选自氧、氮或硫的杂原子的未取代的5-6元杂芳基或杂环，或者尽管有如上定义，在相同取代基或不同取代基上的两次独立出现的R+与每个R+基团所键合的原子一起构成具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环。R+的脂族基团或苯基环上可选的取代基选自NH2、NH(C1-4脂族基团)、N(C1-4脂族基团)2、卤素、C1-4脂族基团、OH、O(C1-4脂族基团)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂族基团)、O(卤代C1-4脂族基团)或卤代C1-4脂族基团，其中R+的每个上述C1-4脂族基团是未取代的。
术语“C1-20亚烷基链”表示二十个碳原子或以下的直链或支链碳链，它可以是完全饱和的或者具有一个或多个不饱和单元，并且具有两个与分子其余部分连接的点。
除非另有规定，本文所描绘的结构也意味着包括该结构的所有异构(例如对映异构、非对映异构和几何异构(或构象异构))形式；例如每一不对称中心的R与S构型，(Z)与(E)双键异构体，和(Z)与(E)构象异构体。因此，这些化合物的单一立体化学异构体以及对映异构、非对映异构和几何异构(或构象异构)混合物都属于本发明的范围。除非另有规定，本发明化合物的所有互变异构形式都属于本发明的范围。例如式I化合物 其中Z是N或O，本领域技术人员将认识到适合的互变体是如上所描绘的。当式I的Z基团是CH时，本领域技术人员将认识到适合的互变体是如下所描绘的 另外，除非另有规定，本文所描绘的结构也意味着包括仅在一个或多个同位素富集原子的存在上有所不同的化合物。例如，除了氢被氘或氚代替或者碳被13C-或14C-富集的碳代替以外具有本发明结构的化合物都属于本发明的范围。这类化合物例如可用作生物学测定法中的分析工具或探针。
3.示范性化合物的说明在某些实施方式中，本发明提供这样的式I化合物，其中V是-S(O)2-。
在其他实施方式中，本发明提供这样的式I化合物，其中V是-C(O)-。
在一种实施方式中，T是C1-6直链或支链脂族链，其中T的亚甲基单元可选地被C3-6环脂族基团代替。
也优选这样的式I化合物，其中环E是苯基。
也优选这样的式I化合物，其中环E是萘基。
也优选这样的式I化合物，其中环E是吡啶基。
也优选这样的式I化合物，其中环E是噻吩基。
也优选这样的式I化合物，其中环E是呋喃基。
也优选这样的式I化合物，其中环E是喹啉基。
也优选这样的式I化合物，其中环E是苯并呋喃基。
也优选这样的式I化合物，其中环E是3，4-二氢-2H-色烯。
也优选这样的式I化合物，其中环E是2，3-二氢苯并[b][1，4]二_烯。
按照一个方面，本发明提供这样的式I化合物，其中环E是如上所述的优选基团，并且所述基团与本文所述种类和小类所述式I其余变量组合。
在某些实施方式中，式I的每一RA在存在时独立地是R5、OR6、CN或卤代基。在其他实施方式中，式I的每一RB在存在时独立地是OR6、N(R6)2、NR6C(O)R6、卤代基、R6、C(O)R6或NO2。
在其他实施方式中，式I的A部分在存在时是-T-NR6-，其中T是C1-6直链或支链脂族链。这类A部分包括-CH2CH2N(CH3)-、-CH2CH2NH-、-CH2NH-和-CH2CH(CH3)NH-。
在某些实施方式中，本发明提供这样的式I化合物，其中A是-T-NH-，其中T是C1-6直链或支链脂族链，其中T的亚甲基单元被C3-5环脂族基团代替。这类环脂族基团包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。
在其他实施方式中，式I的Q部分是C1-4亚烷基链，其中Q的一个亚甲基单元被-O-、-NH-或-S-代替。式I的这类Q部分包括-CH2CH2O-、-CH2O-、-OCH2-、-OCH2CH2-、-CH(CH3)O-、-NHCH2-、-C(CH3)2O-和-CH2S-。
如上所述本发明式I化合物中，Z是O、N或C。因此，在某些实施方式中，若Z是N，对应的化合物具有式II结构
在式II的某些实施方式中，Y是氢，环E是苯基，且W是式Ia，其中V是-C(O)-，如式IIa所示 或其药学上可接受的盐，其中RA、r、A、Q、RB和s是如上文和本文所定义的。
优选这样的式IIa化合物，其中Q是一条键或者C1-4亚烷基链，其中Q的一个亚甲基单元被-O-、-NH-或-S-代替。式IIa的这类Q部分包括-CH2CH2O-、-CH2O-、-OCH2-、-OCH2CH2-、-CH(CH3)O-、-NHCH2-、-C(CH3)2O-和-CH2S-。
特别优选这样的式IIa化合物，其中Q是-CH2O-。
也特别优选这样的式IIa化合物，其中Q是-OCH2-。
也特别优选这样的式IIa化合物，其中Q是-NHCH2-。
也优选这样的式IIa化合物，其中A是-C1-6烷基-NH-。
特别优选这样的式IIa化合物，其中A是-CH2CH2NH-。
也特别优选这样的式IIa化合物，其中A是-CH2NH-。
在某些实施方式中，本发明提供这样的式IIa化合物，其中A是-CH2CH2NH-，Q是-CH2O-，且每一RB独立地是C1-6脂族基团、-CHO或卤素。在其他实施方式中，本发明提供这样的式IIb化合物，其中A是-CH2CH2NH-，Q是-CH2O-，且每一RB独立地是甲基、-CHO、氟或氯。
在其他实施方式中，本发明提供这样的式IIa化合物，其中A是-CH2CH2NH-，Q是-CH＝CH-、-CH2O-或-NHCH2-，且每一RB独立地是CN、C1-6脂族基团、-N(R6)2或卤素。这类RB基团包括甲基、乙基、丁基、异丙基、氯、氟、溴、N(Me)2、CF3和-CH2苯基。按照另一种实施方式，本发明提供这样的式IIa化合物，其中苯并环在一个或两个C-4和C-5位被叔丁基、氟或甲基取代。
按照另一种实施方式，本发明提供这样的式IIa化合物，其中A是-CH2CH2NH-或-CH(CH3)NH-，Q是-CH2O-，且每一RB独立地是C1-6脂族基团、-N(R6)2、-C(O)R6或卤素。这类RB基团包括甲基、氯、溴、乙基、N(Me)2、-C≡CH和C(O)CH3。
本发明的另一种实施方式涉及这样的式IIa化合物，其中A是-CH2CH2NH-，Q是-CH2O-、-NHCH2-或-CH(CH3)O-，且每一RB独立地是C1-5脂族基团、-OR6或卤素。这类RB基团包括甲基、乙基、-OMe、氯、溴和氟。
按照另一种实施方式，本发明提供这样的式IIa化合物，其中A是-CH2CH2NH-或-CH2CH(CH3)NH-，Q是-CH2O-、-NHCH2-、-NH-、-CH(CH3)O-或-C(CH3)2O-，每一RB独立地是C1-6脂族基团、-OR6或卤素。这类RB基团包括甲基、乙基、-OMe、氯、溴和氟。按照另一种实施方式，本发明提供这样的式IIa化合物，其中r是2，每一RA是氟，且位于C-4和C-5位。
在某些实施方式中，本发明提供这样的式IIa化合物，其中A是-CH2CH2NH-，Q是-CH2O-，且每一RB独立地是C1-6脂族基团或卤素。在其他实施方式中，本发明提供这样的式IIa化合物，其中A是-CH2CH2NH-，Q是-CH2O-，且每一RB独立地是甲基、异丙基、氟、溴或氯。在其他实施方式中，本发明提供这样的式IIa化合物，其中A是-CH2CH2NH-，Q是-CH2O-，且每一RB独立地是甲基、氟或氯。在其他实施方式中，本发明提供这样的式IIa化合物，其中A是-CH2CH2NH-，Q是-CH2O-，且每一RB独立地是甲基、溴或氯。
也优选这样的式IIa化合物，其中A是
也优选这样的式IIa化合物，其中A是 也优选这样的式IIa化合物，其中A是 其中U是-CH2-或-CH2CH2-。
在式II的某些实施方式中，Y是氢，环E是苯基，W是式Ib，且D是一条键，如下式IIb所示 或其药学上可接受的盐，其中RA、r、RD和s是如上文和本文所定义的。
优选这样的式IIb化合物，其中RA是R6或卤代基。在某些实施方式中，RA是甲基、氯或溴。
特别优选这样的式IIb化合物，其中RA是甲基。
也优选这样的式IIb化合物，其中RD是卤代基、OR6、N(R6)2、NR6C(O)R6，或者两个RD一起构成亚甲二氧基或亚乙二氧基。在某些实施方式中，RD是-OH、-N(Et)2、-OMe、-NHC(O)CH3、氟或氯。
按照另一种实施方式，本发明提供式III化合物
或其药学上可接受的盐，其中A、Q、RA、r、RB和s是如上文和本文所定义的。
在某些实施方式中，式III的每一RA在存在时独立地是R6、OR6、CN或卤代基。在其他实施方式中，式III的每一RB在存在时独立地是OR6、N(R6)2、NR6C(O)R6、卤代基、R6、C(O)R6或NO2。
在其他实施方式中，式III的Q部分是C1-4亚烷基链，其中Q的一个亚甲基单元被-O-、-NH-或-S-代替。式III的这类Q部分包括-CH2CH2O-、-CH2O-、-OCH2-、-OCH2CH2-、-CH(CH3)O-、-NHCH2-、-C(CH3)2O-和-CH2S-。
在其他实施方式中，式III的A部分在存在时是-T-NR6-，其中T是C1-6直链或支链脂族链。这类A部分包括-CH2CH2N(CH3)-、-CH2CH2NH-、-CH2NH-和-CH2CH(CH3)NH-。
在某些实施方式中，本发明提供这样的式III化合物，其中A是-T-NH-，其中T是C1-6直链或支链脂族链，其中T的亚甲基单元被C3-6环脂族基团代替。这类环脂族基团包括环丁基、环戊基和环己基。
按照另一种实施方式，本发明提供式IV化合物 或其药学上可接受的盐，其中V、Q、RA、r、RB、n和s是如上文和本文所定义的。
在某些实施方式中，式IV的每一RA在存在时独立地是R6、OR6、CN或卤代基。在其他实施方式中，式IV的每一RB在存在时独立地是OR6、N(R6)2、NR6C(O)R6、卤代基、R6、C(O)R6或NO2。
在其他实施方式中，式IV的环E基团是苯基、具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基环或者具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元单环杂环基环。式IV的这类环E基团包括吡啶基、噻吩基、呋喃基和吡唑基。
在其他实施方式中，式IV的环E基团是8-10元二环芳基环或者具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元二环杂芳基环。式IV的这类环E基团包括萘基、喹啉基、3，4-二氢-2H-色烯和2，3-二氢苯并[b]1，4]二_烯。
在其他实施方式中，式IV的Q部分是C1-4亚烷基链，其中Q的一个亚甲基单元被-O-、-NH-或-S-代替。式IV的这类Q部分包括-CH2CH2O-、-CH2O-、-OCH2-、-OCH2CH2-、-CH(CH3)O-、-NHCH2-、-C(CH3)2O-和-CH2S-。
按照本发明的另一方面，V和Q之一是一条键。按照本发明的另一方面，V和Q都是一条键。
代表性式I化合物如下表2所述。
表2代表性式I化合物
尽管上文和本文描绘和描述了某些示范性实施方式，不过将被领会到，使用适当的原料，借助本领域普通技术人员一般可用的方法，可以按照上文一般描述的方法制备本发明化合物。
4.一般合成方法本发明化合物一般可以借助本领域技术人员所知晓的关于类似化合物的方法加以制备，如下通用流程和下列制备例所述。原料在商业上可从典型化学试剂供应商处获得，例如Aldrich Chemicals Co.、Sigma Chemical Company等。本领域普通技术人员遵照参考文献所述工艺可以制备在商业上不可获得的化合物，例如″Fieser and Fieser′sReagents for Organic Synthesis″，Volumes 1-15，John Wiley andSons，1991；″Rodd′s Chemistry of Carbon Compounds″，Volumes 1-5and Supplementals，Elservier Science Publishers，1989；and″Organic Reactions″，Volumes 1-40，John Wiley and Sons，1991。
合成流程1流程1教导式I化合物的一般制备。通常，其中Y或W是 其中A是-NH-或-N(C1-6烷基)-的式I化合物是这样制备的，偶联可选被取代的具有亲核官能团的式A化合物与可选被取代的具有末端亲电官能团的式B化合物，所述亲电官能团例如羧酸、磺酰卤、异氰酸酯等，正如前文所定义的。这些方法也可用于如前文所定义的式II和III化合物。
合成流程2a、2b流程2a教导可选被取代的式II苯并咪唑化合物的制备。流程2b教导另外可选被取代的式II苯并咪唑化合物的制备。
流程2a
流程2b使可选被取代的1，2-二氨基苯与可选被取代的具有被保护亲核基团的羧酸反应，得到苯并咪唑中间体，然后环化生成苯并咪唑部分。将亲核基团去保护和酰化、磺酰化、氨甲酰化或烷基化，得到式II化合物。
合成流程3a、3b、3c流程3a教导可选被取代的芳氧基酸的制备。可选被取代的芳氧基酸是这样制备的，使可选被取代的酚型化合物与可选被取代的卤代基-取代的烷基酯(X是Cl、Br或I)反应，得到对应的酯。
然后水解该酯化合物，得到所需可选被取代的式B化合物。
流程3b正如流程1、2a和2b所教导的，使式A和B化合物一起反应，得到式I化合物。例如，如流程2b所教导的式A化合物和如本流程3b所教导的式B化合物可以反应生成对应的式I化合物(流程3c)。
流程3c合成流程4遵照流程1、2a、2b、3a、3b和3c所教导的工艺，并且使用可选被取代的式B芳基异氰酸酯化合物，得到可选被取代的式I化合物。
流程4合成流程5遵照流程1、2a、2b、3a、3b和3c所教导的工艺，并且使用可选被取代的式B芳基磺酰氯化合物，得到可选被取代的式I化合物。
流程5合成流程6被保护的可选被取代的式A苯并咪唑是这样制备的，使起始性氰基取代的苯并咪唑与(Boc)2O反应，继之以氰基的还原(阮内镍/H2等)，得到所需式A化合物。
流程6正如前文流程1、2a、2b、3a、3b、3c、4和5所教导的，来自本流程6的式A化合物衍生得到对应的式I化合物。
合成流程7a、7b使可选被取代的苄基醇与光气反应，得到可选被取代的式B化合物。
流程7a然后使该化合物与式A化合物反应，得到对应的式I化合物。例如，若式A化合物是流程2所教导的苯并咪唑，得到下列式I化合物，
其中s是0至4，且m是1或4，它相当于Q是-O-C1-4烷基。
流程7b合成流程8其中W是 的式I化合物是这样制备的，按照类似于流程2a和2b的方式，使可选被取代的二氨基苯与可选被取代的苯甲醛或苯甲酸反应，得到对应的可选被取代的式I化合物，其中RA、RD、r和t是如式I所教导的。
尽管上文和本文描绘和描述了某些示范性实施方式，不过将被领会到，使用适当的原料，借助本领域普通技术人员一般可用的方法，可以按照上文一般描述的方法制备本发明化合物。
5.用途、制剂和给药另一方面，提供治疗急性、慢性、神经病性或炎性疼痛、关节炎、偏头痛、簇性头痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、广泛性神经痛、癫痫或癫痫病症、神经变性障碍、精神障碍(例如焦虑和抑郁)、肌强直、心律失常、运动障碍、神经内分泌障碍、共济失调、多发性硬化、肠易激综合征或失禁或者减轻其严重性的方法，包含对需要的受治疗者给予有效量的化合物或者包含化合物的药学上可接受的组合物。在某些优选的实施方式中，提供治疗急性、慢性、神经病性或炎性疼痛或者减轻其严重性的方法，包含对需要的受治疗者给予有效量的化合物或者包含化合物的药学上可接受的组合物。在本发明的某些实施方式中，化合物或药学上可接受的组合物的“有效量”是就治疗一种或多种急性、慢性、神经病性或炎性疼痛、关节炎、偏头痛、簇性头痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、广泛性神经痛、癫痫或癫痫病症、神经变性障碍、精神障碍(例如焦虑和抑郁)、肌强直、心律失常、运动障碍、神经内分泌障碍、共济失调、多发性硬化、肠易激综合征或失禁或者减轻其严重性而言有效的量。
正如上文所一般描述的，本发明化合物可用作电压-门控钠离子通道或钙通道的抑制剂，优选N-型钙通道。在一种实施方式中，本发明化合物和组合物是一种或多种NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9或CaV2.2的抑制剂，因而不希望受任意特定理论所限，化合物和组合物特别可用于治疗这样一种疾病、病症或障碍或者减轻其严重性，其中一种或多种NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9或CaV2.2的活化或活性过高在该疾病、病症或障碍中有牵连。当NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9或CaV2.2的活化或活性过高在特定疾病、病症或障碍中有牵连时，该疾病、病症或障碍也可以被称为“NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9或CaV2.2-介导的疾病、病症或障碍”或者“CaV2.2-介导的病症或障碍”。因此，在另一方面，本发明提供治疗这样一种疾病、病症或病症或者减轻其严重性的方法，其中一种或多种NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9或CaV2.2的活化或活性过高在该疾病状态中有牵连。
在本发明中用作NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9或CaV2.2抑制剂的化合物的活性可以按照本文实施例所一般描述的方法或者按照本领域普通技术人员可用的方法加以测定。
在某些示范性实施方式中，本发明化合物可用作NaV1.8的抑制剂。在其他实施方式中，本发明化合物可用作NaV1.8和CaV2.2的抑制剂。在其他实施方式中，本发明化合物可用作CaV2.2的抑制剂。
也将被领会到，某些本发明化合物能够以游离形式存在供治疗，或者适当的为其药学上可接受的衍生物。按照本发明，药学上可接受的衍生物包括但不限于药学上可接受的盐、酯、这样的酯的盐、或者任意其他加合物或衍生物，一旦对需要的患者给药即能够直接或间接提供如本文所述的化合物或者其代谢产物或残余物。
本文所用的术语“药学上可接受的盐”表示这样的盐，在合理的医学判断范围内，它们适合用于与人体和低等动物组织接触，没有不适当的毒性、刺激性、变态反应等，与合理的利益/风险比相称。“药学上可接受的盐”表示本发明化合物的任意无毒性盐或酯盐，一旦对接受者给药，即能够直接或间接提供本发明化合物或者其抑制活性代谢产物或残余物。本文所用的术语“其抑制活性代谢产物或残余物”意味着其代谢产物或残余物也是电压-门控钠离子通道的抑制剂。
药学上可接受的盐是本领域熟知的。例如，S.M.Berge等在J.Pharmaceutical Sciences，1977，66，1-19中详细描述了药学上可接受的盐，引用在此作为参考。本发明化合物的药学上可接受的盐包括从适合的无机与有机酸与碱衍生的那些。药学上可接受的无毒性酸加成盐的实例是与无机酸或有机酸生成的氨基盐，无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，有机酸例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸，或者利用本领域所用的其他方法，例如离子交换形成的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对-甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。从适当的碱衍生的盐包括碱金属、碱土金属、铵和N+(C1-4烷基)4盐。本发明也涵盖如本文所公开的化合物的任意碱性含氮基团的季铵化作用。借助这类季铵化作用可以得到可溶于水或油或可分散在水或油中的产物。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。当适当的时候，其他药学上可接受的盐包括无毒的铵盐、季铵盐和胺阳离子盐，利用抗衡离子生成，例如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐。
药学上可接受的组合物正如上文所描述的，本发明的药学上可接受的组合物另外包含药学上可接受的载体、助剂或赋形剂，如本发明中所述，它们包括适合于所需的特定剂型的任意和所有溶剂、稀释剂或其他液体赋形剂、分散或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。Remington′s Pharmaceutical Sciences，Sixteenth Edition，E.W.Martin(Mack Publishing Co.，Easton，Pa.，1980)公开了用于配制药学上可接受的组合物的各种载体和用于其制备的已知技术。除了任何常规载体介质与本发明化合物不相容以外，例如产生任何不良的生物学效应或者以有害方式相互作用于药学上可接受的组合物的任何其他组分，它的使用涵盖在本发明的范围内。能够充当药学上可接受的载体的材料的一些实例包括但不限于离子交换剂；氧化铝；硬脂酸铝；卵磷脂；血清蛋白质，例如人血清白蛋白；缓冲物质，例如磷酸盐；甘氨酸；山梨酸或山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物；水；盐或电解质，例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐；胶体二氧化硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸酯；蜡类；聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段聚合物；羊毛脂；糖类，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉碎的黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，例如可可脂和栓剂用蜡；油类，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，例如丙二醇或聚乙二醇；酯类，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原的水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；以及其他无毒的可相容的润滑剂，例如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁；根据制剂人员的判断，在组合物中也可以存在着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和香料、防腐剂和抗氧化剂。
化合物和药学上可接受的组合物的用途另一方面，提供治疗急性、慢性、神经病性或炎性疼痛、关节炎、偏头痛、簇性头痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、广泛性神经痛、癫痫或癫痫病症、神经变性障碍、精神障碍(例如焦虑和抑郁)、肌强直、心律失常、运动障碍、神经内分泌障碍、共济失调、多发性硬化、肠易激综合征或失禁或者减轻其严重性的方法，包含对需要这种治疗的受治疗者给予有效量的化合物或者包含化合物的药学上可接受的组合物。在某些优选的实施方式中，提供治疗急性、慢性、神经病性或炎性疼痛或者减轻其严重性的方法，包括对需要这种治疗的受治疗者给予有效量的化合物或者包含化合物的药学上可接受的组合物。在本发明的某些实施方式中，化合物或药学上可接受的组合物的“有效量”是就治疗一种或多种急性、慢性、神经病性或炎性疼痛、关节炎、偏头痛、簇性头痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、广泛性神经痛、癫痫或癫痫病症、神经变性障碍、精神障碍(例如焦虑和抑郁)、肌强直、心律失常、运动障碍、神经内分泌障碍、共济失调、多发性硬化、肠易激综合征或失禁或者减轻其严重性而言有效的量。
根据本发明方法的化合物和组合物可以利用就治疗一种或多种急性、慢性、神经病性或炎性疼痛、关节炎、偏头痛、簇性头痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、广泛性神经痛、癫痫或癫痫病症、神经变性障碍、精神障碍(例如焦虑和抑郁)、肌强直、心律失常、运动障碍、神经内分泌障碍、共济失调、多发性硬化、肠易激综合征或失禁或者减轻其严重性而言有效的任意量和任意给药途径加以给药。所需确切的量将因受治疗者而异，依赖于受治疗者的种类、年龄与一般状态、感染的严重性、特定药物、其给药的方式等。本发明化合物优选地被配制成剂量单元形式，有易于给药和剂量的一致性。本文所用的表达方式“剂量单元形式”表示物理上离散的药物单元，对所治疗的患者而言是适当的。不过将被理解的是，本发明化合物和组合物的总每日用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。任意特定患者或生物体的具体有效剂量水平将依赖于多种因素，包括所治疗的病症和病症的严重性；所采用的具体化合物的活性；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药的时间、给药的途径和所采用的具体化合物的排泄速率；治疗的持续时间；与所采用的具体化合物联合或同时使用的药物；和医药领域熟知的其他因素。本文所用的术语“患者”表示动物，优选哺乳动物，最优选人。
本发明的药学上可接受的组合物可以对人和其他动物口服、直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(以粉剂、软膏剂或滴剂)、颊、以口用或鼻用喷雾剂等方式给药，这依赖于所治疗感染的严重性。在某些实施方式中，本发明化合物可以被口服或肠胃外给药，剂量水平为每天约0.01mg/kg至约50mg/kg、优选约1mg/kg至约25mg/kg受治疗者体重，一天一次或多次，以获得所需的治疗效果。
口服给药的液体剂型包括但不限于药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、悬液、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物以外，液体剂型可以含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂，增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄基酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、麦胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯，和它们的混合物。除了惰性稀释剂以外，口服组合物也可以包括助剂，例如湿润剂、乳化与悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
使用适合的分散或湿润剂和悬浮剂，可以按照已知技术配制可注射制备物，例如无菌可注射的水性或油性悬液。无菌可注射制剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬液或乳液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的载体和溶剂有水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，常规上采用无菌的不挥发油作为溶剂或悬浮介质。为此，可以采用任何温和的固定油，包括合成的单-或二-甘油酯。另外，在注射剂的制备中也可以使用脂肪酸，例如油酸。
可注射制剂可以这样进行灭菌，例如通过细菌截留性滤器过滤，或者掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂，可以在使用前将其溶解或分散在无菌的水或其他无菌可注射介质中。
为了延长本发明化合物的作用，经常需要延缓化合物在皮下或肌内注射后的吸收。这可以利用水溶性差的结晶性或无定形物质的液体悬液来实现。化合物的吸收速率取决于它的溶解速率，后者反过来又可能取决于晶体大小和晶型。作为替代选择，将化合物溶解或悬浮在油类载体中，实现肠胃外给药化合物形式的延迟吸收。可注射的储库形式是这样制备的，在生物可降解的聚合物中，例如聚交酯-聚乙醇酸交酯，生成化合物的微囊包封基质。根据化合物与聚合物的比例和所采用特定聚合物的属性，可以控制化合物的释放速率。其他生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。储库型可注射制剂也可以将化合物包合在与机体组织相容的脂质体或微乳中来制备。
直肠或阴道给药组合物优选地是栓剂，它们可以这样制备，将本发明化合物与适合的无刺激性赋形剂或载体混合，例如可可脂、聚乙二醇或栓剂用蜡，它们在环境温度下是固体，但是在体温下是液体，因此在直肠或阴道腔中融化，释放出活性化合物。
口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这类固体剂型中，将活性化合物与至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体混合，例如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或a)填充剂或增容剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)润湿剂，例如甘油，d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶解迟延剂，例如石蜡，f)吸收促进剂，例如季铵化合物，g)湿润剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂，例如高岭土和膨润土，和i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，所述剂型也可以包含缓冲剂。
也可以采用相似类型的固体组合物作为软或硬的填充的明胶胶囊剂中的填充剂，胶囊所用赋形剂例如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等。片剂、锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂等固体剂型可以带有包衣和外壳，例如肠溶衣和药物配制领域熟知的其他包衣。它们可以可选地含有遮光剂，也可以是仅仅或优先在肠道某一部分释放活性成分的组合物，可选地为延迟的方式。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡类。也可以采用相似类型的固体组合物作为软与硬的填充的明胶胶囊剂中的填充剂，胶囊所用赋形剂例如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等。
活性化合物也可以是微囊包封的形式，其中含有一种或多种上述赋形剂。片剂、锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂等固体剂型可以带有包衣和外壳，例如肠溶衣、释放控制性包衣和药物配制领域熟知的其他包衣。在这类固体剂型中，可以将活性化合物与至少一种惰性稀释剂混合，例如蔗糖、乳糖或淀粉。在正常情况下，这类剂型也可以包含除惰性稀释剂以外的其他物质，例如压片润滑剂和其他压片助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，剂型也可以包含缓冲剂。它们可以可选地含有遮光剂，也可以是仅仅或优先在肠道某一部分释放活性成分的组合物，可选地为延迟的方式。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡类。
本发明化合物的局部或透皮给药剂型包括软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。将活性组分在无菌条件下与药学上可接受的载体和任何必需的防腐剂或缓冲剂混合，根据需要而定。眼科制剂、滴耳剂和滴眼剂也被涵盖在本发明的范围内。另外，本发明涵盖透皮贴剂的使用，它们具有控制化合物向机体递送的附加优点。这类剂型可以通过将化合物溶解或分散在恰当的介质中来制备。也可以使用吸收增强剂以增加化合物穿过皮肤的通量。可以通过提供速率控制膜或者将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制速率。
正如上文所一般描述的，本发明化合物可用作电压-门控钠离子通道的抑制剂。在一种实施方式中，本发明化合物和组合物是一种或多种NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9或CaV2.2的抑制剂，因而不希望受任意特定理论所限，化合物和组合物特别可用于治疗这样一种疾病、病症或障碍或者减轻其严重性，其中一种或多种NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9或CaV2.2的活化或活性过高在该疾病、病症或障碍中有牵连。当NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9或CaV2.2的活化或活性过高在特定疾病、病症或障碍中有牵连时，该疾病、病症或障碍也可以被称为“NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9或CaV2.2-介导的疾病、病症或障碍”。因此，在另一方面，本发明提供治疗这样一种疾病、病症或病症或者减轻其严重性的方法，其中一种或多种NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8或NaV1.9的活化或活性过高在该疾病状态中有牵连。
在本发明中用作NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9或CaV2.2抑制剂的化合物的活性可以按照本文实施例所一般描述的方法或者按照本领域普通技术人员可用的方法加以测定。
也将被领会到，本发明的化合物和药学上可接受的组合物可以用在联合疗法中，也就是说，化合物和药学上可接受的组合物可以在一种或多种其他所需治疗剂或医药程序同时、之前或随后给药。用在联合方案中的特定疗法(治疗剂或程序)组合将考虑所需治疗剂和/或程序与所要达到的所需治疗效果的可相容性。也将被领会到，所用疗法可以对同一病症达到所需效果(例如，本发明化合物可以与另一种用于治疗同一病症的药物同时给药)，或者它们可以达到不同的效果(例如控制任何副作用)。如本文所用的，在正常情况下给药以治疗或预防特定疾病或病症的其他治疗剂被称为“就所治疗的疾病或病症而言是适当的”。
其他治疗剂在本发明组合物中的含量将不超过在包含该治疗剂作为唯一活性成分的组合物中通常的给药量。优选地，其他治疗剂在目前所公开的组合物中的量将是通常的包含该药物作为唯一治疗活性成分的组合物中的含量的约50％至100％。
本发明化合物或其药学上可接受的组合物也可以引入到涂覆可植入医药装置的组合物中，例如假肢、人工瓣膜、脉管移植物、斯坦特氏印模和导管。因此，本发明在另一方面包括用于涂覆可植入装置的组合物，其包含如上一般性描述和在本文的大类与小类中所述的本发明化合物，和适合于涂覆所述可植入装置的载体。在另一方面，本发明包括涂有组合物的可植入装置，所述组合物包含如上一般性描述和在本文大类与小类中所述的本发明化合物，和适合于涂覆所述可植入装置的载体。适合的涂料和涂覆可植入装置的一般制备方法描述在美国专利6,099,562、5,886,026和5,304,121中。涂料通常是生物可相容的聚合材料，例如水凝胶聚合物、聚甲基二硅氧烷、聚己内酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物和它们的混合物。涂料可以可选地进一步被适合的氟硅酮、多糖、聚乙二醇、磷脂或其组合的表层所覆盖，以赋予组合物的控释特征。
本发明的另一方面涉及在生物样品或患者中抑制一种或多种NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9或CaV2.2活性，该方法包含对患者给予或者使所述生物样品接触式I化合物或包含所述化合物的组合物。本文所用的术语“生物样品”非限制性地包括细胞培养物及其提取物；从哺乳动物或其提取物获得的活组织检查材料；和血液、唾液、尿、粪便、精液、泪液或其他体液或者其提取物。
在生物样品中抑制一种或多种NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9或CaV2.2活性可用于本领域技术人员已知的多种目的。这类目的的实例包括但不限于对钠离子通道在生物学与病理学现象中的研究；和对新型钠离子通道抑制剂的对比评价。
为了可以更充分地理解本文所述发明，提供下列实施例。应当理解，这些实施例仅供阐述目的，不被解释为以任意方式限制本发明。
具体实施例方式示范性本发明化合物的合成实施例1 本例教导[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(6)的制备。向β-丙氨酸(3.5g，18.5mmol)与吡啶(3mL，37mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液加入PFP酯(3.2mL，18.5mmol)。在室温下搅拌1小时后，向反应混合物加入1，2-苯二胺1(2g，18.5mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液。搅拌过夜后，将反应用水猝灭，用二氯甲烷萃取(150mL×2)，干燥，除去溶剂。然后将粗混合物用二氯甲烷(20mL)研制，过滤，得到白色固体2，为所需产物(4.8g)，收率90％。LC/MS(10-99％)M+1/Z 280.3，保留时间2.03min。
将化合物2(4g)溶于乙酸(50mL)，加热至65℃达1hr，然后冷却至室温，在真空中除去溶剂。将残余物溶于二氯甲烷，用饱和NaHCO3猝灭，用二氯甲烷萃取(150mL)(pH＝10)，浓缩，得到化合物3，为浅黄色固体(3.7g)，收率100％。LC/MS(10-99％)M+1/Z 262.2，保留时间2.30min。
将化合物3(3g)溶于3N HCl/EtOAc(50mL/25mL)，在室温下搅拌过夜。在真空中除去溶剂，在高真空中干燥，得到化合物4，为粉红色固体(2.4g)，收率大于95％。LC/MS(10-99％)M+1/Z 162.4，保留时间0.62min。
向苯并咪唑亚乙基胺二盐酸盐(100mg，0.43mmol)、3，4-二甲基苯氧基乙酸(77mg，0.43mmol)与BOP试剂(190mg，0.43mmol)的乙腈(5mL)溶液加入三乙胺(0.23mL，1.72mmol)。在室温下搅拌过夜后，在真空下除去溶剂。将残余物溶于水和饱和碳酸氢钠(20mL)，用二氯甲烷萃取(30mL×2)，干燥，除去溶剂。粗混合物用Gilson HPLC纯化，得到白色固体5，为TFA盐(170mg)，收率93％。MUX LC/MS(10-99％)M+1/Z324.163，保留时间2.62min。
1H NMR(DMSO)δ2.12(s，3H)，δ2.15(s，3H)，δ2.99(t，2H，J＝5.88Hz)，δ3.59(m，2H)，δ4.40(s，2H)，δ6.64(dd，1H，J＝2Hz，6.5Hz)，δ6.75(d，1H，J＝1.8Hz)，δ6.98(δ，1H，J＝6.6Hz)，δ7.12(m，2H)，7.40(d，1H，J＝5.76Hz)，7.53(m，1H)，8.30(t，1H，J＝4.56Hz)，12.24(s，1H)；13C NMR(DMSO)δ18.4，δ19.57，δ28.58，δ36.74，δ67.07，δ110.8，δ111.58，δ116.13，δ118.12，δ120.86，δ121.52，δ128.70，δ130.12，δ134.21，δ137.25，δ143.24，δ152.74，δ155.73，δ167.85.
将Boc-保护的苯并咪唑乙基胺3(400mg，1.53mmol)溶于THF(50mL)，在氮下冷却至0℃，继之以经由注射器滴加LiHMDS(535mg，3.37mmol)THF(10mL)溶液。将混合物升温至室温，搅拌20min。向反应混合物滴加甲基碘(0.1mL，1.68mmol)。在室温下搅拌5hr后，将反应用水(20mL)猝灭，用EtOAc萃取(30mL×2)，干燥，浓缩，经过ISCO快速色谱纯化。
实施例2 本例教导[2-(1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-氨基甲酸3，4-二甲基-苄基酯的制备。向3，4-二甲基苄基醇(1.5g，11.0mmol)的甲苯(20mL)溶液加入光气(13mL，24.3mmol，20％甲苯溶液)。在室温下搅拌过夜后，在真空中除去过量光气和甲苯，在高真空下干燥2hr，得到3，4-二甲基苄基氯甲酸酯(1.8g)，为油，收率80％。(参考文献N_gele，E.；Schelhaas，M.；Kuder，N.；Waldmann，H.J.Am.Chem.Soc.1998，120，6889)。
实施例3 本例教导1-[2-(1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-3-(3，4-二氯苄基)-脲的制备。向苯并咪唑乙基胺二盐酸盐(50mg，0.21mmol)的吡啶(1.5mL)溶液加入3，4-二氯苄基异氰酸酯(43μL，0.21mmol)。在室温下搅拌过夜后，粗混合物经过Gilson HPLC纯化，得到白色固体(50mg)，为TFA盐，收率92％。LC/MS(10-99％)M+1/Z 324.2，保留时间2.97min。
实施例4 本例教导N-[2-(1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-3，4-二氯-苯磺酰胺的制备。向苯并咪唑乙基胺二盐酸盐(50mg，0.21mmol)的吡啶(1.5mL)溶液加入3，4-二氯苄基异氰酸酯(58μL，0.21mmol)。在室温下搅拌过夜后，粗混合物经过Gilson HPLC纯化，得到白色固体(55mg)，为TFA盐，收率92％。
实施例5 本例教导2-(2，6-二氟-苯基)-7-甲基-1H-苯并咪唑按照下列工艺的制备。将3-甲基-苯-1，2-二胺(100mg，0.82mmol)与2，6-二氟苯甲醛的EtOH(2mL)溶液在180℃微波合成仪中加热5min。除去EtOH，将残余物溶于DMSO(1mL)，在Gilson HPLC上纯化，得到2-(2，6-二氟-苯基)-7-甲基-1H-苯并咪唑，为TFA盐(200mg)，收率100％。MUXLC/MS(10-99％)M+1/Z 245.061，保留时间2.1min。
借助基本上与上述那些相似的方法制备其他式I化合物。这些化合物的鉴别数据总结在下表3中。化合物编号对应于表2所列举的化合物编号。
表3从表2选择的式I化合物的鉴别数据
Micromass MUX LCT 4通道LC/MS，Waters 60F泵，Gilson 215 4探针自动进样器，Gilson 849注射模块，1.5mL/min/柱流速，10-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％ TFA)梯度，Phenomenex Luna 5μ C18柱(50×4.60mm)，Waters MUX UV-2488 UV检测器，Cedex 75 ELSD检测器检测和测量化合物NaV抑制性质的测定法A)测定化合物NaV抑制性质的光学方法本发明化合物可用作电压-门控的钠离子通道的拮抗剂。如下评估供试化合物的拮抗剂性质。将表达有关NaV的细胞置于微量滴定板中。温育期后，将细胞用对跨膜电位敏感的荧光染剂染色。向微量滴定板加入供试化合物。用化学或电手段刺激细胞，激发未阻滞通道的NaV依赖性膜电位变化，用跨膜电位-敏感性染剂检测和测量。拮抗剂被检测为响应于刺激的膜电位降低。光学膜电位测定法采用电压-敏感性FRET传感器，如Gonzalez和Tsien所述(参见，Gonzalez，J.E.andR.Y.Tsien(1995)″Voltage sensing by fluorescence resonanceenergy transfer in single cells″Biophys J69(4)1272-80，andGonzalez，J.E.and R.Y.Tsien(1997)″Improved indicators ofcell membrane potential that use fluorescence resonance energytransfer″Chem Biol4(4)269-77)，与测量荧光变化的仪器联用，例如电压/离子探针读数器(VIPR_)(参见，Gonzalez，J.E.，K.Oades，等人(1999)″Cell-based assays and instrumentation forscreening ion-channel targets″Drug Discov Today4(9)431-439)。
B)利用化学刺激的VIPR_光学膜电位测定方法细胞处理和染剂加载在VIPR测定前24小时，将内源性表达NaV1.2型电压-门控NaV的CHO细胞接种在96孔聚赖氨酸涂覆的平板中，每孔60,000个细胞。按类似方式在表达有关NaV的细胞系中进行其他亚型。
1)在测定当天，抽吸培养基，将细胞用225μL浴溶液#2(BS#2)洗涤两次。
2)如下制备15μM CC 2-DMPE溶液将5mM香豆素储备溶液与10％Pluronic 127按1∶1混合，然后将混合物溶于适当体积的BS#2。
3)从96孔平板中除去浴溶液后，向细胞加载80μL CC2-DMPE溶液。在室温下，将平板在暗处温育30分钟。
4)在细胞被香豆素染色的同时，制备15μL oxonol的BS#2溶液。除了DiSBAC2(3)以外，该溶液还应当含有0.75mM ABSC1和30μL藜芦定(从10mM EtOH储备液制备，Sigma #V-5754)。
5)30分钟后，除去CC2-DMPE，将细胞用225μL BS#2洗涤两次。同上，残留体积应为40μL。
6)除去浴溶液后，向细胞加载80μL DiSBAC2(3)溶液，然后从加药平板向每孔加入供试化合物的DMSO溶液，以达到所需供试浓度，充分混合。小孔中的体积应为大约121μL。然后将细胞温育20-30分钟。
7)一旦温育完成，即可利用钠回加方案在VIPR_上测定细胞。加入120μL浴溶液#1，以刺激NaV依赖性去极化。使用200μL丁卡因作为NaV通道阻滞的拮抗剂阳性对照。
VIPR_数据的分析分析数据，以在460nm和580nm通道中测量的经过正常化的背景扣除发射强度比例表示。然后从每一测定通道中扣除背景强度。背景强度是这样获得的，在相同的时间阶段测量经过相同处理的测定小孔的发射强度，其中没有细胞存在。作为时间函数的响应然后以利用下式所得比例表示 通过计算最初(Ri)与最终(Rf)之比，进一步处理数据。它们是在部分或全部刺激前期期间和刺激期间样品点期间的平均比值。然后计算对刺激的响应R＝Rf/Ri。就Na+回加分析时间窗而言，基线为2-7秒，在15-24秒对最终响应取样。
对照响应是这样获得的，在具有所需性质的化合物的存在下(阳性对照)，例如丁卡因，和在没有药理学试剂的存在下(阴性对照)进行测定。如上计算对阴性(N)和阳性(P)对照的响应。化合物拮抗剂活性A被定义为A=R-PN-P*100]]>其中R是供试化合物的响应比。
溶液[mM]浴溶液#1NaCl 160，KCl 4.5，CaCl22，MgCl21，HEPES 10，pH7.4(NaOH)浴溶液#2TMA-Cl 160，CaCl20.1，MgCl21，HEPES 10，pH 7.4(KOH)(最终K浓度～5mM)CC2-DMPE制备成5mM DMSO储备溶液，贮存在-20℃下DiSBAC2(3)制备成12mM DMSO储备溶液，贮存在-20℃下ABSC1制备成200mM水储备溶液，贮存在室温下细胞培养使CHO细胞生长在DMEM(Dulbecco氏改良Eagle培养基；GibcoBRL #10569-010)中，其中补充有10％FBS(胎牛血清，量化；GibcoBRL #16140-071)和1％ Pen-Strep(青霉素-链霉素；GibcoBRL#15140-122)。使细胞生长在经过排气的带盖烧瓶中，在90％湿度和10％CO2中生长至100％融合。它们通常受胰蛋白酶作用分裂为1∶10或1∶20，这依赖于计划的需要，在下一次分裂之前生长2-3天。
C)利用电刺激的VIPR_光学膜电位测定方法下面是如何利用光学膜电位法#2测量NaV1.3抑制活性的实例。按类似方式在表达有关NaV的细胞系中进行其他亚型。
将稳定表达NaV1.3的HEK293细胞平板接种在96孔微量滴定板中。适当的温育期后，如下将细胞用电压-敏感性染剂CC2-DMPE/DiSBAC2(3)染色。
试剂100mg/ml Pluronic F-127(Sigma #P2443)，无水DMSO10mM DiSBAC2(3)(Aurora #00-100-010)，无水DMSO10mM CC2-DMPE(Aurora #00-100-008)，无水DMSO200mM ABSC1，H2OHank氏平衡盐溶液(Hyclone #SH30268.02)，补充有10mM HEPES(Gibco #15630-080)加载方案2X CC2-DMPE＝20μM CC2-DMPE使10mM CC2-DMPE与等体积10％pluronic涡旋，继之以在含有10mM HEPES的所需量HBSS中涡旋。每一细胞平板将需要5ml 2X CC2-DMPE。向含有经过洗涤的细胞的小孔加入50μL 2X CC2-DMPE，导致最终染色浓度为10μM。在RT下，将细胞在暗处染色30分钟。
2X DISBAC2(3)与ABSC1＝6μM DISBAC2(3)和1mM ABSC1向50ml圆锥形管加入所需量的10mM DISBAC2(3)，与1μL 10％ pluronic混合，就每ml所要制备的溶液而言，一起涡旋。然后加入HBSS/HEPES制成2X溶液。最后加入ABSC1。
2X DiSBAC2(3)溶液可以用于溶剂化化合物平板。注意化合物平板被制成2X的药物浓度。再次洗涤经过染色的平板，残留体积为50μL。加入50μL/孔的2X DiSBAC2(3)w/ABSC1。在RT下，在暗处染色30分钟。
所用电刺激仪器和方法如离子通道测定方法PCT/US 01/21652所述，引用在此作为参考。仪器包含微量滴定平板处理器、用于激发香豆素染剂同时记录香豆素和oxonol发射的光学系统、波形发生器、电流或电压控制的放大器、和用于在小孔中插入电极的装置。在整合计算机的控制下，该仪器对微量滴定板小孔内的细胞执行经过用户编程的电刺激方案。
试剂测定缓冲液#1140mM NaCl，4.5mM KCl，2mM CaCl2，1mM MgCl2，10mM HEPES，10mM葡萄糖，pH 7.40，330mOsmPluronic储备液(1000X)100mg/ml pluronic 127，无水DMSOOxonol储备液(3333X)10mM DiSBAC2(3)，无水DMSO香豆素储备液(1000X)10mM CC2-DMPE，无水DMSOABSC1储备液(400X)200mM ABSC1，水测定方案1.向每一待测定的小孔插入或使用电极。
2.利用电流控制的放大器递送刺激波脉冲达3秒。进行2秒钟的刺激前记录，以获得未受刺激的强度。进行5秒钟的刺激后记录，以检查松弛为静息状态。
数据分析分析数据，以在460nm和580nm通道中测量的经过正常化的背景扣除发射强度比例表示。然后从每一测定通道中扣除背景强度。背景强度是这样获得的，在相同的时间阶段测量经过相同处理的测定小孔的发射强度，其中没有细胞存在。作为时间函数的响应然后以利用下式所得比例表示 通过计算最初(Ri)与最终(Rf)之比，进一步处理数据。它们是在部分或全部刺激前期期间和刺激期间样品点期间的平均比值。然后计算对刺激的响应R＝Rf/Ri。
对照响应是这样获得的，在具有所需性质的化合物的存在下(阳性对照)，例如丁卡因，和在没有药理学试剂的存在下(阴性对照)进行测定。如上计算对阴性(N)和阳性(P)对照的响应。化合物拮抗剂活性A被定义为A=R-PN-P*100]]>其中R是供试化合物的响应比。
供试化合物NaV活性和抑制作用的电生理测定法利用片钳电生理学评估钠通道阻滞剂对背根神经节神经元的功效和选择性。从背根神经节分离大鼠神经元，在NGF(50ng/ml)的存在下供养2至10天(培养基由NeurobasalA组成，补充有B27、谷氨酰胺和抗生素)。肉眼鉴别小直径神经元(伤害感受器，直径8-12μm)，用连接放大器的细尖玻璃电极(Axon Instruments)探查。维持细胞在-60mV下，利用“电压钳”模式评估化合物的IC50。另外，利用“电流钳”模式测试化合物在阻滞响应于电流注射的动作电位产生中的功效。这些实验的结果有助于定义化合物的功效行为。
DRG神经元中的电压钳测定法利用片钳技术的全细胞变体记录来自DRG体的TTX-耐受性钠电流。利用Axopatch 200B放大器(Axon Instruments)和厚壁硅硼酸盐玻璃电极(WPI；电阻3-4MΩ)在室温下(～22℃)进行记录。建立全细胞构造后，在开始记录前花费大约15分钟使吸移管溶液在细胞内平衡。在2-5kHz之间低通过滤电流，在10kHz下数字化取样。补偿60-70％的串联电阻，在实验期间连续监测。在细胞内吸移管溶液与外部记录溶液之间的液体接界电位(-7mV)没有算入数据分析。利用重力驱动的快速灌注系统(SF-77；Warner Instruments)向细胞施用供试溶液。
剂量-响应关系是这样测定的，按照电压钳模式，使细胞从实验特异性维持电位反复去极化为+10mV的供试电位，每60秒一次。在进行下一供试浓度之前允许阻滞效应达到坪值。
溶液细胞内溶液(mM)Cs-F(130)，NaCl(10)，MgCl2(1)，EGTA(1.5)，CaCl2(0.1)，HEPES(10)，葡萄糖(2)，pH＝7.42，290mOsm.
细胞外溶液(mM)NaCl(138)，CaCl2(1.26)，KCl(5.33)，KH2PO4(0.44)，MgCl2(0.5)，MgSO4(0.41)，NaHCO3(4)，Na2HPO4(0.3)，葡萄糖(5.6)，HEPES(10)，CdCl2(0.4)，NiCl2(0.1)，TTX(0.25×10-3)。
化合物NaV通道抑制活性的电流钳测定法利用Multiplamp 700A放大器(Axon Inst)在全细胞构造中向细胞施用电流钳。向硅硼酸盐吸移管(4-5MOhm)填充(mM)150葡萄糖酸钾、10 NaCl、0.1 EGTA、10 Hepes、2 MgCl2(用KOH缓冲至pH 7.34)。细胞浴(mM)140 NaCl、3 KCl、1 MgCl2、1 CaCl2和10 Hepes。在密封形成之前吸移管电位为零；液体接界电位在获取期间没有校正。在室温下进行记录。
检测和测量化合物CaV抑制性质的测定法A)测定化合物CaV抑制性质的光学方法本发明化合物可用作电压-门控的钙离子通道的拮抗剂。如下评估供试化合物的拮抗剂性质。将表达有关CaV的细胞置于微量滴定板中。温育期后，将细胞用对跨膜电位敏感的荧光染剂染色。向微量滴定板加入供试化合物。用电手段刺激细胞，激发未阻滞通道的CaV依赖性膜电位变化，用跨膜电位-敏感性染剂检测和测量。拮抗剂被检测为响应于刺激的膜电位降低。光学膜电位测定法采用电压-敏感性FRET传感器，如Gonzalez和Tsien所述(参见，Gonzalez，J.E.and R.Y.Tsien(1995)″Voltage sensing by fluorescence resonance energytransfer in single cells″Biophys J69(4)1272-80，andGonzalez，J.E.and R.Y.Tsien(1997)″Improved indicators ofcell membrane potential that use fluorescence resonance energytransfer ″Chem Biol4(4)269-77)，与测量荧光变化的仪器联用，例如电压/离子探针读数器(VIPR_)(参见，Gonzalez，J.E.，K.Oades，等人(1999)″Cell-based assays and instrumentation forscreening ion-channel targets″Drug Discov Today4(9)431-439)。
B)利用电刺激的VIPR_光学膜电位测定方法下面是如何利用光学膜电位法测量CaV2.2抑制活性的实例。按类似方式在表达有关CaV的细胞系中进行其他亚型。
将稳定表达CaV2.2的HEK293细胞平板接种在96孔微量滴定板中。适当的温育期后，如下将细胞用电压-敏感性染剂CC2-DMPE/DiSBAC2(3)染色。
试剂100mg/ml Pluronic F-127(Sigma #P2443)，无水DMSO10mM DiSBAC6(3)(Aurora #00-100-010)，无水DMSO10mM CC2-DMPE(Aurora #00-100-008)，无水DMSO200mM酸性黄17(Aurora #VABSC)，H2O370mM氯化钡(Sigma Cat# B6394)，H2O浴液X160mM NaCl(Sigma Cat# S-9888)4.5mM KCl(Sigma Cat# P-5405)1mM MgCl2(Fluka Cat# 63064)10mM HEPES(Sigma Cat# H-4034)pH 7.4(NaOH)加载方案2X CC2-DMPE＝20μM CC2-DMPE使10mM CC2-DMPE与等体积10％pluronic涡旋，继之以在含有10mM HEPES的所需量HBSS中涡旋。每一细胞平板将需要5ml 2X CC2-DMPE。向含有经过洗涤的细胞的小孔加入50μL 2X CC2-DMPE，导致最终染色浓度为10μM。在RT下，将细胞在暗处染色30分钟。
2X CC2DMPE & DISBAC6(3)＝8μM CC2DMPE & 2.5μM DISBAC6(3)使两种染剂与等体积10％pluronic(DMSO)一起涡旋。在所需量浴液X中与β-环糊精一起涡旋。每一96孔细胞平板将需要5ml 2X CC2DMPE。用ELx405和浴液X洗涤平板，残留体积为50μL/孔。向每孔加入50μL2X CC2DMPE & DISBAC6(3)。在RT下，在暗处染色30分钟。
1.5X AY17＝750μM AY17与15mM BaCl2向含有浴液X的容器加入酸性黄17。充分混合。使溶液静置10分钟。缓慢混合在370mM BaCl2中。该溶液可以用于溶剂化化合物平板。注意化合物平板被制成1.5X的药物浓度，而不是平常的2X。再次洗涤经过CC2染色的平板，残留体积为50μL。加入100μL/孔的AY17溶液。在RT下，在暗处染色15分钟。在光学读数器上读取平板。
所用电刺激仪器和方法如离子通道测定方法PCT/US 01/21652所述，引用在此作为参考。仪器包含微量滴定平板处理器、用于激发香豆素染剂同时记录香豆素和oxonol发射的光学系统、波形发生器、电流或电压控制的放大器、和用于在小孔中插入电极的装置。在整合计算机的控制下，该仪器对微量滴定板小孔内的细胞执行经过用户编程的电刺激方案。
测定方案1.向每一待测定的小孔插入或使用电极。
2.利用电流控制的放大器递送刺激波脉冲达3-5秒。进行2秒钟的刺激前记录，以获得未受刺激的强度。进行5秒钟的刺激后记录，以检查松弛为静息状态。
数据分析分析数据，以在460nm和580nm通道中测量的经过正常化的背景扣除发射强度比例表示。然后从每一测定通道中扣除背景强度。背景强度是这样获得的，在相同的时间阶段测量经过相同处理的测定小孔的发射强度，其中没有细胞存在。作为时间函数的响应然后以利用下式所得比例表示
通过计算最初(Ri)与最终(Rf)之比，进一步处理数据。它们是在部分或全部刺激前期期间和刺激期间样品点期间的平均比值。然后计算对刺激的响应R＝Rf/Ri。
对照响应是这样获得的，在具有所需性质的化合物的存在下(阳性对照)，例如丁卡因，和在没有药理学试剂的存在下(阴性对照)进行测定。如上计算对阴性(N)和阳性(P)对照的响应。化合物拮抗剂活性A被定义为A=R-PN-P*100]]>其中R是供试化合物的响应比。
供试化合物CaV活性和抑制作用的电生理测定法利用片钳电生理学评估在HEK293细胞中表达的钙通道阻滞剂的功效。肉眼鉴别表达CaV2.2的HEK293细胞，用连接放大器的细尖玻璃电极(Axon Instruments)探查。维持细胞在-100mV下，利用“电压钳”模式评估化合物的IC50。这些实验的结果有助于定义化合物的功效行为。
表达CaV2.2的HEK293细胞中的电压钳测定法利用片钳技术的全细胞变体记录来自HEK293细胞的CaV2.2钙电流。利用Axopatch 200B放大器(Axon Instruments)和厚壁硅硼酸盐玻璃电极(WPI；电阻3-4MΩ)在室温下(～22℃)进行记录。建立全细胞构造后，在开始记录前花费大约15分钟使吸移管溶液在细胞内平衡。在2-5kHz之间低通过滤电流，在10kHz下数字化取样。补偿60-70％的串联电阻，在实验期间连续监测。在细胞内吸移管溶液与外部记录溶液之间的液体接界电位(-7mV)没有算入数据分析。利用重力驱动的快速灌注系统(SF-77；Warner Instruments)向细胞施用供试溶液。
剂量-响应关系是这样测定的，按照电压钳模式，使细胞从实验特异性维持电位反复去极化为+20mV的供试电位达50毫秒，频率为0.1、1、5、10、15和20Hz。在进行下一供试浓度之前允许阻滞效应达到坪值。
溶液细胞内溶液(mM)Cs-F(130)，NaCl(10)，MgCl2(1)，EGTA(1.5)，CaCl2(0.1)，HEPES(10)，葡萄糖(2)，pH＝7.42，290mOsm。
细胞外溶液(mM)NaCl(138)，BaCl2(10)，KCl(5.33)，KH2PO4(0.44)，MgCl2(0.5)，MgSO4(0.41)，NaHCO3(4)，Na2HPO4(0.3)，葡萄糖(5.6)，HEPES(10)。
遵照这些工艺，发现本发明的代表性化合物具备所需的N-型钙通道调控活性和选择性。
发现如本文所一般描绘的和表2中的化合物在25.0μM或以下抑制电压-门控的钠通道。
为了可以更充分地理解本文所述发明，提供下列实施例。应当理解，这些实施例仅供阐述目的，不被解释为以任意方式限制本发明。
权利要求
1.式I化合物 或其药学上可接受的盐，其中r是0至4；Z是O、N或CH；Y和W独立地选自氢、式Ia 其中A是-T-NH-、 其中T是一条键或C1-6直链或支链脂族链，其中T的亚甲基单元可选地被C3-6环脂族基团代替；U是-CH2-或-CH2-CH2-；X是N-C1-4烷基、NH、O、S、S(O)或SO2；而每次出现的RC独立地是M-RX；其中M是一条键或C1-6亚烷基链，其中M的至多两个不相邻的亚甲基单元可选地被C(O)、CO2、C(O)C(O)、C(O)NR、OC(O)NR、NRNR、NRNRC(O)、NRC(O)、NRCO2、NRC(O)NR、S(O)、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR代替；而RX是R’、卤素、NO2或CN；其中每次出现的R’独立地选自氢或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-8脂族基团、C6-10芳基、具有5-10个环原子的杂芳基环或具有3-10个环原子的杂环基环，或者R和R’与它们所键合的原子一起、或者两次出现的R’与它们所键合的原子一起构成5-8元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子；V是一条键、-C(O)-或-S(O)2-；Q是一条键或者C1-4亚烷基链，其中Q的至多两个不相邻的亚甲基单元可选地被-O-、-NH-或-S-代替；m是0或1；环E是C6-10芳基、具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基环或者具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-10元杂环基环；而s是0至5；或式Ib 其中D是-C1-6烷基-或一条键；而t是0至5；每次出现的R独立地选自氢或者可选被取代的C1-6脂族基团；而每次出现的RA、RB和RD独立地选自R1、R2、R3、R4或R5；其中R1是氧代基、R6或(C1-4脂族基团)n-J；其中n是0或1；J是卤代基、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、C(O)OH、C(O)OR6或OR6；或者相邻环原子上的两个R1一起构成1，2-亚甲二氧基或1，2-亚乙二氧基；R2是C1-6脂族基团，可选地被至多两个独立选自R1、R4或R5的取代基取代；R3是C3-8环脂族基团、C6-10芳基、具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基环或者具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-10元杂环基环，其中R3可选地被至多三个独立选自R1、R2、R4或R5的取代基取代；R4是OR5、OR6、OC(O)R6、OC(O)R5、OC(O)OR6、OC(O)OR5、OC(O)N(R6)2、OC(O)N(R5)2、OC(O)N(R6R5)、SR6、SR5、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SO3R5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、N(R6)2、N(R5)2、N(R5R6)、NR5C(O)R5、NR6C(O)R6、NR6C(O)R5、NR6C(O)OR6、NR5C(O)OR6、NR6C(O)OR5、NR5C(O)OR5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6C(O)N(R5)2、NR5C(O)N(R6)2、NR5C(O)NR5R6、NR5C(O)N(R5)2、NR6SO2R6、NR6SO2R5、NR5SO2R5、NR6SO2N(R6)2、NR6SO2NR5R6、NR6SO2N(R5)2、NR5SO2NR5R6、NR5SO2N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、N(OR5)R5或N(OR5)R6；R5是C3-8环脂族基团、C6-10芳基、具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基环或者具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-10元杂环基环，其中R5可选地被至多三个R1取代基取代；R6是R，可选地被R7取代；其中R7是C3-8环脂族基团、C6-10芳基、具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基环或者具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-10元杂环基环，其中R7可选地被至多两个独立选自R、1，2-亚甲二氧基、1，2-亚乙二氧基或(CH2)n-G的取代基取代，其中G选自卤代基、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、S-脂族基团、S(O)-脂族基团、SO2-脂族基团、NH2、N-脂族基团、N(脂族基团)2、N(脂族基团)R8、COOH、C(O)O(-脂族基团或O-脂族基团；而R8是氨基保护基团；其条件是Y和W只有一个是式Ia或Ib，而Y和W的另一个是氢；其中(a)若Z是N，Y是氢，W是式Ia，A是 且V和Q各自是一条键，则(i)若r是1，且RA是苯并咪唑环C-5或C-6位甲基，则E不是未取代的苯基；在邻位被甲基、OMe或OEt取代的苯基；或者在对位被OMe或甲基取代的苯基；而(ii)若r是0，则E不是未取代的苯基；未取代的萘基；在对位被OEt、Br、OH或OMe取代的苯基；在间位被氯取代的苯基；或者在邻位被甲基取代的苯基；(b)若Z是N，Y是氢，W是式Ia，Q是-NHCH2-，r是0，且V是C(O)，则(i)若A是-CH2CH2NH-，则E不是 和(ii)若A是-CH2NH-，则E不是 和(c)若Z是C，W是氢，Y是式Ia，r是0，A是-CH2CH2NH-，V是C(O)，Q是-CH2O-，且E是苯基，则(i)s不是0；(ii)若s是1，RB不是对位的未取代的苯基、氯、OMe、甲基、溴、 或 邻位氰基或OMe；或者间位甲基；(iii)若s是2，RB不是邻/对位二氯；而(iv)若s是3，RB不是2，3，4-三甲氧基或2，4，5-三氯；而其中a)若Z是N，W是式Ia，A是-CH2CH2NH-，V是-C(O)-，Q是-CH2O-，且环E是苯基，则RA不是-Cl、-Br、C1-4烷基、甲氧基或硝基，无论单独或联合；b)若Z是N，W是式Ia，A是-CH2CH2NH-，V是-C(O)-，Q是一条键，且环E是苯基，则RA不是-Cl、-Br、C1-4烷基、甲氧基或硝基，无论单独或联合；c)若Z是N，W是式Ia，A是-CH2CH2CH2NH-，V是-C(O)-，Q是一条键，且环E是苯基，则RA不是4-氨基或4-甲氧羰基；d)若Z是N，W是式Ia，A是-CH2CH2CH2NH-，V是-C(O)-，且Q是一条键，则环E不是-2(2，3-二氢-苯并[1，4]二_烯)；e)若Z是N，W是式Ia，A是-CH2CH2CH2NH-，V是-C(O)-，且Q是-CH2O-，则环E不是-6(4-二甲基-2H-色烯-2-酮)；f)若Z是N，W是式Ia，A是-CH2CH2NH-，V是-C(O)-，且Q是-CH2CH2O-，则环E不是未取代的苯基；g)若Z是N，W是式Ia，A是-CH2CH2NH-，V是-C(O)-，且Q是一条键，则环E不是未取代的噻吩基；h)若Z是N，W是式Ia，A是-CH2CH2NH-，V是-C(O)-，且Q是-CH2O-，且环E是苯基，则RA不是4位苯基；i)若Z是N，W是式Ia，A是-CH2CH2NH-，V是-C(O)-，且Q是-CH2CH2-，则环E不是2-异二氢吲哚-1，3-二酮；j)若Z是N，W是式Ia，A是-CH2CH2NH-，V是-C(O)-，且Q是-CH2CH2O-，且环E是苯基，则RA不是4位苯基；而k)若Z是N，W是式Ia，A是-CH2CH2NH-，V是-C(O)-，且Q是一条键，则环E不是未取代的金刚烷基；l)若Z是N，W是式Ia，A是-CH2CH2NH-，V是-C(O)-，Q是-CH2CH2O-，且环E是苯基，则RB不是-Cl、-Br、C1-4烷基、甲氧基、未取代的苯基、-C(CH3)2苯基或硝基，无论单独或联合；m)若Z是N，W是式Ia，A是-CH2CH2NH-，V是-C(O)-，Q是-CH＝CH2-，且环E是苯基，则RB不是邻位-Cl；而n)若Z是N，W是式Ia，A是-CH2CH2NH-，V是-SO2-，Q是一条键，且环E是苯基，则RB不是氯。
2.根据权利要求1的化合物，其中A是-T-NR6-，其中T是C1-6直链或支链脂族链；Q是-CH2CH2O-、-CH2O-、-OCH2-、-OCH2CH2-、-CH(CH3)O-、-NHCH2-、-C(CH3)2O-或-CH2S-；而环E选自苯基、萘基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、喹啉基或苯并呋喃基。
3.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物是式IIa化合物 或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求3的化合物，其中Q是-CH2CH2O-、-CH2O-、-OCH2-、-OCH2CH2-、-CH(CH3)O-、-NHCH2-、-C(CH3)2O-或-CH2S-；A是-CH2CH2N(CH3)-、-CH2CH2NH-、-CH2NH-或-CH2CH(CH3)NH-；而每一RB独立地是OR6、N(R6)2、NR6C(O)R6、卤代基、R6、C(O)R6或NO2。
5.根据权利要求3的化合物，其中A是
6.根据权利要求3的化合物，其中A是
7.根据权利要求3的化合物，其中A是-T-NH-，其中T是C1-6直链或支链脂族链，其中T的亚甲基单元被C3-6环脂族基团代替。
8.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物是式III化合物 或其药学上可接受的盐。
9.根据权利要求8的化合物，其中Q是-CH2CH2O-、-CH2O-、-OCH2-、-OCH2CH2-、-CH(CH3)O-、-NHCH2-、-C(CH3)2O-或-CH2S-；A是-CH2CH2N(CH3)-、-CH2CH2NH-、-CH2NH-或-CH2CH(CH3)NH-；而每一RB独立地是OR6、N(R6)2、NR6C(O)R6、卤代基、R6、C(O)R6或NO2。
10.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物是式IV化合物 或其药学上可接受的盐。
11.根据权利要求10的化合物，其中环E是苯基或者具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基环或者具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元单环杂环基环。
12.根据权利要求11的化合物，其中Q是-CH2CH2O-、-CH2O-、-OCH2-、-OCH2CH2-、-CH(CH3)O-、-NHCH2-、-C(CH3)2O-或-CH2S-。
13.组合物，包含式I化合物和药学上可接受的载体、助剂或赋形剂。
14.治疗疾病、障碍或病症或者减轻其严重性的方法，选自急性、慢性、神经病性或炎性疼痛；股骨癌症疼痛；非恶性慢性骨疼痛；类风湿性关节炎；骨关节炎；脊柱狭窄；神经病性下背部疼痛；肌筋膜疼痛综合征；纤维肌痛；颞下颌关节疼痛；慢性内脏疼痛，包括腹部、胰腺；IBS疼痛；慢性头痛；偏头痛；紧张性头痛，包括簇性头痛；慢性神经病性疼痛，包括疱疹后神经痛；糖尿病性神经病；与HIV有关的神经病；三叉神经痛；Charcot-Marie牙神经病；遗传性感觉神经病；外周神经损伤；疼痛性神经瘤；异位近侧与远侧溢液；神经根病；化疗诱发的神经病性疼痛；放射疗法诱发的神经病性疼痛；乳房切除术后疼痛；中枢性疼痛；脊髓损伤性疼痛；中风后疼痛；丘脑疼痛；复合区域疼痛综合征；幻觉疼痛；顽固性疼痛；急性疼痛、急性术后疼痛；急性肌肉骨骼疼痛；关节疼痛；机械性下背部疼痛；颈部疼痛；腱炎；损伤/运动性疼痛；急性内脏疼痛，包括腹部疼痛、肾盂肾炎、阑尾炎、胆囊炎、肠梗阻、疝等；胸部疼痛，包括心脏疼痛；骨盆疼痛；肾绞痛；急性产科疼痛，包括分娩疼痛；剖腹产疼痛；急性炎性、灼伤与创伤疼痛；急性间歇性疼痛，包括子宫内膜异位；急性带状疱疹疼痛；镰状细胞性贫血；急性胰腺炎；突破性疼痛；口面疼痛，包括窦炎疼痛、牙痛；多发性硬化(MS)疼痛；抑郁中的疼痛；麻风疼痛；贝切特氏病疼痛；肥胖症痛；静脉炎疼痛；格巴二氏疼痛；疼痛性腿与移动性趾；黑格隆德氏综合征；红斑性肢痛症疼痛；法布里氏病疼痛；膀胱与泌尿生殖疾病，包括尿失禁、活动过度性膀胱、疼痛性膀胱综合征、间质性睫状体炎(IC)或前列腺炎；关节炎、偏头痛、簇性头痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、广泛性神经痛、癫痫或癫痫病症、神经变性障碍、精神障碍(例如焦虑和抑郁)、肌强直、心律失常、运动障碍、神经内分泌障碍、共济失调、多发性硬化、肠易激综合征或失禁，该方法包含对所述患者给予有效量的式I化合物 或其药学上可接受的盐的步骤，其中r是0至4；Z是O、N或CH；Y和W独立地选自氢、式Ia其中 A是-T-NH-、 其中T是一条键或C1-6直链或支链脂族链，其中T的亚甲基单元可选地被C3-6环脂族基团代替；U是-CH2-或-CH2-CH2-；X是N-C1-4烷基、NH、O、S、S(O)或SO2；而每次出现的RC独立地是M-RX；其中M是一条键或C1-6亚烷基链，其中M的至多两个不相邻的亚甲基单元可选地被C(O)、CO2、C(O)C(O)、C(O)NR、OC(O)NR、NRNR、NRNRC(O)、NRC(O)、NRCO2、NRC(O)NR、S(O)、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR代替；而RX是R’、卤素、NO2或CN；其中每次出现的R’独立地选自氢或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-8脂族基团、C6-10芳基、具有5-1O个环原子的杂芳基环或具有3-10个环原子的杂环基环，或者R和R’与它们所键合的原子一起、或者两次出现的R’与它们所键合的原子一起构成5-8元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子；V是一条键、-C(O)-或-S(O)2-；Q是一条键或者C1-4亚烷基链，其中Q的至多两个不相邻的亚甲基单元可选地被-O-、-NH-或-S-代替；m是0或1；环E是C6-10芳基、具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基环或者具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-10元杂环基环；而s是0至5；或式Ib 其中D是-C1-6烷基-或一条键；而t是0至5；每次出现的R独立地选自氢或者可选被取代的C1-6脂族基团；而每次出现的RA、RB和RD独立地选自R1、R2、R3、R4或R5；其中R1是氧代基、R6或(C1-4脂族基团)n-J；其中n是0或1；J是卤代基、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、C(O)OH、C(O)OR6或OR6；或者相邻环原子上的两个R1一起构成1，2-亚甲二氧基或1，2-亚乙二氧基；R2是C1-6脂族基团，可选地被至多两个独立选自R1、R4或R5的取代基取代；R3是C3-8环脂族基团、C6-10芳基、具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基环或者具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-10元杂环基环，其中R3可选地被至多三个独立选自R1、R2、R4或R5的取代基取代；R4是OR5、OR6、OC(O)R6、OC(O)R5、OC(O)OR6、OC(O)OR5、OC(O)N(R6)2、OC(O)N(R5)2、OC(O)N(R6R5)、SR6、SR5、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SO3R5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、N(R6)2、N(R5)2、N(R5R6)、NR5C(O)R5、NR6C(O)R6、NR6C(O)R5、NR6C(O)OR6、NR5C(O)OR6、NR6C(O)OR5、NR5C(O)OR5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6C(O)N(R5)2、NR5C(O)N(R6)2、NR5C(O)NR5R6、NR5C(O)N(R5)2、NR6SO2R6、NR6SO2R5、NR5SO2R5、NR6SO2N(R6)2、NR6SO2NR5R6、NR6SO2N(R5)2、NR5SO2NR5R6、NR5SO2N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、N(OR5)R5或N(OR5)R6；R5是C3-8环脂族基团、C6-10芳基、具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基环或者具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-10元杂环基环，其中R5可选地被至多三个R1取代基取代；R6是R，可选地被R7取代；其中R7是C3-8环脂族基团、C6-10芳基、具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基环或者具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-10元杂环基环，其中R7可选地被至多两个独立选自R、1，2-亚甲二氧基、1，2-亚乙二氧基或(CH2)n-G的取代基取代，其中G选自卤代基、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、S-脂族基团、S(O)-脂族基团、SO2-脂族基团、NH2、N-脂族基团、N(脂族基团)2、N(脂族基团)R8、COOH、C(O)O(-脂族基团或O-脂族基团；而R8是氨基保护基团；其条件是Y和W只有一个是式Ia或Ib，而Y和W的另一个是氢。
15.根据权利要求14的方法，其中该疾病、病症或障碍是急性、慢性、神经病性或炎性疼痛。
16.在(a)患者；或者(b)生物样品中抑制NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9或CaV2.2活性的方法，该方法包含对所述患者给予或者使所述生物样品接触式I化合物 或其药学上可接受的盐，其中r是0至4；Z是O、N或CH；Y和W独立地选自氢、式Ia 其中A是-T-NH-、 其中T是一条键或C1-6直链或支链脂族链，其中T的亚甲基单元可选地被C3-6环脂族基团代替；U是-CH2-或-CH2-CH2-；X是N-C1-4烷基、NH、O、S、S(O)或SO2；而每次出现的RC独立地是M-RX；其中M是一条键或C1-6亚烷基链，其中M的至多两个不相邻的亚甲基单元可选地被C(O)、CO2、C(O)C(O)、C(O)NR、OC(O)NR、NRNR、NRNRC(O)、NRC(O)、NRCO2、NRC(O)NR、S(O)、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR代替；而RX是R’、卤素、NO2或CN；其中每次出现的R’独立地选自氢或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-8脂族基团、C6-10芳基、具有5-10个环原子的杂芳基环或具有3-10个环原子的杂环基环，或者R和R’与它们所键合的原子一起、或者两次出现的R’与它们所键合的原子一起构成5-8元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子；V是一条键、-C(O)-或-S(O)2-；Q是一条键或者C1-4亚烷基链，其中Q的至多两个不相邻的亚甲基单元可选地被-O-、-NH-或-S-代替；m是0或1；环E是C6-10芳基、具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基环或者具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-10元杂环基环；而s是0至5；或式Ib 其中D是-C1-6烷基-或一条键；而t是0至5；每次出现的R独立地选自氢或者可选被取代的C1-6脂族基团；而每次出现的RA、RB和RD独立地选自R1、R2、R3、R4或R5；其中R1是氧代基、R6或(C1-4脂族基团)n-J；其中n是0或1；J是卤代基、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、C(O)OH、C(O)OR6或OR6；或者相邻环原子上的两个R1一起构成1，2-亚甲二氧基或1，2-亚乙二氧基；R2是C1-6脂族基团，可选地被至多两个独立选自R1、R4或R5的取代基取代；R3是C3-8环脂族基团、C6-10芳基、具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基环或者具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-10元杂环基环，其中R3可选地被至多三个独立选自R1、R2、R4或R5的取代基取代；R4是OR5、OR6、OC(O)R6、OC(O)R5、OC(O)OR6、OC(O)OR5、OC(O)N(R6)2、OC(O)N(R5)2、OC(O)N(R6R5)、SR6、SR5、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SO3R5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、N(R6)2、N(R5)2、N(R5R6)、NR5C(O)R5、NR6C(O)R6、NR6C(O)R5、NR6C(O)OR6、NR5C(O)OR6、NR6C(O)OR5、NR5C(O)OR5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6C(O)N(R5)2、NR5C(O)N(R6)2、NR5C(O)NR5R6、NR5C(O)N(R5)2、NR6SO2R6、NR6SO2R5、NR5SO2R5、NR6SO2N(R6)2、NR6SO2NR5R6、NR6SO2N(R5)2、NR5SO2NR5R6、NR5SO2N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、N(OR5)R5或N(OR5)R6；R5是C3-8环脂族基团、C6-10芳基、具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基环或者具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-10元杂环基环，其中R5可选地被至多三个R1取代基取代；R6是R，可选地被R7取代；其中R7是C3-8环脂族基团、C6-10芳基、具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基环或者具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-10元杂环基环，其中R7可选地被至多两个独立选自R、1，2-亚甲二氧基、1，2-亚乙二氧基或(CH2)n-G的取代基取代，其中G选自卤代基、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、S-脂族基团、S(O)-脂族基团、SO2-脂族基团、NH2、N-脂族基团、N(脂族基团)2、N(脂族基团)R8、COOH、C(O)O(-脂族基团或O-脂族基团；而R8是氨基保护基团；其条件是Y和W只有一个是式Ia或Ib，而Y和W的另一个是氢。
17.根据权利要求14或16之一的方法，其中A是-T-NR6，其中T是C1-6直链或支链脂族链；Q是-CH2CH2O-、-CH2O-、-OCH2-、-OCH2CH2-、-CH(CH3)O-、-NHCH2-、-C(CH3)2O-或-CH2S-；而环E选自苯基、萘基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、喹啉基或苯并呋喃基。
18.根据权利要求17的方法，其中每一RB独立地是OR6、N(R6)2、NR6C(O)R6、卤代基、R6、C(O)R6或NO2。
17.根据权利要求14或16之一的方法，其中所述化合物是式IIa化合物 或其药学上可接受的盐。
18.根据权利要求17的方法，其中Q是-CH2CH2O-、-CH2O-、-OCH2-、-OCH2CH2-、-CH(CH3)O-、-NHCH2-、-C(CH3)2O-或-CH2S-；A是-CH2CH2N(CH3)-、-CH2CH2NH-、-CH2NH-或-CH2CH(CH3)NH-；而每一RB独立地是OR6、N(R6)2、NR6C(O)R6、卤代基、R6、C(O)R6或NO2。
19.根据权利要求17的方法，其中A是
20.根据权利要求17的方法，其中A是
21.根据权利要求17的方法，其中A是-T-NH-，其中T是C1-6直链或支链脂族链，其中T的亚甲基单元被C3-6环脂族基团代替。
22.根据权利要求14或16之一的方法，其中所述化合物是式III化合物 或其药学上可接受的盐。
23.根据权利要求22的方法，其中Q是-CH2CH2O-、-CH2O-、-OCH2-、-OCH2CH2-、-CH(CH3)O-、-NHCH2-、-C(CH3)2O-或-CH2S-；A是-CH2CH2N(CH3)-、-CH2CH2NH-、-CH2NH-或-CH2CH(CH3)NH-；而每一RB独立地是OR6、N(R6)2、NR6C(O)R6、卤代基、R6、C(O)R6或NO2。
24.根据权利要求14或16之一的方法，其中所述化合物是式IV化合物 或其药学上可接受的盐。
25.根据权利要求24的方法，其中环E是苯基或者具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基环或者具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元单环杂环基环。
26.根据权利要求25的方法，其中Q是-CH2CH2O-、-CH2O-、-OCH2-、-OCH2CH2-、-CH(CH3)O-、-NHCH2-、-C(CH3)2O-或-CH2S-。
27.根据权利要求17的方法，其中A是-CH2CH2NH-；Q是-CH2O-；而每一RB独立地是C1-6脂族基团、-CHO或卤素。
28.根据权利要求17的方法，其中A是-CH2CH2NH-；Q是-CH＝CH-、-CH2O-或-NHCH2；而每一RB独立地是CN、C1-6脂族基团、-N(R6)2或卤素。
29.根据权利要求17的方法，其中A是-CH2CH2NH-或-CH(CH3)NH-；Q是-CH2O-；而每一RB独立地是C1-6脂族基团、-N(R6)2、-C(O)R6或卤素。
30.根据权利要求17的方法，其中A是-CH2CH2NH-；Q是-CH2O-、-NHCH2-或-CH(CH3)O-；而每一RB独立地是C1-6脂族基团、-OR6或卤素。
31.根据权利要求17的方法，其中A是-CH2CH2NH-或-CH2CH(CH3)NH-；Q是-CH2O-、-NHCH2-、-NH-、-CH(CH3)O-或-C(CH3)2O-；而每一RB独立地是C1-6脂族基团、-OR6或卤素。
32.根据权利要求17的方法，其中A是-CH2CH2NH-；Q是-CH2O-；而每一RB独立地是甲基、氟或氯。
33.根据权利要求17的方法，其中A是-CH2CH2NH-；Q是-CH2O-；而每一RB独立地是甲基、溴或氯。
全文摘要
本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中式I的R
文档编号A61K31/454GK1902181SQ200480039247
公开日2007年1月24日 申请日期2004年10月28日 优先权日2003年10月28日
发明者D·M·威尔森, A·P·特敏, J·E·冈萨雷斯三世, N·奇默曼, 张玉莲, L·T·D·范宁 申请人:沃泰克斯药物股份有限公司