专利名称：作为离子通道调节剂的吡啶基磺酰胺类化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用作离子通道抑制剂的化合物。本发明还提供了包含本发明化合物的 药学上可接受的组合物和使用这些组合物治疗各种疾病的方法。发明背景 Na通道是所有可兴奋细胞产生动作电位的核心，所述可兴奋细胞例如神经 元和肌细胞。它们在可兴奋组织中起关键作用，所述可兴奋组织包括脑、胃肠道平滑 肌、骨骼肌、外周神经系统、脊髓和气道。因此，它们在多种疾病状态中起关键作用， 例如癒痛(参见 Moulard, B.禾口 D. Bertrand (2002) "Epilepsy and sodium channel blockers，，Expert Opin. Ther. Patents 12(1) :85_91))、疼痛(参 ffaxman, S. G., S. Dib-Hajj 等人(1999) "Sodium channels and pain”ProcNatl Acad Sci USA 96(14) 7635-9 禾口 Waxman,S. G. , T. R. Cummins 等人(2000) "Voltage-gated sodium channels and themolecular pathogenesis of pain -.a review，，J Rehabil Res Dev37 (5) :517_28)、 肌强直(参见 Meola, G.禾口 V. Sans one (2000) "Therapy in myotonic disorders and in muscle channelopathies" Neurol Sci 21(5) :S953_61 禾口 Mankodi, Α.禾口 C. A. Thornton (2002) "Myotonic syndromes，，Curr Opin Neurol 15(5) :545_52)、共济失 ijf (参见 Meisler,M H. , T. A. Kearney 等人(2002) "Mutationsof voltage-gated sodium channels in movement disorders andepilepsy，，Novartis Found Symp 241:72—81)、多 发性硬化(参见 Black,.Τ. Α.，S. Dib-Hajj 等人(2OOO) "Sensory neuron-specif icsodium channel SNS is abnormally expressed in the brains of micewith experimental allergic encephalomyelitis 禾口 humans withmultiple sclerosis，，Proc Natl Acad Sci USA 97(21) 11598-602 和 Rengana than, M.，Μ. Gelderblom 等人(2003) "Expression ofNa(v)1. 8sodium channels perturbs the firing patterns ofcerebelIar purkinje cells”Brain Res 959(2) :235_42)、肠易激(参见 Su, X.，R. Ε. Wachtel 等人 (1999)"Capsaicin sensitivityand voltage-gated sodium currents in colon sensory neurons fromrat dorsal root RanRlia，，Am J Physiol 277(6 Pt 1) :G1180-8 禾口 Laird, J. Μ. ,V. Souslova ^A (2002) "Deficits in visceral painand referred hyperalgesia in Navl. 8(SNS/PN3)-null mice” TNeurosci 22(19) :8352_6)、尿失禁和内脏疼痛(参见 Yoshimura, N. , S. Seki 等人(2001) “The involvement of the tetrodotoxin-resistant sodium channel Na (v) 1. 8 (PN 3/SNS) in a rat model ofvisceral pain，，J Neurosci 21(21) 8690-6)，以及一系列精神病学功能障碍，例如焦虑和抑郁(参见Hurley, S. C. (2002) “Lamotrigine update and its use in mood disorders” AnnPharmacother 36(5) :860-73)。电压-门控Na通道包括由9种不同的亚型组成的基因家族(NaVl. I-NaVl. 9)。 如表1所示，这些亚型显示组织特异性定位作用和功能差异(参见Goldin, A. L (2001) “Resurgence of sodium channe!researchAnnu Rev Physiol 63 :871_94)。 该基因家族有三种成员(NaV1.8，1.9，1.5)耐受于被熟知的Na通道阻滞剂TTX所阻滞，证明在这种基因家族内存在亚型特异性。突变分析已经鉴别谷氨酸387是TTX结合的决 定性残基(参见 Noda, M.，H. Suzuk i 等人(1989) "Asingle point mutation confers tetrodotoxin and saxitoxininsensitivity on the sodium channel 11，，FEBS Lett 259(1) 213-6)。表1 (缩写CNS =中枢神经系统，PNS =外周神经系统，DRG =背根神经节，TG = 三叉神经节) 一般而言，电压-门控钠通道(NaV)负责引发神经系统可兴奋组织作用 电位的迅速提升，这传送编写和编码正常与异常疼痛感觉的电信号。NaV通道的拮 抗剂能够减弱这些疼痛信号，可用于治疗多种疼痛病症，包括但不限于急性、慢性、 炎性和神经病性疼痛。已知的NaV拮抗剂、例如TTX、利多卡因(参见Mao, J.和 L. L. Chen (2000) "Systemic lidocaine for neuropathic pain relief，，Pain 87 (1) 7-17)、布比卡因、苯妥英(参见 Jensen, Τ. S. (2002) "Anticonvulsantsin neuropathic pain :rationale and clinical evidence，，Eur J Pain6 (Suppl A) :61_8)、拉莫三嗪 (参 见 Rozen, Τ. D. (2001) ‘‘Antiepileptic drugs in the management of cluster headache andtrigeminal neuralgia" Headache 41 Suppl 1 :S25_32 和Jensen, T.S. (2002) "Anticonvulsants in neuropathic pain :rationaleand clinical evidence”Eur T Pain 6 (Suppl A) :61_8)和卡马西平(参见 Backonia,Μ. Μ. (2002) "Use of anticonvulsants fortreatment of neuropathic pain，，NeuroloRY 59 (5Suppl 2) S14-7)，已经显示可用于减弱人和动物模型的疼痛。在组织损伤或炎症的存在下形成的痛觉过敏(对一定的疼痛极度敏感)至少在部分程度上反映了神经支配损伤部位的高阈值主要传入神经元的兴奋性增加。电压敏感性钠 通道活化对神经元作用电位的产生和传播而言是决定性的。越来越多的证据表明，NaV电流 的调控是用于控制神经元兴奋性的内在机理(参见Goldin, A.L. (2001) "Resurgence of sodium channel research，，Annu Rev Physiol 63 :871_94)。在背根神经节(DRG)神经元 中发现有若干动力学与药理学不同的电压_门控钠通道。TTX-耐受性电流对微摩尔浓度的 河豚毒素不敏感，并且与其他电压-门控钠通道相比，表现缓慢的活化与失活动力学和更 高的去极化活化阈。TTX-耐受性钠电流主要受到可能涉及伤害感受的感觉神经元亚群的限 制。具体而言，TTX-耐受性钠电流几乎仅在细胞体直径小的神经元中被表达；引起小直径 的、慢传导的轴突，并且对辣椒碱有应答。大量实验证据证明，TTX-耐受性钠通道在C-纤 维上被表达，在对脊髓感受伤害的信息传递中发挥重要作用。 靶向于TTX-耐受性钠通道(NaVl. 8)独特区域的反义寡_脱氧核苷酸的鞘内给 药导致PGE2-诱导的痛觉过敏的显著减少(参见Khasar, S. G.，M. S. Gold等人(1998) "A tetrodotoxin-resistant sodiumcurrent mediates inflammatory pain in the rat”Neurosci Lett256(l) =17-20) 最近，Wood和同事创建了一种剔除小鼠系，它缺乏功 能性NaVl. 8。在评估动物对致炎剂角叉菜胶的应答的试验中，该突变具有镇痛效应d Akopian, A. N.，V· Souslova 等人(1999) “Thetetrodotoxin-resistant sodium channel SNS has a specializedfunction in pain pathwaysyrNat Neurosci 2(6) :541_8)。另夕卜， 在这些动物中观察到机械与温度感受的缺陷。由Navl. 8剔除突变体所显示的镇痛与关于 TTX-耐受性电流在伤害感受中的作用的观察结果是一致的。免疫组织化学、就地杂交和体外电生理学实验都已显示，钠通道NaVl. 8选择性地 定位于背根神经节和三叉神经节的小感觉神经元(参见Akopian，A.N.，L. Sivilotti等 A (1996) “Atetrodotoxin-resistant voltage-gated sodium channel expressedby sensory neurons "Nature 379(6562) :257_62)。这些神经元的主要作用是伤害性刺激的检 测和传递。反义与免疫组织化学证据也支持了 NaVl. 8在神经病性疼痛中的作用(参见Lai, J.，M.S. Gold 等人(2002) "Inhibition of neuropathic pain by decreasedexpression of the tetrodotoxin-resi stant sodium channel, NaV 1. 8 yrPain 95(1-2) :143_52 禾口 Lai， J.，J. C. Hunter ^A (2000) "Blockade of neuropathic pain by antisense targeting oftetrodotoxin-resistant sodium channels in sensory neurons”Methods Enzymol 314:201-13)。NaVl. 8蛋白沿着与神经损伤相邻的未损伤C-纤维被增量调节。反义处理 预防NaVl. 8沿着神经的再分布，逆转神经病性疼痛。综合基因-剔除和反义数据，支持了 NaVl. 8在炎性与神经病性疼痛的检测和传递中的作用。在神经性疼痛状态中存在Na通道分布和亚型的重塑。在受损神经中，NaVl. 8和 NaVl. 9的表达显著减少，而TTX敏感性亚单位NaVl. 3的表达被增量调节5_10倍(参见 Dib-Haj j, S. D. , J. Fjell 等人(1999)‘‘Plasticity of sodium channel expression in DRG neurons in thechronic constriction injury model of neuropathic pain. "Pain83(3) 591-600)NaVl. 3增加的时程与神经损伤后动物模型中出现异常性疼痛相似。NaVl. 3通道 的生物物理学的特征在于它在动作电位后的失活后显示极为快速的修复(repriming)。这 允许持续高发放速率，正如通常在受损神经中观察到的(参见Cummins，Τ. R.，F. Aglieco 等 人(2001) “Nav1. 3s odium channels :rapid repriming and slowclosed-stateinactivation display quantitative differencesafter expression in a mammalian cell line and in spinal sensoryneurons，，.丁 Neurosci 21 (16) :5952_61)。NaVL 3 在 男性中枢和外周系统中表达。NaVl. 9与NaVl. 8类似，因为它选择性定位于背根神经节和 三叉神经节的小感觉神经元(参见Fang,X. ,L. Diouhri等人(2002)。“The presence and role of the tetrodotoxin-resistantsodium channel Na(v)1. 9(NaN) in nociceptive primary afferentneurons. T Neurosci 22(17) :7425_33)。它具有缓慢的失活速率和 保持转换的电压活化依赖性(参见Dib-Haii, S.，J.A. Black等人(2002) "NaN/Navl. 9 a sodium channel with unique properties，，Trends Neurosci 25(5) :253_9)。这两禾中 生物物理学特性使得NaVl. 9在建立感受伤害神经元的静息膜电位中起作用。与大部分其 它外周和中枢神经元的_65mV相比，表达NaVl. 9的细胞的静息膜电位在_55至_50mV范 围。这种持续性去极化在很大程度上是因为NaVl.9通道的持续低水平活化。这种去极化 使得神经元更易于达到发放动作电位的阈值作为对伤害性刺激的反应。阻断NaVl. 9通道 的化合物可以在建立检测痛性刺激的设定点中起关键作用。在慢性疼痛状态中，神经和神 经末梢可以变肿胀和显示具有轻度乃至无刺激的动作电位发放的高频率的超敏感性。这 些病理性神经肿胀称作神经瘤，且在其中表达的主要Na通道是NaVl. 8和NaVl. 7 (参见 Kretschmer, T. , L. T. Happel 等人(2002)“Accumulation of PNl and PN3 sodium channels in painfulhuman neuroma-evidence from immunocytochemistry”ActaNeurochir (ffien) 144(8) 803-10 ；讨论810)。NaVl. 6和NaVl. 7还在背根神经节中被表达并且贡献在这些 细胞中观察到的小TTX敏感性成分。除其在神经内分泌兴奋性中的作用外，NaVl. 7由此还 可以特别地成为潜在疼痛靶标(参见Klimbauer，N.，L. Lacinova等人(1995) "Structure and functional expression of a new member of thetetrodotoxin-sensitive voltage-activated sodium channelfamily from human neuroendocrine cells，，Embo J 14(6) : 1084-90)。NaV 1. 1 (参见 Sugawara，Τ. ，Ε. Mazaki-Miyazaki 等)κ (2001) "Navl. Imutations cause febrile seizures associated withafebrile partial seizures. ”Neurology 57(4) 703-5)禾口 NaV 1. 2(参见 SuRawara, Τ.，Y. Tsurubuchi 等人(2001) "A missensemutation of the Na+channel alpha II subunit gene Na(v)1. 2ina patient with febrile and afebrile seizures causes channeldysfunctiony^Proc Natl Acad Sci USA 98(11) 6384-9)与癫痫症相关，包括发热性癫痫发作。存在9种以上与发热性癫痫发 作相关的 NaVl. 1 中的遗传突变(参见Meisler，M. H.，J. A. Kearney 等人(2002)“Mutations of voltage-gated sodium channels in movementdisorders and epilepsy"Novartis Found Symp 241 :72_81)。已经研发了 NaVl. 5拮抗剂并且用于治疗心律失常。对电流产生较大非失活成分 的NaVl. 5中的基因缺陷与男性长QT相关并且口服可利用的局部麻醉药mexilitine用于 治疗该病(参见 ffanR, P. W.，K. Yazawa 等人(1997)"Pharmacological targeting of long QT mutantsodium channels. ”.丁 Clin Invest 99(7) :1714_20)o目前有若干种Na通道阻滞剂被用于或者临床试用于癫痫(参见Moulard，B.和 D. Bertrand(2002) "Epilepsy and sodium channelblockers^xpert Opin. Ther. Patents 12(1) 85-91)；急性(参见 Wiffen，P.，S. Collins 等人(2000) "Anticonvulsant drugsforacute and chronic pain，，Cochrane Database Syst Rev 3),(参见 ffiffen, P.， S· Collins 等人(2000) "Anticonvulsant drugs foracute and chronic pain，，Cochrane Database Syst Rev 3，禾口 Guay，D. R. (2001) "Adjunctive agents in the management of chronicpain”Pharmacotherapy 21 (9) :1070_81)，炎性(参见 Gold, Μ. S. (1999) “Τ etrodotoxin-resistant Na+currents andinflammatory hyperalgesia. ”Proc Natl Acad Sci USA 96(14) :7645_9)与神经病性疼痛(参见 Strichartz，G. R.，Z. Zhou 等人 (2002) ”Therapeutic concentrations of local anaestheticsunveil the potential role of sodium channels in neuropathicpain，，Novartis Found Symp 241 :189-201 禾口 Sandner-Kiesling, Α.，G. Rumpold Seitlinger等人(2002)“Lamotrigine monotherapyfor control of neuralgia after nerve section，，Acta AnaesthesiolScand 46 (10) 1261-4)；心律失常(参见 An, R. Η·，R. Bangalore 等人(1996) “Lidoca ine block of LQT-3mutant human Na+channels，，Circ Res 79 (1) : 103-8，禾口 Wang，D. W.，K. Yazawa 等 人(1997) “ Pharmac ο logical targeting of long QT mutant sodiumchannels，，J Clin Invest 99(7) 1714-20)；神经保护(参见 Taylor,C. P.禾P L S. Narasimhm(1997)“Sodium channels andtherapy of central nervous system diseases> Adv Pharmacol 39 47~98) 禾口用作麻醉齐[J (参见Strichartz，G. R. ，Ζ. Zhou等人(2002)“Therapeutic concentrations of local anaesthetics unveil thepotential role of sodium channels in neuropathic pain，，NovartisFound Symp 241 :189_201)o 已经开发了各种具有临床意义的动物模型，用于大量不同疼痛适应症的钠通道调 控剂研究。例如,恶性慢性疼痛,参见Kohase，H.等人，Acta Anaesthesiol Scand. 2004 ； 48(3) 382-3 ；股骨癌症疼痛(参见 Kohase，H.等人，Acta Anaesthesiol Scand. 2004 ； 48(3) 382-3)；非恶性慢性骨疼痛(参见 Ciocon，J. 0.等人，J Am GeriatrSoc. 1994 ； 42(6) 593-6)；类风湿性关节炎(参见 Calvino，B.等人，Behav Brain Res. 1987 ；24(1) 11-29)；骨关节炎(参见 Guzman，R. Ε.等人，Toxicol Pathol. 2003 ；31 (6) :619_24)；脊 柱狭窄(参见 Takenobu，Y.等人，J Neurosci Methods. 2001 ；104(2) :191_8)；神经病 性下背部疼痛(参见 Hines，R.等人，PainMed. 2002 ；3 (4) :361_5 ；Massie, J. B.等人，J Neurosci Methods. 2004 ； 137 (2) :283_9 ；神经病性下背部疼痛(参见 Hines，R.等人，Pain Med. 2002 ；3 (4) 361-5 ；Massie, J. B.等人，J NeurosciMethods. 2004 ； 137 (2) :283_9)； 肌fM莫疼痛综合征(参见 Dalpiaz&Dodds，J Pain Palliat Care Pharmaco ther. 2002 ； 16 (1) 99-104 ；Sluka KA 等人，Muscle Nerve. 2001 ；24 (1) :37_46)；纤维肌痛(参见 Bennet&Tai，Int J Clin Pharmacol Res. 1995 ； 15 (3) 115-9)；颞下颂关节疼痛(参见 Ime H, Ren K, Brain Res MolBrain Res. 1999 ；67(1) :87_97)；慢性内脏疼痛，包括腹部(参见 Al-Chaer, E. D.等人，Gastroenterology. 2000 ； 119 (5) 1276-85)；骨盆 / 会阴疼痛(参见 Wesselmann 等人，Neurosci Lett. 1998 ；246 (2) :73_6)；胰腺(参见 Vera-Portocarrero， L. B.等人，Anesthesiology. 2003 ；98 (2) :474_84) ；IBS 疼痛(参见 Verne, G. N.等人， Pain. 2003 ； 105 (1-2) 223-30 ；La JH 等人，World Gastroenterol. 2003 ；9 (12) :2791_5)； 慢性和急性头痛(SlWillimas&Stark，C^phalalgia.2003 ；23(10) :963_71)；偏头痛(参 见 Yamamura，H.等人，J Neurophysiol. 1999 ；81 (2) :479_93)；紧张性头痛，包括簇性头痛 (参见Costa，A.等人，C印halalgia. 2000 ;20(2) :85_91)；慢性神经病性疼痛，包括疱疹后神经痛(参见 Attal，N.等人，Neurology. 2004 ;62 (2) 218-25 ；Kim&Chung 1992, Pain 50: 355)；糖尿病性神经病(参见Beidoun A等人，Clin J Pain. 2004 ；20 (3) 174-8 ；Courteix, C.等人，Pain. 1993 ；53(1) :81_8)；与 HIV 有关的神经病(参见 Portegies&Rosenberg， Ned Tijdschr Geneeskd. 2001 ； 145 (15) :731_5 Jos 印 h EK 等人，Pain. 2004 ； 107 (1-2) 147-58 ；Oh, S. B.等人，J Neurosci. 2001 ；21 (14) :5027_35)；三叉神经痛(参见 Sato， J.等人，Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2004 ；97(1) 18-22 ； Imamur a Y 等人，Exp Brain Res. 1997 ；116(1) :97_103)；夏科-玛丽(Charcot-Marie) 牙神经病(参见Sereda，Μ.等人，Neuron. 1996 ；16(5) 1049-60)；遗传性感觉神经病 (参 β Lee, Μ. J.等人，Hum Mol Genet. 2003 ； 12 (15) :1917_25)；外周神经损伤(参见 Attal， N.等)κ, Neurology. 2004 ；62 (2) 218-25 ；Kim&Chung 1992, Pain 50 355 ；Bennett&Xie, 1988，Pain 33 87 ；Decostered, I.&ffoolf, C.J.，2000，Pain 87 149 ；Shir, Y. &Seltzer, Ζ. 1990 ；Neurosci Lett 115:62)；疼痛性神经瘤(参见 Nahabedian&Johns on, Ann Plast Surg. 2001 ；46(1) 15~22 ；Devor&Raber, Behav Neural Biol. 1983 ；37 (2) :276_83)；异位 近侧与远侧溢液(参见Liu，X.等人，Brain Res. 2001 ；900(1) 119-27)；神经根病(参见 Devers&Galer,(参见 Clin J Pain. 2000 ； 16 (3) 205-8 ；Hayashi N 等人，Sp ine. 1998 ； 23(8) 877-85)；化疗诱发的神经病性疼痛(参见Aley，K. 0.等人，Neuroscience. 1996 ； 73(1) 259-65)；放射疗法诱发的神经病性疼痛；乳房切除术后疼痛(参见Devers&Galer， Clin J Pain. 2000 ； 16 (3) :205_8)；中枢性疼痛(Cahana, A.等人，Anesth Analg. 2004 ； 98(6) :1581-4)，脊髓损伤性疼痛(参见 Hains，B. C.等人，Exp Neurol. 2000 ； 164(2) 426-37)；中风后疼痛；丘脑疼痛(参见 LaBuda，C. J.等人，Neurosci Lett. 2000 ；290(1) 79-83)；复合区域疼痛综合征(参见 Wallace，M.S.等人，Anesthesiology. 2000 ；92(1) 75-83 ；XantosD 等人，J Pain. 2004 ；5 (3Suppl2) :S1)；幻觉疼痛(参见 Weber, W. Ε.，Ned Tijdschr Geneeskd. 2001 ；145(17) :813_7 ；Levitt&Heyback, Pain. 1981 ；10(1) :67_73)； 顽固性疼痛(参见 Yokoyama，Μ.等人，Can J Anaesth. 2002 ；49(8) :810_3)；急性疼痛、 急性术后疼痛(参见 Koppert，W.等人，AnesthAnalg. 2004 ；98 (4) 1050-5 ；Brennan, T. J.等人，Pain. 1996 ；64(3) :493_501)；急性肌肉骨骼疼痛；关节疼痛(参见Gotoh，S·等 人，Ann Rheum Dis. 1993 ；52(11) :817_22)；机械性下背部疼痛(参见 Kehl，L. J.等人， Pain. 2000 ；85 (3) :333_43)；颈部疼痛；腱炎；损伤/运动性疼痛(参见Sesay，M.等人， Can J Anaesth. 2002 ；49 (2) 137-43)；急性内脏疼痛，包括腹部疼痛、肾盂肾炎、阑尾炎、胆 囊炎、肠梗阻、疝等(参见 Giambernardino，Μ. A.等人，Pain. 1995 ；61 (3) :459_69)；胸部 疼痛，包括心脏疼痛(参见 Vergona，R. Α.等人，Life Sci. 1984 ；35 (18) 1877-84)；骨盆 疼痛；肾绞痛；急性产科疼痛，包括分娩疼痛(参见Segal，S.等人，Anesth Analg. 1998 ； 87(4) 864-9)；剖腹产疼痛；急性炎性、灼伤与创伤疼痛；急性间歇性疼痛，包括子宫内膜 异位(参见Cason，A.M.等人，Horm Behav. 2003 ；44(2) :123_31)；急性带状疱疹疼痛；镰 状细胞性贫血；急性胰腺炎(参见 Toma，H ；Gastroenterology. 2000 ； 119 (5) :1373_81)； 突破性疼痛；口面疼痛，包括窦炎疼痛、牙痛(参见Nusstein，J.等人，J Endod. 1998 ； 24(7) 487-91 ；Chidiac, J. J.等人，Eur J Pain. 2002 ；6(1) :55_67)；多发性硬化(MS)疼 痛(参见 Sakurai&Kanazawa，J Neurol Sci. 1999 ；162(2) 162-8)；抑郁中的疼痛(参见 Greene B, Curr Med Res Opin. 2003 ； 19 (4) 272~7)；麻风疼痛；贝切特氏病(Behcet' sdisease)疼痛；痛性肥胖症(参见 Devillers&Oranje，Clin Exp Dermatol. 1999 ； 24(3) 240-1)；静脉炎疼痛；格-巴二氏(Guillain-Barre)疼痛；疼痛性腿与移动性 趾；黑格隆德氏(Haglund)综合征；红斑性肢痛症疼痛(参见Legroux-Crespel，Ε.等 A, Ann Dermatol Venereol. 2003 ;130 (4) :429_33)；法布里氏病(Fabry ' s disease) 疼痛(参见 Germain, D. P.，J Soc Biol. 2002 ； 196 (2) 183-90)；膀胱与泌尿生殖疾病， 包括尿失禁(参见Berggren，Τ.等人，J Urol. 1993 ； 150(5Ptl) 1540-3)；活动过度性 膀胱(参见Chuang，Y. C.等人，Urology. 2003 ；61 (3) :664_70)；疼痛性膀胱综合征(参 见 Yoshimura，N.等人，J Neurosci. 2001 ；21 (21) :8690_6)；间质性睫状体炎(IC)(参 见 Giannakopoulos&Campilomatos, Arch Ital UrolNefrol Androl. 1992 ；64(4) :337_9 ； Boucher, Μ.等人，J Urol. 2000 ； 164(1) :203_8)；和前列腺炎(参见 Mayersak，J. S.， IntSurg. 1998 ；83 (4) 347-9 ；Keith, I. Μ.等人，J Urol. 2001 ； 166 (1) :323_8)。
不幸地，如上所述，目前用于上述疾病状态的钠通道阻滞剂和钙通道阻滞剂的功 效在很大程度上受到大量副作用的限制。这些副作用包括各种CNS紊乱，例如视力模糊、头 晕、恶心和镇静，以及更多潜在威胁生命的心律失常和心衰。因此，对研发其它Na通道拮抗 齐U，优选具有较高效力和较少副作用这样的Na通道拮抗剂仍然存在需求。发明概述目前已经发现本发明的化合物及其药学上可接受的组合物用作电压门控钠通道 抑制剂。这些化合物具有式I 或其药学上可接受的盐。这些化合物和药学上可接受的组合物用于治疗各种疾病、障碍或病症或减轻其严 重性，所述疾病、障碍或病症包括但不限于急性、慢性、神经病性或炎性疼痛、关节炎、偏头 痛、簇性头痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、广泛性神经痛、癫痫或癫痫症、神经变性疾病、精 神障碍，例如焦虑和抑郁、肌强直、心律失常、运动障碍、神经内分泌失调、共济失调、多发性 硬化、肠易激综合征、失禁、内脏疼痛、骨关节炎疼痛、疱疹后神经痛、糖尿病性神经病、神经 根疼痛、坐骨神经痛、背部疼痛、头部或颈部疼痛、严重的或顽固性疼痛、伤害感受性疼痛、 突破性疼痛、手术后疼痛或者癌症疼痛。发明详述在一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物 或其药学上可接受的盐；其中环Z是噻唑基或噻二唑基，其中环Z任选地被至多q次出现的Rz取代基取代，其 中Rz各自独立地选自R1，R2，R3，R4或R5 ；且q是0-2 ；W和Y1各自独立地是CH或N，条件是W和Y1中至少一个是N ；χ和y各自独立地是0-3 ；条件是x+y是2，3或4 ；w 是 0-4;ν 是 或 1 ；ζ 是 0-4 ；V 和 X 各自是键，0，NR2 或 C (R2) 2 ；Q是键或C1-C6直链或支链亚烷基链，其中Q的至多两个不相邻的亚甲基单元 任选和独立地被-co-，-Cs-, -COCO", -CONR2-, -CONR2NR2-, -CO2-, -0C0-, -NR2CO 2_，-0-，-NR2CONR2-, -OCONR2-，-NR2NR2, -NR2NR2CO-, -NR2CO-, -S-, -SO，-SO2-, -NR2-，-SO2NR2-, NR2S2-, -NR2SO2NR2-或螺环亚烷基部分替代；Rq是C1-C6脂族基团，具有0-3个独立地选自0、S、N或NH的杂原子的3_8元饱 和、部分不饱和或完全不饱和单环或具有0-5个独立地选自0、S、N或NH的杂原子的8-15 元饱和、部分不饱和或完全不饱和双环或三环稠合或螺环环系；其中Rq任选地被至多4个独立地选自R1，R2，R3，R4或R5的取代基取代；R11 是 R2 或 Y ；R22 是 R1，R2 或 R4 ；其中环A任选与苯环稠合，其中所述苯环任选地被至多4个独立
地选自R1，R2或R4的取代基取代；R1 是氧代，=NN (R6)2, = NN (R7)2, = NN (R6R7)，= N-OR6，= N-OR7，R6 或(CH2) n_Y ；η是0，1 或2;Y 是卤素，CN, NO2, CF3, OCF3, OH, SR6, S(O)R6, SO2R6, NH2, NHR6，N(R6)2, NR6R8, C00H, COOR6 或 OR6 ；或相邻环原子上的两个R1 —起形成1，2-亚甲二氧基或1，2_亚乙二氧基；R2是氢或C1-C6脂族基团，其中R2各自任选地被至多2个独立地选自R1，R4或R5 的取代基取代；R3是C3-C8脂环族基团，C6-C10芳基，C3-C8杂环基或C5-C10杂芳基环，其中R3 各自任选地被至多3个独立地选自R1，R2，R4或R5的取代基取代；
R4 是 OR5，OR6, OC(O)R6, OC (0) R5，OC (0) OR6，OC (0) OR5，OC (0) N (R6) 2，OC (0) N (R5) 2， OC (O)N(R6Rs)，OP(O) (OR6)2, OP(O) (OR5)2, OP(O) (OR6) (OR5)，SR6, SR5, S(O)R6, S(O) R5, SO2R6, SO2R5, SO2N(R6)2, SO2N(R5)2, SO2NR5R6, SO3R6, SO3R5, C(O) R5, C(O) OR5, C(O)R6, C(O) OR6, C(O) N(R6) 2，C (O) N(R5) 2，C (O) N(R5R6)，C (O) N(OR6) R6, C(O)N(OR5) R6, C (O) N(OR6) R5, C (O) N(OR5) R5, C(NOR6)R6, C(NORe) R5, C(NOR5)R6, C(NORs) R5, N(R6)2, N(R5)2, N (R5R6)，NR5C (O) R5, NR6C (O)R6, NR6C (O) R5, NR6C (O) OR6, NR5C (O) OR6, NR6C (O) OR5, NR5C(O) OR5, NR6C (O)N(R6)2, NR6C (O) NR5R6, NR6C (O)N(R5)2, NR5C (O)N(R6)2, NR5C (O) NR5R6, NR5C (O)N(R5)2, NR6C(S)N(R6)2, NR6C(S) NR5R6, NR6C(S)N(R5)2, NR5C(S)N(R6)2, NR5C(S) NR5R6, NR5C(S)N(R5)2, NR6SO2R6, NR6SO2R5, NR5SO2R5, NR6SO2N (R6)2, NR6SO2NR5R6, NR6SO2N (R5)2, NR5SO2NR5R6, NR5SO2N (R5)2, N (OR6) R6，N (OR6) R5，N (OR5) R5，N (OR5) R6，P (O) (OR6) N (R6)2, P (O) (OR6) N (R5R6)，P (O) (OR6) N (R5)2, P (O) (OR5) N (R5R6)，P (O) (OR5) N (R6)2, P (O) (OR5) N (R5)2, P (O) (OR6)2, P (O) (OR5) 2 或 P (O) (OR6) (OR5))；R5是C3-C8脂环族基团，C6-C10芳基，C 3_C8杂环基或C5-C10杂芳基环，其中R5 各自任选地被至多3个R1取代基取代；R6是H或C1-C6脂族基团，其中R6任选地被R7取代基取代；
R7是C3-C8脂环族基团，C6-C10芳基，C3-C8杂环基或C5-C10杂芳基环，且R7各 自 任选地被至多2个独立地选自C1-C6脂族基团或(CH2)m-Z'的取代基取代，其中m是0-2;V 选自卤素，CN，N02，C(卤素)3，CH(卤素)2，CH2(卤素)，_0C(卤素)3，-0CH(卤 素)2，-OCH2(卤素)，0H，S-(Ci-Ce)脂族基团，S(0)-(C1-C6)脂族基团，so2-(ci-ce)脂族 基团，NH2, NH-(C1"C6)脂族基团，N((C1-C6)脂族基团)2，N((C1_C6)脂族基团)R8，C00H， C(0)0(-(C1-C6)脂族基团)或O-(Ci-Ce)脂族基团；且R8是CH3C (0) _，C6-C10芳基磺酰基-或C1-C6烷基磺酰基_。出于本发明的目的，化学元素的鉴别按照Periodic Table of theElements，CAS version, Handbook of Chemistry and Physics，第 75 版。另外，有机化学的一般原理参见 “Organic Chemistry，，， ThomasSorrel1, University Science Books, Sausalito :1999 禾口 "March' sAdvanced Organic Chemistry，，，5th Ed. , Ed. Smith, M. B.禾口 March, J. , John ffiley&Sons, New York :2001，其完整内容引用在此作为参考。如本文所述，本发明化合物可以可选地被一个或多个取代基取代，例如上文的一 般阐述，或者例如本发明的确切种类、小类和品种所述。将理解的是，措辞“可选被取代的” 可与措辞“取代或未取代的”互换使用。一般而言，术语“取代”无论前面有无术语“可选” 都表示给定结构中的氢原子团被指定取代基的原子团代替。除非另有指示，可选被取代的 基团可以在该基团每一可取代的位置具有取代基，当任意给定结构中一个以上位置可以被 一个以上选自指定基团的取代基取代时，取代基在每一位置可以是相同或不同的。由本发 明所涵盖的取代基组合优选地是导致稳定的或化学上可行的化合物生成的那些。本文所用 的术语“稳定的”表示当出于本文公开的一种或多种目的而受到允许它们的生产、检测、优 选回收、纯化和使用的条件处理时基本上不改变的化合物。在有些实施方式中，稳定的化合 物或化学上可行的化合物是当在没有水分的存在或其他化学反应性条件下、在40°C或以下 的温度下保持至少一周时基本上没有改变的化合物。本文所用的术语“脂族基”或“脂族基团”表示直链(即未分支)或支链的取代或 未取代的烃链，它是完全饱和的或者含有一个或多个不饱和单元，或者表示单环烃或二环烃，它是完全饱和的或者含有一个或多个不饱和单元，但是不是芳族的(本文也称之为“碳环”、“脂环族”或“环烷基”)，它具有单一的与分子其余部分连接的点。除非另有指定，脂族 基团含有1-20个脂族碳原子。在有些实施方式中，脂族基团含有1-10个脂族碳原子。在 其他实施方式中，脂族基团含有1-8个脂族碳原子。在其它实施方案中，脂族基团含有1-6 个脂族碳原子，在其他实施方案中，脂族基团含有1-4个脂族碳原子。适合的脂族基团包括 但不限于直链或支链、取代或未取代的烷基、烯基、炔基。“脂环族基团”意指单环烃、双环或 三环烃，它是完全饱和的或者含有一个或多个不饱和单元，但不是芳族的，它具有单一的与 分子其余部分连接的点。在有些实施方案中，“脂环族基团”意指单环C3-C8烃或双环C8-C12 烃，它是完全饱和的或者含有一个或多个不饱和单元，但不是芳族的，它具有单一的与分子 其余部分连接的点，其中所述双环环系中任意单一的环具有3-7个成员。除非另有指定，否则本文所用的术语“杂环”、“杂环基”、“杂脂环族基团”或“杂环 的”表示非芳族的、单环、双环或三环环系，其中一个或多个环成员是独立选择的杂原子。杂 环可以是饱和的或可以包含一个或多个不饱和键。在有些实施方案中，“杂环”、“杂环基”或 “杂环的”基团具有3-14个环成员，其中一个或多个环成员是独立地选自氧、硫、氮或磷的杂 原子，该环系中每个环含有3-7个环成员。术语“杂原子”意指一个或多个氧、硫、氮、磷或硅(包括氮、硫、磷或硅的任意氧化 形式；任意碱性氮或杂环可取代氮的季铵化形式，例如N(如在3，4_ 二氢-2H-吡咯基中)、 NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-取代的吡咯烷基中))。本文所用的术语“不饱和的”意指部分具有一个或多个不饱和单元，但不是芳族 的。本文所用的术语“烷氧基”或“烷硫基”意指如前文所定义的烷基，通过氧(“烷氧 基”)或硫(“烷硫基”)原子与主体碳链连接。单独或者作为更大部分“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”的一部分使用的 术语“芳基”意指具有总计5-14个环成员的单环、二环和三环环系，其中该系统中至少一个 环是芳族的，并且其中该系统中每个环含有3-7个环成员。术语“芳基”可以与术语“芳基 环”互换使用。单独或者作为更大部分“杂芳烷基”或“杂芳基烷氧基”的一部分使用的术语“杂 芳基”表示具有总计5-14个环成员的单环、双环和三环环系，其中该系统中至少一个环是芳 族的，该系统中至少一个环含有一个或多个杂原子，并且其中该系统中每个环含有3-7个 环成员。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳基环”或术语“杂芳族”互换使用。术语“亚烷基链”意指直链或支链碳链，它可以是完全饱和的或者具有一个或多个 不饱和单元，并且具有两个与分子其余部分连接的点。术语“螺环亚烷基”意指具有两个来自同一碳原子与分子其余部分连接的点脂环 族基团环。除非另有规定，否则本文所描绘的结构也意味着包括该结构的所有异构(例如对 映异构、非对映异构和几何异构(或构象异构))形式；例如每一不对称中心的R与S构型， (Z)与(E)双键异构体，和(Z)与(E)构象异构体。因此，这些化合物的单一立体化学异构 体以及对映异构、非对映异构和几何异构(或构象异构)混合物都属于本发明的范围。除 非有相反规定，本发明化合物的所有互变异构形式都属于本发明的范围。另外，除非有相反规定，本文所描绘的结构也意味着包括仅在一个或多个同位素富集原子的存在上有所不同 的化合物。例如，除了氢被氘或氚代替或者碳被13C-或14C-富集的碳代替以外具有本发明 结构的化合物都属于本发明的范围。这种化合物例如可用作生物学测定法中的分析工具或 探针或具有改善治疗特性的钠通道阻滞剂。在一个实施方案中，Z是任选取代的环 在另一个实施方案中，环Z是噻唑-2-基。在另一个实施方案中，Z是选自如下的任选取代的环
11111或 IV。在一个实施方案中，环Z是ii。或者，环Z是iii。或者，环Z是iv。在一个实施方案中，Rz是R1。或者，铲是妒。在另一个实施方案中，Rz是R4。在一个实施方案中，q是0。或者，q是1-2。根据式I的一个实施方案，R1是氧代或R1是=NN(R6)2, = NN(R7)2或=NN(R6Rt)。 根据另一个实施方案，R1是R6。根据一个实施方案，R1是(CH2)n_Y。或者，R1是Y。典型的Y 包括卤素，CN, NO2, CF3, OCF3, OH, SH，S(C1_4 脂族基团)，S(O) (C 1-4 脂族 基团)，S02(Cl-4脂族基团)，NH2, NH(Cl-4脂族基团)，N(C1_4脂族基团)2，NR(C1_4脂族 基团)R8，C00H, C00(Cl-4脂族基团)或0(C1_4脂族基团)。或相邻环原子上的两个R1 — 起形成1，2-亚甲二氧基或1，2-亚乙二氧基。在另一个实施方案中，Y是卤素，OH, SH, CN, NO2, CF3, OCF3, COOH或C (0)0 (Cl-C4烷基)。在另一个实施方案中，R1选自卤素，氰基，三氟 甲基，0H，Ch烷基，C2_4烯基，CV4烷氧基，三氟甲氧基，C(O)NH2, NH2, NH(C1^4烷基)，N((^4 烷基)2，NHC(O)C1^4烷基，1-吡咯烷基，1-哌啶基，1-吗啉基或C(O)CV4烷基。在另一个实施方案中，R1是(CH2)n_Y。在一个实施方案中，η是0或1。或者，η是 2。在一个实施方案中，Y 是卤素，CN，NO2, CF3, OCF3, OR6, SR6, S(O)R6, SO2R6, N(R6)2, NR6R8 或 COOR6。在另一个实施方案中，Y 是卤素，OH, SH, CN, NO2, CF3, OCF3 或 C(0)0(C1_C4 烷基)。在一个实施方案中，相邻环原子上的两个R1 —起形成1，2-亚甲二氧基或1，2-亚 乙二氧基。根据式⑴的另一个实施方案，R2是直链或支链(C1-C6)烷基或(C2-C6)烯基或 炔基，其任选地被至多两个R1取代基取代。在一个实施方案中，R2是H。在另一个实施方案中，R2是C1-C6脂族基团。在另一 个实施方案中，R2是C1-C6直链或支链烷基。在另一个实施方案中，R2是C1-C4烷基。在另一个实施方案中，R2任选地被至多2个独立地选自R1或R4的取代基取代。或者，R2任选 地被至多2个独立地选自R1或R5的取代基取代。在一个实施方案中，R3是C3-C8脂环族基团，其任选地被至多3个独立地选自R1， R2，R4或R5的取代基取代。典型的脂环族基团包括环丙基，环戊基，环己基或环庚基。在另 一个实施方案中，R3是C6-C10芳基，其任选地被至多3个独立地选自R1，R2，R4或R5的取代 基取代。典型的芳基环包括苯基或萘基。在另一个实施方案中，R3是C3-C8杂环基，其任选 地被至多3个独立地选自R1，R2，R4或R5的取代基取代。典型的杂环包括氮杂环丁烷基，吡 咯烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基或硫吗啉基。在另一个实施方案中，R3是C5-C10杂芳基环， 其任选地被至多3个独立地选自R1，R2，R4或R5的取代基取代。典型的杂芳基环包括吡啶 基，吡唑基，三嗪基，呋喃基，吡咯基，噻吩基，噁唑基，异噁唑基，异噻唑基，噁二唑基，咪唑 基，三唑基，噻二唑基，嘧啶基，喹啉基，异喹啉基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，喹啉基，异喹啉 基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲嗪基，吲哚基，异吲哚基，二氢吲哚基，吲唑基，苯并咪唑基， 苯并噻唑基，嘌呤基，噌啉基，酞嗪基，喹唑啉基，喹喔啉基，萘啶基或蝶啶基。在一个实施方案中，R4选自OR5或OR6。或者，R4选自OC(0) R6或OC(0) R5。在另 一个实施方案中，R4 选自 C (0) R5，C (0) OR5, C (0) R6，C (0) OR6, C (0) N (R6)2, C (0) N (R5) 2 或 C (0) N(R5Re)。在另一个实施方案中，R4选自则們2，则妒)2或则肿6)。或者，R4选自NR5C(O)R5, NR6C (0) R6，NR6C (0) R5，NR6C (0) N (R6) 2，NR6C (0) NR5R6，NR6C (0) N (R5) 2，NR5C (0) N (R6) 2，NR5C (0) NR5R6 或 NR5C (O)N(R5)211
在一个实施方案中，R5是C3-C8脂环族基团，其任选地被至多3个R1取代基取 代。典型的脂环族基团包括环丙基，环戊基，环己基或环庚基。在另一个实施方案中，R5是 C6-C10芳基，其任选地被至多3个R1取代基取代。典型的芳基包括苯基或萘基。在另一 个实施方案中，R5是C 3-C8杂环基，其任选地被至多3个R1取代基取代。典型的杂环包括 氮杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基或硫吗啉基。在另一个实施方案中，R5是 C5-C10杂芳基环，其任选地被至多3个R1取代基取代。典型的杂芳基环包括吡啶基，吡唑 基，三嗪基，呋喃基，吡咯基，噻吩基，噁唑基，异噁唑基，异噻唑基，噁二唑基，咪唑基，三唑 基，噻二唑基，嘧啶基，喹啉基，异喹啉基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，喹啉基，异喹啉基，苯并 呋喃基，苯并噻吩基，吲嗪基，吲哚基，异吲哚基，二氢吲哚基，吲唑基，苯并咪唑基，苯并噻 唑基，嘌呤基，噌啉基，酞嗪基，喹唑啉基，喹喔啉基，萘啶基或蝶啶基。在一个实施方案中，R6是H。在另一个实施方案中，R6是C1-C6脂族基团，优选 C1-C6烷基。或者，R6是C1-C6脂族基团任选地被R7取代基取代。在一个实施方案中，R7是C3-C8脂环族基团，其任选地被至多2个独立地选自 C1-C6脂族基团或(CH2)m-Z'的取代基取代，其中m是0-2。典型的脂环族基团包括环丙基， 环戊基，环己基或环庚基。在另一个实施方案中，R7是C6-C10芳基，其任选地被至多2个 独立地选自C1-C6脂族基团或(CH2)m-Z'的取代基取代，其中m是0-2。典型的芳基包括 苯基或萘基。或者，R7是C3-C8杂环基，其任选地被至多2个独立地选自C1-C6脂族基团 或(CH2)m-Z'的取代基取代，其中m是0-2。典型的杂环包括氮杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶 基，哌嗪基，吗啉基或硫吗啉基。或者，R7是C5-C10杂芳基环，其任选地被至多2个独立地 选自C1-C6脂族基团或(CH2)m-Z'的取代基取代，其中m是0-2。典型的杂芳基环包括吡啶 基，吡唑基，三嗪基，呋喃基，吡咯基，噻吩基，噁唑基，异噁唑基，异噻唑基，噁二唑基，咪唑基，三唑基，噻二唑基，嘧啶基，喹啉基，异喹啉基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，喹啉基，异喹啉 基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲嗪基，吲哚基，异吲哚基，二氢吲哚基，吲唑基，苯并咪唑基， 苯并噻唑基，嘌呤基，噌啉基，酞嗪基，喹唑啉基，喹喔啉基，萘啶基或蝶啶基。在一个实施方案中，Z'选自卤素，CN，NO2, C(卤素)3，CH(卤素)2，CH2(卤 素)，_0C(卤素)3，-OCH (卤素)2，-OCH2 (卤素)，0H，S-(C1-C6)脂族基团，S(0)-(C1_C6)月旨 族基团，S02-(C1-C6)脂族基团，NH2, NH-(C1-C6)脂族基团，N((C1_C6)脂族基团)2，C00H， C(0)0(-(C1-C6)脂族基团)或O-(Ci-Ce)脂族基团。在一个实施方案中，X是键。在另一个实施方案中，X是0。或X是C(R2)215或者，X是NR2。在一个实施方案中，X是CH2。或者，X是CHMe。或者，X是C(Me)2。在另一个实施方案中，X是匪e。在一个实施方案中，Q是键。在另一个实施方案中，Q是0，S或NR2。在实施方案中，Q是0。或者，Q是S。或者，Q是NR2。或者，Q是NH或N(C1-C6)烷基。在另一个实施方案中，Q是C1-C6直链或支链亚烷基链，其中至多1个亚甲基单元 Q被0，S，NH或N(C1-C4烷基)替代。在另一个实施方案中，Q是C1-C6烷基，其中1个亚甲基被螺环亚烷基例如螺环亚
丙基替代。在另一个实施方案中，Q是-X2-(X1)p-,其中X2是C1-C6脂族基团，其任选地被至多2个独立地选自R1，R4或R5的取代基取代； 且ρ 是 0 或 1;且X1是0，S或NR2。在一个实施方案中，X2是C1-C6烷基或C2-C6亚烷基。或者，X2是任选地被R1或 R4 取代的 C1-C6 烷基。在一个实施方案中，X2 选自-CH2-, -CH2-CH2-, - (CH2) 3_，-C (Me) 2_，-CH (Me)-, -C(Me) = CH-, -CH = CH-, -CH(Ph)-，-CH2-CH(Me)-, -CH(Et)-或-CH(i-Pr)-。在一些实施方案中，X1是朋。或者，乂是-则以义*烷基)-。在一个实施方案中，P是0。在另一个实施方案中，P是LX1是0。在另一个实施方案中，ρ是LX1是S。在另一个实施方案中，ρ是LX1是NR2。优选，R2是氢。在一个实施方案中，ζ是0。或者，ζ是1。在另一个实施方案中，ζ是2。在一个实施方案中，Rq是C1-C6脂族基团，其中Rq任选地被至多4个独立地选自 RSR2，! 3，R4或R5的取代基取代。在另一个实施方案中，Rq是具有0-3个独立地选自0、S、N或NH的杂原子的3-8元 饱和、部分不饱和或芳族单环，其中Rq任选地被至多4个选自RSR2，! 3，! 4或R5的取代基取 代。在一个实施方案中，Rq任选地被至多3个选自卤素，氰基，三氟甲基，OH, CV4烷基，C2_4 烯基，C1^4烷氧基，三氟甲氧基，C (0) NH2，NH2，NH (C1^4烷基)，N (C1^4烷基)2，NHC (0) C1^4烷基 或C(O)Cy烷基的取代基取代。
在一个实施方案中，Rq是任选取代的苯基，其中Rq任选地被至多4个选自R1，R2, R3，R4或R5的取代基取代。在一个实施方案中，Rq是任选地被至多3个取代基取代的苯基， 所述取代基选自卤素，氰基，三氟甲基，OH, C1^4烷基，C2_4烯基，Ch烷氧基，三氟甲氧基，C(0) NH2，NH2，NH (Ch 烷基)，N (C1^4 烷基)2，NHC (0) C1^4 烷基或 C (0) C1^4 烷基。在一个实施方案中，Rq是任选取代的萘基，其中Rq任选地被4个选自R1，R2, R3, R4 或R5的取代基取代。在一个实施方案中，Rq任选地被至多5个选自卤素，氰基，三氟甲基， OH, C1^4烷基，C2_4烯基，CV4烷氧基，三氟甲氧基，C (0) NH2，NH2，NH (C1^4烷基)，N (C1^4烷基)2， NHC (0) CV4烷基或C (0) CV4烷基的取代基取代。
或，Rq是任选取代的3-8元脂环族基环，其中Rq任选地被至多4个选R1，R2，R3, R4 或R5自的取代基取代。在一个实施方案中，Rq选自任选取代的环丙基，环丁基，环戊基或环己基。或，Rq是任选取代的5-6元单环、不饱和，部分饱和或芳族环，其包含至多3个独立 地选自0，S，N或NH的杂原子。或者，Rq是3-7元单环杂环。在一个实施方案中，Rq选自任选取代的环，其选自 在另一个实施方案中，Rq选自任意的环a-l至a-13或a_15，其中所述环与任选取 代的苯环稠合。在另一个实施方案中，Rq选自任选取代的环，其选自吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基。在另一个实施方案中，Rq是选自如下的任选取代的环 在另一个实施方案中，Rq是上述环a-16至a-21的任一种，其中所述环与任选取代 的苯环稠合。在另一个实施方案中，Rq是环a-18，其中所述环任选地被3_6元单环螺环取代，所 述3-6元单环螺环包含0-3个独立地选自0，S，N或NH的杂原子；其中所述螺环任选地被 至多4个独立地选R1，! 2，R3，R4或R5自的取代基取代；且其中所述螺环任选与苯环稠合，所 述苯环任选地被至多4个独立地选自R1，R2，R3，R4或R5的取代基取代。在另一个实施方案中，Rq是具有0-5个独立地选自0、S、N或NH的杂原子的8_12 元饱和、部分不饱和或完全不饱和双环系，其中Rq任选地被至多4个选自R1，R2, R3, R4或R5 的取代基取代。在一个实施方案中，Rq是任选取代的萘基。或者，Rq是任选取代的8-10元 双环杂芳族环。或者，Rq是任选取代的8-10元双环杂环。在一个实施方案中，Rq是选自如下的任选取代的环 在另一个实施方案中，Rq是选自如下的任选取代的环
a-42a-43 或 a-44。在另一个实施方案中，Rq是选自如下的任选取代的环
a-49 a-50 a-51 a-52 a-53 或 在另一个实施方案中，Rq选自如下 在另一个实施方案中，Rq选自吡咯烷-1-基，3，3- 二氟吡咯烷-1-基，哌啶-1-基， 3-甲基-哌啶-1-基，4-甲基-哌啶-1-基，4，4- 二氟哌啶-1-基，4，5- 二甲基-4-吗 啉-1-基，吲哚-1-基，5-氯-吲哚-1-基，四氢-异喹啉-2-基，7-氯-四氢-异喹啉-2-基， 7_三氟甲基-四氢-异喹啉-2-基，7-氟-四氢-异喹啉-2-基，6-甲基-四氢-异喹 啉-2-基，6-氯-四氢喹啉-1-基，8-三氟甲基-喹啉-4-基，吡啶-3-基或吡啶-4-基。在一个实施方案中，RQ是
其中环B是具有单一氮杂原子的5-7元杂
环基或杂芳基环；其中Rq任选地被至多4个选自R1，R2或R3的取代基取代。Rq的典型实施方案包括 在一个实施方案中，x和y各自是1-2。在另一个实施方案中，x是0和7是3。或者，x是1和y是2。或者，x和y均为 2。在一个实施方案中，环A与tYpX和y—起是 在另一个实施方案中，环A与tYpX和y—起是 在一个实施方案中，本发明提供了式IA或式IB的化合物 其中U和T各自独立地是CH或N ；条件是U和T不同时为N ；R22 是 R1 或 R2;Rz 选自 R\R2 或 R5;q 是 0-2;v是 或 1;Q是C1-C4亚烷基，其中Q的至多两个不相邻的亚甲基单元任选和独立地被-C0-， -CS-, -coco-, -conr2-，-conr2nr2-，-co2-，-oco-, -nr2co2-，-o-，-nr2conr2-, -oconr2-，-nr2nr2,-nr 2NR2C0-，-NR2C0-，-s-, -so, -S02-，-NR2-，-S02NR2-，NR2S02-，-NR2S02NR2-或螺环亚烷基部分替 代；且Rq是C1-C6脂族基团，具有0-3个独立地选自0、S、N或NH的杂原子的3_8元饱 和、部分不饱和或完全不饱和单环或8-15元饱和、部分不饱和或完全不饱和双环或三环稠 合或具有0-5个独立地选自0、S、N或NH的杂原子的螺环环系；在一个实施方案中，U是N，T是CH。在另一个实施方案中，T是N，U是CH。在另一个实施方案中，U和T均为CH。在一个实施方案中，z是0。在一个实施方案中，R22是氧代。在另一个实施方案中，R22是C1-C4烷基。典型实施方案包括甲基，乙基或丙基。在一些实施方案中，Q是C1-C4亚烷基，其中一个亚甲基单元Q任选地被-CO-，-CS -，-0-，-s-，-so, -S02-，-NR2"或螺亚烷基部分替代；在另一个实施方案中，妒如上述所定义。在一个实施方案中，RQ选自 其中Rq任选地被至多4个独立地选自R1，R2或R3的取代基取代。在一个实施方案中，妒是任选地被至多4个独立地选自R1，R2或R3的取代基取代
的苯基。在一个实施方案中，Rq是
其中RQ任选地被至多4个独立地选自 RSR2或R3的取代基取代。在一个实施方案中，T是CH。在另一个实施方案中，T是N。在一个实施方案中，U是N和T是CH。在另一个实施方案中，T是N和U是CH。在另一个实施方案中，U和T均为CH。在一个实施方案中，Q是C1-C4直链或支链亚烷基链。典型的Q包-CH2-，-CH2-CH2-，-CH (Me) -，-C (Me) 2_，-CH (i-Pr)-等。在式IA的一个实施方案中U 禾口 T 均为 CH;Q 是-CH2-，-CH2-CH2-，-CH (Me)-或 _C (Me) 2_ ；且Rq是上述环b或环c，其中Rq任选地被至多3个选自氯，氟或CF3的取代基取代；在式IB-i，式IB-ii，式IB-iii或式IAB-iv的一个实施方案中U 是 CH 和T 是 N ；Q 是-CH2_，-CH2-CH2-，-CH (Me)-或 _C (Me) 2_ ；且Rq是上述环b或环c，其中Rq任选地被至多3个选自氯，氟或CF3的取代基取代。在另一个实施方案中，本发明提供了式VIA的化合物 其中V 是键，0，NR2 或 C(R2)2，U，T，R22，Rz，z，q，v，Q 和 RQ 如上述所定义。在一些实施方案中，V是键，0或NH，在式VIA或式VIB的一个实施方案中，v, q，和z均为0。在一个实施方案中，T是CH。在另一个实施方案中，T是N。在一个实施方案中，U是N，T是CH。在另一个实施方案中，T是N，U是CH。在另一个实施方案中，U和T均为CH。 妒是|
其中环B是具有单一氮杂原子的5-7元杂环基或杂芳基环；其
中Rq任选地被至多4个独立地选自R1，R2或R3的取代基取代。
在一个实施方案中，U和T均为CH。 在另一个实施方案中，U是CH，T是N。 在一个实施方案中，RQ选自
其中Rq任选地被至多4个独立地选自R1，R2或R3的取代基取代。 本发明化合物上典型的Rq包括在一个实施方案中，V是0，Q和V各自是键，x, y，z, R22与其中的环一起是 RQ是苯基、厂1或其中环B是具有单一氮杂原子的5-7 元杂环基或杂芳基环；其中Rq任选地被至多4个独立地选自R1，R2或R3的取代基取代。在一个实施方案中，本发明提供了式VIA-i的化合物本发明的典型化合物如下表2中所示。表2 易于使用本领域公知的方法制备本发明的化合物。本发明化合物的示例性制备方 法如下文实施例中所述。应用，制剂和给药药学上可接受的组合物如上所述，本发明提供了是电压门控钠通道抑制剂的化合物且由此本发明的化合 物用于治疗疾病、障碍和病症，包括、但不限于急性、慢性、神经病性或炎性疼痛、关节炎、偏 头痛、簇性头痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、广泛性神经痛、癫痫或癫痫症、神经变性疾病、 精神障碍，例如焦虑和抑郁、肌强直、心律失常、运动障碍、神经内分泌失调、共济失调、多发 性硬化、肠易激综合征和失禁。因此，在本发明的另一个方面中，提供了药学上可接受的组 合物，其中这些组合物包含如本文所述的任意化合物且任选包含药学上可接受的载体、佐 剂或媒介物。在一些实施方案中，这些组合物任选进一步包含一种或多种其它治疗剂。也将被领会到，某些本发明化合物能够以游离形式存在供治疗，或者酌情为其药 学上可接受的衍生物。按照本发明，药学上可接受的衍生物包括但不限于药学上可接受的 盐、酯、这种酯的盐、或者任意其它加合物或衍生物，一旦对需要的患者给药即能够直接或 间接提供如本文所述的化合物或者其代谢产物或残余物。本文所用的术语“药学上可接受的盐”表示这样的盐，在合理的医学判断范围内， 它们适合用于与人体和低等动物组织接触，没有不适当的毒性、刺激性、变态反应等，与合 理的利益/风险比相称。“药学上可接受的盐”表示本发明化合物的任意无毒性盐或酯盐， 一旦对接受者给药，即能够直接或间接提供本发明化合物或者其抑制活性代谢产物或残余 物。本文所用的术语“其抑制活性代谢产物或残余物”意味着其代谢产物或残余物也是电 压门控钠离子通道的抑制剂。药学上可接受的盐是本领域熟知的。例如，S. M. Berge等人在J. Pharmaceutical Sciences，1977，66，1-19中详细描述了药学上可接受的盐，引用在此作为参考。本发明化合
物的药学上可接受的盐包括从适合的无机与有机酸与碱衍生的那些。药学上可接受的无毒 性酸加成盐的实例是与无机酸或有机酸生成的氨基盐，无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫 酸和高氯酸，有机酸例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸，或者利用本 领域所用的其它方法，例如离子交换形成的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸 盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟 脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马 酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2_羟基乙磺 酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸 盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、 3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸 盐、硫氰酸盐、对-甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。从适当的碱衍生的盐包括碱金属、 碱土金属、铵和N+(cv4烷基)4盐。本发明也涵盖如本文所公开的化合物的任意碱性含氮基 团的季铵化作用。借助这类季铵化作用可以得到可溶于水或油或可分散在水或油中的产 物。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。当适当的时候，其它药学上可接 受的盐包括无毒的铵盐、季铵盐和胺阳离子盐，利用抗衡离子生成，例如卤化物、氢氧化物、 羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐。如上所述，本发明的药学上可接受的组合物另外包含药学上可接受的载体、佐 剂或媒介物，如本发明中所述，它们包括适合于所需的特定剂型的任意和所有溶剂、稀释 剂或其它液体赋形剂、分散或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠或乳化剂、防腐剂、固 体粘合剂、润滑剂等° Remington' s Pharmaceutical Sciences, SixteenthEdition, E. ff. Martin (Mack Publishing Co.，Easton，Pa.，1980)公开了用于配制药学上可接受的组 合物的各种载体和用于其制备的已知技术。除了任何常规载体介质与本发明化合物不相容 以外，例如产生任何不可取的生物学效应或者以有害方式相互作用于药学上可接受的组合 物的任何其他成分，它的使用涵盖在本发明的范围内。能够充当药学上可接受的载体的材 料的一些实例包括但不限于离子交换剂；氧化铝；硬脂酸铝；卵磷脂；血清蛋白质，例如血 清白蛋白；缓冲物质，例如磷酸盐；甘氨酸；山梨酸或山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的偏甘油 酯混合物；水；盐或电解质，例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐；胶体 二氧化硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸酯；蜡类；聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段聚合 物；羊毛脂；糖类，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及 其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉碎的黄蓍胶；麦芽；明胶；滑 石；赋形剂，例如可可脂和栓剂用蜡；油类，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、 玉米油和大豆油；二醇，例如丙二醇或聚乙二醇；酯类，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂； 缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原的水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇；磷酸 盐缓冲溶液；以及其他无毒的可相容的润滑剂，例如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁；根据制剂 人员的判断，在组合物中也可以存在着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和香料、防腐 剂和抗氧化剂。化合物和药学上可接受组合物的应用另一方面，提供治疗急性、慢性、神经病性或炎性疼痛、关节炎、偏头痛、簇性头痛、 三叉神经痛、疱疹性神经痛、广泛性神经痛、癫痫或癫痫症、神经变性疾病、精神障碍，例如焦虑和抑郁、双极障碍、肌强直、心律失常、运动障碍、神经内分泌失调、共济失调、多发性硬 化、肠易激综合征、失禁、内脏疼痛、骨关节炎疼痛、疱疹后神经痛、糖尿病性神经病、神经根 疼痛、坐骨神经痛、背部疼痛、头部或颈部疼痛、严重的或顽固性疼痛、伤害感受性疼痛、突 破性疼痛、手术后疼痛或癌症疼痛或者减轻其严重性的方法，所述方法包括对有需要的受 治疗者给予有效量的化合物或者包含化合物的药学上可接受的组合物。在某些实施方式 中，提供治疗急性、慢性、神经病性或炎性疼痛或者减轻其严重性的方法，所述方法包括对 有此需要的受治疗者给予有效量的化合物或者包含化合物的药学上可接受的组合物。在一些实施方案中，提供治疗中风、脑缺血、外伤性脑损伤、肌萎缩侧索硬化、应 激-或锻练诱发的绞痛、心悸、高血压、偏头痛或异常胃肠运动或减轻其严重性的方法，所 述方法包括对有此需要的受试者给予有效量的化合物或包含化合物的药学上可接受的组 合物。在一些实施方案中，提供治疗急性、慢性、神经病性或炎性疼痛或减轻其严重性的 方法，所述方法包括对有此需要的受试者给予有效量的化合物或包含化合物的药学上可接 受的组合物。在一些实施方案中，提供治疗神经根疼痛、坐骨神经痛、背部疼痛、头痛或颈部 疼痛或减轻其严重性的方法，所述方法包括对有此需要的受试者给予有效量的化合物或包 含化合物的药学上可接受的组合物。在其它实施方案中，提供治疗顽固性疼痛、急性疼痛、 术后痛、背部疼痛、耳鸣(tirmitis)或癌症疼痛或减轻其严重性的方法，所述方法包括对 有此需要的受试者给予有效量的化合物或包含化合物的药学上可接受的组合物。在一些实施方案中，提供治疗如下疾病或减轻其严重性的方法股骨癌症疼痛； 非恶性慢性骨疼痛；类风湿性关节炎；骨关节炎；脊柱狭窄；神经病性下背部疼痛；神经病 性下背部疼痛；肌筋膜疼痛综合征；纤维肌痛；颞下颂关节疼痛；慢性内脏疼痛，包括腹部、 胰腺；IBS疼痛；慢性和急性头痛；偏头痛；紧张性头痛，包括簇性头痛；慢性和急性神经病 性疼痛，包括疱疹后神经痛；糖尿病性神经病；与HIV有关的神经病；三叉神经痛；夏科-玛 丽牙神经病；遗传性感觉神经病；外周神经损伤；疼痛性神经瘤；异位近侧与远侧溢液；神 经根病；化疗诱发的神经病性疼痛；放射疗法诱发的神经病性疼痛；乳房切除术后疼痛；中 枢性疼痛；脊髓损伤性疼痛；中风后疼痛；丘脑疼痛；复合区域疼痛综合征；幻觉疼痛；顽 固性疼痛；急性疼痛、急性术后疼痛；急性肌肉骨骼疼痛；关节疼痛；机械性下背部疼痛；颈 部疼痛；腱炎；损伤/运动性疼痛；急性内脏疼痛，包括腹部疼痛、肾盂肾炎、阑尾炎、胆囊 炎、肠梗阻、疝等；胸部疼痛，包括心脏疼痛；骨盆疼痛；肾绞痛；急性产科疼痛，包括分娩疼 痛；剖腹产疼痛；急性炎性、灼伤与创伤疼痛；急性间歇性疼痛，包括子宫内膜异位；急性带 状疱疹疼痛；镰状细胞性贫血；急性胰腺炎；突破性疼痛；口面疼痛，包括窦炎疼痛、牙痛； 多发性硬化(MS)疼痛；抑郁中的疼痛；麻风疼痛；贝切特氏病疼痛；痛性肥胖症；静脉炎疼 痛；格巴二氏疼痛；疼痛性腿与移动性趾；黑格隆德氏综合征；红斑性肢痛症疼痛；法布里 氏病疼痛；膀胱与泌尿生殖疾病，包括尿失禁、活动过度性膀胱、疼痛性膀胱综合征、间质性 膀胱炎(IC)或前列腺炎；复杂性局部痛综合征(CRPS) I型和I I型；或绞痛-诱发的疼痛， 该方法包括对有此需要的受试者给予有效量的化合物或包含化合物的药学上可接受的组 合物。在本发明的一些实施方案中，化合物或药学上可接受的组合物的“有效量”是就治 疗一种或多种急性、慢性、神经病性或炎性疼痛、关节炎、偏头痛、簇性头痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、广泛性神经痛、癫痫或癫痫症、神经变性疾病、精神障碍，例如焦虑和抑郁、肌 强直、心律失常、运动障碍、神经内分泌失调、共济失调、多发性硬化、肠易激综合征、失禁、 内脏疼痛、骨关节炎疼痛、疱疹后神经痛、糖尿病性神经病、神经根疼痛、坐骨神经痛、背部 疼痛、头部或颈部疼痛、严重的或顽固性疼痛、伤害感受性疼痛、突破性疼痛、手术后疼痛、 耳鸣或癌症疼痛或者减轻其严重性而言有效的量。根据本发明方法的化合物和组合物可以利用就治疗一种或多种急性、慢性、神经 病性或炎性疼痛、关节炎、偏头痛、簇性头痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、广泛性神经痛、癫 痫或癫痫症、神经变性疾病、精神障碍，例如焦虑和抑郁、肌强直、心律失常、运动障碍、神经 内分泌失调、共济失调、多发性硬化、肠易激综合征、失禁、内脏疼痛、骨关节炎疼痛、疱疹后 神经痛、糖尿病性神经病、神经根疼痛、坐骨神经痛、背部疼痛、头部或颈部疼痛、严重的或 顽固性疼痛、伤害感受性疼痛、突破性疼痛、手术后疼痛、耳鸣或癌症疼痛或者减轻其严重 性而言有效的任意量和任意给药途径加以给药。所需确切的量将因受治疗者而异，依赖于 受治疗者的种类、年龄与一般状态、感染的严重性、特定药物、其给药的方式等。本发明化合 物优选地被配制成剂量单元形式，有易于给药和剂量的一致性。本文所用的表达方式“剂量 单元形式”表示物理上离散的药物单元，对所治疗的患者而言是适当的。不过将被理解的 是，本发明化合物和组合物的总每日用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。任 意特定患者或生物体的具体有效剂量水平将依赖于多种因素，包括所治疗的病症和病症的 严重性；所采用的具体化合物的活性；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康 状况、性别和饮食；给药的时间、给药的途径和所采用的具体化合物的排泄速率；治疗的持 续时间；与所采用的具体化合物联合或同时使用的药物；和医药领域熟知的其它因素。本 文所用的术语“受试者”表示动物，优选哺乳动物，最优选人。本发明的药学上可接受的组合物可以对人和其它动物口服、直肠、肠胃外、脑池 内、阴道内、腹膜内、局部(以粉剂、软膏剂或滴剂)、颊、以口用或鼻用喷雾剂等方式给药， 这依赖于所治疗感染的严重性。在一些实施方案中，本发明化合物可以被口服或肠胃外给 药，剂量水平为每天约0. 01mg/kg-约50mg/kg、优选约lmg/kg-约25mg/kg受治疗者体重， 一天一次或多次，以获得所需的治疗效果。口服给药的液体剂型包括但不限于药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、悬液、糖 浆剂和酏剂。除了活性化合物以外，液体剂型可以含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或 其他溶剂，增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄基酯、 丙二醇、1，3_ 丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、麦胚油、橄榄油、 蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯，和它们的混合物。 除了惰性稀释剂以外，口服组合物也可以包括助剂，例如湿润剂、乳化与悬浮剂、甜味剂、矫 味剂和香料。使用适合的分散或湿润剂和悬浮剂，可以按照已知技术配制可注射制剂，例如无 菌可注射的水性或油性悬液。无菌可注射制备物也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂 或溶剂中的无菌可注射溶液、悬液或乳液，例如在1，3_ 丁二醇中的溶液。可以采用的可接 受的载体和溶剂有水、林格氏溶液、U.S. P.和等渗氯化钠溶液。另外，常规上采用无菌的不 挥发油作为溶剂或悬浮介质。为此，可以采用任何温和的固定油，包括合成的单-或二-甘 油酯。另外，在注射剂的制备中也可以使用脂肪酸，例如油酸。
可注射制剂可以这样进行灭菌，例如通过细菌截留性滤器过滤，或者掺入无菌固 体组合物形式的灭菌剂，可以在使用前将其溶解或分散在无菌的水或其他无菌可注射介质 中。为了延长本发明化合物的作用，经常需要延缓化合物在皮下或肌内注射后的吸 收。这可以利用水溶性差的结晶性或无定形物质的液体悬液来实现。化合物的吸收速率取 决于它的溶解速率，后者反过来又可能取决于晶体大小和晶型。作为替代选择，将化合物溶 解或悬浮在油类载体中，实现肠胃外给药化合物形式的延迟吸收。可注射的储库形式是这 样制备的，在生物可降解的聚合物中，例如聚乳酸-聚乙醇酸交酯，生成化合物的微囊包封 基质。根据化合物与聚合物的比例和所采用特定聚合物的属性，可以控制化合物的释放速 率。其它生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。储库型可注射制剂也 可以将化合物包合在与机体组织相容的脂质体或微乳中来制备。直肠或阴道给药组合物优选地是栓剂，它们可以这样制备，将本发明化合物与适 合的无刺激性赋形剂或载体混合，例如可可脂、聚乙二醇或栓剂用蜡，它们在环境温度下是 固体，但是在体温下是液体，因此在直肠或阴道腔中融化，释放出活性化合物。口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这类固体剂型中， 将活性化合物与至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体混合，例如柠檬酸钠或磷酸 二钙，和/或a)填充剂或增充剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，b)粘合 齐U，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)润湿剂，例如甘 油，d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶解 迟延剂，例如石蜡，f)吸收促进剂，例如季铵化合物，g)湿润剂，例如鲸蜡醇和甘油单硬脂 酸酯，h)吸收剂，例如高岭土和膨润土，和i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体 聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，所述剂型也可以包 含缓冲剂。也可以采用相似类型的固体组合物作为软或硬的填充的明胶胶囊剂中的填充剂， 胶囊所用赋形剂例如乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇等。片剂、锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒 剂等固体剂型可以带有包衣和外壳，例如肠溶衣和药物配制领域熟知的其他包衣。它们可 以可选地含有遮光剂，也可以是仅仅或优先在肠道某一部分释放活性成分的组合物，可选 地为延迟的方式。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡类。也可以采用相似类 型的固体组合物作为软与硬的填充的明胶胶囊剂中的填充剂，胶囊所用赋形剂例如乳糖或 奶糖以及高分子聚乙二醇等。活性化合物也可以是微囊包封的形式，其中含有一种或多种上述赋形剂。片剂、锭 齐U、胶囊剂、丸剂和颗粒剂等固体剂型可以带有包衣和外壳，例如肠溶衣、释放控制性包衣 和药物配制领域熟知的其他包衣。在这类固体剂型中，可以将活性化合物与至少一种惰性 稀释剂混合，例如蔗糖、乳糖或淀粉。在正常情况下，这类剂型也可以包含除惰性稀释剂以 外的其他物质，例如压片润滑剂和其它压片助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊剂、 片剂和丸剂的情况下，剂型也可以包含缓冲剂。它们可以可选地含有遮光剂，也可以是仅仅 或优先在肠道某一部分释放活性成分的组合物，可选地为延迟的方式。可以使用的包埋组 合物的实例包括聚合物质和蜡类。本发明化合物的局部或透皮给药剂型包括软膏剂、糊剂、 霜剂、洗剂、凝胶剂、粉齐 、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。将活性成分在无菌条件下与药学上可接受的载体和任何必需的防腐剂或缓冲剂混合，根据需要而定。眼科制剂、滴耳剂和滴眼剂也被涵盖在本发明 的范围内。另外，本发明涵盖透皮贴剂的使用，它们具有控制化合物向机体递送的附加优 点。这类剂型可以通过将化合物溶解或分散在恰当的介质中来制备。也可以使用吸收增强 剂以增加化合物穿过皮肤的通量。可以通过提供速率控制膜或者将化合物分散在聚合物基 质或凝胶中来控制速率。一般如上所述，本发明的化合物用作电压门控的钠离子通道抑制剂。在一个实施 方案中，本发明的化合物和组合物是一种或多种NaVl. 1，NaVl. 2，NaVl. 3，NaVl. 4，NaVl. 5， NaVl. 6，NaVl. 7，NaVl. 8或NaVl. 9的抑制剂，且由此不希望受任何特定理论约束，这些化合 物和组合物特别用于治疗疾病、病症或障碍或减轻其严重性，其中一种或导致这种通道的 活化或活动过度牵连所述疾病、病症或障碍。当NaVl. 1，NaVl. 2，NaVl. 3，NaVl. 4，NaVl. 5， NaVl. 6，NaVl. 7，NaVl. 8或NaVl. 9活化或活动过度牵连具体疾病、病症或障碍时，所述疾 病、病症或障碍还可以称作 “NaVl. 1，NaVl. 2, NaVl. 3, NaVl. 4, NaVl. 5, NaVl. 6, NaVl. 7, NaVl. 8或NaVl. 9-介导的疾病、病症或障碍”。因此，在另一个方面中，本发明提供了治疗疾 病、病症或障碍或减轻其严重性的方法，其中一种或多种NaVl. 1，NaVl. 2，NaVl. 3，NaVl. 4， NaVl. 5，NaVl. 6，NaVl. 7，NaVl. 8或NaVl. 9活化或活动过度牵连所述疾病状态。可以根据一般本文实施例中所述的方法或根据本领域技术人员可利用的方法测 定本发明中使用的化合物作为 NaVl. 1，NaVl. 2，NaVl. 3，NaVl. 4，NaVl. 5，NaVl. 6，NaVl. 7， NaVl. 8或NaVl. 9抑制剂的活性。在一些典型实施方案中，本发明的化合物用作NaVl. 3和/或NaVl. 1抑制剂。也将被领会到，本发明的化合物和药学上可接受的组合物可以用在联合疗法中， 也就是说，化合物和药学上可接受的组合物可以在一种或多种其它所需治疗剂或医药程序 同时、之前或随后给药。用在联合方案中的特定疗法组合(治疗剂或程序)将考虑所需治 疗剂和/或程序与所要达到的所需治疗效果的可相容性。也将被领会到，所用疗法可以对 同一病症达到所需效果(例如，本发明化合物可以与另一种用于治疗同一病症的药物同时 给药)，或者它们可以达到不同的效果(例如控制任何副作用)。如本文所用的，在正常情 况下给药以治疗或预防特定疾病或病症的其他治疗剂被称为“就所治疗的疾病或病症而言 是适当的”。例如，示范性另外的治疗剂包括但不限于非类阿片止痛剂(吲哚类，例如依托 度酸、消炎痛、舒林酸、托美丁 ；萘基烷酮类，例如萘丁美酮；昔康类，例如吡罗昔康；对-氨 基酚衍生物，例如对乙酰氨基酚；丙酸类，例如非诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、酮洛芬、萘普 生、萘普生钠、奥沙普秦；水杨酸类，例如阿司匹林、胆碱镁三水杨酸盐、二氟尼柳；芬那酸 类，例如甲氯芬那酸、甲芬那酸；和吡唑类，例如保泰松)；或类阿片激动剂(麻醉剂)(例如 可待因、芬太尼、氢吗啡酮、左吗啡、哌替啶、美沙酮、吗啡、羟考酮、羟吗啡酮、丙氧芬、丁丙 诺啡、布托啡诺、地佐辛、纳布啡和喷他佐辛)。另外，可以利用无药止痛方法与一种或多种 本发明化合物的给药相结合。例如，还可以利用麻醉学(脊柱内输注、神经阻滞)、神经外 科学(CNS途径的神经松解术)、神经刺激性(经皮电神经刺激、脊柱刺激)、物理性(物理 疗法、矫正装置、透热法)或心理学(认知方法-催眠、生物反馈或行为方法)方法。另外 适当的治疗剂或方法一般描述在The Merck Manual，第17版，Ed. Mark H. Beers和Robert Berkow, Merck ResearchLaboratories, 1999 和美国食品与药品管理局网站 www. fda. gov中，其全部内容引用在此作为参考。附加治疗剂在本发明组合物中的含量将不超过在包含该治疗剂作为唯一活性成分的组合物中通常的给药量。优选地，附加治疗剂在目前所公开的组合物中的量将是通常 的包含该药物作为唯一治疗活性剂的组合物中的含量的约50% -100%。本发明化合物或其药学上可接受的组合物也可以引入到涂覆可植入医药装置的 组合物中，例如假肢、人工瓣膜、脉管移植物、支架和导管。因此，本发明在另一方面包括涂 覆可植入装置的组合物，其包含如上一般性描述和在本文的大类与小类中所述的本发明化 合物，和适合于涂覆所述可植入装置的载体。在另一方面，本发明包括涂有组合物的可植入 装置，所述组合物包含如上一般性描述和在本文大类与小类中所述的本发明化合物，和适 合于涂覆所述可植入装置的载体。适合的涂料和涂覆可植入装置的一般制备方法描述在美 国专禾Ij 6，099，562,5, 886，026和5，304，121中。涂料通常是生物可相容的聚合材料，例如 水凝胶聚合物、聚甲基二硅氧烷、聚己内酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物和 它们的混合物。涂料可以可选地进一步被适合的氟硅酮、多糖、聚乙二醇、磷脂或其组合的 表层所覆盖，以赋予组合物的控释特征。本发明的另一方面涉及在生物样品或受试者中抑制一种或多种NaVl. 1，NaVl. 2， NaVl. 3，NaVl. 4，NaVl. 5，NaVl. 6，NaVl. 7，NaVl. 8 或 NaVl. 9 活性，该方法包括对所述受试 者给予或者使所述生物样品接触式I的化合物或包含所述化合物的组合物。本文所用的术 语“生物样品”非限制性地包括细胞培养物及其提取物；从哺乳动物或其提取物获得的活组 织检查材料；和血液、唾液、尿、粪便、精液、泪液或其它体液或者其提取物。在生物样品中抑制一种或多种NaVl. 1，NaVl. 2，NaVl. 3，NaVl. 4，NaVl. 5，NaVl. 6， NaVl. 7，NaVl. 8或NaVl. 9活性可用于本领域技术人员已知的多种目的。这种目的的实例 包括但不限于钠离子通道在生物学与病理学现象中的研究；和新型钠离子通道抑制剂的对 比评价。
实施例一般方法。得到作为氘代氯仿(⑶Cl3)或二甲亚砜-D6 (DMSO)溶液的1H NMR(400MHz)和 13C NMR(IOOMHz)。使用安装了 Phenomenex 50x 4. 60mm luna-5 μ C18 柱的 Applied Biosystems API EX LC/MS 系统得到质谱(MS)。LC/MS 洗脱系统是含有 0. 035% v/v三氟乙酸的10-99%乙腈水溶液，使用4. 5分钟线性梯度和，流速是4. OmL/分钟。使用 具有230-400目粒度的硅胶-60进行硅胶色谱法。吡啶，二氯甲烷(CH2Cl2)，四氢呋喃(THF) 来自保持在干燥氮气中的Aldrich Sure-Seal瓶。除非另作陈述，否则所有反应均进行磁 搅拌。除非另作陈述，否则所有温度均意指内部反应温度。6-氯吡啶-3-磺酰氯 在-10°C下，将NaNO2 (698mg, 10. Immo 1)的水(12mL)溶液滴加到 5_ 氨基-2-氯吡 啶(1. Ogm, 7. 78mmol)的 TFA(26mL)和浓HCl (2. 6mL)溶液中。这是溶液 1。向 CuCl2 (0. 52gm, 3. 89mmol)的乙酸(50mL)溶液中加入CuCl (23mg，0. 23mmol)，然后滴加磺酸(26mL)。将该反应溶液冷却至-10°C。这是溶液2。将溶液1滴加到溶液2中。将该反应体系在-10°c下 持续搅拌30分钟。用乙酸乙酯(150mL)稀释该反应混合物，用水(150mL)洗涤。用MgSO4 干燥有机相。减压蒸发溶剂后，通过使用10-15% EtOAc的己烷溶液的硅胶色谱法纯化得到 6_ 氯吡啶-3-磺酰氯，为白色固体(1. Ig,67% )。LC/MS(10% -99% CH3CN(0. 035% TFA)/ H2O(0. 05% TFA))，m/z :M+1 obs = 211. 7 ；tE = 1. 3min。6-氯-N-(噻唑-2-基)吡啶-3-磺酰胺 在N2气气氛中，将6-氯吡啶-3-磺酰氯(0. 95gm, 4. 51mmol)，2-氨基噻唑 (0. 452gm,4. 51mmol)和吡啶(7. OmL)的混合物在RT下搅拌19h。通过使用(2-10% )MeOH 的CH2Cl2溶液的硅胶色谱法纯化粗产物。减压蒸发溶剂后，通过使用2-10% MeOH的CH2Cl2 溶液的硅胶色谱法纯化得到6-氯-N-(噻唑-2-基)吡啶-3-磺酰胺，为白色固体(0. 841g， 68% ) ο LC/MS(10% -99% CH3CN(0. 035% TFA)/H2O(0. 05% TFA))，m/z :M+1 obs = 276. 2 ； tE = 0. 6min。6-氨基-N-(噻唑-2-基)吡啶-3-磺酰胺 在N2气气氛中，将6-氯-N-(噻唑-2-基)吡啶_3_磺酰胺(0. 7g，2. 54mmol)，氢氧 化铵(7. 5mL)和乙醇(7. 5mL)的混合物在120°C下，在密封试管中搅拌4天。将该反应体系 冷却至RT。减压蒸发溶剂后，通过使用5% -10%甲醇的CH2Cl2溶液的硅胶色谱法纯化得到 6_氨基-N-(噻唑-2-基)吡啶-3-磺酰胺，为橙色固体(0. 14g,22%)0 LC/MS (10%-99% CH3CN(0. 035% TFA)/H2O(0. 05% TFA))，m/z :M+1 obs = 257. 2 ；tE = 0. 2min。一般方法1 在N2气气氛中，在-20至_40°C下，将N，N-二异丙基乙胺(2_3eq)滴加到(R)-二 氢-3-羟基呋喃-2 (3H)-酮(Ieq)在二氯甲烷(0. 5mL)中的溶液中。滴加三氟甲磺酸酐 (1-1. 2eq)，将内部温度维持在< _20°C。添加完成时，将该化合物在_20至_40°C下搅拌1 小时。将胺(1.5eq)滴加到-20°C的反应混合物中。将该反应维持在_20至_40°C至完成 或在30分钟期限内将其温至RT，然后在RT下搅拌16h。用200mL乙酸乙酯稀释该反应混 合物，用饱和碳酸氢钠洗涤(3x)。用饱和NaCl水溶液洗涤(2x)。用硫酸镁干燥该溶液，过 滤，浓缩。通过使用0-40%乙酸乙酯的己烷溶液的硅胶色谱法纯化得到期望的产物。
(S) -3- (4-氯-5-氟二氢吲哚 基)_ 二氢呋喃 _2 (3H)-酮 使用制备一般方法1。在队气气氛中，在-40°C下，将Ν，Ν_ 二异丙基乙胺(34. ImL, 196mmol)滴加至Ij (R) - 二氢 _3_ 羟基呋喃-2 (3H)-酮(10. 0g, 98mmol) CH2Cl2 (IOOmL)中 的溶液中。将三氟甲磺酸酐(17. 3mL，103mmol)滴加到该溶液中，维持反应混合物的内部 温度低于-40°C。在添加完成时，将该化合物在-40°C下搅拌lh。将4-氯-5-氟二氢吲 哚(27.6，147mmol)在CH2Cl2 (40mL)中的溶液滴加到该溶液中，维持反应混合物的内部温 度低于-40°C。将该反应体系温至-20°C，保持在该温度下48h。用饱和碳酸氢钠水溶液 (2x)，盐水洗涤该反应混合物，用硫酸镁干燥，浓缩。通过使用0-40%乙酸乙酯的己烷溶 液的硅胶色谱法纯化得到(S)-3-(4-氯-5-氟二氢吲哚-1-基)_ 二氢呋喃-2(3H)_酮， 为白色固体(22. 9g，90 % )。1H NMR (400MHz, DMS0_d6) δ 7. 07-7. 02 (m, 1Η)，6· 50 (dd, J =3. 6,8. 6Hz, 1Η)，4. 88 (dd, J = 9. 0，11. 4Hz, 1Η)，4. 44-4. 39 (m, 1Η)，4. 29-4. 22 (m, 1Η)， 3. 60-3. 54 (m, 1Η)，3. 28 (dd, J = 8· 6，17. 8Hz, 1Η)，3. 07-2. 92 (m, 2Η)，2. 43-2. 28 (m, 2Η)。 LC/MS(10 % -99 % CH3CN (0. 035 % TFA) /H2O (0. 05 % TFA))，m/z :M+1 obs = 256. 1 ；tE = 1. 54min。一般方法2 在氮气气氛中，在RT下，在5-10min内向6-氨基-N-(噻唑-2-基)吡啶_3_磺 酰胺(1-1. 2eq.)在CH2Cl2或DCE(0. 5M)中的溶液中加入三甲基铝的己烷溶液(2. 0M, 1-1. 2eq.)。在 RT 下搅拌 30min 后，在 IOmin 内加入内酯(leq.)在 CH2Cl2 或 DCE (0. 4M)的 溶液。在RT或回流状态下持续搅拌18-36h，然后将该反应混合物冷却至0°C，通过谨慎添 加IM HCl水溶液猝灭。分离各相，用CH2Cl2 (2x)萃取水相。用MgSO4干燥合并的有机萃取 物，浓缩。通过使用2-10% MeOH的CH2Cl2溶液的硅胶色谱法纯化得到期望的产物。(S) -2- (4-氯-5-氟二氢吲哚基)_4_羟基_N_ (5_ (N-噻唑_2_基氨磺酰基)
吡啶-2-基)丁酰胺 使用一般方法2制备。在队气气氛中，在RT下，在5分钟内向搅拌的6-氨 基-N-(噻唑-2-基)吡啶-3-磺酰胺(92mg, 0. 36mmol)和DCE (2. OmL)的混悬液中滴加2M 三甲基铝的己烷溶液(0. 18mL,0. 36mmol)。将该溶液在环境温度下搅拌30分钟。在5分 钟内向该溶液中加入(S)-3-(4-氯-5-氟二氢吲哚-1-基)二氢呋喃-2(3H)_酮(92mg， 0. 36mmol)在DCE(1. OmL)中的溶液。将该溶液在70°C下搅拌19小时。将该溶液冷却至。C， 滴加1.0M HCl水溶液。用1.0N HCl水溶液(2x5. OmL)洗涤有机部分，减压蒸发至干。通 过使用5% -10% MeOH的CH2Cl2溶液的硅胶色谱法纯化残余物得到(S)-2-(4-氯-5-氟 二氢吲哚-1-基)-4-羟基-N- (5- (N-噻唑-2-基氨磺酰基)吡啶-2-基)丁酰胺(47mg， 26%)，为黄色固体。一般方法3 在N2气气氛中，在0°C下，向偶氮-二甲酸二叔丁酯(2_4eq.)在THF(0.4M)中的 黄色溶液中缓慢加入三丁膦(2_4eq.)。将得到的Mitsimobu试剂的无色溶液在RT下搅拌 10-30min，然后在N2气气氛中，在0°C下，加入到酰氨基醇(leq.)在THF(0. 3M)中的溶液 中。在0°C或RT下反应混合物完成反应。完成时，通过添加H2O使该反应混合物猝灭。加 入EtOAc，分离各相，用EtOAc (2x)萃取水层。用MgSO4干燥合并的有机萃取物，浓缩。通过 使用EtOAc的己烷溶液的硅胶色谱法纯化得到期望的产物。(S) -6- (3- (4-氯_5_氟二氢吲哚基)_2_氧代吡咯烷基)-N-(噻 唑-2-基)吡啶-3-磺酰胺 使用一般方法3制备。在N2气气氛中，在0°C下，在5分钟内向二叔丁基-偶氮-二 甲酸酯(44mg，0. 05mmo 1)和THF(0. 5mL)的搅拌溶液中滴加三丁膦(48mg，0. 19mmol)。将无 色溶液在00C下搅拌30分钟。在5分钟内滴加将(S) -2- (4-氯-5-氟二氢吲哚-1-基)-4-羟 基-N- (5- (N-噻唑-2-基氨磺酰基)吡啶-2-基)丁酰胺(24mg，0. 05mmol)在 THF (0. 5mL) 中的溶液。将该溶液在环境温度下搅拌2小时。向该溶液中加入H2O(40uL)，将该溶液蒸发 至干。通过使用 10% -99% CH3CN(0. 035% TFA) /H2O(0. 05% TFA)的反相 HPLC 纯化残余物， 得到(S) -6- (3- (4-氯-5-氟二氢吲哚-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(噻唑-2-基) 吡啶-3-磺酰胺。LC/MS(10% -99% CH3CN(0. 035% TFA)/H2O(0. 05% TFA))，m/z :M+1 obs =494. 1 ；tE = 1. 69min。1H 匪R(400MHz，DMS0_d6) δ 8. 78 (s, 1H)，8. 43(d, J = 8. 8Hz, 1H)， 8. 20(dd, J = 8. 9,2. 5Hz, 1H)，7. 30(d, J = 4. 6Hz, 1H)，7. 01 (t，J = 9. 2Hz, 1H)，6. 87(d, J = 4. 6Hz, 1H)，6. 48(dd, J = 8. 7,3. 6Hz, 1H)，4. 89(q, J = 6. 6Hz, 1H)，4. 18(t, J = 9. 7Hz, 1H)，3.84-3. 77 (m, 1H)，3. 65-3. 59 (m, 1H)，3. 39-3. 37 (m, 1H)，3. 05-2. 98 (m, 2H)，2. 38-2. 31 (m, 1H), 2. 21-2. 10 (m, 1H)。(R)-3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)二氢呋喃_2 (3H)-酮 在队气气氛中，在0°C下，在30分钟内向(R)-3-羟基二氢呋喃-2 (3H)-酮(41. 0g， 401mmol)，咪唑(61. 4g，920mmol)和CH2Cl2 (175mL)的搅拌溶液中滴加叔丁基二苯基甲硅 烷基氯(129mL，138g，497mm0l)。将该混合物在室温下搅拌19小时。使该混合物分配在 CH2Cl2 (700mL)与H2O(IOOmL)之间。将有机部分减压浓缩至干。通过使用50 % EtOAc的 己烷溶液的硅胶色谱法纯化残余物，得到期望的内酯，为白色固体(127g，373mm0l，93%产 率)。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7. 84-7. 82 (m, 2H)，7. 73-7. 71 (m, 2H)，7. 50-7. 40 (m, 6H)，
4.41-4. 31 (m, 2H)，4. 06-4. 00 (m, 1H)，2. 29-2. 19 (m, 2H)，1. 10 (s,9H)。(R) -2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-4-羟基-N- (5_ (N-噻唑_2_基氨磺酰基)吡 啶-2-基)丁酰胺 在N2气气氛中，在0°C下，在5分钟内向6-氨基-N-(噻唑-2-基)吡啶_3_磺酰 胺(2. OOg, 7. 80mmol)在DCE(43mL)中的搅拌混悬液中滴加三甲基铝(3. 9mL，7. 80mmol)。 将该溶液在环境温度下搅拌10分钟。在5分钟内向该溶液中加入(R)-3-(叔丁基二苯基 甲硅烷氧基)二氢呋喃_2 (3H)-酮(2. 66g,7. 80mmol)在DCE(22mL)中的溶液。将该反应 体系在环境温度下搅拌3天。然后将其冷却至0°C，缓慢加入IN HCl水溶液(65mL)。然后 DCM(2x30mL)用洗涤水层，合并有机层，浓缩。通过使用5% MeOH的DCM的溶液硅胶色谱法 纯化残余物，得到(R)-2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-4-羟基-N-(5-(N-噻唑-2-基氨 磺酰基)吡啶-2-基)丁酰胺(1.31g，28% )，为淡黄色油状物。LC/MS(10% -99% CH3CN/ H2O(0. 05% TFA))，m/z :M+1 obs = 597. 1, tE = 1. 95min。(S) -6- (3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基)2-氧代吡咯烷基)_N_ (噻唑_2_基) 吡啶-3-磺酰胺 在N2气气氛中，在0°C下，在5分钟内向二-叔丁基-偶氮二甲酸酯(1. Olg,4. 38mmol)在THF(IOmL)中的搅拌溶液中滴加三丁膦(1. lmL，4. 38mmol)。将该无色溶液 在0°C下搅拌30分钟。然后在5分钟内滴加(R)-2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-4_羟 基-N-(5-(N-噻唑-2-基氨磺酰基)吡啶-2-基)丁酰胺(653mg，l. IOmmol)在 THF (IOmL) 中的溶液。再搅拌5分钟后，用H2O (4. OmL)使反应停止。用EtOAc (3xl0mL)萃取水层，合 并有机萃取物，浓缩。通过使用10% -100% EtOAc己烷溶液硅胶色谱法纯化粗物质，得到 (S) -6- (3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基)2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(噻唑-2-基)吡啶-3-磺 酰胺，为白色固体(0. 51g,80% )。LC/MS(10% -99% CH 3CN/H20(0. 05% TFA))，m/z :M+1 obs = 579. 3, tE = 2. 32min。(S) -N-烯丙基-6- (3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基)-2-氧代吡咯烷基)-N-(噻 唑-2-基)吡啶-3-磺酰胺 在N2气气氛中，在0°C下，在5分钟内向(S)-6_(3-叔丁基二苯基甲硅烷氧 基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(噻唑-2-基)吡啶-3-磺酰胺(1. 02g, 1. 76mmol)在 DCM(4. OmL)中的搅拌溶液中缓慢加入烯丙基溴(305 μ L，3. 52mmol)，然后加入二异丙基 乙胺(613yL，3.52mmol)。将该溶液温至室温，搅拌过夜。然后浓缩，通过使用5%-50% EtOAc的己烷溶液作为洗脱剂的硅胶色谱法纯化。浓缩产物，得到白色泡沫状固体(0. 62g， 57% ) ο LC/MS(10% -99% CH3CN/H20(0. 05% TFA))，m/z :M+lobs = 619. 5，tE = 2. 56min。(R) -N-烯丙基-6- (3-羟基_2_氧代吡咯烷基)_N_ (噻唑_2_基)吡啶_3_磺 酰胺 在队气气氛中，在0°C下，在5分钟内向(S)-N-烯丙基-6-(3-叔丁基二苯基甲 硅烷氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(噻唑-2-基)吡啶-3-磺酰胺(619mg,l. OOmmo 1) 在THF(4. 4mL)中的搅拌溶液中加入1. OM氟化四丁基铵的THF溶液(4. OmL)。搅拌过夜 后。浓缩该反应体系。通过使用2% MeOH的DCM溶液作为洗脱剂的硅胶色谱法纯化，得到 (R) -N-烯丙基-6- (3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(噻唑-2-基)吡啶-3-磺酰胺，为 橙色油状物，收率定量(380mg)。LC/MS(10% -99% CH3CN/H20(0. 05% TFA))，m/z :M+1 obs =381. 1，tE = 0. 93min。一般方法4 方法A在队气气氛中，在-40°C下，在20分钟内向醇(l.Ommol)和CH2Cl2 (3. OmL)的搅拌 溶液中缓慢加入N，N- 二异丙基乙胺(2. Ommol)，然后滴加三氟甲磺酸酐(1. Immol)。将该 混合物在_40°C下搅拌0. 5-1小时。在_40°C下向该溶液中加入胺(1. 5mmol)。将该溶液保 持在特定温度(-20°C至25°C )下具体时间，然后用H2O或饱和NaHCO3(5. 5mmol)猝灭。将 该反应体系减压蒸发至干。通过使用MeOH的CH2Cl2溶液的硅胶纯化残余物，得到期望的内 酰胺。方法B在队气气氛中，在-30°C下，将N，N_ 二异丙基乙胺(2-4当量)滴加到醇(1当量) 的CH3CN(0. 5M)溶液中。向该溶液中滴加三氟甲磺酸酐(1. 1-2. 1当量)，将该反应混合物 的内部温度维持在低于-30°C。向0°C的胺/苯酚(1.5-3当量)的CH3CN(0.5mL)溶液中 滴加在CH3CN中的NaH(与胺/苯酚相比相当于0. 9当量)。在添加完成时，将该混合物在 0°C下搅拌lh。在-30°C下将这种胺反应混合物加入到上述三氟甲磺酸酯混合物中。将该 反应体系温至0°C，保持在该温度下24h。用饱和碳酸氢钠水溶液(2x)，盐水洗涤，用硫酸镁 干燥，浓缩。通过0-40%乙酸乙酯的己烷溶液纯化，得到期望的产物。一般方法5 向烯丙基磺酰胺(1. Ommol)和CH3CN(3. 8mL)的搅拌混悬液中加入 Pd(PPh3)4 (0. 2mmol)和1，3_ 二甲基巴比妥酸(IOmmol)。将该混合物在60°C下加热至反应 完成。将该反应体系减压蒸发至干。通过使用MeOH的CH2Cl2溶液的硅胶纯化残余物，得到 期望的磺酰胺。(S) -N-烯丙基-6-(3-(6-氯 _3，4_ 二氢喹啉 _1 (2H)-基)_2_ 氧代吡咯 烷-1-基)-N-(噻唑-2-基)吡啶-3-磺酰胺 使用一般方法4制备，方法A。在N2气气氛中，向(R) -N-烯丙基_6_ (3_羟基_2_氧 代吡咯烷-1-基)-N-(噻唑-2-基)吡啶-3-磺酰胺(75mg，0. 20mmol)在DCM(0. 6mL)中的搅拌溶液中加入二异丙基乙胺(70yL，0.40mmol)。然后在干冰/丙酮浴中将该溶液冷 却至-40°C，加入三氟甲磺酸酐(37μ ，0. 22mmol)。将该反应体系在_40°C在搅拌30分 钟，然后加入溶于DCM(0. 3mL)的6-氯-1，2，3，4-四氢喹啉(50mg,0. 30mmol)溶液。将 该溶液温至-20°C，放入-20°C冷藏箱内过夜。然后将该溶液温至室温，用饱和NaHCO3水 溶液(5mL)洗涤，用DCM(5mL)将水层萃取一次。合并有机层，浓缩。通过使用5% -70% EtOAc的己烷溶液的硅胶色谱法纯化残余物，得到(S)-N-烯丙基-6-(3-(6-氯_3，4_ 二氢 喹啉-1 (2H)-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(噻唑-2-基)吡啶-3-磺酰胺(94mg)，89 % 收率。LC/MS(10% -99% CH3CN/H20(0. 05% TFA))，m/z :M+1 obs = 530. 1, tE = 2. 05min。(S) -6- (3- (6-氯-3，4- 二氢喹啉 _1 (2H)-基)_2_ 氧代吡咯烷 基)_N_ (噻 唑-2-基)吡啶-3-磺酰胺 使用一般方法5制备。在烧瓶中合并⑶-N-烯丙基-6-(3-(6_氯-3，4_ 二氢 喹啉-1 (2H)-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(噻唑-2-基)吡啶-3-磺酰胺(94mg， 0. 18mmol)，I，3- 二 甲基巴比妥酸(l66mg，1. 06mmol)和钯-四(三苯膦)(42mg，
0.036mmol)，将烧瓶放入队气氛中。然后加入乙腈(1.2mL)，将该混悬液加热至60°C。
1.5小时后，过滤该混悬液，浓缩。通过15分钟内的质量-引发LC/MS(10% -99% CH3CN/ H2O (0. 05 % TFA))纯化残余物，得到(S) -6- (3- (6-氯-3，4- 二氢喹啉 _1 (2H)-基)-2-氧代 吡咯烷-1-基)-N-(噻唑-2-基)吡啶-3-磺酰胺。LC/MS (10 % -99 % CH3CN/H20 (0. 05 % TFA))，m/z :M+lobs = 490. 3，tE = 1. 81min。 6-(哌嗪-1-基)-N-(噻唑-2-基)吡啶-3-磺酰胺 在氮气气氛中将6-氯-N-(噻唑-2-基)吡啶-3-磺酰胺(8. 2g,30mmol)和哌 嗪(12. 5g，145mmol)在DMF(150mL)中的混合物加热至80°C。将该反应混合物减压蒸发至 干，通过使用二氯甲烷/20% 3. 5M NH3的甲醇溶液的硅胶柱色谱法纯化。将含有产物的级 分溶于少量水和甲醇，通过使用梯度水和甲醇的反相柱色谱法(ISCO)纯化。在约溶液纯 化一半后，晶体在液体中形成。通过过滤收集该物质，用甲醇洗涤，又得到物质。总计得到 1. 7g(17% )6-(哌嗪-1-基)-N-(噻唑-2-基)吡啶-3-磺酰胺。1H-WR (300MHz，DMS0-d6) δ 8. 41 (d, J = 2. 3Hz, 1H)，7. 76 (dd, J = 2. 3,9. OHz, 1H)，7. 02 (d, J = 4. 1Hz, 1H) ,6. 82 (d, J = 9. OHz，1H)，6. 55 (d，J = 4. IHz，1H)，3. 62-3. 58 (m, 4H)，2. 94-2. 90 (m, 4H) ppm。一般方法6 向羧酸(0. lmmol)和N，N，N'，N'-四甲基_0_(7_氮杂苯并三唑基)脲 六氟磷酸盐(37mg，0. IOmmol)在1 1 (v/v)DCM DMF(0. 5mL)中的溶液中加入6_(哌 嗪-1-基)-N-(噻唑-2-基)吡啶-3-磺酰胺(32mg，0. IOmmol)和二异丙基乙胺(34 μ L, 0.20mmol)。将该反应体系在环境温度下搅拌过夜。然后500 μ L DMSO用稀释该溶液，通过 使用10% -99% CH3CN/H20(0. 05% TFA))的反相HPLC纯化，得到期望的产物。(R) -6- (4- (2- (4_ 氟-IH-吲哚 基)丙酰基)哌嗪 基)-N-(噻唑 _2_ 基) 吡啶-3-磺酰胺 使用一般方法6和(R)-2" (4-氟-IH- 口引哚基)丙酸(20mg，0. lmmol)制备。 LC/MS(10% -99% CH3CN/H20(0. 05% TFA))，m/z :M+1 obs = 515. 5，tE = 3. 12min。(R)-6-(4-(2-(6-氯-IH-吲哚-1-基)丙酰基)哌嗪 基)_N_ (噻唑 _2_ 基) 吡啶-3-磺酰胺 使用一般方法6和(R)-2-(6-氯-IH-吲哚-1-基)丙酸(22mg，0. lmmol)制备。 LC/MS(10% -99% CH3CN/H20(0. 05% TFA))，m/z :M+1 obs = 531. 3，tE = 3. 26min。(R)-6-(4-(2-(4-氯-2-甲基苯氧基)丙酰基)哌嗪基)_N_ (噻唑_2_基) 吡啶-3-磺酰胺 使用一般方法6和(R)-2-(4-氯_2_甲基苯氧基)丙酸(21mg，0. Immo 1)制备。 LC/MS(10% -99% CH3CN/H20(0. 05% TFA))，m/z :M+1 obs = 522. 3，tE = 3. 21min。检测和测定化合物的NaV抑制特性的测定法测定化合物的NaV抑制特件的光学方法
技术领域：
本发明的混合物用作电压门控的钠离子通道拮抗剂。如下评价测试化合物的拮抗剂特性。将表达所关注的NaV的细胞放入微量滴定板。在孵育期后，用对跨膜电位敏感 的荧光染料染色细胞。将测试化合物加入到微量滴定板中。用化学或电方式刺激细胞以 弓丨起来自未阻滞通道的NaV依赖性膜电位改变，检测，用跨膜电位-敏感性染料测定。将 拮抗剂检测为对刺激有反应的膜电位下降。光学膜电位测定法使用Gonzalez和Tsien 所述的电压-敏感性FRET传感器(参见Gonzalez, J. Ε.和R. Y. Tsien (1995) "Voltage sensing by fluorescenceresonance energy transfer in single cells，，Biophys J 69(4) : 1272-80，和 Gonzalez, J. E.和 R. Y. Tsien(1997) "Improyedind icators ofcell membrane potential that use fluorescence resonance energytransfer" Chem Biol 4(4) :269_77)in combination withinstrumentation for measuring fluorescence changes such as theVoltage/Ion Probe Reader(VTPR )(参见Gonzalez, .L Ε. ,K. Oades 等 A (1999) "Cell-based assays and instrumentation for screeningion-channel targets，，Drug Discov Today 4(9) :431_439)。俥用化学刺激的VIPW光学腊电位测定方法细胞处理和染料荷载在使用VII3R测定前24小时，将内源性表达NaVl. 2型电压门控NaV的CHO细胞以 60，000个细胞/孔接种在96-孔聚-赖氨酸包被的培养板中。在表达所关注NaV的细胞系 中按照与类似的模式操作其它亚型。1)在测定的当天，抽吸培养基，用225 4 1^谷溶液#2出5#2)将细胞洗涤两次。2)通过混合5mM香豆素储备溶液与10%普卢兰尼克127 1 1，然后将该混合物 溶于适当体积的BS#2制备15uM CC2-DMPE溶液。3)在从96-孔培养板中除去浴溶液后，给细胞加载80 μ L CC2-DMPE溶液。将培养 板在室温下和黑暗中孵育30分钟。4)在用香豆素染色细胞的同时，制备15 μ L oxonol的BS#2溶液。除DiSBAC2 (3) 夕卜，该溶液还应包含0. 75mM ABSCl和30 μ L藜芦定(由IOmM EtOH储备溶液制备， Sigma#V-5754)。5) 30分钟后，除去CC2-DMPE并且用225 μ L BS#2将细胞洗涤两次。如上所述，残 留体积应为40 μ L。6)在除去浴后，给细胞加载80 μ L DiSBAC2 (3)溶液，此后，加入溶于DMSO的测 试化合物，从药物添加板得到各孔的期望的测试浓度并且剧烈混合。孔中的体积应约为 121 μ L0然后将细胞孵育20-30分钟。7) 一旦孵育完成，则使用钠回加方案将细胞准备用VIPR 测定。加入120 μ L浴溶 液#1以刺激NaV依赖性去极化。将200 μ L 丁卡因用作阻断NaV通道的拮抗剂阳性对照。VIPR 数据分析:分析数据并且报道为在460nm和580nm通道中测定的扣除背景的发射强度的校准 比。然后从各测定通道中扣除背景强度。通过在与不存在细胞的相同处理测定孔的相同时 间期限过程中测定发射强度得到背景强度。然后使用如下公式将作为时间函数的响应值报 道为得到的比值
通过计算起始(Ri)和最终(Rf)比进一步减小数据。这些是部分或全部前刺激期 和刺激期相同样品点过程中的平均比值。然后计算这些对刺激的响应值R = Rf/%。就Na+ 回加分析时间窗而言，基线是2-7seC且在15-24seC对最终响应取样。通过在具有期望特性的化合物(阳性对照)例如丁卡因和无药理活性剂(阴性对 照)存在下进行测定得到对照响应值。如上计算对阴性(N)和阳性(P)对照的响应值。将 化合物的拮抗剂活性A定义为
R-P
其中R是测试化合物的比响应溶液「mMl浴溶液#1 =NaCl 160，KCl 4. 5，CaCl22, MgCl2I, HEPES 10，pH 7. 4 含有 NaOH浴溶液#2:TMA-C1 160，CaCl2O. 1，MgCl2I, HEPES 10, pH 7. 4，含有 KOH(最终 K 浓 度 5mM)CC2-DMPE 制备成5mM的DMSO储备溶液并且贮存在_20 "C下DiSBAC2 (3)制备成12mM的DMSO储备溶液并且贮存在_20°C下ABSCl 制备成200mM的蒸馏水储备溶液并且贮存在室温下细胞培养使CHO细胞生长在补充了 10% FBS (胎牛血清，合格的；GibcoBRL#16140_071)和 1 % Pen-Strep (青霉素-链霉素；GibcoBRL#15140_122)的 DMEM (Dulbecco 改进的 Eagle 培 养基；GibcoBRL#10569-010)中。使细胞在通气孔道烧瓶中，在90%湿度和10% CO2下生长 至100%汇合。根据取决于计划方案的需求不同，它们通常通过胰蛋白酶消化按照1 10 或1 20分裂，并且生长2-3天，此后进行下一次分裂。俥用电刺激的VIPR 光学腊电位测定方法下面是如何使用光学膜电位方法#2测定NaVl. 3抑制活性的实施例。按照与在表 达所关注NaV的细胞系中类似的模式操作其它亚型。将稳定表达NaVl. 3的HEK293细胞放入96-孔微量滴定板。在适当孵育期后，如 下用电压敏感性染料CC2-DMPE/DiSBAC2 (3)染色细胞。试剂100mg/mL Pluronic F-127 (Sigma#P2443)，在干 DMSO 中IOmM DiSBAC2 (3) (Aurora#00-100-010)，在干 DMSO 中IOmM CC2-DMPE (Aurora#00-100-008)，在干 DMSO 中200mM ABSCl H2O 溶液补充了IOmM HEPES (Gibco#15630_080)的 Hank ‘ s 平衡盐溶液 (Hyclone#SH30268. 02)荷载方案
2X CC2-DMPE = 20 μ M CC2-DMPE 使用等体积的 10 % pluronic 涡旋 IOmM CC2-DMPE，然后涡旋所需量的含有IOmM HEPES的HBSS。细胞培养板各孔需要5mL 2X CC2-DMPE。50 μ L 2Χ CC2-DMPE用于含有洗涤细胞的孔，得到10 μ M最终染色浓度。将细胞 在RT下和黑暗中染色30分钟。2Χ DISBAC2 (3)与 ABSCl = 6μΜ DISBAC2 (3)禾口 ImM ABSCl 将所需量的 IOmM DISBAC2 (3)加入到50ml圆锥形试管中并且与制成的1 μ L 10%普卢兰尼克/mL溶液混合， 且一起涡旋。然后加入HBSS/HEPES制成2X溶液。最终加入ABSCl。2X DiSBAC2 (3)溶液可以用于使化合物平板溶剂化。注意制成2X药物浓度的化合 物培养板。再洗涤染色的培养板，得到残留体积50 μ L。加入50uL/孔的2Χ DiSBAC2 (3) w/ ABSCl0在RT下和黑暗中染色30分钟。电极刺激仪器和使用方法描述在ION Channel Assay MethodsPCT/USOl/21652 中，在此引入参考。该仪器包含微量滴定板处理器、用于激发香豆素染料同时记录香豆素和 oxonol发射的光学系统、波形发生器、电流-或电压-控制的放大器和用于将电极插入孔中 的装置。在集成计算机控制下，该仪器通过了针对微量滴定板各孔内细胞的用户程序电刺 激方案。试剂测定缓冲液#1140mM NaCl,4. 5mM KCl,2mM CaCl2, ImM MgCl2,1 OmMHEPES, IOmM葡萄糖，ρΗ 7. 40， 330m0sm普卢兰尼克储备溶液(1000X) 100mg/mL普卢兰尼克127在干DMSO中Oxonol 储备溶液(3333X) :10mM DiSBAC2 (3)在干 DMSO 中香豆素储备溶液(1000X) :10mM CC2-DMPE在干DMSO中ABSCl 储备溶液(400X) :200mM ABSCl 在水中测定方案将电极插入所测定的各孔或在其中使用。使用电流控制的放大器递送刺激波脉冲3s。进行2秒预刺激记录以得到未刺激的 强度。进行5秒后刺激记录以检验松弛至静息状态。数据分析分析数据并且报道为在460nm和580nm通道中测定的扣除背景的发射强度的校准 比。然后从各测定通道中扣除背景强度。通过在与不存在细胞的相同处理测定孔的相同时 间期限过程中测定发射强度得到背景强度。然后使用如下公式将作为时间函数的响应值报 道为得到的比值 通过计算起始(Ri)和最终(Rf)比进一步减小数据。这些是部分或全部前刺激期 和刺激期相同样品点过程中的平均比值。然后计算这些对刺激的响应值R = Rf/%。
通过在具有期望特性的化合物(阳性对照)例如丁卡因和无药理活性剂(阴性对 照)存在下进行测定得到对照响应值。如上计算对阴性(N)和阳性(P)对照的响应值。将 化合物的拮抗剂活性A定义为
其中R是测试化合物的比响应。 测试化合物的NaV活件和抑制的电牛理学测定法膜片钳电生理学用于评价钠通道阻滞剂在背根神经节神经元中的效力和选择性。 从背根神经节中分离大鼠神经元并且在NGF(50ng/ml)存在下维持在培养物中2_10天(培 养基由补充了 B27，谷氨酰胺和抗生素的NeurobasalA组成)。视觉鉴定小直径神经元(疼 痛感受器，8-12 μ m直径)并且使用与放大器(Axon Instruments)连接的细尖玻璃电极探 测。“电压钳”模式用于评价保持在_60mV下细胞中的化合物的IC50。此外，“电流钳”模式 用于测试化合物在阻断动作电位生成作为对电流注入的反应中的效力。这些实验结果贡献 了化合物效力特性的定义。DRG神经元中的电压钳测定法使用膜片钳技术的全细胞变型，根据DRG体记录TTX-抗性钠电流。在室温( 220C )下，使用厚围绕的硼硅玻璃电极(WPI ；电阻3-4ΜΩ，应用Axopatch 200B放大器 (Axon Instruments)进行记录。在建立全细胞结构后，使移液管溶液在约15分钟内在细 胞中达到平衡，此后开始记录。在2-5kHz用低通滤波器过滤电流，并且在IOkHz下以数字 方式取样。补偿串连电阻60-70%，在整个实验过程中连续监测。在数据分析中未计胞内 移液管溶液与胞外记录溶液之间的液体接界电位(_7mV)。使用重力驱动的快速灌流系统 (SF-77 ；Warner Instruments)将测试溶液施加到细胞上。通过使细胞每60秒1次从实验特异性保持电位到+IOmV测试电位反复去极化测 定剂量-响应关系。在进行下一个测试浓度前使阻滞效果达到稳定水平。溶液胞内溶液(以mM 计)=Cs-F (130), NaCl (10), MgC12 (1), EGTA (1. 5)，CaC12(0. 1)， HEPES (10)，葡萄糖(2)，pH = 7· 42，290m0sm。胞外溶液(以mM 计)NaCl (138)，CaCl2 (1. 26)，KCl (5. 33)，KH2PO4 (0. 44)， MgCl2 (0. 5)，MgSO4 (0. 41)，NaHCO3 (4)，Na2HPO4 (0. 3)，葡萄糖(5. 6)，HEPES (10)，CdCl2 (0. 4)， NiCl2 (0. 1), TTX (0. 25X10,。用于化合物的NaV通道抑制活性的电流_钳测定法使用Multiplamp 700A放大器(Axon Inst)以全细胞结构对细胞进行电流钳固 定。用(以mM计算):150K-葡糖酸盐，IONaCl，0. 1EGTA，10Η印es，2MgCl2 (使用KOH缓冲至 PH 7. 34)充满葡糖酸盐移液管(4-5Mohm)。将细胞浸入(以mM计):140NaCl, 3KC1, IMgCl， ICaCl和10H印es)。在密封形成前给移液管电位调零点；在获取过程中未校准液体接界电 位。如使用上述测定法测定的，本文表2的典型化合物对NaVl. 3和/或NaVl. 1通道 具有活性。正如本领域技术人员显而易见的，可以在不脱离范围的情况下对本文所述实施方 案进行许多变型和改变。仅作为实施例提供本文所述的具体实施方案。
权利要求
式I的化合物或其药学上可接受的盐；其中环Z是噻唑基或噻二唑基，其中Z任选地被至多q次出现的RZ取代基取代，其中RZ各自独立地选自R1，R2，R3，R4或R5；且q是0-2；W和Y1各自独立地是CH或N，条件是W和Y1中至少一个是N；x和y各自独立地是0-3；条件是x+y是2，3或4；w是0-4；v是0或1；z是0-4；V是键；X是键或C(R2)2；Q是键或C1-C6直链或支链亚烷基链，其中Q的至多两个不相邻的亚甲基单元任选和独立地被-O-，-S-或-NR2-替代；RQ是具有0-3个独立地选自O、S、N或NH的杂原子的3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和单环或具有0-5个独立地选自O、S、N或NH的杂原子的8-15元饱和、部分不饱和或完全不饱和双环；其中RQ任选地被至多4个独立地选自R1，R2或R3的取代基取代；R11是R2或Y；R22是R1或R2；R1是氧代或(CH2)n-Y；n是0，1或2；Y是卤素，CN，NO2，CF3，OCF3或OH；R2是氢或C1-C6脂族基团，其中R2各自任选地被至多2个独立地选自R1的取代基取代；且R3是C3-C8脂环族基团，C6-C10芳基，C3-C8杂环基或C5-C10杂芳基环，其中R3各自任选地被至多3个独立地选自R1或R2的取代基取代。FPA00001115881400011.tif
2.权利要求1的化合物，其中w是0且x和y各自独立地是1或2。
3.权利要求1的化合物，其中Z选自 其中Z具有至多两个独立地选自R1，R2或R5的Rz取代基。
4.权利要求3的化合物，其中Z是噻唑-2-基。
5.权利要求1的化合物，其中X是-CH2-，-CHMe-,-C(Me)2-或_NH_。
6.权利要求1的化合物，其中Q是键。
7.权利要求1的化合物，其中Q是C1-C6直链或支链亚烷基链，其中Q的至多一个亚甲 基单元被0，S或NH替代。
8.权利要求1的化合物，其中妒是苯环。
9.权利要求8的化合物，其中Rq是任选地被至多3个独立地选自卤素或Ci_4烷基的取 代基取代的苯环。
10.权利要求1的化合物，其中Rq是具有0-5个独立地选自0、S、N或NH的杂原子的 8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和双环环系。
11.权利要求10的化合物，其中RQ是选自如下的任选取代的环 。
12.权利要求1的化合物，其中该化合物具有式IA 其中U和T各自独立地是CH或N ；条件是U和T不同时为N ； Rz选自R1或R2; q 是 0-2 ； v是1 ；且Q是C1-C4亚烷基，其中Q的至多两个不相邻的亚甲基单元任选和独立地 被-0-，-S-或-NR2替代。
13.权利要求12的化合物，其中q是0。
14.权利要求12的化合物，其中U和T均为CH。
15.权利要求12的化合物，其中R22是氧代且与连接羰基的氮相邻。
16.权利要求12的化合物，其中0是-012-，-012-012-，-01(16)-，-((16)2-或-01(土-卩r)-。
17.权利要求1的化合物，其中该化合物具有式IIA其中U和T各自独立地是CH或N ；条件是U和T不同时为N ； Rz选自R1或R2; q是0-2 ；且Q是C1-C4亚烷基，其中Q的至多两个不相邻的亚甲基单元任选和独立地 被-0-，-S-或-NR2替代。 权利要求1的化合物，其中该化合物具有式VIA-i U和T各自独立地是CH或N ；条件是U和T不同时为N ； Rz选自R1或R2; q 是 0-2 ； v是1 ；且Q是C1-C4亚烷基，其中Q的至多两个不相邻的亚甲基单元任选和独立地 被-0-，-S-或-NR2替代。
18.权利要求17的化合物，其中U和T均为CH。
19.权利要求17 的化合物，其中 Q 是-CH2-，-CH2-CH2-，-CH(Me)-，_C(Me)2_，-CH(i_P
20.权利要求1的化合物，其中该化合物具有式VIA Rq是 、 其中环B是具有单一氮杂原子的5-7元杂环基或杂芳基环；其中Rq
21.
22.权利要求21的化合物，其中U和T均为CH。
23.权利要求21的化合物，其中妒选自 其中Rq任选地被至多4个独立地选自R1，R2或R3的取代基取代。
24.权利要求23的化合物，其中妒选自
25.权利要求1的化合物，其中该化合物选自表2。
26.药物组合物，包含权利要求1的化合物和药学上可接受的载体、佐剂或媒介物。
27.在受试者中治疗疾病或减轻其严重性的方法，所述疾病为急性、慢性、神经病性 或炎性疼痛、关节炎、偏头痛、簇性头痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、广泛性神经痛、癫痫或 癫痫症、神经变性疾病、精神障碍，例如焦虑和抑郁、双极障碍、肌强直、心律失常、运动障 碍、神经内分泌失调、共济失调、多发性硬化、肠易激综合征、失禁、内脏疼痛、骨关节炎疼 痛、疱疹后神经痛、糖尿病性神经病、神经根 疼痛、坐骨神经痛、背部疼痛、头部或颈部疼痛、 严重的或顽固性疼痛、伤害感受性疼痛、突破性疼痛、手术后疼痛、癌症疼痛、中风、脑缺血、 外伤性脑损伤、肌萎缩侧索硬化、应激_或锻练诱发的绞痛、心悸、高血压、偏头痛或异常胃 肠运动，该方法包括对有此需要的受试者给予有效量的权利要求1的化合物或包含化合物 的药学上可接受的组合物。
28.权利要求27的方法，其中该方法用于治疗急性、慢性、神经病性或炎性疼痛或减轻 其严重性。
29.权利要求27的方法，其中该方法用于治疗神经根疼痛、坐骨神经痛、背部疼痛、头 部疼痛、颈部疼痛、顽固性疼痛、急性疼痛、术后痛、背部疼痛、耳鸣或癌症疼痛或减轻其严 重性。
30.权利要求27的方法，其中该方法用于治疗疾病或减轻其严重性，所述疾病为股 骨癌症疼痛；非恶性慢性骨疼痛；类风湿性关节炎；骨关节炎；脊柱狭窄；神经病性下背部 疼痛；神经病性下背部疼痛；肌筋膜疼痛综合征；纤维肌痛；颞下颂关节疼痛；慢性内脏疼任选地被至多4个独立地选自R1，R2或R3的取代基取代。痛，包括腹部、胰腺；I BS疼痛；慢性和急性头痛；偏头痛；紧张性头痛，包括簇性头痛；慢 性和急性神经病性疼痛，包括疱疹后神经痛；糖尿病性神经病；与HIV有关的神经病；三叉 神经痛；夏科_玛丽牙神经病；遗传性感觉神经病；外周神经损伤；疼痛性神经瘤；异位近 侧与远侧溢液；神经根病；化疗诱发的神经病性疼痛；放射疗法诱发的神经病性疼痛；乳房 切除术后疼痛；中枢性疼痛；脊髓损伤性疼痛；中风后疼痛；丘脑疼痛；复合区域疼痛综合 征；幻觉疼痛；顽固性疼痛；急性疼痛、急性术后疼痛；急性肌肉骨骼疼痛；关节疼痛；机械 性下背部疼痛；颈部疼痛；腱炎；损伤/运动性疼痛；急性内脏疼痛，包括腹部疼痛、肾盂肾 炎、阑尾炎、胆囊炎、肠梗阻、疝等；胸部疼痛，包括心脏疼痛；骨盆疼痛；肾绞痛；急性产科 疼痛，包括分娩疼痛；剖腹产疼痛；急性炎性、灼伤与创伤疼痛；急性间歇性疼痛，包括子宫 内膜异位；急性带状疱疹疼痛；镰状细胞性贫血；急性胰腺炎；突破性疼痛；口面疼痛，包括 窦炎疼痛、牙痛；多发性硬化(MS)疼痛；抑郁中的疼痛；麻风疼痛；贝切特氏病疼痛；痛性 肥胖症；静脉炎疼痛；格巴二氏疼痛；疼痛性腿与移动性趾；黑格隆德氏综合征；红斑性肢 痛症疼痛；法布里氏病疼痛；膀胱与泌尿生殖疾病，包括尿失禁、活动过度性膀胱、疼痛性 膀胱综合征、间质性膀胱炎(IC)或前列腺炎；复杂性局部痛综合征(CRPS)I型和II型；或 绞痛-诱发的疼痛。
全文摘要
本发明涉及用作离子通道抑制剂的吡啶基磺酰胺衍生物，其中变量如权利要求中所定义。本发明还提供了包含本发明化合物的药学上可接受的组合物和使用这些组合物治疗各种疾病的方法。
文档编号C07D417/14GK101842372SQ200880113677
公开日2010年9月22日 申请日期2008年9月19日 优先权日2007年9月19日
发明者E·马丁波罗, N·齐默曼, T·L·汉普敦, T·纽伯特 申请人:沃泰克斯药物股份有限公司