作为离子通道调节剂的稠合杂环化合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及是钠通道抑制剂的化合物，并且涉及其在治疗各种病状中的用途，包括心血管疾病和糖尿病。在特定的实施方案中，通过通式I给出了化合物的结构：其中Y、Z、n、R1和R3如本文中所述，并且涉及化合物的制备方法和用途，以及涉及含有所述化合物的药物组合物。
【专利说明】作为离子通道调节剂的稠合杂环化合物
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]依据35U.S.C.§ 119(e)，本申请要求2011年7月I日提交的U.S.临时申请序列号61/503，980的权益，通过引用将其全部内容并入本申请中。
【技术领域】
[0003]本发明涉及新型化合物及其在治疗各种疾病中的用途，所述疾病包括心血管疾病和糖尿病。本发明还涉及所述化合物的制备方法，以及含有这样的化合物的药物组合物。
【背景技术】
[0004]晚钠电流(INaL)是心肌细胞和神经元的快速Na+电流的持续组分。许多常见神经和心脏病症与异常(INaL)增强有关，其造成哺乳动物中电和收缩功能障碍的发病。参见，例如，心脏的“晚钠电流”的病理生理学和药物学(Pathophysiology and Pharmacologyof the Cardiac “Late Sodium Current，，)，药物学和治疗学(Pharmacology andTherapeutics) 119(2008)326-339。因此，在哺乳动物中选择性地抑制(INaL)的化合物在治疗这样的病状中是有用的。
[0005](INaL)的选择性抑制剂的一种实例是RANEXA?，一种通过FDA批准用于治疗慢
性稳定型心绞痛的化合物。RANEXAgl已经还显示了对于治疗各种心血管疾病(包括局部
缺血-再灌注损伤、心律失常和不稳定型心绞痛)的治疗是有用的，并且对于糖尿病的治疗也是有用的。希望提供在哺乳动物中选择性地抑制INaL的新型化合物。·
【发明内容】
[0006]因此，在典型的实施方案中，本发明提供了作为晚钠通道阻断剂功能的新型化合物。在一个实施方案中，本发明提供了通式I的化合物:
[0007]
【权利要求】
1.通式I的化合物:
2.通过通式IA表示的通式I的化合物:
3.根据权利要求2所述的化合物，其中: R1是芳基、环烷基、环烯基、杂环基或杂芳基； 其中所述芳基、环烷基、环烯基、杂环基或杂芳基任选被一个、两个或三个独立地选自由卤素、-NO2, -CN、-SF5, -Si (CH3) 3、-O-R20, -S-R20, -C(O)-R' -C (O) -OR20, -N(R20)(R22)、-C (O) -N (R20) (R22)、-N (R20) -C (O) -R22、-N (R20) -C (O) -OR22、-N (R20) -S (=0) 2-R26、-S (=0) 2-R20、-O-S (=0) 2-R20、-S (=0) 2-N (R20) (R22)、CV6 烷基、C2_4 烯基、C2_4 炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基组成的组中的取代基取代；和 其中所述Cu烷基、C2_4烯基、C2_4炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选被一个、两个或三个独立地选自由卤素、-NO2、苯基、杂环基、杂芳基、CV6烷基、环烷基、_N(R2°) (R22)、-C(O) -R2°、-C (O) -OR20, -C (O) -N (R20) (R22)、-CN 和 _0_R2° 组成的组中的取代基取代；n是O ;和 R2和R4与它们连接的原子结合在一起，形成杂环基或杂芳基； 其中所述杂环基或杂芳基任选被一个、两个或三个独立地选自由卤素、CV6烷基、环烷基、杂芳基、-CN、-O-R2c1、-N (R2°) (R22)、-C (O) -R2c1、-N (R20) -C (O) -0R2。和-C (O) -0R2。组成的组中的取代基取代；和 其中所述Cu烷基或杂芳基任选被一个、两个或三个独立地选自由卤素、-CN、-O-R20,CV6烷基、芳基和杂芳基组成的组中的取代基取代。
4.根据权利要求2所述的化合物，其中: R1是芳基；其中所述芳基任选被一个、两个或三个独立地选自由卤素、-NO2、-CN、-SF5、-Si (CH3) 3、-O-R20、-S-R20、-C (O) -R20、-C (O) -OR20、-N (R20) (R22)、-C (O) -N (R20) (R22)、-N (R20) -C (O) -R22、-N (R20) -C (O) -OR22、-N (R20) -S (=0) 2-R26、-S (=0) 2-R20、_0_S (=0) 2_R20、-S (=0) 2_N (R20) (R22)、C卜6 烷基、C2_4烯基、C2_4炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基组成的组中的取代基取代；和 其中所述Cu烷基、C2_4烯基、C2_4炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选被一个、两个或三个独立地选自由卤素、-NO2、苯基、杂环基、杂芳基、CV6烷基、环烷基、_N(R2°) (R22)、-C(O) -R2°、-C (O) -OR20, -C (O) -N (R20) (R22)、-CN 和 _0_R2° 组成的组中的取代基取代；η是O ;和 R2和R4与它们连接的原子结合在一起，形成杂环基或杂芳基； 其中所述杂环基或杂芳基任选被一个、两个或三个独立地选自由卤素、CV6烷基、环烷基、杂芳基、-CN、-O-R2c1、-N (R2°) (R22)、-C (O) -R2c1、-N (R20) -C (O) -0R2。和-C (O) -0R2。组成的组中的取代基取代；和 其中所述Cu烷基或杂芳基任选被一个、两个或三个独立地选自由卤素、-CN、-O-R20,CV6烷基、芳基和杂芳基组成的组中的取代基取代。
5.根据权利要求2所述的化合物，其中: R1是任选被-0-R2°或Cu烷基取代的芳基； 其中所述CV6烷基任选被一个、两个或三个卤素取代； η是O ;和 R2和R4与它们连接的原子结合在一起，形成杂环基或杂芳基；其中所述杂环基或杂芳基任选被一个、两个或三个独立地选自由卤素、C^6烷基、环烷基、杂芳基、-CN、-O-R20, -N(R2°) (R22)、-C (O) -R20、-N(R20) -C (O) -0R2。和-C (0) -0R2。组成的组中的取代基取代；和 其中所述Cu烷基或杂芳基任选被一个、两个或三个独立地选自由卤素、-CN、-O-R20,CV6烷基、芳基和杂芳基组成的组中的取代基取代。
6.根据权利要求2所述的化合物，其中: R1是被-O-CF3或-CF3取代的苯基； η是O ;和 R2和R4与它们连接的原子结合在一起，形成杂环基或杂芳基； 其中所述杂环基或杂芳基任选被一个、两个或三个独立地选自由卤素、CV6烷基、环烷基、杂芳基、-CN、-C (0) -R2°、-N(R20) -C (0) -OR20和-C (0) -OR20组成的组中的取代基取代；和其中所述Cu烷基或杂芳基任选被一个、两个或三个独立地选自由卤素、-CN、-O-R20,CV6烷基、芳基和杂芳基组成的组中的取代基取代。
7.选自以下组成的组中的化合物:
8.通过通式IB表示的通式I的化合物:
9.根据权利要求8所述的化合物，其中: R1是芳基、环烷基、环烯基、杂环基或杂芳基； 其中所述芳基、环烷基、环烯基、杂环基或杂芳基任选被一个、两个或三个独立地选自由卤素、-NO2, -CN、-SF5, -Si (CH3) 3、-O-R20, -S-R20, -C(O)-R' -C (O) -OR20, -N(R20)(R22)、-C (O) -N (R20) (R22)、-N (R20) -C (O) -R22、-N (R20) -C (O) -OR22、-N (R20) -S (=0) 2-R26、-S (=0) 2-R20、-O-S (=0) 2-R20、-S (=0) 2-N (R20) (R22)、CV6 烷基、C2_4 烯基、C2_4 炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基组成的组中的取代基取代；和 其中所述Cu烷基、C2_4烯基、C2_4炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选被一个、两个或三个独立地选自由卤素、-NO2、苯基、杂环基、杂芳基、CV6烷基、环烷基、_N(R2°) (R22)、-C(O) -R2°、-C (O) -OR20, -C (O) -N (R20) (R22)、-CN 和 _0_R2° 组成的组中的取代基取代；η是O ; R5是氢或CV6烷基；和 R6是CV6烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基； 其中所述C^6烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选被一个、两个或三个独立地选自由卤素、-NO2、C1^6 烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-N(R20) (R22)、-C(O) -R2°、-C(O) -OR20,-c (O) -N (R20) (R22)、-CN和-0-R2°组成的组中的取代基取代； 其中所述C^6烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基任选进一步被一个、两个或三个独立地选自由卤素、-NO2、C1^6烷基、芳烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-N (R20) (R22)、-C (O) -R20> -C (O) -OR20, -C (O) -N (R20) (R22)、-CN 和 _0_R2° 组成的组中的取代基取代；和 其中所述(V6烷基、芳烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基任选进一步被一个、两个或三个独立地选自由羟基、卤素、-NO2, -N(R2°) (R22)、-C (O) -R2°、-C (O) -OR2q组成的组中的取代基取代； 或R5和R6可以与它们连接的原子结合在一起，形成杂环基或杂芳基； 其中所述杂环基或杂芳基任选被一个、两个或三个独立地选自由卤素、CV6烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧、-CN、-O-R20、-N (R2°) (R22)、-N (R2°) -C (O) -R20、-N (R2°) -C (O) -0R2。和-c(o)-or2°组成的组中的取代基取代；和 其中所述Cu烷基或杂环基任选被一个、两个或三个独立地选自由卤素、氧、杂芳基和-0-R2°组成的组中的取代基取代。
10.根据权利要求8所述的化合物，其中: R1是芳基； 其中所述芳基任选被一个、两个或三个独立地选自由卤素、-NO2、-CN、-SF5、-Si (CH3) 3、-O-R20、-S-R20、-C (O) -R20、-C (O) -OR20、-N (R20) (R22)、-C (O) -N (R20) (R22)、-N (R20) -C (O) -R22、-N (R20) -C (O) -OR22、-N (R20) -S (=0) 2-R26、-S (=0) 2-R20、_0_S (=0) 2_R20、-S (=0) 2_N (R20) (R22)、C卜6 烷基、C2_4烯基、C2_4炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基组成的组中的取代基取代；和 其中所述Cu烷基、C2_4烯基、C2_4炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选被一个、两个或三个独立地选自由卤素、-NO2、苯基、杂环基、杂芳基、CV6烷基、环烷基、_N(R2°) (R22)、-C(O) -R2°、-C (O) -OR20, -C (O) -N (R20) (R22)、-CN 和 _0_R2° 组成的组中的取代基取代；η是O ; R5是氢或CV6烷基；和 R6是CV6烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基； 其中所述C^6烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选被一个、两个或三个独立地选自由卤素、-NO2、C1^6 烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-N(R20) (R22)、-C(O) -R2°、-C(O) -OR20,-c (O) -N (R20) (R22)、-CN和-0-R2°组成的组中的取代基取代； 其中所述C^6烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基任选进一步被一个、两个或三个独立地选自由卤素、-NO2、C1^6烷基、芳烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-N (R20) (R22)、-C (O) -R20> -C (O) -OR20, -C (O) -N (R20) (R22)、-CN 和 _0_R2° 组成的组中的取代基取代；和 其中所述(V6烷基、芳烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基任选进一步被一个、两个或三个独立地选自由羟基、卤素、-NO2, -N(R2°) (R22)、-C (O) -R2°、-C (O) -OR2q组成的组中的取代基取代； 或R5和R6可以与它们连接`的原子结合在一起，形成杂环基或杂芳基； 其中所述杂环基或杂芳基任选被一个、两个或三个独立地选自由卤素、CV6烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧、-CN、-O-R20、-N (R2°) (R22)、-N (R2°) -C (O) -R20、-N (R2°) -C (O) -0R2。和-c(o)-or2°组成的组中的取代基取代；和 其中所述Cu烷基或杂环基任选被一个、两个或三个独立地选自由卤素、氧、杂芳基和-0-R2°组成的组中的取代基取代。
11.根据权利要求8所述的化合物，其中: R1是任选被-0_R2°或Cu烷基取代的芳基；和 其中所述CV6烷基任选被一个、两个或三个卤素取代； η是O ; R5是氢或CV15烷基；和 R6是CV6烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基； 其中所述C^6烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选被一个、两个或三个独立地选自由卤素、-NO2、C1^6 烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-N(R20) (R22)、-C(O) -R2°、-C(O) -OR20,-c (O) -N (R20) (R22)、-CN和-0-R2°组成的组中的取代基取代； 其中所述C^6烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基任选进一步被一个、两个或三个独立地选自由卤素、-NO2、C1^6烷基、芳烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-N (R20) (R22)、-C (O) -R20> -C (O) -OR20, -C (O) -N (R20) (R22)、-CN 和 _0_R2° 组成的组中的取代基取代；和 其中所述(V6烷基、芳烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基任选进一步被一个、两个或三个独立地选自由羟基、卤素、-NO2, -N(R2°) (R22)、-C (O) -R2°、-C (O) -OR2q组成的组中的取代基取代；或R5和R6可以与它们连接的原子结合在一起，形成杂环基或杂芳基； 其中所述杂环基或杂芳基任选被一个、两个或三个独立地选自由卤素、CV6烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧、-CN、-O-R20、-N (R2°) (R22)、-N (R2°) -C (O) -R20、-N (R2°) -C (O) -0R2。和-c(o)-or2°组成的组中的取代基取代；和 其中所述Cu烷基或杂环基任选被一个、两个或三个独立地选自由卤素、氧、杂芳基和-0-R2°组成的组中的取代基取代。
12.根据权利要求8所述的化合物，其中: R1是被-O-CF3或-CF3取代的苯基； η是O ; R5是氢或CV6烷基；和 R6是Cu烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；其中所述CV6烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选被一个、两个或三个独立地选自由卤素、-NO2, CV6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-N (R2°) (R22)、-C (O)-R2c1、-C (O)-OR2。、-C (O)-N (R20) (R22)、_CN 和-O-R20 组成的组中的取代基取代； 其中所述C^6烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基任选进一步被一个、两个或三个独立地选自由卤素、-NO2、C1^6烷基、芳烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、-N (R20) (R22)、-C (O) -R20> -C (O) -OR20, -C (O) -N (R20) (R22)、-CN 和 _0_R2° 组成的组中的取代基取代；和 其中所述(V6烷基、芳烷基 、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基任选进一步被一个、两个或三个独立地选自由羟基、卤素、-NO2, -N(R2°) (R22)、-C (O) -R2°、-C (O) -OR2q组成的组中的取代基取代； 或R5和R6可以与它们连接的原子结合在一起，形成杂环基或杂芳基； 其中所述杂环基或杂芳基任选被一个、两个或三个独立地选自由卤素、CV6烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧、-CN、-O-R20、-N (R2°) (R22)、-N (R2°) -C (O) -R20、-N (R2°) -C (O) -0R2。和-c(o)-or2°组成的组中的取代基取代；和 其中所述Cu烷基或杂环基任选被一个、两个或三个独立地选自由卤素、氧、杂芳基和-0-R2°组成的组中的取代基取代。
13.根据权利要求8所述的化合物，其中基团R5和R6与它们连接的氮原子结合，形成选自以下组成的组中的杂环基基团:
14.根据权利要求1所述的化合物，其中R2和R4与它们连接的原子结合在一起，形成选自以下组成的组中的杂环基或杂芳基:
15.选自以下组成的组中的化合物:
16.通式VII的化合物:
17.根据权利要求16所述的化合物，其中当R2和R5与它们连接的原子结合在一起时，形成任选取代的咪唑基，咪唑基没有被任选取代的三唑基直接取代，或R1不是任选取代的吡唑基、2-吡啶酮基或2-氟吡啶基。
18.化合物N-(环丙基甲基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-2，3- 二氢苯并[f ] [1，4]氧氮杂草-5-胺或其药物学上可接受的盐。
19.化合物(R)_叔-丁基3-(7- (4- ( 二氟甲基)苯基)-2, 3- 二氢苯并[f] [I, 4]氧氮杂罩-5-基氨基)吡咯烷-1-羧酸酯或其药物学上可接受的盐。
20.一种治疗哺乳动物体内通过用能够降低晚期钠电流的药剂治疗缓和病状的方法，包括将治疗有效剂量的权利要求1至19任一项的化合物给药于需要的哺乳动物。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述病状是选自以下的一种或多种心血管疾病:房性和室性心律失常，心力衰竭(包括充血性心力衰竭、舒张性心力衰竭、收缩性心力衰竭、急性心力衰竭)、普林兹迈托(变体)心绞痛、稳定型和不稳定型心绞痛、运动诱发的心绞痛、充血性心脏病、局部缺血、复发性缺血、再灌注损伤、心肌梗塞、急性冠脉综合征、外周动脉疾病、肺动脉高压和间 歇性跛行。
22.根据权利要求21所述的方法，其中病状是糖尿病或糖尿病性外周神经病。
23.根据权利要求22所述的方法，其中病状导致神经性疼痛、癫痫、癫痫发作、头痛或瘫痪中的一种或多种。
24.一种药物组合物，其包含药物学上可接受的赋形剂和治疗有效量的权利要求1至19任一项的化合物或其药物学上可接受的盐。
25.根据权利要求1至19任一项的化合物，所述化合物用于治疗中。
26.根据权利要求1至19任一项的化合物用于制造用于治疗心血管疾病的药物的用途，所述心血管疾病选自以下的一种或多种:房性和室性心律失常，心力衰竭(包括充血性心力衰竭、舒张性心力衰竭、收缩性心力衰竭、急性心力衰竭)、普林兹迈托(变体)心绞痛、稳定型和不稳定型心绞痛、运动诱发的心绞痛、充血性心脏病、局部缺血、复发性缺血、再灌注损伤、心肌梗塞、急性冠脉综合征、外周动`脉疾病、肺动脉高压和间歇性跛行。
【文档编号】C07D498/04GK103635467SQ201280032982
【公开日】2014年3月12日 申请日期:2012年6月29日 优先权日:2011年7月1日
【发明者】布里顿·肯尼斯·科基, 埃尔费斯·伊莱恩, 罗伯特·H.·姜, 拉奥·V.·卡拉, 德米特里·库尔顿, 李晓芬, 鲁本·马丁内斯, 埃里克·Q.·帕克希尔, 涛·佩里, 杰夫·扎布洛基, 钱德拉塞凯尔·文卡塔拉马尼, 迈克尔·格劳普, 胡安·格雷罗 申请人:吉利德科学公司