专利名称：一种丹参总酚酸注射用微球及其制备方法
技术领域：
本发明属于医药领域，具体涉及一种缓释丹参总酚酸注射用微球及其制备方法。
背景技术：
丹参总酚酸(Total salvianolic acid)是从鼠尾草属植物丹参中提取的一类既有咖啡酰缩酚酸结构又有新木脂素骨架的水溶性成分，包括丹酚酸A、B、C、D、E、P、、C、H、I和异丹酚酸C等，都具有很强的抗脂质过氧化和清除自由基作用，其中含量最高的两个成分丹酚酸A(SalA)和丹酚酸B(SalB)活性最强，对脂质过氧化引起的细胞膜损伤有明显的保护作用。研究表明丹酚酸具有抗肝纤维化、抗动脉粥样硬化和改善记忆功能障碍等作用[戈升荣等，丹酚酸的药理作用研究进展，中药材第25卷第9期2002年9月]。
一直以来有关丹酚酸的制剂主要为冻干粉针制剂。但由于作为丹参中水溶性活性成分的丹酚酸体内的半衰期较短，使得普通的口服制剂面临着一系列的问题，如临床给药次数频繁，使用不方便，患者的顺应性(compliance)差等。
发明人经过多年的研究发现将丹参总酚酸与适当辅料制成微球，可以达到缓慢地非恒速释放，减少服用次数，提高患者顺应性的目的。
发明内容
本发明目的在于提供了一种全新的缓释、高生物利用度的注射用丹参总酚酸微球。
本发明的另一目的在于提供了这种注射用微球的制备方法。
本发明一种丹总酚酸微球，由丹参中提取得到的丹酚酸提取物作为活性成分与辅料共同组成。其中的丹酚酸提取物可以是现有技术中任何方法制备而得，为了便于理解现举例如下，但并不限于此。
丹参水提取加聚酰胺及大孔树脂法1.丹参用水提取，
2.提取液用聚酰胺层析柱分离，3.洗脱液用大孔吸附树脂层析柱分离。
需要说明的是，步骤(1)中还包括，提取液调pH至酸性后，过滤；步骤(2)中还包括，滤液通过聚酰胺层析柱，用水冲洗至pH值为中性，再用弱碱性水溶液洗脱，收集碱洗脱液；步骤(3)中还包括，步骤(2)中的碱洗脱液，调PH值到酸性后，通过大孔吸附树脂层析柱，先用水冲洗至pH值为中性，再用含水或无水低级醇洗脱，收集洗脱液，洗脱液减压浓缩至无醇，干燥，得丹酚酸提取物。
丹参水提取加大孔树脂法包括将丹参用水提取，适当浓缩后过大孔树脂，采用低级醇洗脱，收集洗脱液，浓缩回收醇得丹酚酸提取物。
丹参水提取酸化后柱层析法包括丹参用水提取得提取液，酸化提取液，大孔树脂或离子交换树脂分离，醇、丙酮、乙腈单独或混合洗脱分离，收集洗脱液后干燥即得丹酚酸提取物。
丹参水提取壳聚糖絮凝法丹参先用水进行提取，然后用壳聚糖絮凝，接着进行醇沉，再用石油醚和乙酸乙酯分别萃取，最后采用硅胶柱层析得到较高纯度的丹酚酸提取物。
本发明所述丹参总酚酸注射用微球直径为1～250μm，由微球总重量0.2％～50％(w/w)的活性成分及其衍生物和微球总重量50～99.8％(w/w)的分子量在5000～1000000道尔顿的可生物降解的高分子药用辅料组成。其中所述的可生物降解的高分子药用辅料选自于聚丙交酯。乙交酯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚-3-羟基丁酸酯、聚乳酸-聚羟乙酸、聚乳酸。乙醇酸、聚邻酯、聚内酯、聚酐、聚羟基丁酸酯-羟基戊酸酯共聚物、聚乙醇酸、聚丙烯葡聚糖、羟基乙酸、聚乳酸-聚乙二醇、聚羟乙酸。聚乙二醇其中的一种；优选聚丙交酯-乙交酯、聚乳酸、聚乳酸。聚羟乙酸、聚乳酸。乙醇酸、聚羟基丁酸酯-羟基戊酸酯共聚物，最佳为聚丙交酯。乙交酯，分子量为12000～15000道尔顿；丙交酯-乙交酯的聚合比例为40∶60-60∶40。
本发明所述的微球可以采用微球的常规制备方法制得，如采用乳化分散法、喷雾干燥法和溶剂挥发法，优选喷雾干燥法。当用乳化分散法制备本发明的微球时，用二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、二氧六环、乙醚、丙酮、四氢呋喃、冰醋酸以及由它们所组成的混合酸把石杉碱甲或其衍生物和可生物降解的药用辅料溶解配制成有机相，其中药用辅料在有机溶剂中的重量体积百分数为1～30％，有机相采用的乳化剂为HBL＝4.5～6.0的非离子型乳化剂，用量为有机相的0.01-12％；另外用聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸钠、聚丙烯酸钠、羧甲基纤维素钠水溶液配制连续水相，其中它们在水相中的重量百分数为0.01～10.0％，水相中的乳化剂为HLB＝14.0～15.5的非离子型乳化剂，用量为水相的0.01～12％；有机相与水相的体积比为1∶4～100；将有机相通过细管慢慢注入到连续相中，充分乳化后，过筛分离所形成的微球，干燥即得。当采用溶剂挥发法时，是在分散相通过细管慢慢注入到连续相中充分乳化后，减压挥发溶剂，离心分离得到所形成的微球，干燥即得。
当采用喷雾干燥法制备附方丹参总酚酸微球时，是用二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、二氧六环、乙醚、丙酮、四氢呋喃、冰醋酸以及由它们所组成的混合酸把丹参总酚酸提取物和可生物降解的药用辅料充分溶解配制成有机溶液；过滤，喷雾干燥制成微球。
本发明所述的丹参总酚酸微球是将制好的微球无菌粉末先在无菌的0.9％的生理盐水溶剂中混悬，均匀后肌注来给药的。
祖国医学中对丸剂有“丸者缓也，舒缓而治之……”的记载(李杲，1180-1251)。可见我国古代医药家早已认识到并应用了药剂学方法，来达到平稳持久疗效的目的。
传统剂型，大多数的释药过程均按一级动力学进行，其药物的血药浓度有可能低于最低有效血药浓度和在治疗浓度内维持时间短的缺点。为达到治疗目的和降低副作用常采取多次服药方式，这样使得患者服药的依从性下降。缓释制剂正是克服了传统制剂的不足，提供了平稳、持久的血药浓度。
本发明丹参总酚酸微球采用了西药缓释制剂的设计原理在辅料选择、质量评价等方面取得了成果，为中药缓释制剂的研究借鉴。
以下通过体外释放试验说明丹参总酚酸微球的有益效果实验样品根据本发明实施例1、2、3所述的方法制备的微球。
实验试剂一定PH值的缓冲溶液(4.0、5.5)。
实验仪器恒温振荡器、离心机。
实验条件温度37±10℃；转速30rp/分钟。
实验方法精密称取实验样品约10mg置于容积为15ml的具盖塑料离心管中，加5ml释放介质(PH＝4.0和5.5磷酸缓冲溶液)置于恒温振荡器中，保持一定的温度和转速按时取样。
取样方法3600转条件下离心50min，精取3ml溶液，再补加3ml的释放介质，取出液用HPLC检测。具体检测指标为丹酚酸B，检测波长281nm。
取样时间点(天)0、1、2、4、6、8、10、12、14、16、18、20。
试验结果控释微球体外释放试验结果表1。
表1、丹参总酚酸控释微球中丹酚酸B体外释放结果
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明，下述该实施例仅用于说明本发明而对本发明没有限制。
实施例1丹酚酸的制备丹参5kg粉碎成粗粉，加去离子水在100℃微沸状态下加热提取3次。第一次5.5倍水，加热1小时；第二、三次各加3倍量水分别加热0.5小时。提取液用10％盐酸调PH值为2后，滤过，滤液上聚酰胺柱(干树脂量为生药量2/3)。用5倍量去离子水洗，继续用0.1％碳酸氢钠水溶液洗脱，用量为柱体积的5倍。收集洗脱液，用10％盐酸调PH到2后上D101大孔吸附树脂，用去离子水冲洗至中性，继续用95％乙醇洗脱，待色带下来即收集此色带。减压浓缩收集液至尽干，用适量水溶解后冰箱冷藏过夜，通过0.3μm混合纤维素微孔滤膜过滤即得丹参总酚酸提取液，以2％氢氧化钠调节PH值到6.0后立即冷冻干燥，得丹参总酚酸原料冻干粉221g，成品收率为生药量的4.4％。按专利申请文献(中国专利，申请号01142288.2，申请日2001年9月)的方法进行测定，成品含总酚酸83.94％，丹酚酸B为53.73％。
微球的制备将上述100mg丹参总酚酸提取物、200mg聚丙交酯-乙交酯溶于3ml二氯甲烷中，用针筒在激烈搅拌下将其滴至装有300ml内含3.5Ghlb＝14乳化剂的10％PVA的三颈瓶中，充分乳化1小时后，在30℃0.03MPa的压力下，挥发溶剂1.5小时，离心分离，用蒸馏水洗反应物三次，在30℃真空烘箱内烘干，用环氧乙烷在30℃灭菌48小时，确保残留环氧乙烷含量在5ppm以下，灌装。
实施例2丹酚酸的制备丹参5kg粉碎成粗粉，加去离子水在80℃加热提取3次。第一次5.5倍水，加热2小时；第二、三次各加3倍量水分别加热1小时。提取液用5％硫酸调PH值为1后，滤过，滤液上聚酰胺柱(干树脂量为生药量2/3)。用5倍量去离子水洗，继续用0.2％碳酸氢钠水溶液洗脱，用量为柱体积的4倍。收集洗脱液，用5％硫酸调PH到1后上AB-8大孔吸附树脂，用去离子水冲洗至中性，继续用60％乙醇洗脱，待色带下来即收集此色带。减压浓缩收集液至无醇味，冰箱冷藏过夜，通过0.3μm混合纤维素微孔滤膜过滤即得丹参总酚酸提取液，以2％氢氧化钠调节PH值到6.0后立即冷冻干燥，得丹参总酚酸原料冻干粉227g，成品收率为生药量的4.5％。按专利申请文献(中国专利，申请号01142288.2，申请日2001年9月)的方法进行测定，成品含总酚酸83.15％，丹酚酸B为54.03％。
微球的制备将上述100mg丹参总酚酸提取物、200mg聚丙交酯-乙交酯溶于3ml二氯甲烷中，用针筒在激烈搅拌下将其滴至装有300ml内含3.5Ghlb＝14乳化剂的10％PVA的三颈瓶中，充分乳化1小时后，在30℃0.03MPa的压力下，挥发溶剂1.5小时，离心分离，用蒸馏水洗反应物三次，在30℃真空烘箱内烘干，用环氧乙烷在30℃灭菌48小时，确保残留环氧乙烷含量在5ppm以下，灌装。
实施例3丹酚酸的制备丹参5kg粉碎成粗粉，加去离子水在100℃微沸状态下加热提取3次。第一次5.5倍水，加热1小时；第二、三次各加3倍量水分别加热0.5小时。提取液用10％盐酸调PH值为2后，滤过，滤液上聚酰胺柱(干树脂量为生药量2/3)。用5倍量去离子水洗，继续用0.1％碳酸氢钠水溶液洗脱，用量为柱体积的5倍。收集洗脱液，用10％盐酸调PH到2后上RA大孔吸附树脂，用去离子水冲洗至中性，继续用60％甲醇洗脱，待色带下来即收集此色带。减压浓缩收集液至无醇味，冰箱冷藏过夜，通过0.3μm混合纤维素微孔滤膜过滤即得丹参总酚酸提取液，以2％氢氧化钠调节PH值到6.0后立即冷冻干燥，得丹参总酚酸原料冻干粉224g，成品收率为生药量的4.5％。按专利申请文献(中国专利，申请号01142288.2，申请日2001年9月)的方法进行测定，成品含总酚酸84.02％，丹酚酸B为54.17％。
微球的制备称取上述得到的丹参总酚酸提取物100mg，聚丙交酯-乙交酯(丙交酯∶乙交酯＝50∶50)，2.0g于小烧杯中，加二氯甲烷31.5ml，电磁搅拌至充分溶解，用微孔滤膜过滤，采用喷雾干燥法制备微球，测得粒径5～80gm，灭菌，分装。
实施例4丹酚酸的制备丹参5kg粉碎成粗粉，加去离子水在100℃加热提取3次。第一次加30L水，加热1小时；第二、三次各加15L水分别加热1/2小时。提取液在50℃减压浓缩至5L，冷却后加95％乙醇14L，静置过夜，过滤。滤液在50℃减压回收乙醇，所得浓缩液通过RA型大孔吸附树脂(以苯乙烯，二苯乙烯为主体，干树脂量2kg)，用去离子水洗至流出液无α-萘酚反应，继续用50％乙醇洗脱至洗脱液加三氯化铁铁氰化钾试剂无明显的酚羟基反应。洗脱液在50℃减压浓缩后置于冰箱过夜，滤过即得丹参总酚酸提取液，以2％氢氧化钠溶液调节pH值至6.5后冷冻干燥，即得丹参总酚酸干粉220g。经检测其成品含总酚酸83.72％，丹酚酸B为54.41％。
微球的制备称取取上述的丹参总酚酸提取物共100mg(比例为1∶1)，聚丙交酯-乙交酯(丙交酯∶乙交酯＝60∶40)，4.0g于小烧杯中，加二氯甲烷41ml，电磁搅拌至充分溶解，采用喷雾干燥法制备微球，测得粒径1～50μm，平均粒径13.26μm，灭菌，分装。
实施例5丹酚酸的制备丹参药材5kg，粉碎过5目筛，用总量为20L。的60％丙酮于20℃浸泡6个小时后，放出浸泡液。减压蒸去溶剂全无丙酮味，2000p/m离心去除沉淀，使用D101型大孔吸附树脂层析，以水洗脱去除杂质，再用20％乙醇洗脱，回收乙醇，冷冻干燥。所得产物用水溶解后，用聚酰胺层析，以水洗脱去杂质，再用5％乙醇洗脱，减压浓缩，冷冻干燥得到含丹酚酸提取物234g。
微球的制备将丹参总酚酸提取物100mg，聚丙交酯-乙交酯(丙交酯∶乙交酯＝50∶50)1.0g共置于小烧杯中，加冰醋酸22ml，电磁搅拌至充分溶解，采用喷雾干燥法制备微球，测得粒径1～100μm，灭菌，分装。
实施例6丹酚酸的制备1.水提取(浸渍法)取丹参饮片，称量，按其重量的10倍量加水。室温浸泡4小时，然后60℃保温3小时(可适当搅拌)，分离提取液；残渣按原丹参饮片重量的8倍加水，60℃保温2小时(可适当搅拌)，分离提取液，将两次提取液合并，用过滤方法除去提取液中的固体杂质；2.提取液酸化在滤液中加入滤液量1-2％的盐酸调pH，边加边搅拌，至滤液的pH值为1，然后静置约两小时.使析出物充分沉降，离心或抽滤，保留上清液，弃去沉淀；3.柱层析法分离、纯化丹酚酸B滤液上D101型(天津农药厂生产)大孔树脂柱，上柱样品(以原药材干重计算)与树脂量之比为1∶4(W/W)，先用约30倍柱体积的水洗脱除杂质，再用约20倍柱体积的浓度为30％的乙醇水溶液洗脱除杂质。最后用浓度为50％的乙醇水溶液洗脱，以F～C13点样监测洗脱液中丹酚酸B的含量，结合高效液相，至丹酚酸B完全洗脱下来，收集洗脱液。
4.洗脱液在温度60℃、真空度-0.1Mpa的条件下进行真空浓缩，回收乙醇至浓缩液中含药量5％左右，浓缩液再经喷雾干燥，制得丹酚酸提取物236g。
微球的制备将丹参总酚酸提取物500mg及1000mg的聚丙交酯-乙交酯(丙交酯∶乙交酯＝50∶50)溶于10ml二氯甲烷并冷却至15℃，另以400ml内含0.01mol/L。三羟甲基氨基甲烷和0.01％聚乙烯醇的水溶液(pHt＝8.0)作为连续水相，将分散相通过细管慢慢注入到连续相中，在15摄氏度用乳化器乳化15分钟，然后加1600ml，15℃的蒸馏水，用磁力搅拌器搅拌20分钟，再在抽真空状态下搅拌15分钟，过筛，低压冻干即得1～10微米的微球。
实施例7丹酚酸的制备丹参5kg粉碎成粗粉，加去离子水在100℃微沸状态下加热提取3次。第一次5.5倍水，加热1小时；第二、三次各加3倍量水分别加热0.5小时。提取液用10％盐酸调PH值为2后，滤过，滤液上聚酰胺柱(干树脂量为生药量2/3)。用5倍量去离子水洗，继续用0.1％碳酸氢钠水溶液洗脱，用量为柱体积的5倍。收集洗脱液，用10％盐酸调PH到2后上D101大孔吸附树脂，用去离子水冲洗至中性，继续用95％乙醇洗脱，待色带下来即收集此色带。减压浓缩收集液至尽干，用适量水溶解后冰箱冷藏过夜，通过0.3μm混合纤维素微孔滤膜过滤即得丹参总酚酸提取液，以2％氢氧化钠调节PH值到6.0后立即冷冻干燥，得丹参总酚酸原料冻干粉221g，成品收率为生药量的4.4％。按专利申请文献(中国专利，申请号01142288.2，申请日2001年9月)的方法进行测定，成品含总酚酸83.94％，丹酚酸B为53.73％。
微球的制备称取丹参总酚酸提取物100mg，聚乳酸-聚羟乙酸，4.0g于小烧杯中，加二氯甲烷41ml，电磁搅拌至充分溶解，采用喷雾干燥法制备微球，测得粒径1～50μm，平均粒径13.261μm，灭菌，分装。
实施例8丹酚酸的制备丹参5kg粉碎成粗粉，加去离子水在80℃加热提取3次。第一次5.5倍水，加热2小时；第二、三次各加3倍量水分别加热1小时。提取液用5％硫酸调PH值为1后，滤过，滤液上聚酰胺柱(干树脂量为生药量2/3)。用5倍量去离子水洗，继续用0.2％碳酸氢钠水溶液洗脱，用量为柱体积的4倍。收集洗脱液，用5％硫酸调PH到1后上AB-8大孔吸附树脂，用去离子水冲洗至中性，继续用60％乙醇洗脱，待色带下来即收集此色带。减压浓缩收集液至无醇味，冰箱冷藏过夜，通过0.3μm混合纤维素微孔滤膜过滤即得丹参总酚酸提取液，以2％氢氧化钠调节PH值到6.0后立即冷冻干燥，得丹参总酚酸原料冻干粉227g，成品收率为生药量的4.50％。按专利申请文献(中国专利，申请号01142288.2，申请日2001年9月)的方法进行测定，成品含总酚酸83.15％，丹酚酸B为54.03％。
微球的制备将100mg丹参总酚酸提取物、聚羟基丁酸酯-羟基戊酸酯200mg溶于3ml二氯甲烷中，用针筒在激烈搅拌下将其滴至装有300ml内含3.5Ghlb＝14乳化剂的10％。PVA的三颈瓶中，充分乳化1小时后，在30℃0.03MPa的压力下，挥发溶剂1.5小时，离心分离，用蒸馏水洗反应物三次，在30℃真空烘箱内烘干，用环氧乙烷在30℃灭菌48小时，确保残留环氧乙烷含量在5ppm以下，灌装。
权利要求
1.一种丹参总酚酸缓释微球，包括0.2～50％的丹参总酚酸为活性成分和微球重量的50～99.8％的分子量范围在5,000～1,000,000之间的可生物降解的药用高分子辅料组成。
2.权利要求1的微球，其中所述的药用高分子辅料选自于聚丙交酯-乙交酯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚-3-羟基丁酸酯、聚乳酸-聚羟乙酸、聚乳酸.乙醇酸、聚邻酯、聚内酯、聚酐、聚羟基丁酸酯-羟基戊酸酯共聚物、聚乙醇酸、聚丙烯葡聚糖、羟基乙酸、聚乳酸-聚乙二醇、聚羟乙酸.聚乙二醇其中的一种或其中的两种或两种以上混合。
3.权利要求1的微球，其中所述的药用高分子辅料选自于聚丙交酯-乙交酯、聚乳酸、聚乳酸.聚羟乙酸、聚乳酸-乙醇酸、聚羟基丁酸酯-羟基戊酸酯共聚物其中的一种或其中的两种或两种以上的混合。
4.权利要求1的微球，其中药用高分子辅料为聚丙交酯-乙交酯。
5.权利要求1的微球，其中所述聚丙交酯-乙交酯其分子量在12000～15000道尔顿之间。
6.权利要求1所述的微球，其中聚丙交酯-乙交酯中丙交酯和乙交酯聚合比例在40∶60～60∶40之间。
7.权利要求1所述的微球，其中的丹参总酚酸采用下述方法制得a.丹参用水提取，b.提取液用聚酰胺层析柱分离，c.洗脱液用大孔吸附树脂层析柱分离。
8.权利要求7所述的微球，其特征在于，步骤(a)中还包括，提取液调pH至酸性后，过滤；步骤(b)中还包括，滤液通过聚酰胺层析柱，用水冲洗至pH值为中性，再用弱碱性水溶液洗脱，收集碱洗脱液；步骤(c)中还包括，步骤(b)中的碱洗脱液，调PH值到酸性后，通过大孔吸附树脂层析柱，先用水冲洗至pH值为中性，再用含水或无水低级醇洗脱，收集洗脱液，洗脱液减压浓缩至无醇，干燥。根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(a)中用水加热提取2～4次，每次0.5小时～2小时。
9.权利要求1所述微球的制备方法，它是采用乳化分散法制成，其特征在于用二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、二氧六环、乙醚、丙酮、四氢呋喃、冰醋酸以及由它们所组成的混合酸把药材提取物和可生物降解的药用辅料溶解，其中药用辅料在有机溶剂中的重量体积百分数为1～30％，有机相采用的乳化剂为HLB＝4.5～6.0的非离子型乳化剂，用聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、用量为有机相的0.01～12％；另外聚甲基丙烯酸钠、聚丙烯酸钠、羧甲基纤维素钠水溶液，配制连续水相，其中它们在水相中的重量百分数为0.01～10.0，水相中的乳化剂为HLB＝14.0～15.5的非离子型乳化剂，用量为水相的0.01～12％；将分散相通过细管慢慢注入到连续相中，乳化，然后过筛，干燥即得。
10.权利要求1所述微球的制备方法，它是采用溶剂挥发法制成，其特征在于用二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、二氧六环、乙醚、丙酮、四氢呋喃、冰醋酸以及由它们所组成的混合酸把药材提取物和可生物降解的药用辅料溶解，其中药用辅料在有机溶剂中的重量体积百分数为1～30％，有机相采用的乳化剂为HLB＝4.5～6.0的非离子型乳化剂，用量为有机相的0.01～12％；另外用聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸钠、聚丙烯酸钠、羧甲基纤维素钠水溶液，配制连续水相，其中它们在水相中的重量百分数为0.01～10.0，水相中的乳化剂为HLB＝14.0～15.5的非离子型乳化剂，用量为水相的0.01～12％；将分散相通过细管慢慢注入到连续相中，充分乳化，然后减压挥发溶剂，离心分离，干燥即得。
11.权利要求1所述微球的制备方法，它是采用喷雾干燥法制成，其特征在于用二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、二氧六环、乙醚、丙酮、四氢呋喃、冰醋酸以及由它们所组成的混合酸溶解0.2～50％药材提取物及其衍生物和50～99.8％的分子量在5000～1000000道尔顿的可生物降解的高分子药用辅料，搅拌充分溶解后，过滤，采用喷雾干燥法制得微球。
全文摘要
本发明公开了一种丹参总酚酸注射用微球及其制备方法，具体为将丹参提取加工后，制成含有丹酚酸的提取物，再加入适当辅料制成微球，本发明还公开了其制备方法。
文档编号A61P39/00GK1872158SQ200510013698
公开日2006年12月6日 申请日期2005年6月3日 优先权日2005年6月3日
发明者郑永锋, 范立君 申请人:天津天士力制药股份有限公司