专利名称：复方多西环素溶菌酶肠溶胶囊的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种复方多西环素溶菌酶肠溶制剂，该制剂临床上用于治疗敏感菌所致的上呼吸道感染、胆道感染、尿路感染，老年慢性支气管炎、急慢性气管炎、肺炎、支气管炎、蜂窝组织炎等症状。
●发明领域本发明的内容是提出一种新的多西环素溶菌酶肠溶制剂，这种肠溶制剂可以是肠溶片也可是肠溶胶囊，该药物肠溶制剂含有多西环素20～300mg，溶菌酶20～500mg。该制剂临床上用于治疗敏感菌所致的上呼吸道感染、胆道感染、尿路感染，老年慢性支气管炎、急慢性气管炎、肺炎、支气管炎、蜂窝组织炎等症状。
●背景技术溶菌酶(Lysozyme，Muramidase，Mrcopeptide-N-acetylmuramoylhydrolase，Mucopeptide glycohydrolase，EC3.2.1.17)是人体内源性活性酶，它广布于人体心、肝、脾、肺、肾等多种器官组织中，是人体非特异性免疫中一种重要的体液免疫因子。研究发现，溶菌酶对革兰氏阳性菌有较强的杀灭作用，最新的研究发现其有良好的抗病毒活性。溶菌酶的抗菌作用是通过作用于N-乙酰氨基葡萄糖及N-乙酰胞壁酸之间的β-1，4键，使细菌细胞壁中的粘多糖成分水解，导致细胞壁破裂，细胞内容物逸出而使细菌溶解。溶菌酶抗病毒作用是通过与带负电荷的病毒蛋白结合，与RNA、DNA、脱辅基蛋白形成复盐，使病毒失活。由于溶菌酶是内源性非特异性抵抗因子，所以具有比较好的安全性和抗耐药性。目前，在临床上由于抗生素的滥用导致的耐药细菌的发生率不断提高，使得目前临床上溶菌酶的治疗效果的优势更为突出。但是，由于溶菌酶是蛋白类药物，在胃部受到胃酸降解会大部分失活，同时胃部吸收量又很少，简单的口服制剂很难达到给药和治疗的效果。由于口服肠溶制剂方式既解决了口服吸收的难题又具有口服服用方便的特点，目前溶菌酶肠溶制剂在临床上获得了很大的成功。
多西环素(Doxycycline，又称强力霉素、脱氧土霉素，多喜霉素，6-甲基-4-(二甲氨基)-3，5，10，12，12a，-五羟基-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-2-并四苯甲酰胺盐酸盐半乙醇半水合物)，是一种半合成四环素类衍生物，是土霉素6位上的羟基人工脱氧而成，这种结构上的变化，在药理性能上表现出一些优点，不仅抗菌活性高，如溶血链球菌、肺炎球菌、部分革兰氏阴性菌、霍乱弧菌等的抗菌活性较四环素和土霉素强，耐药菌株少(对四环素耐药菌株如金黄色葡萄球菌仍有效)，与天然四环素类无明显交叉耐药性，多西环素抗菌谱广，除对常见的革兰氏阳性球菌、阴性杆菌具有一定抗菌作用外，还对衣原体，立克次体，支原体和螺旋体等原虫有抑制作用，临床上常用来治疗敏感菌所致的上呼吸道感染、胆道感染、尿路感染，老年慢性支气管炎、急慢性气管炎、肺炎、支气管炎、蜂窝组织炎等症状。近来的研究还发现除了良好的抑菌作用外，多西环素还有抗逆转录作用，并可抑制金属蛋白酶，从而减少癌细胞明胶分解和癌细胞转移。
多西环素在体内经各种途径吸收后，其半衰期长达15-22小时。其在体内广泛分布，在肝，肾，骨和牙中浓度最高，40％以上的多西环素在体内代谢，代谢物无微生物活性，且大部分经胆汁和肠分泌从粪便中排除，因此肾功能不全患者使用本品后在体内无明显积聚现象，故本品对肾功能损害患者的抗感染治疗尤为适宜。
由于其胃肠道刺激性，多西环素普通制剂口服后会导致胃肠反应和局部溃疡、厌食、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等胃肠道反应，为解决这个问题，目前市场也开发了口服多西环素肠溶制剂和注射制剂。
西班牙Robert公司最早开发了溶菌酶多西环素的复方口服制剂(商品名PULMOTROPIC)，用于呼吸道感染的治疗，临床上取得了很好的效果。我们在对该品种的调研中发现多西环素和溶菌酶两者均是广谱抗菌药物，两者合用抗菌效果增强，除对革兰氏阳性菌和阴性菌有作用外，还可抑制立克次体、支原体、病毒等感染。同时，多西环素具有一定的镇咳、祛痰和平喘作用，对敏感菌所致的上呼吸道、老年慢性支气管炎等有较好的疗效，在治疗慢性支气管炎疗效较好。该复方制剂在市场上已经销售近20多年，具有很好的疗效，获得了广泛的应用。但是由于采用的是普通胶囊制剂方式，临床观察到主要副作用为胃肠道反应如恶心、呕吐、腹泻。
通过临床药学研究发现，这样的副作用主要是由于复方成分中的多西环素胃肠道反应导致的。更进一步研究发现，采用普通胶囊制剂方式不仅会出现多西环素的副作用，同时胃酸的降解也降低了溶菌酶的吸收，同时还发现，该复方中溶菌酶因为是蛋白质故口服较难吸收，起效慢，生物利用度较低。而多西环素作用维持时间长，口服后吸收较快，3小时后就可发挥最大效应，有效血药浓度长，成人一次口服200毫克，24小时内排出32％，48小时内排出41％，主要由肾脏缓慢排泄。因此普通胶囊制剂的形式决定了这种口服制剂方式必然会导致两种复方成分的不能很好发挥一致作用，即溶菌酶吸收差、起效慢，而多西环素吸收快、维持时间长，两者在吸收和代谢上的差异。同时，还会产生多西环素胃肠道副作用和胃酸对溶菌酶的降解使得蛋白失活。
在我们的研究中发现复方多西环素溶菌酶肠溶制剂不仅可以避免多西环素胃肠道副作用的发生，还减少了溶菌酶在胃酸中的损耗相对地提高了溶菌酶的吸收，同时也协调了两者在吸收和代谢上的差异，大大增强了该复方的疗效。
本发明所描述的肠溶制剂包括肠溶片和肠溶胶囊，该制剂可以具有分散制剂的特征，即能在肠道中快速崩解；其中肠溶胶囊可以是普通肠溶胶囊，也可以是结肠肠溶胶囊。
用常规方法，将该药物的主要活性成分即多西环素和溶菌酶与药用辅料混合，其中包括盐酸多西环素10～1000mg，溶菌酶10～1000mg，填充剂0～200mg，崩解剂0～1000mg，润湿剂和润滑剂0～200mg，助流剂0～200mg，肠溶性载体材料0～500mg，其他辅料0～100mg，制备肠溶片剂或肠溶胶囊。
其中该复方中采用多西环素和溶菌酶可以是任意一种可以药用的盐的形式，包括盐酸盐、乙酸盐、硝酸盐、亚硝酸盐、连二硫酸盐、磷酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、延胡索酸盐、双羟萘酸盐、氯苯氧基乙酸盐、羟乙酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、对氯苯氨基异丁酸盐、甲酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、环己烷羧酸盐、己酸盐、辛酸盐、十六酸盐、十八烷酸盐、苯磺酸盐、三甲氧基苯甲酸盐、对甲苯磺酸盐、愈创木酸盐、愈创木磺酸盐、金刚烷羧酸盐、吡咯烷酮羧酸盐、萘磺酸盐、葡糖磷酸盐、乙醛酸盐、及门冬氨酸盐、谷氨酸盐等各种氨基酸盐。优选采用盐酸盐、愈创木酸盐、硫酸盐、乙酸盐等。
所采用的溶菌酶，可以是各种方式生产的溶菌酶，包括从自然界的植物、动物组织中提取的，如从鸡蛋清提取的溶菌酶，或是采用生物工程方法制备的，如通过在大肠杆菌、酵母、CHO细胞等重组表达生产的人工重组溶菌酶、或是转基因技术从羊牛等哺乳动物乳腺中获得的，也可以是上述来源的溶菌酶再经过化学修饰的；可以是单聚体，也可以是二聚体或者多聚体；或者是上述来源的溶菌酶的各种盐的形式，如钠盐、钾盐、钡盐、钙盐等其他形式的金属盐，以及这些盐可以形成的各种水化合物或结晶。
其中制剂中含有治疗有效量的各种活性成分，多西环素和溶菌酶或其可药用盐的重量比值范围为20∶1-1∶20，优选5∶1-1∶5。当多西环素和溶菌酶可药用盐混合在同一单位制剂中时，单位制剂中活性成分含量优选的采用20～500mg的溶菌酶，和20～300mg的多西环素。
填充剂可以采用淀粉、预胶化淀粉、糊精、糖粉、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、硫酸钙中的一种或它们的混合物。
崩解剂可以采用纤维素衍生物(包括羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低取代-羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧丙基纤维素、羧甲基纤维素钙)、交联聚维酮、淀粉及其衍生物、低取代羟丙基纤维素、羟丙基淀粉、改良淀粉、淀粉、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、吐温-80、十二烷基硫酸钠、瓜耳胶、苍耳胶、黄原胶中的一种或它们的混合物。
粘合剂可以采用淀粉浆、羟丙基淀粉、改良淀粉、预胶化淀粉、糊精、糖粉、糖浆、微晶纤维素、纤维素衍生物(包括羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素)、聚乙烯吡咯烷酮胶浆、明胶浆的一种或它们的混合物。
润湿剂、润滑剂和助流剂可以采用水、乙醇或它们的混合物、硬脂酸镁、滑石粉、氢化植物油中的一种或它们的混合物、改良淀粉、微晶纤维素、氢氧化铝、硼酸、氢化植物油、聚乙二醇、硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸镁、十二烷基硫酸钠或微粉硅胶中的一种或它们的混合物、微粉硅胶、滑石粉中的一种或它们的混合物。
肠溶性载体材料包括纤维素类，如醋酸纤维素酞酸酯、羟丙甲纤维素酞酸酯以及羧甲乙纤维素；聚丙烯酸树脂类，如II号及III号聚丙烯酸树脂。
其他辅料包括着色剂、芳香剂和甜味剂，芳香剂和甜味剂选自甜菊糖、甘草甜素或甘草提取物、香精或阿斯巴坦中的一种或它们的混合物。
根据本发明所定义的药物复方，可以是药物组合物的形式存在，其中两种活性成分是同一个组合物中的基本组分混合在一起的，如复方制剂；或者指含有两个独立组合物成分的药盒，第一个组合物中含有溶菌酶肠溶制剂(包括肠溶片/肠溶胶囊)、或其任一形式的药学上可以接受的活性成分、或其可药用盐作为唯一的活性成分，第二个组合物中含有多西环素肠溶制剂(包括肠溶片/肠溶胶囊)、或其前体或代谢产物等任一形式的活性成分、或其可药用盐或其一水或多水化合物作为唯一的活性成分。当药物联合呈组合药盒形式时，构成药盒的两种组合物的给药尽管是单独进行的，但是为了联合治疗，是同时进行的。
参照下面的实施实例来描述本发明的药物组合物的应用和请求保护的用途优点。
●具体实施方案实施例1、复方多西环素溶菌酶肠溶胶囊的制备按照如下所描述的任意一种配方和方法，制备复方多西环素溶菌酶肠溶胶囊。
配方一、在较低温度和湿度下，称取溶菌酶1000g，盐酸多西环素500g，微晶纤维素250g，乳糖1200g，二氧化硅50g，分别过80目筛，然后把主药与辅料共置于混合机中混合，装入1号肠溶胶囊中，即得复方多西环素溶菌酶肠溶胶囊。共制得10000粒胶囊，每粒含有多西环素50mg和溶菌酶100mg。
配方二、在较低温度和湿度、控制水分、干燥的条件下，取溶菌酶粉150g、多西环素75g，粉碎过80目筛，将淀粉、微粉硅胶、羧甲基纤维素盐、明胶等充分混合过80目筛，充分混匀，装入0号胶囊中，共制成1000粒胶囊，每粒含有75mg盐酸多西环素和150mg溶菌酶。
配方三、在较低温度和湿度下，取溶菌酶100g，聚丙烯酸II号50g制备成微囊；盐酸多西环素50g，聚丙烯酸II号25g，制备成微囊；微晶纤维素25g，乳糖120g，二氧化硅5g分别过80目筛，然后把主药与辅料共置于混合机中混合，装入1号胶囊中，即得1000粒复方多西环素溶菌酶肠溶胶囊，每粒含有多西环素50mg和溶菌酶100mg。
配方四、在较低温度和湿度下，取溶菌酶100g，盐酸多西环素50g，聚丙烯酸II号75g，制备成微囊；微晶纤维素25g，乳糖120g，二氧化硅5g分别过80目筛，然后把主药与辅料共置于混合机中混合，装入1号胶囊中，即得复方多西环素溶菌酶肠溶胶囊，每粒含有多西环素50mg和溶菌酶100mg。
配方五、在较低温度和湿度下，取溶菌酶100g，盐酸多西环素50g，微晶纤维素25g，乳糖120g，二氧化硅5g分别过80目筛，聚丙烯酸II号150g，制备成微囊，然后把主药与辅料共置于混合机中混合，装入胶囊中，即得复方多西环素溶菌酶肠溶胶囊。每粒含有多西环素50mg和溶菌酶100mg。
配方六、在较低温度和湿度下，取溶菌酶100g，盐酸多西环素50g，微晶纤维素25g，乳糖120g，二氧化硅5g分别过80目筛，然后把主药与辅料共置于混合机中混合，包裹肠溶材料，装入胶囊中，即得复方多西环素溶菌酶肠溶胶囊。每粒含有多西环素50mg和溶菌酶100mg。
配方七、在较低温度和湿度下，取溶菌酶100g、多西环素50g、羧甲基纤维素盐15g、低取代羟丙基纤维素15g、交联PVP 10g、明胶5g等充分混合，制备成微囊，然后将微囊和微晶纤维素5g、淀粉25g、滑石粉充分混合，装入1号胶囊，制备成1000粒肠溶胶囊，每粒含有100mg溶菌酶和50mg多西环素。
配方八、在较低温度和湿度下，称取溶菌酶100g，乳糖50g，分别过80目筛，充分混合，然后加入粘合剂适量制成软材，制粒，烘干，整粒，待用；盐酸多西环素50g，交联聚维酮50g，微晶纤维素50g，分别过80目筛，充分混合，然后加入粘合剂适量制成软材，制粒，烘干，整粒，将溶菌酶颗粒与多西环素颗粒充分混合，装入肠溶胶囊中，共制成1000粒肠溶胶囊，每粒含有100mg溶菌酶和50mg多西环素。
实例2、复方多西环素肠溶胶囊的抗酸性能测定将复方多西环素溶菌酶肠溶胶囊(批号041001、041002、041003)放置于100ml人工胃液中，于37±1℃的恒温水浴中搅拌速度不超过200r/min，于2小时内测定肠溶胶囊内容物多西环素释放量，每批号样品取样10个(n＝10)，采用HPLC方法测定溶液中的多西环素含量并和胶囊中多西环素总含量相比，结果发现三批样品多西环素释放量为5.07±2.6％。
1、肠溶胶囊的肠溶性能将复方多西环素溶菌酶肠溶胶囊(批号041001、041002、041003)放置于100ml人工肠液中，于37±1℃的恒温水浴中搅拌速度不超过200r/min，于1小时内测定肠溶胶囊内容物多西环素释放量，每批号样品取样10个(n＝10)，采用HPLC方法测定溶液中的多西环素含量并和胶囊中多西环素总含量相比，结果发现三批样品中肠溶胶囊内的多西环素平均释放量为97.3±4.8％。
2、肠溶胶囊的稳定性在干燥器下部放入饱和氯化钠溶液，上部放3批(批号041001、041002、041003)复方多西环素溶菌酶肠溶胶囊样品，加盖密封，干燥器放于40±1℃恒温培养箱中连续放置90天，每隔30天取样一次，测定。
表一、恒温恒湿加速试验结果(温度40±1℃，湿度75％)
实例3、复方多西环素溶菌酶肠溶片的制备按照如下所描述的任意一种配方和方法，制备复方多西环素溶菌酶肠溶片剂。
配方一、在较低温度和湿度下，称取溶菌酶100g，盐酸多西环素50g，微晶纤维素25g，乳糖120g，二氧化硅5g，分别过80目筛，充分混合，然后加入粘合剂适量制成软材，制粒，烘干，整粒，再加入0.1％的硬脂酸镁混合均匀后压制成300mg的片剂后，用肠溶材料包衣即得复方多西环素溶菌酶肠溶片剂，每片含有多西环素50mg和溶菌酶100mg。
配方二、在较低温度和湿度下，称取溶菌酶150g，盐酸多西环素75g，微晶纤维素40g，淀粉180g，二氧化硅5g，分别过80目筛，充分混合，然后加入粘合剂适量制成软材，制粒，烘干，整粒，再加入0.1％的滑石粉混合均匀后压制成450mg的片剂后，用肠溶材料包衣即得复方多西环素溶菌酶肠溶片剂，每片含有多西环素75mg和溶菌酶150mg。
配方三、在较低温度和湿度下，取溶菌酶100g，聚丙烯酸II号50g制备成微囊；盐酸多西环素50g，聚丙烯酸II号25g，制备成微囊；硫酸钙30g，糊精120g，分别过80目筛，然后加入粘合剂适量制成软材，制粒，烘干，整粒，再加入0.1％的硬脂酸镁混合均匀后压制成300mg的片剂后，用肠溶材料包衣即得复方多西环素溶菌酶肠溶片剂，每片含有多西环素50mg和溶菌酶100mg。
配方四、在较低温度和湿度下，取溶菌酶100g，盐酸多西环素50g，聚丙烯酸III号75g，制备成微囊；微晶纤维素25g，甘露醇120g，二氧化硅5g分别过80目筛，然后加入粘合剂适量制成软材，制粒，烘干，整粒，再加入0.1％的氢化植物油混合均匀后压制成300mg的片剂后，用肠溶材料包衣即得复方多西环素溶菌酶肠溶片剂，每片含有多西环素50mg和溶菌酶100mg。
配方五、在较低温度和湿度下，取溶菌酶100g，盐酸多西环素50g，微晶纤维素25g，乳糖120g，二氧化硅5g分别过80目筛，然后把主药与辅料共置于混合机中混合，再加入0.1％的硬脂酸镁混合后直接压制成300mg的片剂后，用肠溶材料包衣即得复方多西环素溶菌酶肠溶片剂，每片含有多西环素50mg和溶菌酶100mg。
处方六、在较低温度和湿度下，称取溶菌酶150g，盐酸多西环素75g，微晶纤维素40g，乳糖180g，二氧化硅5g，分别过80目筛，再加入0.1％的硬脂酸镁混合均匀后压制成450mg的片剂后，用肠溶材料包衣即得复方多西环素溶菌酶肠溶片剂，每片含有多西环素75mg和溶菌酶150mg。
配方七、在较低温度和湿度下，取溶菌酶100g、多西环素50g、羧甲基纤维素盐15g、低取代羟丙基纤维素15g、交联PVP 10g、明胶5g等充分混合，制备成微囊，然后将微囊和微晶纤维素5g、淀粉25g、滑石粉充分混合，再加入0.1％的硬脂酸镁混合后直接压制成225mg的片剂后，用肠溶材料包衣即得复方多西环素溶菌酶肠溶片剂，每片含有多西环素50mg和溶菌酶100mg。
配方八、在较低温度和湿度下，称取溶菌酶100g，乳糖50g，分别过80目筛，充分混合，然后加入粘合剂适量制成软材，制粒，烘干，整粒，待用；盐酸多西环素50g，交联聚维酮50g，微晶纤维素50g，分别过80目筛，充分混合，然后加入粘合剂适量制成软材，制粒，烘干，整粒；将溶菌酶颗粒和多西环素颗粒充分混合，再加入0.1％的硬脂酸镁混合后直接压制成350mg的片剂后，用肠溶材料包衣即得复方多西环素溶菌酶肠溶片剂，每片含有多西环素50mg和溶菌酶100mg。
权利要求
1.一种复方多西环素溶菌酶的肠溶制剂，其特征在于含有多西环素和溶菌酶，临床上用于治疗敏感菌所致的上呼吸道感染、胆道感染、尿路感染，老年慢性支气管炎、急慢性气管炎、肺炎、支气管炎、蜂窝组织炎等症状。
2.根据权利要求1所述的肠溶制剂，其特征是所用的多西环素和溶菌酶可以是任意一种可以药用的盐的形式，包括盐酸盐、乙酸盐、硝酸盐、亚硝酸盐、连二硫酸盐、磷酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、延胡索酸盐、双羟萘酸盐、氯苯氧基乙酸盐、羟乙酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、对氯苯氨基异丁酸盐、甲酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、环己烷羧酸盐、己酸盐、辛酸盐、十六酸盐、十八烷酸盐、苯磺酸盐、三甲氧基苯甲酸盐、对甲苯磺酸盐、愈创木酸盐、愈创木磺酸盐、金刚烷羧酸盐、吡咯烷酮羧酸盐、萘磺酸盐、葡糖磷酸盐、乙醛酸盐、及门冬氨酸盐、谷氨酸盐等各种氨基酸盐。优选采用盐酸盐、愈创木酸盐、硫酸盐、乙酸盐等。
3.根据权利要求1所述的肠溶制剂，其特征在于所采用的溶菌酶，可以是各种方式生产的溶菌酶，包括从自然界的植物、动物组织中提取的，如从鸡蛋清提取的溶菌酶，或是采用生物工程方法制备的，如通过在大肠杆菌、酵母、CHO细胞等重组表达生产的人工重组溶菌酶、或是转基因技术从羊牛等哺乳动物乳腺中获得的，也可以是上述来源的溶菌酶再经过化学修饰的；可以是单聚体，也可以是二聚体或者多聚体；或者是上述来源的溶菌酶的各种盐的形式，如钠盐、钾盐、钡盐、钙盐等其他形式的金属盐，以及这些盐可以形成的各种水化合物或结晶。
4.根据权利要求1所述的肠溶制剂，其特征是该制剂可以是肠溶片或肠溶胶囊，该制剂可以具有分散制剂的特征，即能在肠道中快速崩解；其中肠溶胶囊可以是普通肠溶胶囊，也可以是结肠肠溶胶囊。
5.根据权利要求1所述的肠溶制剂，其特征在于可以是采用普通口服制剂的方式外面包裹肠溶材料制备的肠溶片，或采用灌装肠溶胶囊壳的制剂方式制备的肠溶胶囊，也可以是采用肠溶技术制粒的多西环素、溶菌酶的肠溶微囊或微粒、或外包覆肠溶包衣，然后将微囊/微粒制备成肠溶片或放置在普通或肠溶性胶囊中，其制备方法也可以是，将两者多西环素、溶菌酶单独制成微囊或微粒，再与辅料混合；也可以将多西环素和溶菌酶先混合后再制成微囊或微粒与辅料混合；还可以将多西环素、溶菌酶、辅料三者混合后制成微囊或微粒，再装入胶囊中或和辅料混合压片。也可以是将多西环素和溶菌酶分别制备成小的普通或/和肠溶胶囊再将两个小肠溶胶囊套放在一个大的肠溶或/和普通胶囊中。
6.根据权利要求1所述的肠溶制剂，其特征在于每单位制剂中含有多西环素10～1000mg，溶菌酶10～1000mg和药用辅料，所述的药用辅料包括填充剂0～200mg，崩解剂0～1000mg，润湿剂和润滑剂0～200mg，助流剂0～200mg，肠溶性载体材料0～500mg，其他辅料0～100mg。优选的采用含有多西环素20～300mg，溶菌酶20～500mg。
7.根据权利要求6所述的肠溶制剂，其中所述的填充剂选自淀粉、预胶化淀粉、糊精、糖粉、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、硫酸钙中的一种或它们的混合物。崩解剂选自纤维素衍生物(包括羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低取代-羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧丙基纤维素、羧甲基纤维素钙)、交联聚维酮、淀粉及其衍生物、低取代羟丙基纤维素、羟丙基淀粉、改良淀粉、淀粉、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、吐温-80、十二烷基硫酸钠、瓜耳胶、苍耳胶、黄原胶中的一种或它们的混合物。粘合剂选自淀粉浆、羟丙基淀粉、改良淀粉、预胶化淀粉、糊精、糖粉、糖浆、微晶纤维素、纤维素衍生物(包括羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素)、聚乙烯吡咯烷酮胶浆、明胶浆的一种或它们的混合物。润湿剂、润滑剂和助流剂选自水、乙醇或它们的混合物、硬脂酸镁、滑石粉、氢化植物油中的一种或它们的混合物，以及改良淀粉、微晶纤维素、氢氧化铝、硼酸、氢化植物油、聚乙二醇、硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸镁、十二烷基硫酸钠或微粉硅胶中的一种或它们的混合物，还有微粉硅胶、滑石粉中的一种或它们的混合物。肠溶性载体材料包括纤维素类，如醋酸纤维素酞酸酯、羟丙甲纤维素酞酸酯以及羧甲乙纤维素；聚丙烯酸树脂类，如II号及III号聚丙烯酸树脂。其他辅料包括着色剂、芳香剂和甜味剂，芳香剂和甜味剂选自甜菊糖、甘草甜素或甘草提取物、香精或阿斯巴坦中的一种或它们的混合物。
全文摘要
本发明提供了一种复方肠溶制剂，它含有多西环素和溶菌酶，临床上用于治疗敏感菌所致的上呼吸道感染、胆道感染、尿路感染，老年慢性支气管炎、急慢性气管炎、肺炎、支气管炎、蜂窝组织炎等症状。本制剂充分发挥了肠溶制剂特点，既避免了多西环素在胃肠道的副作用，也保护了溶菌酶不受胃酸破坏而失活，同时还增强了两者的协同效应。
文档编号A61K9/48GK1843505SQ20051003392
公开日2006年10月11日 申请日期2005年4月6日 优先权日2005年4月6日
发明者王霆, 孙明杰 申请人:广州威尓曼新药开发中心有限公司, 湘北威尔曼制药有限公司