专利名称：可控腐蚀降解金属植入材料及其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及生物医用金属植入材料，具体地说是可控腐蚀降解金属植入材料及其应用。
背景技术：
目前医学上应用的可降解材料多为高分子材料，可降解高分子材料存在如下问题1.强度低，硬度和刚性低；2.降解可控性差，降解时间和强度、刚性不成比例，降解过程中容易过早失去强度从而使器件提前失效；3.局部酸性降解产物积聚，影响愈合；4.加工稳定性差，降解高分子材料的加工需要特殊的加工环境和设备；5.灭菌和消毒过程中性能会发生变化和降低；6.保存稳定性差，保存过程中的降解不可避免。因此发展新型可控降解降解植入材料，对于满足临床应用、病患者的需求和生物材料的发展都有重要意义。
镁及镁合金的耐蚀性能较差，纯镁的标准电位为-2.37V，尤其是在含有Cl-离子的人体生理环境中更是如此，常用纯镁及镁合金在模拟体液中，腐蚀降解速率可达到0.1-1mm/year，纯镁及镁合金的腐蚀速率与材料本身的合金化元素、微观组织(晶粒度，析出物等)、杂质含量、加工状态及表面状态等因素密切相关，例如降低杂质含量，减小晶粒尺寸均可有效减缓纯镁及镁合金的腐蚀速率，如果再进行表面改性处理，其腐蚀降解速率可控制在0.01-1mm/year。因此利用镁合金耐蚀性差的特点发展新型生物医用可降解吸收金属植入材料是可行的。
我国镁资源丰富，镁合金金属生物材料表现出的优势与潜力，必定会引起越来越多人的关注。发展生物医用可控降解镁合金植入材料对纯镁及镁合金在植入材料领域的广阔应用，对我国生物材料产业和镁制品行业的发展将产生巨大的推进作用。
发明内容
本发明的目的是提供可控腐蚀降解金属植入材料及其应用，利用纯镁及镁合金在体液环境中的易腐蚀性，发展腐蚀降解速率可以控制的生物医用可降解金属植入材料，并将其应用临床。
可控腐蚀降解金属植入材料，其组成成份为纯镁或镁合金材料。
所述纯镁为医用纯镁或高纯镁；镁合金为，镁铝系列合金、镁锰系列合金、镁锌系列合金、镁锆系列合金、镁稀土系列合金、镁锂系列合金、镁钙系列合金、或镁银系列合金等不同的合金体系的一种或由这些体系组合而成的三元系和多元系镁合金。
纯镁及镁合金的腐蚀速率与材料本身的合金化元素(材料的成分)、微观组织(晶粒度，析出物等)、杂质含量、加工状态和表面状态等因素密切相关，本发明所提供的生物医用可控降解纯镁及镁合金植入材料，其腐蚀降解速率可通过材料的合金成分、杂质含量、晶粒度、加工、热处理等因素调整，也可通过表面钝化、离子注入、激光辅助处理、表面合金化、化学转化膜、阳极氧化、微弧氧化以及表面涂覆等表面改性方法来控制材料的腐蚀降解速率。
上述镁合金中合金元素的含量基本上应满足生物医用的要求，使其在降解过程中的降解量应在不引起组织毒性反应的剂量范围内；所涉及的纯镁和镁合金主要包括纯镁(重量含量99％以上)、镁铝系列(除二元体系外主要包括Mg-Al-Zn，Mg-Al-Mn，Mg-Al-Si，Mg-Al-RE四个三元体系及其他多元体系，代表性合金如AZ31，AZ61，AM60，AM50，AE21，AS21等，其中铝重量含量要求小于10％，Zn、Mn、Si和/或RE重量含量含量小于5％)、镁锰系列(主要是二元Mg-0.1～2.5％Mn及添加少量稀土、钙、锌等元素组成的三元系或多元系，代表合金如国内牌号MB1和MB8)、镁锌系列(除二元体系外主要包括Mg-Zn-Zr和Mg-Zn-Cu系列，代表性合金如ZK21、ZK60、ZC62等)、镁锆系列(主要是二元Mg-0.1～1％Zr及添加少量稀土、锌等元素组成的三元系或多元系，代表合金如K1A等)、镁稀土系列(主要是二元Mg-0.1～5％RE及添加少量铝、锆、钙、锌等元素组成的三元系或多元系，)、镁锂系列(主要是二元Mg-1～15％Li及添加少量铝、稀土、锌和硅等元素组成的三元系或多元系，代表合金如LA91、LAZ933等)、镁钙系列(主要是二元Mg-0.1～3％Ca及添加少量稀土、锆、锌等元素组成的三元系或多元系)、镁银系列(主要是二元Mg-0.1～12％Ag及添加少量稀土、锆、锌等元素组成的三元系或多元系，代表合金如QE22等)等不同的合金体系的一种或由这些体系组合而成的三元系和多元系镁合金。
本发明的可控腐蚀降解金属植入材料可用于制备暂时或短期医用生物植入器件，如可降解心血管支架及周边支架，内固定用接骨板和骨钉以及组织工程用支架材料等。
本发明具有如下优点1.镁及镁合金有高的比强度和比刚度。相对可降解高分子材料而言，生物医用可降解纯镁及镁合金材料，具有较高的比强度和比刚性，作为植入材料在满足同样服役要求的条件下可以减小器件的体积和质量，可降解高分子材料在降解过程中容易发生降解时间和强度的不匹配，过早损失强度，而纯镁及镁合金是通过表面腐蚀来实现降解的，因此强度和降解周期能够很好地匹配，可以有效保证服役期间的力学性能。
2.纯镁及镁合金材料具有和人骨接近的弹性模量。镁及镁合金的杨氏弹性模量约为45GP，接近人骨的弹性模量20GPa左右，作为植入物可避免应力遮挡效应；如果制作骨固定物等与骨骼有关的器件，可以有效地避免应力屏障，非常有利于骨的愈合。
3.安全、可控降解。镁是人体内仅次于钙、钠和钾的常量元素，成人每人每日需要量大于350mg，它参与体内一系列新陈代谢过程；本发明镁及镁合金在体内生理环境下可逐步被腐蚀降解并被机体吸收或代谢，其降解产物主要是人体所需的镁离子，镁是人体所需常量元素，所含其他合金元素含量均在生物医用范围之内，因此采用纯镁及镁合金制备可控降解医用植入器件是安全的；镁及镁合金的耐蚀性能较差，利用其易腐蚀性，发展腐蚀降解速率可以控制的生物医用可降解纯镁及镁合金植入材料、制作可降解器件具有很大的优势。
4.实用性好。镁与镁合金的密度为1.74g/cm3左右，与人骨的密质骨密度(1.75g/cm3)极为接近，适用于人体应用。
5.成本低、来源广泛。我国镁资源丰富，相对成本低、来源广泛。
总之，纯镁及镁合金材料具有的以上优点是其作为可控降解金属植入材料的优势。
具体实施例方式
实施例1采用纯镁(99.95％，平均晶粒尺寸32μm)制作成冠脉支架样品(经抛光后，丝径在70-80μm)，按照支架通常的临床要求需6个月到一年的服役时间。将支架在酒精中超声清洗5分钟，经干燥后，浸泡在按表1配制的模拟血浆溶液中经过约7个月后完全腐蚀降解，平均腐蚀速率在0.1-0.12mm/year之间。
实施例2将铸态纯镁(99.5％，平均晶粒尺寸257μm，尺寸19.6mm×25.7mm×2.0mm)经抛光后，在酒精中超声清洗5分钟，经干燥后，浸泡在0.9％NaCl溶液中一个月，根据失重计算其平均腐蚀降解速率为1.31mm/year，估计整个样品降解完全约需一年半时间。
实施例3将锻造后纯镁(99.95％，平均晶粒尺寸62μm，尺寸18.9mm×22.6mm×1.76mm)经抛光后，在酒精中超声清洗5分钟，经干燥后，浸泡在0.9％NaCl溶液中一个月，根据失重计算其平均腐蚀降解速率为0.42mm/year，估计整个样品降解完全约需二到三年时间。
实施例4将锻造后AM50(美国牌号)镁铝锰合金(平均晶粒尺寸56μm，尺寸10.9mm×20.6mm×1.16mm)经抛光后，在酒精中超声清洗5分钟，经干燥后，浸泡在按表2配制的Ringer’s生理盐液中一个月，根据失重计算其平均腐蚀降解速率为0.39mm/year，估计整个样品降解完全约需二年左右。
实施例5
将锻造后MB1(国内牌号)镁锰合金(平均晶粒尺寸56μm，尺寸10.9mm×20.6mm×1.16mm)经抛光后，在酒精中超声清洗5分钟，经干燥后，浸泡在按表2配制的Ringer’s生理盐液中一个月，根据失重计算其平均腐蚀降解速率为0.56mm/year，估计整个样品降解完全约需一年左右。
实施例6将锻造后AZ31B(美国牌号)镁铝锌合金(平均晶粒尺寸65μm，尺寸10.9mm×10.6mm×1.1mm)抛光后经表面氮离子注入后，重新抛光后在酒精中超声清洗5分钟，经干燥后，浸泡在0.9％NaCl溶液中一个月，浸泡前5天腐蚀降解相对较慢，十天以后腐蚀速率逐渐增大，一个月后根据失重计算其平均腐蚀降解速率为0.26mm/year，估计整个样品降解完全约需二年左右。
实施例7将冷轧后ZK60(美国牌号)镁锌锆合金(平均晶粒尺寸33μm，尺寸10.9mm×10.6mm×0.5mm)抛光后经热碱浸泡表面钝化后，在酒精中超声清洗两遍，各5分钟，经干燥后，浸泡在按表1配制的模拟血浆溶液中一个月，浸泡前2天腐蚀降解相对较慢，五天以后腐蚀速率逐渐增大，一个月后根据失重计算其平均腐蚀降解速率为0.18mm/year，估计整个样品降解完全约需1-2年时间。
实施例8将铸态后LA91(美国牌号)镁锂铝合金(平均晶粒尺寸200μm，尺寸12.9mm×15.6mm×1.5mm)抛光后，在酒精中超声清洗5分钟，经干燥后，浸泡在按表2配制的Ringer’s生理盐溶液中一个月，根据失重计算其平均腐蚀降解速率为1.87mm/year，估计整个样品降解完全约需8个月左右。
表1人工血浆组成<p>3、体外抗病毒作用3.1药物对细胞的最大无毒浓度(TD)的测定将药物用细胞维持液将莪术油毫微囊滴眼液与阿昔洛韦按2倍稀释成六个浓度，分别加入细胞已长成单层的96孔培养板中，每孔加0.1ml，各浓度加4孔，同时设正常细胞对照，于37℃ 5％ CO2温箱中培养5天，每日镜下观察细胞形态。观察莪术油毫微囊滴眼液与阿昔洛韦的最大无毒浓度与TD50。
结果莪术油毫微囊滴眼液对Hep-2细胞的TD为0.36g生药/L；阿昔洛韦对Hep-2细胞的TD为25μg/L。
3.2病毒的毒力测定将经过传代后HSV-I或AD-8作10-1-10-8对数比例稀释，接种于已长成单层的Hep-2细胞上，每稀释度接种4孔，每孔0.1ml，37℃吸附1小时后，弃病毒液，换维持液，同时增设正常细胞对照，置37℃CO2培养箱中培养5d，逐日观察记录CPE(细胞病变)出现情况，按Reed and Muench法计算TCID50。
实验测得实验用HSV-I毒株对Hep-2的TCLD50为10-6，AD-8对Hep-2的TCLD50为10-5。
3.3对病毒致细胞病变的抑制作用病毒攻击量为100TCID50/0.1ml，37℃吸附1小时后，弃病毒液，加入含不同浓度药物的维持液，每孔0.1ml，各个浓度设4孔，同时设正常细胞对照和病毒对照各4孔。37℃ 5％CO2培养箱中培养4天后记录各细胞孔的细胞病变。同法重复实验。计算药物半数有效浓度(EC50)。结果见表3和表4。
权利要求
1.可控腐蚀降解金属植入材料，其特征在于其组成成份为纯镁或镁合金材料。
2.按照权利要求1所述的可控腐蚀降解金属植入材料，其特征在于所述纯镁为医用纯镁或高纯镁；镁合金为，镁铝合金、镁锰合金、镁锌合金、镁锆合金、镁稀土合金、镁锂合金、镁钙合金、镁银合金的一种或由这些体系组合而成的三元系或多元系镁合金。
3.按照权利要求1所述的可控腐蚀降解金属植入材料，其特征在于所述纯镁指镁重量含量≥99％的镁；镁合金中铝的重量含量＜10％，Zn、Mn、Si或RE的重量含量≤5％、Zr的重量含量≤1％；Li的重量含量≤15％，Ca的重量含量≤3％，Ag的重量含量≤12。
4.一种权利要求1所述的可控腐蚀降解金属植入材料的应用，其特征在于纯镁或镁合金材料用于制备暂时或短期生物医用植入器件。
5.按照权利要求4所述可控腐蚀降解金属植入材料的应用，其特征在于所述植入器件为可降解心血管支架、心血管周边支架、内固定用接骨板、内固定用骨钉或组织工程用支架。
全文摘要
本发明涉及生物医用金属植入材料，具体地说是可控腐蚀降解金属植入材料及其应用，其组成成份为纯镁或镁合金材料；镁及镁合金的耐蚀性能较差，利用其易腐蚀性，发展腐蚀降解速率可以控制的生物医用可降解纯镁及镁合金植入材料。可控降解医用纯镁及镁合金植入材料可用于制备暂时或短期植入器件，如可降解心血管支架及周边支架，内固定用接骨板和骨钉以及组织工程用支架材料等。
文档编号A61L29/02GK1857744SQ200510046360
公开日2006年11月8日 申请日期2005年4月30日 优先权日2005年4月30日
发明者任伊宾, 黄晶晶, 杨柯, 张炳春, 杨惠宾 申请人:中国科学院金属研究所