专利名称：一种大蒜素注射液的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种抗菌药物大蒜素注射液的制备方法，具体地说，涉及一种以大蒜素为主成份的小容量注射剂，大蒜素在与吐温-80一起超声处理后，再与乙醇混合，超滤，得到大蒜素超滤液，在避光条件下配制，超声处理后，充氮灌装，最后灭菌、灯检、包装，制成小容量注射剂，属于化学药品制剂领域。该产品可静脉滴注，具有广谱抗菌作用，对多种球菌、百日咳杆菌、白喉杆菌、痢疾杆菌、伤寒及副伤寒杆菌、大肠杆菌、结核杆菌等有抑制和杀伤作用；对真菌感染有抑制作用；对阿米巴原虫、阴道滴虫、蛲虫等也有抑制杀灭作用；具有清除自由基、抗氧化作用；亦能降低血脂，抑制血小板聚集，防治动脉粥样硬化，阻止血栓形成；还具有抗病毒、增强机体免疫力作用。主要适用于深部真菌和细菌感染，用于防治急慢性菌痢和肠炎、百日咳、肺部和消化道的真菌感染、白色念珠菌菌血症、隐球菌性脑膜炎、肺结核等。
背景技术：
大蒜又名胡蒜，是天然药用保健食品，营养丰富，含氨基酸、肽类、蛋白质、糖类、脂肪、无机盐、维生素、蒜油等，具有抗菌消炎、降血压、提高人体免疫功能。大蒜素是从大蒜里经蒸馏加工、高度浓缩精炼提纯的挥发性精油，其主要成分为三硫二丙烯。具有广谱抗菌作用，对多种球菌、百日咳杆菌、白喉杆菌、痢疾杆菌、伤寒及副伤寒杆菌、大肠杆菌、结核杆菌等有抑制和杀伤作用；对真菌感染有抑制作用；对阿米巴原虫、阴道滴虫、蛲虫等也有抑制杀灭作用；具有清除自由基、抗氧化作用；亦能降低血脂，抑制血小板聚集，防治动脉粥样硬化，阻止血栓形成；还具有抗病毒、增强机体免疫力作用。
目前，国内市场上的大蒜素注射液有多家企业生产，均采用传统工艺配制而成，其存在的产品质量稳定性差，药液刺激性强，澄明度不合格率高，pH值下降，含量下降，颜色加深，疗效不稳定等问题始终无法解决。其主要原因在于大蒜素在制备过程中部分杂质如蛋白质、鞣质、糖类、无机盐等未完全去除，再加上大蒜素本身不溶于水的特性造成。此大蒜素注射液工艺的突破从根本上解决了上述问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种大蒜素注射液的制备方法。
本发明所述的制备方法包括如下步骤取处方中的大蒜素置研钵中，加入处方量的吐温-80，充分研磨均匀，超声处理，备用；另取处方中乙醇置配制用容器中，将前述混合液以慢加快搅方式加入，搅拌均匀，超声处理后，超滤，得超滤液；将上述超滤液以慢加快搅方式加入注射用水中，超声处理后，定容，调pH值，中间产品检验合格后，将药液经终端除菌过滤，避光条件下充氮灌装，灭菌，灯检，包装，即得大蒜素注射液成品。
本发明所述的制备方法具体过程如下A)取处方中的大蒜素置研钵中，边研磨边加入处方量的吐温-80，充分研磨0.5～2小时，超声处理10～30分钟，备用。
B)取处方中乙醇置配制用容器中，将上述混合液以慢加快搅方式加入，搅拌10～30分钟，超声处理10～30分钟后，用截留分子量为1万～3万的超滤膜超滤，得超滤液。
C)将上述超滤液以慢加快搅方式加入注射用水至配制量的70～90％，超声处理10～30分钟后，定容，调pH值3.0～5.5，中间产品检验合格后，将药液经终端0.22μm滤膜除菌过滤后，避光条件下充氮灌装，灭菌，灯检，包装，即得大蒜素注射液成品。
更为优选的制备方法包括如下步骤A)取处方中的大蒜素置研钵中，边研磨边加入处方量的吐温-80，充分研磨1小时，超声处理20分钟，备用。
B)取处方中乙醇置配制用容器中，将上述混合液以慢加快搅方式加入，搅拌30分钟，超声处理20分钟后，用截留分子量为1万的超滤膜超滤，得超滤液。
C)将上述超滤液以慢加快搅方式加入注射用水至配制量的70％，超声处理20分钟后，定容，调pH值3.5～4.5，中间产品检验合格后，将药液经终端0.22μm滤膜除菌过滤后，避光条件下充氮灌装，灭菌，灯检，包装，即得大蒜素注射液成品。
上述制备方法中，所用的增溶剂为吐温-80；所用的助溶剂为乙醇。
上述制备方法中，配制产品时大蒜素与吐温-80的加入顺序为先加大蒜素后加吐温-80；研磨时间为0.5～2小时。
上述制备方法中，采用截流分子量为1万的超滤膜超滤，是所配制药液中无效成分的控制步骤，所用超滤膜为市售产品。其生产商应为行业认可的生产单位。
上述制备方法中，避光、通氮气条件是药液配制、灌装过程的关键步骤。
上述制备方法中，终端除菌过滤所使用的滤膜孔径为0.22μm。为使产品质量稳定，滤膜应尽可能由固定生产商供应。
上述制备方法中，配制产品时超声处理的时间为10～30分钟，此步骤为大蒜素在注射用水中溶解均匀的关键技术。
上述制备方法中，为使产品质量稳定，所用pH值调节剂为10％盐酸溶液，pH值严格控制在3.5～4.5。
本发明所述之大蒜素注射液临床应用时静脉滴注，一次60～120mg，儿童酌减，稀释在500～1000ml的5～10％葡萄糖或葡萄糖氯化钠注射液中，缓慢滴注，一日1次。
本发明所述之大蒜素注射液具有广谱抗菌作用，对多种球菌、百日咳杆菌、白喉杆菌、痢疾杆菌、伤寒及副伤寒杆菌、大肠杆菌、结核杆菌等有抑制和杀伤作用；对真菌感染有抑制作用；对阿米巴原虫、阴道滴虫、蛲虫等也有抑制杀灭作用；具有清除自由基、抗氧化作用；亦能降低血脂，抑制血小板聚集，防治动脉粥样硬化，阻止血栓形成；还具有抗病毒、增强机体免疫力作用。主要适用于深部真菌和细菌感染，用于防治急慢性菌痢和肠炎、百日咳、肺部和消化道的真菌感染、白色念珠菌菌血症、隐球菌性脑膜炎、肺结核等。
本发明中大蒜素经超声、超滤技术处理，并有避光、充氮保护，确保了大蒜素在水中混合均匀，无效成份被完全去除，避免了大蒜素的降解，减少了制剂中的有关物质，使制成的制剂稳定性好，刺激性小，澄明度改善，疗效稳定。
具体实施例方式
下面用实施例进一步描述本发明，但所述实施例仅用于说明本发明而不是限制本发明。
实施例1A)取处方中的大蒜素置研钵中，边研磨边加入处方量的吐温-80，充分研磨2小时，超声处理10分钟，备用。
B)取处方中乙醇置配制用容器中，将上述混合液以慢加快搅方式加入，搅拌10分钟，超声处理30分钟后，用截留分子量为3万的超滤膜超滤，得超滤液。
C)将上述超滤液以慢加快搅方式加入注射用水至配制量的90％，超声处理30分钟后，定容，调pH值4.0，中间产品检验合格后，将药液经终端0.22μm滤膜除菌过滤后，避光条件下充氮灌装，灭菌，灯检，包装，即得大蒜素注射液成品。
实施例2A)取处方中的大蒜素置研钵中，边研磨边加入处方量的吐温-80，充分研磨0.5小时，超声处理30分钟，备用。
B)取处方中乙醇置配制用容器中，将上述混合液以慢加快搅方式加入，搅拌20分钟，超声处理10分钟后，用截留分子量为2万的超滤膜超滤，得超滤液。
C)将上述超滤液以慢加快搅方式加入注射用水至配制量的80％，超声处理10分钟后，定容，调pH值5.0，中间产品检验合格后，将药液经终端0.22μm滤膜除菌过滤后，避光条件下充氮灌装，灭菌，灯检，包装，即得大蒜素注射液成品。
实施例3A)取处方中的大蒜素置研钵中，边研磨边加入处方量的吐温-80，充分研磨1.5小时，超声处理15分钟，备用。
B)取处方中乙醇置配制用容器中，将上述混合液以慢加快搅方式加入，搅拌25分钟，超声处理15分钟后，用截留分子量为1万的超滤膜超滤，得超滤液。
C)将上述超滤液以慢加快搅方式加入注射用水至配制量的75％，超声处理25分钟后，定容，调pH值3.0，中间产品检验合格后，将药液经终端0.22μm滤膜除菌过滤后，避光条件下充氮灌装，灭菌，灯检，包装，即得大蒜素注射液成品。
实施例4A)取处方中的大蒜素置研钵中，边研磨边加入处方量的吐温-80，充分研磨0.75小时，超声处理25分钟，备用。
B)取处方中乙醇置配制用容器中，将上述混合液以慢加快搅方式加入，搅拌15分钟，超声处理25分钟后，用截留分子量为3万的超滤膜超滤，得超滤液。
C)将上述超滤液以慢加快搅方式加入注射用水至配制量的85％，超声处理15分钟后，定容，调pH值5.5，中间产品检验合格后，将药液经终端0.22μm滤膜除菌过滤后，避光条件下充氮灌装，灭菌，灯检，包装，即得大蒜素注射液成品。
实施例5A)取处方中的大蒜素置研钵中，边研磨边加入处方量的吐温-80，充分研磨2小时，超声处理15分钟，备用。
B)取处方中乙醇置配制用容器中，将上述混合液以慢加快搅方式加入，搅拌20分钟，超声处理30分钟后，用截留分子量为2万的超滤膜超滤，得超滤液。
C)将上述超滤液以慢加快搅方式加入注射用水至配制量的80％，超声处理25分钟后，定容，调pH值4.5，中间产品检验合格后，将药液经终端0.22μm滤膜除菌过滤后，避光条件下充氮灌装，灭菌，灯检，包装，即得大蒜素注射液成品。
实验例1本实验例为本发明所制备的大蒜素注射液的性状、pH值及注射剂项下有关的各项规定项目的检测。
性状本品为微黄色的澄明液体，具蒜臭，符合规定。
pH值取本品，依法测定(中国药典2000年版二部附录VIH)，pH值为3.0～5.5，符合规定。
其 他符合注射剂项下有关的各项规定(中国药典2000年版二部附录I B)。
实验例2本实验例为本发明所制备的大蒜素注射液的定性测定。
鉴别取本品1ml加无水乙醇1ml混和，加硫化钠试液2滴，呈黄色，符合规定。
以上实验说明本发明所制备的大蒜素注射液中含有确定的组分。
实验例3本实验例为本发明所制备的大蒜素注射液的含量测定。
含量测定照气相色谱法(中国药典2000年版二部附录VE)测定。色谱条件与系统适用性试验以己二酸乙二醇酯为固定相，涂布浓度为0.5％，柱温为60℃，检测器为氢火焰离子化检测器，大蒜素峰与内标物质峰的分离度应符合要求。校正因子测定取苯乙酮适量。加正己烷溶解并稀释，制成每1ml中含10mg的溶液，作为内标溶液。
另取大蒜素对照品约30mg，精密称定，置10ml容量瓶中，精密加入内标溶液1ml，加正己烷稀释至刻度，摇匀，取1～2μl注入气相色谱仪，计算校正因子。测定法精密吸取本品适量(约相当于大蒜素30mg)，用正己烷振摇萃取3次(每次2ml)，分出正己烷层，置10ml容量瓶中。精密加入内标溶液1ml，加正己烷稀释至刻度，摇匀，15分钟静置，取上清液1～2μl注入气相色谱仪，测定，计算。
标准规定含大蒜素(C6H10S3)应不得少于标示量的80.0％。
通过三批的含量测定，结果见下表
实验例4本实验例为本发明所制备的大蒜素注射液的安全性检查。
无菌取本品，依法检查(中国药典2000年版二部附录XIH)，符合规定。
细菌内毒素取本品，依法检查(中国药典2000年版二部附录XIE)，每1ml含细菌内毒素量小于1EU，符合规定。
长期毒性测定连续给药三个月观察血尿检查、病理检查均未见异常。
通过以上实验说明本发明所制备的大蒜素注射液的安全性符合注射剂要求，无任何毒性作用，应用人体安全。
比较例1
本比较例说明本发明所制备的大蒜素注射液的澄明度优于用常规制备方法生产的。
澄明度判断标准(1)未发现有异物或仅带微量白点者，作合格论。
(2)每瓶含短于0.5cm的毛和0.1～0.2mm的白点、白块或色点总数未超过5个者，作合格论。
(3)不合格率未超过5％，该批产品作合格论。
有关概念白块系指用规定的检查方法，能看到有明显的平面或棱角的白色物质。
白点不能辨清平面或棱角的按白点计。
微量白点在规定的时间内仅见到3个或3个以下白点者。
异物包括玻璃屑、纤维、色点、色块及其它外来异物。
检查方法分别取采用本发明所制备的大蒜素注射液和采用常规工艺制备的产品各200支，按《澄明度检查细则和判断标准》和以上标准检查，结果见下表。
通过以上实验说明本发明所制备的大蒜素注射液的澄明度明显优于用常规制备方法生产的。
比较例2本比较例说明本发明所制备的大蒜素注射液在临床应用时刺激性较小。
比较例3本比较例说明采用本发明所制备的大蒜素注射液与采用常规制备方法生产的大蒜素注射液通过六个月加速实验的稳性比较，结果见下表。
标准规定含量本品含大蒜素(C6H10S3)应不得少于标示量的80.0％。
pH值应为3.0～5.5澄明度合格率应不低于95％颜色应为微黄色的澄明液体
通过以上实验可以看出，发明组在经过加速实验六个月后，其含量、pH值、澄明度、颜色并未发生明显变化，而常规组的含量pH值均有明显降低，澄明度、颜色均不符合规定，表明本发明所制备的大蒜素注射液明显优于采用常规制备方法生产的。
权利要求
1.一种抗菌药物大蒜素注射液的制备方法，所述的制备方法具体过程如下A)取处方中的大蒜素置研钵中，加入处方量的吐温-80，充分研磨均匀，超声处理，备用；B)取处方中乙醇置配制用容器中，将上述混合液以慢加快搅方式加入，搅拌均匀，超声处理后，超滤，得超滤液；C)将上述超滤液以慢加快搅方式加入注射用水中，超声处理后，定容，调pH值，中间产品检验合格后，将药液经终端除菌过滤后，避光条件下充氮灌装，灭菌，灯检，包装，即得大蒜素注射液成品。
2.根据权利要求书1所述的制备方法，其特征在于包括如下步骤A)取处方中的大蒜素置研钵中，边研磨边加入处方量的吐温-80，充分研磨0.5～2小时，超声处理10～30分钟，备用；B)取处方中乙醇置配制用容器中，将上述混合液以慢加快搅方式加入，搅拌10～30分钟，超声处理10～30分钟后，用截留分子量为1万～3万的超滤膜超滤，得超滤液；C)将上述超滤液以慢加快搅方式加入注射用水至配制量的70～90％，超声处理10～30分钟后，定容，调pH值3.0～5.5，中间产品检验合格后，将药液经终端0.22μm滤膜除菌过滤后，避光条件下充氮灌装，灭菌，灯检，包装，即得大蒜素注射液成品。
3.根据权利要求书1所述的制备方法，其特征在于包括如下步骤A)取处方中的大蒜素置研钵中，边研磨边加入处方量的吐温-80，充分研磨1小时，超声处理20分钟，备用；B)取处方中乙醇置配制用容器中，将上述混合液以慢加快搅方式加入，搅拌30分钟，超声处理20分钟后，用截留分子量为1万的超滤膜超滤，得超滤液；C)将上述超滤液以慢加快搅方式加入注射用水至配制量的70％，超声处理20分钟后，定容，调pH值4.0～5.0，中间产品检验合格后，将药液经终端0.22μm滤膜除菌过滤后，避光条件下充氮灌装，灭菌，灯检，包装，即得大蒜素注射液成品。
4.根据权利要求书1、2或3所述的制备方法，其特征在于配制产品时大蒜素与吐温-80的加入顺序为先加大蒜素后加吐温-80；研磨时间为0.5～2小时。
5.根据权利要求书1、2或3所述的制备方法，其特征在于配制产品时超声处理的时间为10～30分钟。
6.根据权利要求书1、2或3所述的制备方法，其特征在于超滤所使用的超滤膜为截留分子量为1万～3万的超滤膜。
7.根据权利要求书1、2或3所述的制备方法，其特征在于配制、灌装过程中的条件为通氮气、避光。
8.根据权利要求书1、2或3所述的制备方法，其特征在于所用pH值调节剂为10％盐酸溶液，pH值控制在3.5～4.5。
9.根据权利要求书1、2或3所述的制备方法，其特征在于所述步骤(C)中加入注射用水至配制量的70～90％。
10.根据权利要求书1、2或3所述的制备方法，其特征在于所用的增溶剂为吐温-80；所用的助溶剂为乙醇。
全文摘要
本发明公开了一种抗菌药物大蒜素注射液的制备方法。本方法将大蒜素与吐温－80超声处理后，再与乙醇混合，超滤，得到大蒜素超滤液，在避光条件下配制，超声处理后，充氮灌装，经过灭菌、灯检、包装后，制成大蒜素小容量注射剂成品。本工艺过程中大蒜素经超声、超滤技术处理，并有避光、充氮保护，确保了大蒜素在水中混合均匀，无效成分被完全去除，避免了大蒜素的降解，减少了制剂中的有关物质，使制成的制剂稳定性好，刺激性小，澄明度改善，可静脉滴注。具有广谱抗菌作用，临床主要适用于深部真菌和细菌感染，用于防治急慢性菌痢和肠炎、百日咳、肺部和消化道的真菌感染、白色念珠菌菌血症、隐球菌性脑膜炎、肺结核等。
文档编号A61P7/02GK1830423SQ20051005147
公开日2006年9月13日 申请日期2005年3月8日 优先权日2005年3月8日
发明者郭智华 申请人:巴里莫尔制药(通化)有限公司