专利名称：一种藏药来源的调脂药物组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种调节血脂的药物组合物，具体是指一种由诃子和余甘子药材提取制成的调节血脂药物组合物及其制备方法。
背景技术：
据卫生部最新调查数据，我国成人超重率为22.8％，肥胖率为7.1％；大城市成人超重和肥胖率分别高达30.0％和12.3％。全国成人血脂异常患病率为18.6％，估计全国现有血脂异常患者1.6亿。血脂水平异常是导致冠心病和动脉粥样硬化的主要危险因素。有调查发现，约有80％的心血管疾病是由血脂异常引起，心脑血管疾病已成为我国人民第二大死亡原因。当前，由于生活方式的改变，血脂异常不仅损害老年人的健康，而且威胁到年青人甚至儿童的健康。因此，控制血脂水平成为维护人民健康的重要防治手段之一。
目前国内临床常用的调脂药有他汀类和贝特类，以他汀类药物占主导地位。他汀类虽能有效降低血清胆固醇水平，但该类药物与致命性的横纹肌溶解症发生有关，特别是降脂不达标时，提高用药剂量易引发肌肉病变；而与贝特类药物合用时横纹肌溶解症的发生几率更是大大增高。此外，国内某些疗效较好的中药调脂药的主要成分来自红曲(一种真菌类微生物)，实际上也含有相当剂量的天然他汀类药物，它们的安全性亦应受到医学关注。为此，需要开发出更多安全有效的调脂药物满足临床治疗的需要。
我国的藏医藏药具有1200年的悠久历史，相对于藏医药极为丰富的传统医学内涵来说，我国医药学界对她的保护整理和研究利用还不够深入。诃子(又称诃黎勒)和余甘子(又名菴摩勒)都是藏医习用药材，藏医药经典文献《晶珠本草》和《月王药诊》均将诃子和余甘子置于极其重要的地位，对它们进行了详尽的描述。诃子(Fructus Chebulae)为使君子科植物诃子的干燥成熟果实，是藏药中最常用的一味药，味苦、酸、涩、平，功能清血、明目，助消化，涩肠敛肺，降火利咽，临床常治疗湿热黄疸、中风不遂、肝区刺痛、脾湿胃胀、积滞不化、慢性泻泄、肺虚咳喘、久嗽不止和咽痛音哑。余甘子(Fructus Phyllanthi)为大戟科叶下珠属植物余甘子的干燥成熟果实，性味甘、酸、涩、凉，功能为清热凉血，消食健胃，生津止咳。用于血热血瘀，消化不良，腹胀咳嗽，喉痛，口干等症。近年有药理研究证明，余甘子有明显降低高胆固醇模型家兔血清胆固醇含量、冠状动脉胆固醇含量和肝胆固醇含量的作用，诃子有防治心血管病的功效。《中华人民共和国药典》2005年版一部已收载诃子和余甘子。藏医传统古方“三果汤散”(藏文译音哲扑松汤)由诃子、毛诃子、余甘子组成，功能主治为清热，调和气血；用于瘟疫热症初期与后期及劳累过度等症。国家食品药品监督管理局批准上市的三果汤口服液和胶囊剂主治慢性咽炎等上呼吸道感染疾病。
发明目的本发明的目的是通过现代药理学实验手段对三果汤散进行调节血脂药效学拆方研究，优化组方和制造工艺，利用现代制剂技术制成有安全有效、质量可控的新型藏药调节血脂制剂。
发明内容
本发明药物组合物以诃子和余甘子药材为有效成分原料，辅以β-环糊精和硬脂酸镁为赋形剂组成。该组成是以传统藏药三果汤散为基础，以调节血脂药效学筛选研究结果为处方组成和提取工艺的依据，经过去粗取精、去伪存真的科学分析和制剂成形工艺研究而确立的。
本发明药物组合物是由下述重量份的原料组成诃子8-12，余甘子8-12，β-环糊精0.4-1.1，硬脂酸镁0.01-0.05。
本发明药物组合物的最佳重量份的原料组成是诃子10，余甘子10，β-环糊精0.6-0.9，硬脂酸镁0.03。
本发明的调节血脂药物组合物是将药材诃子和余甘子提取后，添加药物赋形剂β-环糊精和硬脂酸镁制成胶囊。
本发明对三果汤散的药材诃子、毛诃子和余甘子单方或不同配比的提取物进行了筛选性的调脂功效动物实验，并与空白对照和目前临床广泛应用的化学降脂药辛伐他丁进行比较。结果发现，诃子及余甘子乙醇提取物有确切的调节血脂作用，两者的调脂作用分别优于毛诃子；当诃子与余甘子的重量比为1∶1时，其醇提物的调节血脂作用最佳，降低甘油三酯、低密度脂蛋白，增加高密度脂蛋白与空白对照组比较均有显著作用(P＜0.001)，且与辛伐他丁组相当。
本发明据此研究结果，同时鉴于毛诃子与诃子为同科同属植物，化学成分组成及药理作用均很接近；而且国内毛诃子资源分布极其有限，大规模开发会导致植物种群破坏和资源损害，故确定本发明调节血脂药物组合物的药材原料组成为等重量比的诃子和余甘子。
本发明根据实验选择的药物组合物药材组成及重量比为诃子∶余甘子＝1∶1，再以小鼠急性高脂血症模型的血脂下降为指标，选择不同浓度的乙醇为提取溶媒，并以正交试验进行优化，确定提取工艺路线为诃子、余甘子加4-8倍量60-80％乙醇回流提取2-3次，每次1.5-3小时，滤过，合并提取液，回收乙醇，浓缩成60℃时相对密度在1.08-1.2的清膏。
本发明药物组合物的药材提取清膏可以采用喷雾干燥或减压浓缩后粉碎的方法进行干燥制成浸膏粉。
本发明药物组合物药材提取清膏的最佳干燥方法是喷雾干燥，经优化试验确定喷雾干燥的进口温度在140-180℃、出口温度在65-85℃为佳。
本发明药物组合物的制剂成型工艺为浸膏粉加入8-12％的β-环糊精或羧甲基淀粉或糊精和0.1-0.5％硬脂酸镁混匀，干压制粒，装胶囊。
本发明药物组合物优选的制造方法是(1)称取等量的诃子和余甘子药材，加6倍量的70％乙醇回流提取2次，每次2小时，滤过，合并提取液，回收乙醇，浓缩成60℃时相对密度在1.1-1.2的清膏。
(2)药材提取清膏采用喷雾干燥的方法制成浸膏粉。
(3)浸膏粉加入约10％的β-环糊精和0.3％硬脂酸镁混匀，干压制粒，装胶囊。
本发明药物组合物选择诃子和余甘子共有的活性成分之一没食子酸作为制剂质量控制成分，采用高效液相色谱法进行测定，并建立了诃子和余甘子的薄层鉴别方法，按《中华人民共和国药典》一部胶囊剂通则的规定检查相关项目，同时制订了规范化的质量标准，使其质量严密可控。
本发明调节血脂药物组合物的优点是以藏医古方为基础，有长期的民间应用历史，安全性好；以药理学实验拆方研究结果筛选处方，功效可靠；综合有效提取部位筛选和干燥、成型工艺优化，是本发明药物组合物的活性成分含量高，质量可控，服用方便，易于携带贮存。
以下用具体实施例进一步说明本发明药物组合物的实施方式。
实施例1本发明药物组合物的制备取诃子132g、余甘子132g置提取罐中，加70％乙醇1600ml，加热回流提取2小时，分离提取液过滤，滤液备用。药渣加70％乙醇1600ml再回流2小时，提取液过滤，滤液合并。将滤液在65℃、-0.08Mpa条件下浓缩至相对密度1.14(60℃)的清膏，喷雾干燥，加入9.5gβ-环糊精和0.4g硬脂酸镁，混匀，过80目筛，干压制粒，装胶囊，制成200粒胶囊。
实施例2本发明药物组合物的药效学试验(1)对大鼠脂代谢紊乱的预防作用Wistar大鼠分为正常组、高脂模型组、阳性对照组、试验药高、中、低剂量组，每组10只。取本发明药物组合物在造模前预防性给药17天，结果高剂量组(0.6g/kg)总胆固醇(TC)明显降低，对甘油三酯(TG)和低密度脂蛋白(LDL)均有明显抑制作用(P＜0.05)；对极低密度脂蛋白(VLDL)也有一定抑制作用。高、中、低三个剂量对高密度脂蛋白(HDL)升高都有一定作用。研究表明本发明药物组合物对预防大鼠实验性高脂血症的发生有一定的作用。
(2)对大鼠脂代谢紊乱的治疗作用高脂模型动物在给予本发明药物组合物第28天，高剂量组血清TC和TG明显降低，对TC和TG的抑制率分别为18.44％和35.34％(P＜0.05)；中剂量(0.3g/kg)对TC/HDL比值有明显降低作用；低剂量(0.15g/kg)时对TG亦有明显抑制作用；高剂量组HDL明显升高，TC/HDL比值有效降低；高、中剂量对VLDL均有明显抑制作用。研究结果提示本发明药物组合物对大鼠实验性高脂血症的血脂水平具有治疗和调节作用，能明显改善和调节脂质代谢紊乱。
(3)对家兔脂代谢紊乱的治疗作用大耳白兔分为正常组、高脂模型组、阳性对照组和试验药高、低剂量组，每组6只。结果高剂量组(0.3g/kg)于给药14天TC和TG明显下降，给药后第28天TC和TG与模型组相比有显著下降(P＜0.05)；本发明药物组合物高、低剂量组及阳性药脂必妥组对TC的抑制率分别为25.31％、13.41％和18.04％，对TG的抑制率分别为41.36％、19.89％和49.21％；本发明药物组合物高剂量组可以明显升高HDL，降低TC/HDL比值，降低LDL和VLDL，于给药14天即表现出活性，给药28天表现出明显的药效。各试验药组数据与阳性药组比较无显著差异。以上结果提示本发明药物组合物对家兔实验性高脂血症的血脂水平具有治疗和调节作用，能明显改善和调节脂质代谢紊乱。
实施例3本发明药物组合物的毒理研究(1)小鼠急性毒性试验本发明药物组合物给小鼠口服最大给药剂量为21.44g/kg，相当于临床用药剂量的417.12倍，小鼠最大剂量单次灌胃给药，连续观察7天，动物外观、行为活动、精神状态、消化道等方面与对照组相比无明显变化，无小鼠死亡。
(2)大鼠长期毒性试验本发明药物组合物大剂量为3g/kg，中剂量为1.5g/kg，小剂量为0.75g/kg，分别相当于临床用量的58.3、29.2和14.6倍。给药90天、180天时，及停药后28天观察，各组大鼠在行为活动、毛的稀疏或光泽等外观体征、大便性状等方面均无明显差异，无明显流涎和肠胃反应。各组大鼠在体重、进食及饮水方面无明显差异。
各组大鼠在血常规检验、肝肾功能检查、11项血液生化学指标及心、肝、肾、脾、肺、胸腺、前列腺、脑和生殖系统共12个脏器系数方面均无明显变化。各给药组动物的心、肝、肾、脾、肺、脑、胸腺、肾上腺、甲状腺、膀胱、主动脉及消化系统和生殖系统共19个脏器组织学检查与对照组比较无明显差异。未见由药物中毒导致的变质性改变或炎症性反应，免疫系统未见异常。
实施例4本发明药物组合物的稳定性研究取三批按实施例1制备的本发明药物组合物中试样品模拟市售包装，采用自然条件下留样观察，考察样品的性状、鉴别、检查和含量测定项目的长期稳定性。样品留样36个月，于第1、2、3、6、12、24、36个月取样检测。结果显示本发明药物组合物试验样品在自然条件放置3年，各项考察指标均符合本品质量标准草案规定，表明本发明药物组合物质量稳定。
权利要求
1.一种调节血脂的药物组合物，其特征在于它是由下述重量份的原料制成诃子8-12，余甘子8-12，β-环糊精0.4-1.1，硬脂酸镁0.01-0.05。
2.根据权力要求1所述的药物组合物，其特征在于它是由下述重量份的原料制成诃子10，余甘子10，β-环糊精0.6-0.9，硬脂酸镁0.03。
3.根据权力要求1或2所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物是制成胶囊。
4.根据权力要求1或2所述的药物组合物的制造方法，其特征在于该方法包括下列步骤(1)称取等量的诃子和余甘子药材，加4-8倍量的60-80％乙醇回流提取2-3次，每次1.5-3小时，滤过，合并提取液，回收乙醇，浓缩成60℃时相对密度在1.06-1.25的清膏。(2)药材提取清膏采用喷雾干燥或减压浓缩后粉碎的方法制成浸膏粉。(3)浸膏粉加入8-12％的β-环糊精或羧甲基淀粉或糊精和0.1-0.5％硬脂酸镁制粒，装胶囊。
5.根据权力要求1或2所述的药物组合物的制造方法，其特征在于该方法包括下列步骤(1)称取等量的诃子和余甘子药材，加6倍量的70％乙醇回流提取2次，每次2小时，滤过，合并提取液，回收乙醇，浓缩成60℃时相对密度在1.1-1.2的清膏。(2)药材提取清膏采用喷雾干燥的方法制成浸膏粉。(3)浸膏粉加入约10％的β-环糊精和0.3％硬脂酸镁混匀，干压制粒，装胶囊。
全文摘要
一种藏药古方来源的调节血脂药物组合物，它是由诃子、余甘子、β－环糊精和硬脂酸镁组成。本发明的药物组合物的制造方法是将诃子和余甘子药材加适量适当浓度的乙醇回流提取，提取液滤过、合并，浓缩成清膏，喷雾干燥或减压浓缩后粉碎制成浸膏粉，加入β－环糊精和硬脂酸镁制粒，装胶囊。本发明药物组合物经药理拆方研究和药效学试验筛选提取工艺，使其调节血脂作用确切可靠。
文档编号A61P3/06GK1935179SQ20051009451
公开日2007年3月28日 申请日期2005年9月23日 优先权日2005年9月23日
发明者刘庭福, 田伟琴, 王俊卿, 刘利根, 张安元 申请人:南京星银药业有限公司