专利名称：新的药物组合物的制作方法
新的药物组合物本发明涉及药物组合物，其包含NKl受体拮抗剂和α-氨基甲酰胺衍生物钠通道 阻滞剂，例如(5 -5-(4-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯基)-L-脯氨酰胺，或其药学上可 接受的盐或溶剂合物，作为组合制剂用于同时或依次给药。本发明还涉及该组合物在治疗 某些病症，包括癫痫症和情感障碍中的用途。P物质是一种短链多肽，其用作神经递质和神经调质。它属于速激肽神经肽家族。 在中枢神经系统中，P物质涉及情感障碍、焦虑、应激反应、强化、神经发生、呼吸节律、神经 毒性、恶心/呕吐和疼痛的调节。P物质的内源性受体是神经激肽1受体(NKl受体)。许 多NKl受体拮抗剂是已知的，包括销售的阿瑞匹坦(Emend )，其用于预防急性和延迟型化 疗引起的恶心和呕吐以及用于预防术后恶心和呕吐。NKl受体拮抗剂的其它潜在用途包括 治疗焦虑和抑郁症、疼痛、炎性疾病、膀胱过度活动症、睡眠障碍、变应性紊乱、CNS疾病、皮 肤疾病、咳嗽和胃肠疾病。电压-门控钠通道是造成动作电位初始阶段的原因，动作电位是通常在神经元体 细胞引发的电去极化波并沿神经轴突传播至终端。在所述终端处，所述动作电位引起钙流 入和释放神经递质。一些钠通道阻滞剂，例如拉莫三嗪和卡马西平被用来治疗癫痫症。在这 种情况下，电压_门控钠通道的部分抑制减少了神经元兴奋性并减少了癫痫发作的蔓延。 这些药物的一个关键特征是它们的用途_依赖作用机理。所述药物被认为能够稳定所述通 道的灭活构型，其在所述通道打开后迅速接受。这种灭活状态提供一种不应期，接着所述通 道回到它的静止(封闭)状态准备再次被激活。结果，用途-依赖的钠通道阻滞剂在高频 率处延迟了神经元的发放，例如根据疼痛的刺激物，并且在癫痫发作期间，在可能出现的延 长神经元去极化周期中将有助于预防重复发放。动作电位在低频率处被引发，例如在心脏 中，将不会受这些药物的显著影响，虽然在每种情况中的安全范围是不同的，因为在足够高 的浓度下，这些药物中每种能够阻滞所述通道的静止或打开状态。以用途依赖方式的阻滞电压_门控钠通道的药物还用于治疗双相性精神障碍， 减少躁狂症或抑郁症的症状，或作为情绪稳定剂用于预防情绪发作的出现。临床和临床前 证据也表明，用途依赖的钠通道阻滞剂可以有助于减轻精神分裂症症状。假设，这些精神错 乱的功效可能部分是由于过度的谷氨酸释放的减少导致的。谷氨酸释放的减少被认为是在 关键脑部位如额皮质中用途依赖的钠通道抑制的结果。但是，与电压-门控钙通道的相互 作用也可能促进这些药物的效力。拉莫三嗪是一种有效的抗惊厥药，其在美国还用于预防I型双向性精神障碍患者 中的情绪发作。然而，该药物在急性情况下的效力受到了需要4-6周剂量-滴定以避免皮 疹的限制。此外，由于CNS副作用的出现，拉莫三嗪和其它钠通道阻滞剂被限于一定的剂量 范围，其可以研究以获得效力。本发明的目的是发现新的药物组合物，相对于单独给药的单个组分而言，其可以 改善临床效力。本发明的另一目的是发现新的药物组合物，其可以使用减少剂量的一种或多种活 性成分，以便获得改善的耐受性曲线，即降低副作用。
本发明提供的解决方案是药物组合物，其包含NKl受体拮抗剂和钠通道阻滞剂， 作为组合制剂用于同时或依次给药，所述钠通道阻滞剂为式(I)化合物，或其药学上可接 受的盐或溶剂合物，
权利要求
包含NK1受体拮抗剂和钠通道阻滞剂的药物组合物，所述钠通道阻滞剂为式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，该药物组合物作为组合制剂用于同时或依次给药，其中R1和R2独立地为氢、C1 6烷基或C3 6环烷基C1 6烷基；或者R1和R2与它们相连的氮原子一起可形成不饱和的3 、4 、5 或6 元饱和环；q为1或2；R3和R4为氢；或者当q为1时，R3和R4与相互连接的原子一起可形成环丙烷环；X为碳或氮；n为0、1或2，其中当R5存在时，每个R5独立地选自C1 3烷基、卤素、氰基、卤代C1 3烷基、羟基、C1 3烷氧基和C1 3卤代烷氧基；和R6或R7之一为 O R8或 OCH2R8，其中另一个R6或R7为氢或R5；并且其中R8或者为苯环或者为5 或6 元芳香杂环(其独立地含有一个或多个氮、硫或氧原子)，其中该苯环或杂环任选被一个或多个独立地选自下列的基团所取代C1 3烷基、卤素、氰基、卤代C1 3烷基、羟基、C1 3烷氧基和C1 3卤代烷氧基。F2008800097508C00011.tif
2.根据权利要求1的药物组合物，其中该式(I)化合物为(5 -5-(4-{[(2-氟苯基) 甲基]氧基}苯基)-L-脯氨酰胺，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，作为组合制剂用于 同时或依次给药。
3.根据权利要求1或2的药物组合物，其中NKl受体拮抗剂或式(I)的钠通道阻滞剂 中的至少一种是低于治疗剂量的。
4.根据权利要求1-3中任一项的药物组合物，其用于治疗。
5.根据权利要求1-3中任一项的药物组合物，其用于治疗癫痫症或情感障碍。
全文摘要
本发明涉及包含NK1受体拮抗剂和钠通道阻滞剂的药物组合物，所述钠通道阻滞剂为式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R1和R2独立地为氢、C1-6烷基或C3-6环烷基C1-6烷基；或者R1和R2与它们相连的氮原子一起可形成不饱和的3-、4-、5-或6-元饱和环；q为1或2；R3和R4为氢；或者当q为1时，R3和R4与相互连接的原子一起可形成环丙烷环；X为碳或氮；n为0、1或2，其中当R5存在时，每个R5独立地选自C1-3烷基、卤素、氰基、卤代C1-3烷基、羟基、C1-3烷氧基和C1-3卤代烷氧基；和R6或R7之一为-O-R8或-OCH2R8，其中另一个R6或R7为氢或R5；并且其中R8或者为苯环或者为5-或6-元芳香杂环(其独立地含有一个或多个氮、硫或氧原子)，其中该苯环或杂环任选被一个或多个独立地选自下列的基团所取代C1-3烷基、卤素、氰基、卤代C1-3烷基、羟基、C1-3烷氧基和C1-3卤代烷氧基；作为组合制剂用于同时或依次给药，并涉及该组合物在治疗某些疾病包括癫痫症和情感障碍中的用途。
文档编号A61K31/401GK101959513SQ200880009750
公开日2011年1月26日 申请日期2008年1月21日 优先权日2007年1月24日
发明者朱塞普·阿尔瓦罗, 查尔斯·拉奇 申请人:葛兰素集团有限公司