专利名称：一种治疗肝病的藏药组合物的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种藏药组合物的制备方法，特别涉及一种用于治疗肝病的藏药组合物的制备方法，属于藏药制剂领域。
背景技术：
肝脏是人体的代谢中心，为维持生命的重要脏器之一，它的机能状态密切关系人体的健康，肝脏细胞受到破坏，肝脏的功能受到损害，可能引起身体的系列不适应症状。肝炎属中医“肝病”范畴，肝病多由感受时疫湿浊之毒；或饮食不节，损伤脾胃，以致水谷之气运化失常，湿浊内阻，郁蒸化热而使湿热相混，脾胃壅阻，肝气郁结，不能疏泄；或由七情内伤，肝失疏运；或气郁化火，肝络瘀阻；或阴血不足，肝阳偏亢，以及湿热内蕴，寒滞肝脉而成此病；或热迫胆汁外泄；或肝气郁结，日久伤络，血瘀阻滞，致胆汁排泄不畅，胆汁外泄， 溢于肌肤为黄疸。临床主要表现右肋胀痛，据按、食欲不振，四肢无力，呕吐、头痛、眩晕、耳鸣，目赤，易怒，全身发黄，肝脏肿大等。据统计，全球携带乙型肝炎表面抗原的人数超过2. 8 亿，我国是肝炎大国，目前我国人群中有8-10%为乙肝病毒携带者，且每年仍有相当数量的新增患者。肝畅胶囊为金诃藏药股份有限公司独家产品，收载于中成药地方标准上升国家标准部分，标准编号WS-10927(ZD-0927)-2002。肝畅胶囊制剂是由如下重量配比的药材制成的松石20. lg、天竺黄20. lg、红花40. 0g、西红花8. 0g、绿绒蒿59. 6g、甘青青兰40. lg、 塞北紫堇40. lg、岩精膏40. lg、丁香20. lg、人工牛黄4. 0g、印度獐牙菜20. lg、波棱瓜子 12. 0g、木香马兜铃12. 0g、石花4. 0g、麝香I. 6g、银朱I. 7g。肝畅胶囊由于效果良好，且综合考虑了患者的生理、病理特点，经临床验证，疗效显著。然而，现有技术关于肝畅药物的制备方法均采用原料药材粉碎、混合的简单物理处理，原料药的有效成分释放缓慢，严重影响到药物有效成分的吸收利用，亟需引进现代的制备方法，提供快速溶出、起效，吸收利用更好的肝畅制剂。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供一种治疗肝病的藏药组合物制剂的制备方法。本发明的技术方案如下—种治疗肝病的藏药组合物制剂的制备方法，所述药物组合物的原料药重量份组成为松石10-30份，天竺黄10-30份，红花20-60份，西红花4_10份，绿绒蒿25-75份，甘青青兰15-50份，塞北紫堇15-50份，岩精膏15-50份，丁香10-30份，人工牛黄2_5份，印度獐牙菜10-30份，波棱瓜子5-15份，石花2-5份，人工麝香1_3份；包括以下步骤(I)按原料药组成配比取丁香，加水4-10倍重量，采用水蒸汽蒸馏法，提取挥发油 3_6h，收集挥发油，药液滤过，得提取液A’和药渣A ;将收集得到的挥发油加入重量体积百分比3-4%的β环糊精饱和水溶液中，挥发油与β环糊精的体积重量比为Iml 3-5g，搅拌条件下，保持温度40°C-60°C，搅拌3 4h，-4°C _4°C冷藏过夜，抽滤，沉淀，40°C -60°C真空干燥，得挥发油包合物；(2)按原料药组成配比取甘青青兰、红花、绿绒蒿、塞北紫堇、印度獐牙菜、波棱瓜子、石花共7味药材，与步骤(I)提取挥发油后的药渣A混合，加入体积浓度30% 100% 的乙醇溶液B提取2-3次，温度50°C -IOO0C，每次加乙醇溶液B的量是所述7味药材与药渣A总重量的8-10倍，提取2-3h，滤过，与步骤(I)提取挥发油后的提取液A’合并，减压浓缩，浓缩至25°C条件下相对密度为I. 06-1. 12的药液或60°C条件下相对密度为I. 20-1. 40 的流浸膏；或者，按原料药组成配比取甘青青兰、红花、绿绒蒿、塞北紫堇、印度獐牙菜、波棱瓜子、 石花共7味药材，混匀，粉碎成O.细粉，与丁香提取挥发油后的药渣A混合，加入体积浓度30 % 100 %的乙醇溶液B，浸泡6-12h，用乙醇溶液B渗漉提取，所用量是所述7味药材与药渣A总重量的10-30倍，收集渗漉药液，与丁香提取挥发油后的提取液A’合并，温度低于60°C条件下，减压浓缩，浓缩至25°C条件下相对密度为1.06-1. 12的药液或60°C条件下相对密度为I. 20-1. 40的流浸膏；或者，按原料药组成配比取甘青青兰、红花、绿绒蒿、塞北紫堇、印度獐牙菜、波棱瓜子、石花共7味药材，与步骤(I)提取挥发油后的药渣A混合，加入水提取2-3次，温度 500C -IOO0C，每次加水的量是所述7味药材与药渣A总重量的8-10倍，提取2_3h，滤过， 与步骤(I)提取挥发油后的提取液A’合并，减压浓缩，浓缩至25°C条件下相对密度为
I.06-1. 12的药液或60°C条件下相对密度为I. 20-1. 40的流浸膏；(3)取步骤(2)所得60°C条件下相对密度为I. 20-1. 40的流浸膏，干燥，得乙醇提取物C ;或者，取步骤(2)所得的25°C条件下相对密度为I. 06-1. 12的药液，滤过，用药液重量 O. 2 I倍的大孔树脂吸附2 12h，然后用大孔树脂体积2 8倍量的水洗脱，再依次用大孔树脂体积2 8倍的不同浓度的乙醇洗脱，洗脱用乙醇的体积浓度分别为10%乙醇、 30 %乙醇、50 %乙醇、70 %乙醇、95 %乙醇洗脱，分别收集洗脱液，合并备用，合并后的洗脱液减压浓缩回收乙醇，收集浓缩至60°C条件下相对密度I. 20-1. 40的流浸膏，干燥，得大孔树脂纯化提取物D ；(4)按原料药组成配比取松石、天竺黄、西红花、岩精膏、人工牛黄、人工麝香，共6 味药材，粉碎成1-200 μ m，得药材细粉；或者，按原料药组成配比取松石、天竺黄、西红花、岩精膏、人工牛黄、人工麝香，共6味药材，加入体积浓度30% 100%的乙醇溶液B，浸泡6-12h，用乙醇溶液B渗漉提取，所用量是所述6味药材总重量的10-30倍，收集渗漉药液，温度低于60°C条件下，减压浓缩，干燥，得提取物E ;或者，按原料药组成配比取松石、天竺黄、西红花、岩精膏、人工牛黄、人工麝香，共6味药材，加入体积浓度30% 100%的乙醇溶液B提取2-3次，温度50°C -100°C,每次加乙醇溶液B的量是所述6味药材总重量的8-10倍，提取2-3h，滤过，药液减压浓缩，干燥，得提取物F ;(5)将上述步骤(I)制得的挥发油包合物、步骤(3)制得的乙醇提取物C或大孔树脂纯化提取物D、步骤(4)制得的药材细粉或提取物E或提取物F混匀，加入常规辅料，按照常规工艺制备成药学上可接受的任何一种剂型。
上述步骤(3)中吸附用大孔树脂优选HPD600、LSA-21、LSA-40、DMl30型。根据本发明优选的，所述药物组合物的原料药重量份组成为松石15-20份，天竺黄15-20份，红花42-47份，西红花4_7份，绿绒蒿50-55份，甘青青兰30-37份，塞北紫堇 30-37份，岩精膏30-39份，丁香10-18份，人工牛黄2-3. 5份，印度獐牙菜15-18份，波棱瓜子5-11份，石花2-3. 5份，人工麝香1-1. 5份。进一步优选的，所述药物组合物的原料药重量份组成为松石17. 6份，天竺黄
17.6份，红花43. 7份，西红花7份，绿绒蒿52份，甘青青兰35份，塞北紫堇35份，岩精膏 38. 2份，丁香17. 6份，人工牛黄3. 5份，印度獐牙菜17. 6份，波棱瓜子10. 5份，石花3. 5 份，人工麝香I. 4份。根据本发明优选的，本发明治疗治疗肝病的藏药组合物胶囊剂的制备方法，包括以下步骤(I)按原料药组成配比取丁香，加水6倍重量，采用水蒸汽蒸馏法，提取挥发油4h， 收集挥发油，得挥发油，药液滤过，得提取液A’和药渣A ；将收集得到的挥发油加入重量体积百分比4%的β环糊精饱和水溶液中，挥发油与β环糊精的体积重量比为Iml 4g，搅拌条件下，保持温度50°C，搅拌4h，_4°C冷藏过夜，抽滤，沉淀，5°C真空干燥，得挥发油包合物；(2)按原料药组成配比取甘青青兰、红花、绿绒蒿、塞北紫堇、印度獐牙菜、波棱瓜子、石花共7味药材，混匀，粉碎成200 μ m细粉，与丁香提取挥发油后的药渣A混合，加入体积浓度50%的乙醇溶液B，浸泡8h，用乙醇溶液B渗漉提取，所用量是所述7味药材与药渣 A总重量的25倍，收集渗漉药液，与丁香提取挥发油后的提取液A’合并，温度低于60°C条件下，减压浓缩，浓缩至25°C条件下相对密度为I. 10的药液；(3)取步骤⑵所得的25°C条件下相对密度为I. 10的药液，滤过，用药液重量1/3 倍的HPD600型大孔树脂吸附6h，然后用HPD600型大孔树脂体积5倍量的水洗脱，再依次用 HPD600型大孔树脂体积5倍量的不同浓度的乙醇洗脱，洗脱用乙醇的体积浓度分别为10% 乙醇、30 %乙醇、50 %乙醇、70 %乙醇、95 %乙醇洗脱，分别收集洗脱液，合并，合并后的洗脱液减压浓缩回收乙醇，收集浓缩至60°C条件下相对密度1.20的流浸膏，干燥，得大孔树脂纯化提取物D ；(4):按原料药组成配比取松石、天竺黄、西红花、岩精膏、人工牛黄、人工麝香，共 6味药材，粉碎成50 μ m细粉，加入体积浓度80 %的乙醇溶液B，浸泡12h，用乙醇溶液B渗漉提取，所用量是所述6味药材总重量的30倍，收集渗漉药液，温度低于60°C条件下，减压浓缩，干燥，得提取物E ;(5):将上述步骤⑴制得的挥发油包合物、步骤⑶制得的大孔树脂纯化提取物 D、步骤(4)制得的提取物E混匀，加入常规辅料，按照常规工艺制备成胶囊剂。本发明重量份和体积份的关系为g/ml或kg/1。本发明具有如下优点I、本发明的特点是以植化成分为物质基础，以药效活性为指导，充分考虑药物成分的性质、临床病症需要，以及用药对象的生理情况等，采用新的提取制备方法，制备而成， 与传统制剂相比，本发明的方法制备的药物组合物在保留原制剂药效的前提下，可实现有效成分快速溶出，吸收，集中到达病灶部位，提高了利用度。具体见试验例数据说明。
2、本发明对处方药材的挥发油成分，进行了提取保护，采用β环糊精包合工艺有效的保证了挥发油类药效成分的稳定。具体见试验例数据说明。3、本发明中采用的渗漉提取的制备方法，可有效保护热不稳定成分。4、本发明中松石、天竺黄、西红花、岩精膏、人工牛黄、人工麝香等采用的超微粉碎的制备方法，可实现药效成分的快速溶出，充分吸收利用。具体见试验例数据说明。5、本发明中采用的大孔树脂纯化药效成分的制备方法，可实现有效成分的有效富集，提高给药浓度，使药效成分便于快速集中到达病灶部位。具体见试验例数据说明。6、本发明制备的药物组合物，克服了现有技术均为原药材粉碎入药，不适合现代剂型的缺点，采用现代技术所得的药物组合物可用于胶囊、颗粒、口服液、滴丸、分散片等多种现代剂型。
具体实施例方式下述实施例和实验例用于进一步说明但不限于本发明。实验例中所使用的肝畅组合物即本发明方法制备的治疗肝病的药物组合物。实施例1-5药物组合物的原料药重量份配比如下松石17. 6份、天竺黄17. 6份、红花43. 7份、西红花7份、绿绒蒿52份、甘青青兰 35份、塞北紫堇35份、岩精膏38. 2份、丁香17. 6份、人工牛黄3. 5份、印度獐牙菜17. 6份、 波棱瓜子10. 5份、石花3. 5份、人工麝香I. 4份。作为对比用的原市售肝畅胶囊为金诃藏药药业股份有限公司产品。实验例I所用肝畅药物组合物为实施例1-5制备得到的药物组合物。实施例和实验例中所使用的DM130型号树脂安徽三星树脂科技有限公司有售； HPD600,YffD-OI型号树脂沧州宝恩化工有限公司有售；X-5、NKA、ADS-F8、LS_300、D101型号树脂南开大学化工厂有售；LSA-21LSA-40型号树脂西安蓝晓科技有限公司有售。实施例I、一种治疗肝病的药物组合物胶囊的制备(I)按原料药组成配比取丁香，加水6倍重量，采用水蒸汽蒸馏法，提取挥发油4h， 收集挥发油，得挥发油，药液滤过，得提取液A’和药渣A ；将收集得到的挥发油加入重量体积百分比4%的β环糊精饱和水溶液中，挥发油与β环糊精的体积重量比为Iml 4g，搅拌条件下，保持温度50°C，搅拌4h，_4°C冷藏过夜，抽滤，沉淀，5°C真空干燥，得挥发油包合物；(2)按原料药组成配比取甘青青兰、红花、绿绒蒿、塞北紫堇、印度獐牙菜、波棱瓜子、石花共7味药材，混匀，粉碎成200 μ m细粉，与丁香提取挥发油后的药渣A混合，加入体积浓度50%的乙醇溶液B，浸泡8h，用乙醇溶液B渗漉提取，所用量是所述7味药材与药渣 A总重量的25倍，收集渗漉药液，与丁香提取挥发油后的提取液A’合并，温度低于60°C条件下，减压浓缩，浓缩至25°C条件下相对密度为I. 10的药液；(3)取步骤⑵所得的25°C条件下相对密度为I. 10的药液，滤过，用药液重量1/3 倍的HPD600型大孔树脂吸附6h，然后用HPD600型大孔树脂体积5倍量的水洗脱，再依次用 HPD600型大孔树脂体积5倍量的不同浓度的乙醇洗脱，洗脱用乙醇的体积浓度分别为10% 乙醇、30 %乙醇、50 %乙醇、70 %乙醇、95 %乙醇洗脱，分别收集洗脱液，合并，将合并后的洗脱液减压浓缩回收乙醇，收集浓缩至60°C条件下相对密度I. 3的流浸膏，干燥，得大孔树脂
8纯化提取物D ；(4)按原料药组成配比取松石、天竺黄、西红花、岩精膏、人工牛黄、人工麝香，共6 味药材，粉碎成50 μ m细粉，加入体积浓度80%的乙醇溶液B，浸泡12h，用乙醇溶液B渗漉提取，所用量是所述6味药材总重量的30倍，收集渗漉药液，温度低于60°C条件下，减压浓缩，干燥，得提取物E ;(5)将上述步骤⑴制得的挥发油包合物、步骤⑶制得的大孔树脂纯化提取物 D、步骤(4)制得的提取物E混匀，加入常规辅料，按照常规工艺制备成胶囊剂。实施例2、一种治疗肝病的药物组合物颗粒剂的制备 (I)按原料药组成配比取丁香，加水8倍重量，采用水蒸汽蒸馏法，提取挥发油6h， 收集挥发油，得挥发油，药液滤过，得提取液A’和药渣A ；将收集得到的挥发油加入重量体积百分比3%的β环糊精饱和水溶液中，挥发油与β环糊精的体积重量比为Iml 5g，搅拌条件下，保持温度60°C，搅拌4h，_4°C冷藏过夜，抽滤，沉淀，40°C真空干燥，得挥发油包合物；(2)按原料药组成配比取甘青青兰、红花、绿绒蒿、塞北紫堇、印度獐牙菜、波棱瓜子、石花共7味药材，与步骤(I)提取挥发油后的药渣A混合，加入体积浓度80%的乙醇溶液B提取3次，温度80°C，每次加乙醇溶液B的量是所述7味药材与药渣A总重量的8倍， 提取3h，滤过，与步骤(I)提取挥发油后的提取液A’合并，减压浓缩，浓缩至60°C条件下相对密度为I. 40的流浸膏；(3)取步骤(2)所得60°C条件下相对密度为I. 40的流浸膏，干燥，得乙醇提取物 C；(4)按原料药组成配比取松石、天竺黄、西红花、岩精膏、人工牛黄、人工麝香，共6 味药材，粉碎成O. 5mm细粉，加入体积浓度80%的乙醇溶液B，浸泡8h，用乙醇溶液B渗漉提取，所用量是所述6味药材总重量的30倍，收集渗漉药液，温度低于60°C条件下，减压浓缩，干燥，得提取物E ;(5)将上述步骤(I)制得的挥发油包合物、步骤(3)制得的乙醇提取物C、步骤(4) 制得的提取物E混匀，加入常规辅料，按照常规工艺制备成颗粒剂。实施例3、一种治疗肝病的药物组合物片剂的制备(I)按原料药组成配比取丁香，加水5倍重量，采用水蒸汽蒸馏法，提取挥发油3h， 收集挥发油，得挥发油，药液滤过，得提取液A’和药渣A ；将收集得到的挥发油加入重量体积百分比3%的β环糊精饱和水溶液中，挥发油与β环糊精的体积重量比为Iml 4g，搅拌条件下，保持温度60°C，搅拌4h，4°C冷藏过夜， 抽滤，沉淀，60°C真空干燥，得挥发油包合物；(2)按原料药组成配比取甘青青兰、红花、绿绒蒿、塞北紫堇、印度獐牙菜、波棱瓜子、石花共7味药材，与步骤(I)提取挥发油后的药渣A混合，加入水回流提取3次，，每次加水的量是所述7味药材与药渣A总重量的10倍，提取2h，滤过，与步骤(I)提取挥发油后的提取液A’合并，减压浓缩，浓缩至25°C条件下相对密度为I. 10的药液；(3)取步骤(2)所得的25°C条件下相对密度为I. 10的药液，滤过，用药液重量1/6 倍的LSA-21型大孔树脂吸附8h，然后用LSA-21型大孔树脂体积8倍量的水洗脱，再依次用 LSA-21型大孔树脂体积8倍的不同浓度的乙醇洗脱，洗脱用乙醇的体积浓度分别为10%乙醇、30 %乙醇、50 %乙醇、70 %乙醇、95 %乙醇洗脱，分别收集洗脱液，合并备用，将合并后的洗脱液减压浓缩回收乙醇，收集浓缩至60°C条件下相对密度1.40的流浸膏，干燥，得大孔树脂纯化提取物D ；(4)按原料药组成配比取松石、天竺黄、西红花、岩精膏、人工牛黄、人工麝香，共6 味药材，粉碎成50 μ m,得药材细粉；(5)将上述步骤⑴制得的挥发油包合物、步骤⑶制得的大孔树脂纯化提取物 D、步骤(4)制得的药材细粉混匀，加入常规辅料，按照常规工艺制备成片剂。实施例4、一种治疗肝病的药物组合物丸剂的制备(I)按原料药组成配比取丁香，加水6倍重量，采用水蒸汽蒸馏法，提取挥发油4h， 收集挥发油，得挥发油，药液滤过，得提取液A’和药渣A ；将收集得到的挥发油加入重量体积百分比4%的β环糊精饱和水溶液中，挥发油与β环糊精的体积重量比为Iml 4g，搅拌条件下，保持温度50°C，搅拌4h，_4°C冷藏过夜，抽滤，沉淀，50°C真空干燥，得挥发油包合物；(2)按原料药组成配比取甘青青兰、红花、绿绒蒿、塞北紫堇、印度獐牙菜、波棱瓜子、石花共7味药材，与步骤(I)提取挥发油后的药渣A混合，加入体积浓度60%的乙醇溶液B回流提取3次，每次加60%乙醇溶液B的量是所述7味药材与药渣A总重量的10倍， 提取2h，滤过，与步骤(I)提取挥发油后的提取液A’合并，减压浓缩，浓缩25°C条件下相对密度为I. 10的药液；(3)取步骤⑵所得的25°C条件下相对密度为I. 10的药液，滤过，用1/3倍重量的DM130型大孔树脂吸附6h，然后用DM-130型大孔树脂体积8倍量的水洗脱，再依次用 DM130型大孔树脂体积8倍的不同浓度的乙醇洗脱，洗脱用乙醇的体积浓度分别为10%乙醇、30%乙醇、50%乙醇、70%乙醇、95%乙醇洗脱，分别收集洗脱液，合并备用，将合并后的洗脱液减压浓缩回收乙醇，收集浓缩至60°C条件下相对密度I. 20-1. 40的流浸膏，干燥，得大孔树脂纯化后的不同浓度乙醇提取物D ；(4)按原料药组成配比取松石、天竺黄、西红花、岩精膏、人工牛黄、人工麝香，共6 味药材，粉碎成I. 4mm细粉，加入体积浓度90%的乙醇溶液B，浸泡12h，用乙醇溶液B渗漉提取，所用量是所述6味药材总重量的30倍，收集渗漉药液，温度低于60°C条件下，减压浓缩，干燥，得提取物E。(5)将上述步骤⑴制得的挥发油包合物、步骤⑶制得的大孔树脂纯化提取物 D、步骤(4)制得的提取物E混匀，加入常规辅料，按照常规工艺制备成丸剂。实施例5、一种治疗肝病的药物组合物滴丸的制备 (I)按原料药组成配比取丁香，加水6倍重量，采用水蒸汽蒸馏法，提取挥发油4h， 收集挥发油，得挥发油，药液滤过，得提取液A’和药渣A ；将收集得到的挥发油加入重量体积百分比4%的β环糊精饱和水溶液中，挥发油与β环糊精的体积重量比为Iml 4g，搅拌条件下，保持温度50°C，搅拌4h，_4°C冷藏过夜，抽滤，沉淀，50°C真空干燥，得挥发油包合物；(2)按原料药组成配比取甘青青兰、红花、绿绒蒿、塞北紫堇、印度獐牙菜、波棱瓜子、石花共7味药材，与步骤(I)提取挥发油后的药渣A混合，加入体积浓度60%的乙醇溶液B回流提取3次，每次加60%乙醇溶液B的量是所述7味药材与药渣A总重量的10倍，提取2h，滤过，与步骤(I)提取挥发油后的提取液A’合并，减压浓缩，浓缩60°C条件下相对密度为I. 3的流浸膏；(3)取步骤⑵所得60°C条件下相对密度为I. 3的流浸膏，干燥，得乙醇提取物C ;(4)按原料药组成配比取松石、天竺黄、西红花、岩精膏、人工牛黄、人工麝香，共6 味药材，加入体积浓度80 %的乙醇溶液B，加入体积浓度80 %的乙醇溶液B提取2-3次，温度60°C，每次加乙醇溶液B的量是所述6味药材总重量的10倍，提取3h，滤过，药液减压浓缩，干燥，得提取物F。(5)将上述步骤(I)制得的挥发油包合物、步骤(3)制得的不同乙醇提取物C、步骤(4)制得的提取物F混匀，加入常规辅料，按照常规工艺制备成滴丸。实验例I、以抗乙肝病毒作用为目标，利用鸭乙肝模型进行肝畅药物组合物的药理作用观察。动物模型制备雄性I日龄麻鸭，体重40_50g，经腿胫脉注射鸭DHBV-DNA强阳性血清，O. 2ml/只，饲养至2周龄作为鸭乙肝实验动物模型。试验方法先天感染DHBV鸭140只，随机分为7组，每组20只阳性对照组、病毒对照组、肝畅组合物1-5。给药组的肝畅药物组合物，剂量均为100mg/kg/d，病毒对照组用淀粉溶液，阳性对照组用肝畅胶囊，剂量为100mg/kg/d ;每日灌服I次，10天为一个疗程。 分别与用药前、用药IOd颈外静脉取血，分离血清-20°C保存待检。取上述鸭血请，每批同时点膜，用P标记DHBV-DNA探针，并作鸭血请斑点杂交，放射自显影膜片斑点，于酶标仪上测 OD值(490nm)，计算血清DHBV-DNA密度。结果见表I。表I体肝畅药物组合物对DHBV-DNA的抑制作用
组别DHBV-DNA 抑制率(％)给药前给药5d给药IOd病毒对照O2. 852. 56肝畅药物组合物IO70.53*80. 25*肝畅药物组合物2O66.32*75. 43*肝畅药物组合物3O58. 45*68. 96*肝畅药物组合物4O60. 56*71. 45*肝畅药物组合物5O61. 23*72. 22*肝畅胶囊对照组O55. 46*67. 38*(注与本组用药前比较，*P< O. 01)结果表明，体内抗鸭乙肝病毒试验中，肝畅药物组合物1-5均能显著降低DHBV感染鸭血清DHBV-DNA水平，且优于肝畅胶囊对照组，提示肝畅药物组合物的抗乙肝效果优于原肝畅胶囊制剂，且肝畅药物组合物I效果最优。实验例2、稳定性试验以丁香挥发油为指标，考察挥发油β环糊精包合技术优点。按实施例I的方法提取挥发油，并包合，同时制备肝畅组合物胶囊；按原肝畅胶囊的制备方法制备肝畅胶囊；同一条件下放置O、1、2、3、6个月，检测挥发油含量，结果见表2。表2β环糊精包合对挥发油稳定性的考察结果
1权利要求
1.一种治疗肝病的藏药组合物制剂的制备方法，所述药物组合物的原料药重量份组成为松石10-30份，天竺黄10-30份，红花20-60份，西红花4_10份，绿绒蒿25-75份，甘青青兰15-50份，塞北紫堇15-50份，岩精膏15-50份，丁香10-30份，人工牛黄2_5份，印度獐牙菜10-30份，波棱瓜子5-15份，石花2-5份，人工麝香1_3份；其特征在于，包括以下步骤(1)按原料药组成配比取丁香，加水4-10倍重量，采用水蒸汽蒸馏法，提取挥发油36h， 收集挥发油，药液滤过，得提取液A’和药渣A ；将收集得到的挥发油加入重量体积百分比3-4%的β环糊精饱和水溶液中，挥发油与β环糊精的体积重量比为Iml 3-5g，搅拌条件下，保持温度40°C-60°C，搅拌3 4h，-4°C _4°C冷藏过夜，抽滤，沉淀，40°C -60°C真空干燥，得挥发油包合物；(2)按原料药组成配比取甘青青兰、红花、绿绒蒿、塞北紫堇、印度獐牙菜、波棱瓜子、石花共7味药材，与步骤(I)提取挥发油后的药渣A混合，加入体积浓度30% 100%的乙醇溶液B提取2-3次，温度50°C -IOO0C，每次加乙醇溶液B的量是所述7味药材与药渣A总重量的8-10倍，提取2-3h，滤过，与步骤(I)提取挥发油后的提取液A’合并，减压浓缩，浓缩至25°C条件下相对密度为I. 06-1. 12的药液或60°C条件下相对密度为I. 20-1. 40的流浸膏；或者，按原料药组成配比取甘青青兰、红花、绿绒蒿、塞北紫堇、印度獐牙菜、波棱瓜子、石花共7味药材，混匀，粉碎成O. 5mm-2mm细粉，与丁香提取挥发油后的药渣A混合，加入体积浓度30 % 100 %的乙醇溶液B，浸泡6-12h，用乙醇溶液B渗漉提取，所用量是所述7味药材与药渣A总重量的10-30倍，收集渗漉药液，与丁香提取挥发油后的提取液A’合并，温度低于60°C条件下，减压浓缩，浓缩至25°C条件下相对密度为1.06-1. 12的药液或60°C条件下相对密度为I. 20-1. 40的流浸膏；或者，按原料药组成配比取甘青青兰、红花、绿绒蒿、塞北紫堇、印度獐牙菜、波棱瓜子、石花共7味药材，与步骤(I)提取挥发油后的药渣A混合，加入水提取2-3次，温度50°C-100°C， 每次加水的量是所述7味药材与药渣A总重量的8-10倍，提取2-3h，滤过，与步骤(I)提取挥发油后的提取液A’合并，减压浓缩，浓缩至25°C条件下相对密度为I. 06-1. 12的药液或 60°C条件下相对密度为I. 20-1. 40的流浸膏；(3)取步骤(2)所得60°C条件下相对密度为I.20-1. 40的流浸膏，干燥，得乙醇提取物 C ;或者，取步骤(2)所得的25°C条件下相对密度为I. 06-1. 12的药液，滤过，用药液重量O. 2 I倍的大孔树脂吸附2 12h，然后用大孔树脂体积2 8倍量的水洗脱，再依次用大孔树脂体积2 8倍的不同浓度的乙醇洗脱，洗脱用乙醇的体积浓度分别为10%乙醇、30%乙醇、 50 %乙醇、70 %乙醇、95 %乙醇洗脱，分别收集洗脱液,合并备用，将合并后的洗脱液减压浓缩回收乙醇，收集浓缩至60°C条件下相对密度I. 20-1. 40的流浸膏，干燥，得大孔树脂纯化提取物D ；(4)按原料药组成配比取松石、天竺黄、西红花、岩精膏、人工牛黄、人工麝香，共6味药材，粉碎成1-200 μ m，得药材细粉；或者，按原料药组成配比取松石、天竺黄、西红花、岩精膏、人工牛黄、人工麝香，共6味药材， 加入体积浓度30 % 100 %的乙醇溶液B，浸泡6-12h，用乙醇溶液B渗漉提取，所用量是所述6味药材总重量的10-30倍，收集渗漉药液，温度低于60°C条件下，减压浓缩，干燥，得提取物E ;或者，按原料药组成配比取松石、天竺黄、西红花、岩精膏、人工牛黄、人工麝香，共6味药材， 加入体积浓度30% 100%的乙醇溶液B提取2-3次，温度50°C -100°C,每次加乙醇溶液B 的量是所述6味药材总重量的8-10倍，提取2-3h，滤过，药液减压浓缩，干燥，得提取物F ；(5)将上述步骤⑴制得的挥发油包合物、步骤(3)制得的乙醇提取物C或大孔树脂纯化提取物D、步骤(4)制得的药材细粉或提取物E或提取物F混匀，加入常规辅料，按照常规工艺制备成药学上可接受的任何一种剂型。
2.如权利要求I所述的一种治疗治疗肝病的藏药组合物制剂的制备方法，其特征在于，步骤(3)中吸附用大孔树脂为即0600、1^4-21、1^4-40或011130型。
3.如权利要求I所述的一种治疗治疗肝病的藏药组合物制剂的制备方法，其特征在于，所述药物组合物的原料药重量份组成为松石15-20份，天竺黄15-20份，红花42-47 份，西红花4-7份，绿绒蒿50-55份，甘青青兰30-37份，塞北紫堇30-37份，岩精膏30-39 份，丁香10-18份，人工牛黄2-3. 5份，印度獐牙菜15-18份，波棱瓜子5_11份，石花2-3. 5 份，人工麝香1-1. 5份。
4.如权利要求3所述的一种治疗治疗肝病的藏药组合物制剂的制备方法，其特征在于，所述药物组合物的原料药重量份组成为松石17. 6份，天竺黄17. 6份，红花43. 7份，西红花7份，绿绒蒿52份，甘青青兰35份，塞北紫堇35份，岩精膏38. 2份，丁香17. 6份，人工牛黄3. 5份，印度獐牙菜17. 6份，波棱瓜子10. 5份，石花3. 5份，人工麝香I. 4份。
5.如权利要求4所述的一种治疗治疗肝病的藏药组合物制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤(1)按原料药组成配比取丁香，加水6倍重量，采用水蒸汽蒸馏法，提取挥发油4h，收集挥发油，得挥发油，药液滤过，得提取液A’和药渣A;将收集得到的挥发油加入重量体积百分比4%的β环糊精饱和水溶液中，挥发油与β 环糊精的体积重量比为Iml 4g，搅拌条件下，保持温度50°C，搅拌4h，-4°C冷藏过夜，抽滤，沉淀，5°C真空干燥，得挥发油包合物；(2)按原料药组成配比取甘青青兰、红花、绿绒蒿、塞北紫堇、印度獐牙菜、波棱瓜子、石花共7味药材，混匀，粉碎成200 μ m细粉，与丁香提取挥发油后的药渣A混合，加入体积浓度50%的乙醇溶液B，浸泡8h，用乙醇溶液B渗漉提取，所用量是所述7味药材与药渣A总重量的25倍，收集渗漉药液，与丁香提取挥发油后的提取液A’合并，温度低于60°C条件下， 减压浓缩，浓缩至25°C条件下相对密度为I. 10的药液；(3)取步骤(2)所得的25°C条件下相对密度为I.10的药液，滤过，用药液重量1/3倍的HPD600型大孔树脂吸附6h，然后用HPD600型大孔树脂体积5倍量的水洗脱，再依次用 HPD600型大孔树脂体积5倍量的不同浓度的乙醇洗脱，洗脱用乙醇的体积浓度分别为10% 乙醇、30%乙醇、50%乙醇、70%乙醇、95%乙醇洗脱，分别收集洗脱液，合并备用，合并后的洗脱液减压浓缩回收乙醇，收集浓缩至60°C条件下相对密度I. 3的流浸膏，干燥，得大孔树脂纯化提取物D ；(4)按原料药组成配比取松石、天竺黄、西红花、岩精膏、人工牛黄、人工麝香，共6味药材，粉碎成50 μ m细粉，加入体积浓度80%的乙醇溶液B，浸泡12h，用乙醇溶液B渗漉提取，所用量是所述6味药材总重量的30倍，收集渗漉药液，温度低于60°C条件下，减压浓缩，干燥，得提取物E ;(5)将上述步骤(I)制得的挥发油包合物、步骤(3)制得的大孔树脂纯化提取物D、步骤(4)制得的提取物E混匀，加入常规辅料，按照常规工艺制备成胶囊剂。
全文摘要
本发明涉及一种治疗肝病的藏药组合物制剂的制备方法。该方法包括挥发油提取及包合、乙醇提取、药材细粉粉碎、制剂成型等步骤。与传统制剂相比，病人的用药顺应性会明显提高；本发明的方法制备的药物制剂在保留原制剂药效的前提下，可实现吸收快，有效成分集中到达病灶部位，起效快，生物利用度高；所得药物制剂疗效好。
文档编号A61P1/16GK102579869SQ20121004679
公开日2012年7月18日 申请日期2012年2月28日 优先权日2012年2月28日
发明者刘玉芹, 孙泰俊, 张本永, 李丽, 邵成雷 申请人:山东阿如拉药物研究开发有限公司