专利名称：复方莪术油栓在制备治疗脱屑性阴道炎药物中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及复方莪术油栓在制备治疗脱屑性阴道炎药物中的应用，属于医药制药技术领域。
背景技术：
阴道炎是妇女的常见病、多发病，给患者带来诸多痛苦，严重影响广大妇女的身体健康。目前较常用的治疗方法和使用的药物之一，是用莪术油制成的复方制剂，如栓剂、泡沫剂等。例如，白色念珠菌阴道感染，霉菌性阴道炎，滴虫性阴道炎，细菌性阴道病等，可以应用中药组方、甲硝唑、硝酸益康唑和莪术油等治疗。
脱屑性阴道炎(desquamative inflammatory vaginitis，DIV。见Sweet RL，Gibbs RS.Infectious Diseases of the FemaleGenital Tract.2002，Lippincott Williams &Wilkins，USA351-352.；Donder GG，Vereecken A，Bosmans E，etat.Definition of a type of abnormal vaginal flora that isdistinct from bacterial vaginosisdesquamative inflammatoryvaginitis.BJOG，2002，109(1)34-43.Newbern EC，Foxman B，Leaman D，Sobel JD.Desquamative inflammatoryvaginitisan exploratory case-control study.Ann Epidemiol.2002 Jul；12(5)346-52.)是指非滴虫、念珠菌引起的阴道炎症，又有别于细菌性阴道病，其致病原主要为需氧性细菌，该病在非特异性阴道炎中占一定的发生比例，主要以脓性白带、阴道充血等急性炎症表现，由于目前国内外对此尚认识不够，国内尚未见有关报道。
目前对于DIV多采取对症疗法；如因分泌物造成阴道上部阻塞，如子宫颈口黏连的，必要时须扩张子宫颈口使通畅。由于缺乏对DIV的深入研究，有时也按细菌性阴道病或非特异性厌氧菌性阴道炎等治疗，结果疗效均未能令人满意。
对DIV治疗，一般针对需氧菌如大肠杆菌、粪肠球菌、棒状杆菌、金色葡萄球菌、溶血链球菌等，国外多采用氨苄青霉素-阿莫西林，或青霉素加棒酸、舒巴坦等，以上为全身用药，对阴道菌群的影响较局部用药大，同时价格较昂贵(Sweet RL，Gibbs RS.4thed，2002Lippincott Williams&Wilkins，Infectious Diseases ofthe Female Genital Tract，1-12，612-622.)。
发明内容
本发明的目的是寻求一种对DIV有效的药物，为众多DIV患者解除痛苦。
本发明提供的这种对DIV有效的药物是一种复方莪术油栓。复方莪术油栓商品名康妇特栓，主要成分为硝酸益康唑、莪术油和冰片，可用于治疗白色念珠菌阴道感染，霉菌性阴道炎，滴虫性阴道炎和宫颈糜烂。
甲硝唑有数十年临床应用历史，有抗滴虫、抗厌氧菌等作用，也多用于治疗多种阴道炎等妇科感染。
本发明采用多中心、随机对照研究康妇特栓对DIV的治疗作用，对照药物为甲硝唑。
一、资料来源2002年10月～2003年5月国内6家医院妇科门诊患者中按照统一诊断标准诊断为DIV者90例，随机分为康妇特栓组和甲硝唑栓组；完成实验者80例，其中康妇特栓组46例，甲硝唑栓组34例。
二、研究方法1.观察内容分别于初诊及两次随访时记录患者的症状、体征，进行阴道清洁度、阴道PH值、胺试验、线索细胞、外底层细胞比例等检查，并于初诊和第一次随访时进行阴道分泌物需氧菌培养。
2.诊断标准(Sweet RL，Gibbs RS.Infectious Diseases ofthe Female Genital Tract.2002，Lippincott Williams &Wilkins，USA351-352.；Donder GG，Vereecken A，Bosmans E，etat.Definition of a type of abnormal vaginal flora that isdistinct from bacterial vaginosisdesquamative inflammatoryvaginitis.BJOG，2002，109(1)34-43.)
症状性交痛，外阴瘙痒或灼痛，白带增多有异味；体征外阴红肿、阴道红肿，分泌物黄色；实验室检查除外滴虫、念珠菌感染后，清洁度II～III度，pH值多大于6，外底层细胞增多，可见到白细胞中毒颗粒；阴道分泌物需氧菌培养阳性。
评分外阴灼痛0＝无，1＝有；性交痛0＝无，1＝有；白带增多0＝无，1＝有；白带异味0＝无，1＝有；外阴红肿0＝无，1＝轻，2＝重；阴道充血0＝无，1＝轻，2＝重；分泌物性状0＝正常 1＝棉拭子呈黄色 2＝其他；清洁度0＝I度，1＝II度，2＝III度；pH值0＝＜4.5，1＝≥4.5且＜6.0，2＝≥6.0；胺试验0＝阴性，1＝阳性；线索细胞0＝无，1＝＜20％，2＝＞20％；外底层细胞比例0＝＜10％ 1＝＜10％ 2＝＞10％。
3.用药方法实验组应用康妇特栓1枚，阴道用药，每晚1次，6日为1疗程。对照组应用甲硝唑栓200mg，用法及疗程均同实验组。停药后7天进行第一次随访，停药后30天进行第二次随访。
4.疗效判定主要是根据临床表现，需氧菌培养做参考。
治愈症状、体征完全消失；有效症状、体征有所改善；无效症状、体征无改善。
三、统计学方法应用SAS6.12软件包进行统计学处理，应用χ2检验及Radit分析。
结果一、初诊时症状、体征及实验室检查情况实验组与对照组比较，初诊时症状、体征及实验室检查无明显差异(P＞0.05)。其中合并细菌性阴道病者7例，占9.1％；合并外阴阴道念珠菌病者4例，占5％。DIV患者有性交痛者34例，占43.6％；外阴灼痛者38例，占47.5％；白带增多63例，占78.8％；外阴红肿者57例，占71.2％；阴道充血者49例，占61.3％；棉签显示分泌物黄色者67例，占87.0％；清洁度III者68例，占85.0％；PH值＞6者61例，占77.2％；外底层细胞比例＞10％者18例，占22.5％。
二、第一次随访时两组情况比较康妇特组症状比甲硝唑组明显改善(P＝0.038)(表1)。
两组pH值＞6者31例，占41.3％；外底层细胞比例＞10％者18例，占22.5％；无明显差异。
表1.第一次随访时两组情况比较*
*此项评分中没有2分者为“/”。
三、第二次随访时两组情况比较康妇特组的外阴灼痛及分泌物性状明显比甲硝唑组有所改善(表2)。
pH值＞6者17例，占29.3％；外底层细胞比例＞10％者7例，占11.5％。
表2.第二次随访时两组情况比较*
*此项评分中没有2分者为“/”。
四、疗效评定康妇特组第一次随访时的总有效率为88.89％，与甲硝唑组(79.41％)无明显差异(P＝0.070)；康妇特组第二次随访时的总有效率为94.59％，明显优于甲硝唑组(62.96％)(P＝0.001)。
五、80例DIV患者的临床表现与阴道分泌物需氧菌培养DIV患者的阴道内以大肠杆菌为主，其次为粪肠球菌、棒状杆菌、金色葡萄球菌、溶血链球菌、肠杆菌、草绿链球菌、表皮葡萄球菌。治疗后大肠杆菌、金色葡萄球菌、溶血链球菌、肠杆菌的比例下降，而以粪肠球菌、草绿链球菌为主(见表3)。
表3.阴道需氧菌菌种情况
讨论一、在临床工作中，我们常常会遇到一些阴道炎，其既不是特异性阴道炎，如滴虫性阴道炎或念珠菌性阴道炎，又不象细菌性阴道病那样没有炎症表现，以往有人称之为非特异性阴道炎，约占10％，包括厌氧菌性阴道炎，现国外有学者称之为脱屑性阴道炎。
脱屑性阴道炎DIV是一个独立的阴道炎症，有其特殊的临床表现，且不同于细菌性阴道病BV。它有机体的免疫反应介入，具有一派炎症表现如分泌物黄色、PH增高、清洁度III度、外底层细胞增多、白细胞增多、甚至出现中毒颗粒等一系列炎症反应现象。有研究发现，近半数的DIV患者有外阴灼痛、性交痛、白带增多等症状，检查时发现黄色分泌物占87.0％，清洁度III者占85.0％，PH值＞6者占77.2％，外底层细胞比例＞10％者占22.5％。就其病原，DIV患者阴道内乳酸杆菌减少，而有大量需氧菌，使得阴道pH值升高，炎症的刺激，使外底层细胞的比例上升，还可以出现白细胞中毒颗粒，一些与感染密切相关的细胞因子(如白细胞介素1β等)增多。
由于以往对此缺乏认识，有时将之按细菌性阴道病或非特异性厌氧菌性阴道炎等治疗，结果疗效不好。通过本研究，DIV有明显的临床症状和体征，说明这是一种与细菌性阴道病完全不同的一类阴道感染，细菌培养显示致病性需氧性病原菌的阴道分泌物。值得注意的是，DIV可同时与一些特异性阴道炎并存，如在本研究中合并细菌性阴道病者占9.1％，合并外阴阴道念珠菌病者占5％。因此治疗DIV的同时也要治疗念珠菌感染和/或细菌性阴道病。对基层医院、没有培养结果时有重要意义，当发现非特异性阴道炎而阴道黏膜有明显炎症、阴道分泌物黄色、pH值明显升高、清洁度III等特征，要考虑DIV的可能性，应用针对DIV的药物治疗。
二、DIV时的菌群情况阴道内菌群是由不同量的不同微生物组成，平时以乳杆菌为主的需氧菌在阴道内定植，菌群间维持稳定状态，并不致病。在动物实验或人体实验中，都发现阴道菌群与月经周期、性行为、应用杀精子药物、不安全性行为(如更换性伴等)、性交次数以及阴道用药等均有关(Bjurstrom L，Linde-Forsberg C.Long-term study ofaerobic bacteria of the genital tract in breeding bitches.American Journal of Veterinary Research.1992，May，53(2)665-669.；Schwebke JR.Richey CM.WeissHL.Correlation of behDIViors with microbiological changes invaginal flora.Journal of Infectious Diseases.1999；180(5)1632-1636.)。而DIV患者的需氧菌以大肠杆菌、金色葡萄球菌、草绿链球菌、棒状杆菌等需氧菌为主增多，乳酸杆菌的比例下降。本研究中DIV患者的阴道内以大肠杆菌为主，其次为粪肠球菌、棒状杆菌、金色葡萄球菌、溶血链球菌、肠杆菌、草绿链球菌、表皮葡萄球菌；治疗后大肠杆菌、金色葡萄球菌、溶血链球菌、肠杆菌的比例下降，而以粪肠球菌、草绿链球菌为主，同时经过治疗后需氧菌在数量上与种类上均有所减少，这与以往的资料大致相同(Sweet RL，Gibbs RS.4th ed，2002Lippincott Williams&Wilkins，Infectious Diseases of the Female GenitalTract，1-12，612-622.)。
在本研究中发现，DIV患者治疗后疗效不满意者其初诊时的阴道内存在的需氧菌中金色葡萄球菌、凝固酶葡萄球菌、棒状杆菌等致病菌所占的比例明显高于治疗满意组。因此，对疗效不好的，可加用一些针对病原的抗生素以提高疗效。如有条件，首先应做阴道的细菌培养及药物敏感实验，并根据结果选择抗生素，在没有条件或细菌培养结果未出之前，应选择抗菌谱较广的抗生素治疗DIV。
三、药物治疗机理对DIV治疗，一般针对需氧菌如大肠杆菌、粪肠球菌、棒状杆菌、金色葡萄球菌、溶血链球菌等，国外多采用氨苄青霉素-阿莫西林，或青霉素加棒酸、舒巴坦等，以上为全身用药，对阴道菌群的影响较局部用药大，同时价格较昂贵(Sweet RL，Gibbs RS.4thed，2002Lippincott Williams&Wilkins，Infectious Diseases ofthe Female Genital Tract，1-12，612-622.)。
本研究使用康妇特栓也取得了较好的疗效。
康妇特栓的主要成分为莪术油、冰片和硝酸益康唑，其中药成分中莪术油具有行气活血，清热解毒，增强机体免疫力的功能；冰片可祛腐生肌、消炎止痛，促进创面愈合。而西药成分硝酸益康唑是一种广谱杀菌剂，兼治需氧菌及厌氧菌，它可作用于致病菌的生物膜，改变其通透性，阻止营养摄取，从而导致致病菌死亡，在治疗DIV中取得较好的疗效。
甲硝唑主要可以杀灭大多数厌氧菌，而对需氧菌的抑制作用较差，因此其对于DIV的治疗远期效果不如康妇特。特别是康妇特栓对改善外阴灼痛症状及分泌物形状的作用明显好于甲硝唑栓。此外，康妇特栓在治疗DIV，特别是DIV合并BV时，康妇特栓有较大的优势(吴文湘，刘朝晖，廖秦平，董悦.康妇特栓治疗老年性阴道炎的临床研究中国妇产科临床杂志，2005，03)。对于无细菌培养条件的基层医院，如考虑到患者可能是DIV时，采用康妇特栓治疗应该是一种较好的选择。
本发明中的复方莪术油栓，以康妇特栓为代表。但其各主要成分的配比，可以按照本行业技术人员根据其专业知识能够合理扩大的范围内予以变动。
例如，根据中国专利ZL03109769.3所披露的复方莪术油栓各组分的配比，也适用于本发明的情况。
本发明还针对莪术油各复方制剂分别采用囊壳包覆、以β-环糊精包合等先进工艺，克服了莪术油易挥发、有臭味的缺陷，避免在贮存过程中由于莪术油含量减少造成的药效降低，使患者不再有臭味难耐的烦恼。使制剂更加稳定，有利于疗效更好的发挥。
本发明中的复方莪术油栓，每一万个应用单位，其中的莪术油可以为1.05～6.30L，硝酸益康唑可以为0.25～1.50KG，冰片可以为0.015～0.09KG；栓剂组成还包括吐温-80、二甲基亚砜、硬脂酸聚烃氧(40)酯、聚乙二醇-1500、聚乙二醇-6000等。
上述的复方莪术油栓也可采用胶囊栓剂，其组成还包括辅料，如大豆油、凡士林、二甲亚砜、尼泊金乙酯；胶壳液的组成为明胶、甘油、水、柠檬黄、药用钛白粉。
上述的复方莪术油栓也可采用凝胶剂，所说的莪术油被β-环糊精包合；其组成还包括卡波姆、丙二醇、蒸馏水等。
具体实施例方式
以下的实施例可以进一步说明本发明的技术方案，但并非限制本发明的应用范围。
实施例1、复方莪术油栓在制备治疗脱屑性阴道炎药物中的应用。
实施例2、复方莪术油栓在制备治疗脱屑性阴道炎药物中的应用，每一万个应用单位，其中的莪术油可以为1.05～6.30L，硝酸益康唑可以为0.25～1.50KG，冰片可以为0.015～0.09KG；栓剂组成还包括吐温-80 0.21～0.82KG二甲基亚砜0.2～0.8KG硬脂酸聚烃氧(40)酯6.65～19.94KG聚乙二醇-1500 5.32～15.95KG聚乙二醇-6000 1.33～3.99KG。
本栓剂制备方法是取冰片加入到莪术油及吐温-80中，搅拌均匀得药液(1)；取硝酸益康唑加入到二甲基亚砜中，搅拌均匀得药液(2)；将硬脂酸聚烃氧(40)酯、聚乙二醇-1500、聚乙二醇-6000置化料罐中，水浴80℃使其融化搅拌均匀得基质(3)；将药液(1)和(2)加入到(3)中，混合均匀过100目筛。药液冷却，控制温度在50℃左右，注模制成栓剂10000枚，用量为一日两枚，早晚各一枚。
实施例3、如实施例2的复方莪术油栓在制备治疗脱屑性阴道炎药物中的应用，但采用的药剂剂型为胶囊栓剂，其组成还包括辅料的组成为大豆油4.0～12KG凡士林1.5～4.5KG二甲亚砜 0.2～0.6KG尼泊金乙酯0.01～0.03KG胶壳液的组成为明胶 1.90～5.70KG甘油 0.83～2.48KG水1.70～5.1KG柠檬黄0.01～0.03KG药用钛白粉0.2～0.6KG。
胶囊栓剂的制备方法是1、药液的制备(1)称取处方量的大豆油及药用凡士林，水浴加热至40℃，加入尼泊金乙酯，搅拌使其溶解。
(2)称取冰片加入莪术油中，搅拌使其溶解。
(3)称取硝酸益康唑、二甲亚砜及溶有冰片的莪术油加入基质中，搅拌均匀。
2、囊壳胶液的配制称取明胶，加水，60℃水浴使其溶解，加入甘油、柠檬黄、药用钛白粉，搅拌使其混合均匀，并经真空脱气使胶液透明无气泡。
3、成型将内容物药液和囊壳胶液分别装入机器压丸成型，制成10000枚，干燥后包装。用量为一日两枚，早晚各一枚。
实施例4、如实施例2的复方莪术油栓在制备治疗脱屑性阴道炎药物中的应用，但采用的药剂剂型为凝胶剂，所说的莪术油被β-环糊精包合，莪术油β-环糊精包合物的组成为β-环糊精∶莪术油∶水＝1～10∶1～5∶5～90(重量比)；其组成还包括卡波姆0.75～2.25KG丙二醇1.5～4.5KG蒸馏水8.62～25.5KG。
凝胶剂的制备方法是1、称取处方量的卡波姆、丙二醇于容器内混合调成，加入适量的蒸馏水浸泡，搅拌使卡波姆完全溶解，以氨试液调PH值7-9备用。
2、取莪术油β-环糊精包合物、硝酸益康唑、冰片加蒸馏水溶解，加入到1所得的基质中，搅拌均匀灌装即可。
权利要求
1.复方莪术油栓在制备治疗脱屑性阴道炎药物中的应用。
2.按权利要求1的复方莪术油栓在制备治疗脱屑性阴道炎药物中的应用，其特征在于复方莪术油栓，每一万个应用单位，其中的莪术油为1.05～6.30L，硝酸益康唑为0.25～1.50KG，冰片为0.015～0.09KG；栓剂组成还包括吐温-80、二甲基亚砜、硬脂酸聚烃氧(40)酯、聚乙二醇-1500、聚乙二醇-6000。
3.按权利要求2的复方莪术油栓在制备治疗脱屑性阴道炎药物中的应用，其特征在于所述的栓剂组成为吐温-80 0.21～0.82KG二甲基亚砜0.2～0.8KG硬脂酸聚烃氧(40)酯6.65～19.94KG聚乙二醇-1500 5.32～15.95KG聚乙二醇-6000 1.33～3.99KG。
4.按权利要求1的复方莪术油栓在制备治疗脱屑性阴道炎药物中的应用，其特征在于复方莪术油栓，每一万个应用单位，其中的莪术油为1.05～6.30L，硝酸益康唑为0.25～1.50KG，冰片为0.015～0.09KG；复方莪术油栓采用胶囊栓剂，其组成还包括辅料，如大豆油、凡士林、二甲亚砜、尼泊金乙酯；胶壳液的组成为明胶、甘油、水、柠檬黄、药用钛白粉。
5.按权利要求4的复方莪术油栓在制备治疗脱屑性阴道炎药物中的应用，其特征在于所述的栓剂组成为辅料的组成为大豆油4.0～12KG凡士林1.5～4.5KG二甲亚砜 0.2～0.6KG尼泊金乙酯0.01～0.03KG胶壳液的组成为明胶 1.90～5.70KG甘油 0.83～2.48KG水1.70～5.1KG柠檬黄0.01～0.03KG药用钛白粉0.2～0.6KG。
6.按权利要求1的复方莪术油栓在制备治疗脱屑性阴道炎药物中的应用，其特征在于复方莪术油栓，每一万个应用单位，其中的莪术油为1.05～6.30L，硝酸益康唑为0.25～1.50KG，冰片为0.015～0.09KG；复方莪术油栓采用凝胶剂，所说的莪术油被β-环糊精包合；其组成还包括卡波姆、丙二醇、蒸馏水。
7.按权利要求6的复方莪术油栓在制备治疗脱屑性阴道炎药物中的应用，其特征在于所述的莪术油β-环糊精包合物的组成为β-环糊精∶莪术油∶水＝1～10∶1～5∶5～90(重量比)；其组成还包括卡波姆0.75～2.25KG丙二醇1.5～4.5KG蒸馏水8.62～25.5KG。
全文摘要
本发明涉及复方莪术油栓在制备治疗脱屑性阴道炎药物中的应用。每一万个应用单位，其中的莪术油可以为1.05～6.30L，硝酸益康唑可以为0.25～1.50KG，冰片可以为0.015～0.09KG；栓剂组成还包括吐温－80、二甲基亚砜、硬脂酸聚烃氧(40)酯、聚乙二醇－1500、聚乙二醇－6000等。也可采用胶囊栓剂、凝胶剂等。复方莪术油栓其中药成分中莪术油具有行气活血，清热解毒，增强机体免疫力的功能；冰片可祛腐生肌、消炎止痛，促进创面愈合；硝酸益康唑是一种广谱杀菌剂，兼治需氧菌及厌氧菌；治疗脱屑性阴道炎中取得较好的疗效。
文档编号A61K9/02GK1814256SQ200510127999
公开日2006年8月9日 申请日期2005年12月9日 优先权日2005年12月9日
发明者韩志强 申请人:韩志强