专利名称：新型杂环基取代的羟基－6－苯基菲啶和其作为pde4抑制剂的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及在药物工业中用于生产药物组合物的新型杂环基取代的羟基-6-苯基菲啶衍生物。
背景技术：
国际专利申请WO 99/57118和WO 02/05616描述6-苯基菲啶作为PDE4抑制剂。
在国际专利申请WO 99/05112中，取代的6-烷基菲啶被描述为支气管治疗剂。
在欧洲专利申请EP 0490823中，二氢异喹啉衍生物被描述为可用于治疗哮喘。
国际专利申请WO 99/05111公开作为PDE4抑制剂的四唑基-苯基-菲啶。
国际专利申请WO 00/42020和WO 02/05616公开作为PDE4抑制剂的苯基菲啶。
国际专利申请WO 2004/019944和WO 2004/019945公开作为PDE4抑制剂的羟基取代的6-苯基菲啶。
发明的公开现已发现，以下更详细描述的新型杂环基取代的2-或3-羟基-6-苯基菲啶与以前已知的化合物的不同之处在于非预期的和复杂的结构改变和具有惊人的和尤其有利的性能。
本发明因此涉及具有结构式I的化合物，
其中R1是羟基，1-4C-烷氧基，3-7C-环烷氧基，3-7C-环烷基甲氧基，2，2-二氟乙氧基，或完全或主要氟取代的1-4C-烷氧基，R2是羟基，1-4C-烷氧基，3-7C-环烷氧基，3-7C-环烷基甲氧基，2，2-二氟乙氧基，或完全或主要氟取代的1-4C-烷氧基，或其中R1和R2一起是1-2C-亚烷基二氧基基团，R3是氢或1-4C-烷基，R31是氢或1-4C-烷基，或，在根据本发明的第一实施方案(实施方案a)中，R4是-O-R41，其中R41是氢，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，羟基-2-4C-烷基，1-7C-烷基羰基，或完全或主要氟取代的1-4C-烷基，和R5是氢或1-4C-烷基，或，在根据本发明的第二实施方案(实施方案b)中，R4是氢或1-4C-烷基，和R5是-O-R51，其中R51是氢，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，羟基-2-4C-烷基，1-7C-烷基羰基，或完全或主要氟取代的1-4C-烷基，R6是氢，卤素，1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R7是Het1，Het2，Har1，Het3或Har2，其中Het1视需要被R71取代和是包含1-3个独立地选自氮，氧和硫的杂原子的单环3-至7-元完全饱和杂环环基团，其中R71是1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，或完全或部分氟取代的1-4C-烷基，Het2视需要被R72取代和是包含一个氮原子和视需要1-2个独立地选自氮，氧和硫的其它杂原子，和其上键接一个或两个氧代取代基的单环5-至7-元饱和或不饱和杂环环基团，其中R72是1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，或完全或部分氟取代的1-4C-烷基，Har1视需要被R73取代和是包含1-4个独立地选自氮，氧和硫的杂原子的单环5-元完全不饱和杂环环基团，其中R73是1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，或完全或部分氟取代的1-4C-烷基，Het3视需要被R74取代和是包含一个氮原子和视需要一个选自氮，氧和硫的其它杂原子的单环5-或6-元部分不饱和杂环环基团，其中
R74是1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，或完全或部分氟取代的1-4C-烷基，Har2视需要被R75和/或R76取代和表示包含1-3个氮原子的单环6-元完全不饱和杂环环基团，其中R75是1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，1-4C-烷基硫代，卤素，羟基，氨基，单-或二1-4C-烷基氨基，或完全或部分氟取代的1-4C-烷基，R76是1-4C-烷氧基，1-4C-烷基硫代，羟基，氨基或单-或二1-4C-烷基氨基，和这些化合物的盐，N-氧化物和N-氧化物的盐。
1-4C-烷基表示具有1至4个碳原子的直链或支链烷基基团。可以提及的例子是丁基，异丁基，sec-丁基，叔丁基，丙基，异丙基和优选乙基和甲基基团。
1-7C-烷基表示具有1至7个碳原子的直链或支链烷基基团。可以提及的例子是庚基，异庚基(5-甲基己基)，己基，异己基(4-甲基戊基)，新己基(3，3-二甲基丁基)，戊基，异戊基(3-甲基丁基)，新戊基(2，2-二甲基丙基)，丁基，异丁基，sec-丁基，叔丁基，丙基，异丙基，乙基或甲基基团。
1-4C-烷氧基表示除了氧原子，还包含具有1至4个碳原子的直链或支链烷基基团的基团。可以提及的例子是丁氧基，异丁氧基，sec-丁氧基，叔丁氧基，丙氧基，异丙氧基和优选乙氧基和甲氧基基团。
3-7C-环烷氧基表示环丙基氧基，环丁基氧基，环戊基氧基，环己基氧基和环庚基氧基，其中环丙基氧基，环丁基氧基和环戊基氧基是优选的。
3-7C-环烷基甲氧基表示环丙基甲氧基，环丁基甲氧基，环戊基甲氧基，环己基甲氧基和环庚基甲氧基，其中环丙基甲氧基，环丁基甲氧基和环戊基甲氧基是优选的。
作为完全或主要氟取代的1-4C-烷氧基，例如可以提及2，2，3，3，3-五氟丙氧基，全氟乙氧基，1，2，2-三氟乙氧基，尤其是1，1，2，2-四氟乙氧基，2，2，2-三氟乙氧基，三氟甲氧基和优选二氟甲氧基基团。″主要″在本文中是指1-4C-烷氧基基团的一半以上的氢原子被替换为氟原子。
作为完全或主要氟取代的1-4C-烷基，例如可以提及2，2，3，3，3-五氟丙基，全氟乙基，1，2，2-三氟乙基，尤其是1，1，2，2-四氟乙基，2，2，2-三氟乙基，三氟甲基和尤其二氟甲基基团。″主要″在本文中是指1-4C-烷基基团的一半以上的氢原子被替换为氟原子。
作为完全或部分氟取代的1-4C-烷基，例如可以提及2，2，3，3，3-五氟丙基，全氟乙基，1，2，2-三氟乙基，1，1，2，2-四氟乙基，2，2，2-三氟乙基，三氟甲基，二氟甲基和，尤其是，2，2-二氟乙基基团。
1-2C-亚烷基二氧基表示，例如，亚甲基二氧基[O-CH2-O]和亚乙基二氧基[-O-CH2-CH2-O-]基团。
1-4C-烷氧基-1-4C-烷基表示被一个上述1-4C-烷氧基基团取代的上述1-4C-烷基基团之一。可以提及的例子是甲氧基甲基，甲氧基乙基和异丙氧基乙基基团，尤其2-甲氧基乙基和2-异丙氧基乙基基团。
1-7C-烷基羰基表示除了羰基基团，还包含上述1-7C-烷基基团之一的基团。可以提及的例子是乙酰基，丙酰基，丁酰基和己酰基基团。
羟基-2-4C-烷基表示被羟基基团取代的2-4C-烷基基团。可以提及的例子是2-羟基乙基和3-羟基丙基基团。
除了氮原子，单-或二1-4C-烷基氨基基团包含一个或两个上述1-4C-烷基基团。二-1-4C-烷基氨基是优选的和在此，尤其是，二甲基-，二乙基-或二异丙基氨基。
在本发明含义内的卤素是溴，氯或氟。
1-4C-烷基硫代表示除了硫原子，还包含上述1-4C-烷基基团之一的基团。可以提及的例子是丁基硫代，丙基硫代和优选乙基硫代和甲基硫代基团。
Het1视需要被R71取代和表示包含1-3个分别选自氮，氧和硫的杂原子的单环3-至7-元完全饱和杂环环基团。
尤其是，Het1视需要被R71取代和在本发明的含义内是指，在根据本发明的特殊方面(方面1)，包含一个氮原子和视需要一个选自氧，氮和硫的其它杂原子的单环3-至7-元完全饱和杂环环基团。
更精确地，就本发明而言，Het1可在一个方面(方面1a)本发明，通过环碳原子或，尤其是，在另一方面(方面1a′)，通过环氮原子而键接至6-苯基菲啶主链的苯基部分上。
更精确地，Het1在环氮或环碳原子上视需要被R71取代。
Het1可包括，但不限于，吖丙啶基，氮杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶基，高哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，唑烷基，异唑烷基，噻唑烷基，异噻唑烷基，吡唑烷基，咪唑烷基，哌嗪基或高哌嗪基。
在具体例子中，Het1可包括，根据方面1a，但不限于，哌啶-3-基，吗啉-3-基或哌啶-4-基。
另外在具体例子中，Het1可尤其包括，根据方面1a′，但不限于，环乙亚胺-1-基，氮杂环丁烷-1-基，吡咯烷-1-基，哌啶-1-基，高哌啶-1-基，吡唑烷-1-基，哌嗪-1-基，高哌嗪-1-基，吗啉-4-基或硫代吗啉-4-基。
作为根据本发明的Het1的其它例子，可以提及，但不限于，上述示例性Het1基团的R71取代的衍生物，特别是，例如，在环氮原子上被R71取代和选自吡唑烷基，哌嗪基，高哌嗪基和哌啶基的Het1基团。
在更具体的例子中，Het1包括，但不限于，吗啉-4-基，硫代吗啉-4-基，4-N-(R71)-哌嗪-1-基or4-N-(R71)-高哌嗪-1-基。
说明性的，作为示例性合适的Het1基团，可以提及，例如，但不限于，吗啉-4-基或4-N-甲基-哌嗪-1-基。
Het2视需要被R72取代和表示包含一个氮原子和视需要一个或两个其它分别选自氮，氧和硫的杂原子，和其上键接一个或两个氧代取代基的单环5-至7-元饱和或不饱和杂环环基团。
更精确地，就本发明而言，Het2可，在本发明的一个方面(方面2a)，通过环碳原子或，在另一方面(方面2a′)，通过环氮原子而键接至6-苯基菲啶主链的苯基部分上。
更精确地，Het2在环氮或环碳原子上视需要被R72取代。
在根据本发明的实施方案细节(细节2A)中，Het2视需要被R72取代和表示包含一个氮原子和视需要一个选自氮，氧和硫的其它杂原子，和其上键接一个或两个氧代取代基的单环5-至7-元完全饱和杂环环基团，例如，上述例举的根据方面1的一种5-至7-元杂环环Het1。
根据该细节2A，Het2可包括，但不限于，1，4-二氮杂-5-酮基，哌啶-2-酮基，哌啶-4-酮基，哌嗪-2-酮基，吡咯烷-2-酮基，咪唑烷-2-酮基，戊二酰亚氨基或琥珀酰亚胺基。
另外，在根据本发明的实施方案细节(细节2B)中，Het2视需要被R72取代和表示包含一个氮原子和视需要一个或两个分别选自氮，氧和硫的其它杂原子，和其环上键接一个氧代取代基的单环5-至7-元完全不饱和(杂芳族)环(杂芳基)基团，例如，下述例举的一种杂芳基环Har1或Har2。
根据该细节2B，Het2可包括，但不限于，1，2，4-三唑-3-酮基，1，3，4-二唑-2-酮基，1，2，4-二唑-5-酮基，1，2，4-二唑-3-酮基，2-吡啶酮基，4-吡啶酮基或哒嗪-3-酮基。
作为根据本发明的Het2的其它例子，可以提及，但不限于，根据详细2A或2B的上述示例性Het2基团的R72取代的衍生物。
本文所用的术语″氧代取代基″是指与它所连接的碳原子一起形成羰基或酮基团(C＝O)的双碳键接的氧原子。作为取代基的(杂)芳族环的氧代基团在＝C(-H)-转化成-C(＝O)-时在其结合位上得到。显然，在(杂)芳族环上引入的氧代取代基破坏(杂)芳族性。
本领域熟练技术人员知道，可烯醇化酮基团可根据各个化学环境以其互变异构体烯醇形式存在。正如本领域所已知，酮和烯醇功能可因此在平衡中相互转变。本发明在这方面包括根据本发明的化合物的稳定的酮和稳定的烯醇形式，以及其按照任何混合比率的混合物。
Har1视需要被R73取代和表示包含1-4个分别选自氮，氧和硫的杂原子的单环5-元完全不饱和(杂芳族)杂环环(杂芳基)基团。
尤其是，Har1视需要被R73取代和在本发明的含义内是指，在根据本发明的一个特殊方面(方面3)，包含一个氮原子和视需要最高三个分别选自氮，氧和硫的其它杂原子的单环5-元完全不饱和(杂芳族)杂环环基团。
更精确地，就本发明而言，Har1可在本发明的一个方面(方面3a)，通过环碳原子或，在另一方面(方面3a′)，通过环氮原子键接至6-苯基菲啶主链的苯基部分上。
更精确地，Har1在环氮或环碳原子上视需要被R73取代。
Har1可包括，但不限于，呋喃基，硫代苯基，吡咯基，唑基，异唑基，噻唑基，异噻唑基，咪唑基，吡唑基，三唑基(更具体地1，2，4-三唑基或1，2，3-三唑基)，噻二唑基(更具体地1，3，4-噻二唑基，1，2，5-噻二唑基，1，2，3-噻二唑基或1，2，4-噻二唑基)，二唑基(更具体地1，3，4-二唑基，1，2，5-二唑基，1，2，3-二唑基或1，2，4-二唑基)或四唑基。
在具体例子中，Har1基团可包括，但不限于，咪唑基，吡咯基，吡唑基，四唑基，噻二唑基，噻唑基，唑基，三唑基或二唑基。
作为Har1的其它例子，可以提及，但不限于，上述示例性Har1基团的R73取代的衍生物。
在更具体的例子中，Har1基团可包括，但不限于，吡咯-1-基，咪唑-1-基，吡唑-1-基，1，2，4-三唑-1-基，2H-四唑-5-基，唑-5-基，噻唑-4-基，1，2，3-噻二唑-4-基，1，2，4-二唑-3-基或1，3，4-二唑-2-基，或其R73取代的衍生物，如2-丙基-2H-四唑-5-基，2-乙基-2H-四唑-5-基，2-(2，2-二氟乙基)-2H-四唑-5-基，2-甲基-噻唑-4-基，5-甲基-1，2，4-二唑-3-基或5-甲基-1，3，4-二唑-2-基。
说明性的，作为示例性合适的Har1基团，可以提及，例如，但不限于，四唑基，噻二唑基或咪唑基，或，更详细地，2H-四唑-5-基，1，2，3-噻二唑-4-基或咪唑-1-基，或其R73取代的衍生物。
作为示例性合适的Har1基团，可以提及，例如，但不限于，四唑基，噻二唑基(如尤其1，2，3-噻二唑基)，咪唑基，噻唑基，唑基，三唑基(如尤其1，2，4-三唑基)或二唑基(如尤其1，2，4-二唑基)，或，更详细地，2H-四唑-5-基，1，2，3-噻二唑-4-基，咪唑-1-基，噻唑-4-基，唑-5-基，1，2，4-三唑-1-基，或1，2，4-二唑-3-基，或其R73取代的衍生物。
作为更特定示例性合适的Har1基团，可以提及，例如，但不限于，2-丙基-2H-四唑-5-基，2-乙基-2H-四唑-5-基，1，2，3-噻唑-4-基或咪唑-1-基。
作为更特定示例性的合适的Har1基团，可以提及，例如，但不限于，2-(1-4C-烷基)-2H-四唑-5-基如2-丙基-2H-四唑-5-基或2-乙基-2H四唑-5-基，1，2，3-噻二唑-4-基，咪唑-1-基，2-(1-4C-烷基)-噻唑-4-基如2-甲基-噻唑-4-基，唑-5-基，1，2，4-三唑-1-基，或5-(1-4C-烷基)-1，2，4-二唑-3-基如5-甲基-1，2，4-二唑-3-基。
Het3视需要被R74取代和表示包含一个氮原子和视需要一个选自氮，氧和硫的其它杂原子的单环5-或6-元部分不饱和杂环环基团。
更精确地，就本发明而言，Het3通过环碳原子键接至6-苯基菲啶主链的苯基部分。
更精确地，Het3在环氮或环碳原子上视需要被R74取代。
Het3可包括但不限于，2-咪唑啉基，2-唑啉基，2-噻唑啉基，2-吡唑啉基或1-吡咯啉基。
在具体例子中，Har1可包括，但不限于，2-咪唑啉-2-基，2-唑啉-2-基，2-噻唑啉-2-基或1-吡咯啉-2-基。
作为Het3的其它例子，可以提及，但不限于，上述示例性Het3基团的R74取代的衍生物。
在更具体的例子中，Het3基团可包括，但不限于，2-咪唑啉-2-基，或其R74取代的衍生物，如1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基。
Har2视需要被R75和/或R76取代和表示包含一个至三个，尤其是一个或两个，氮原子的单环6-元完全不饱和(杂芳族)杂环环(杂芳基)基团。
更精确地，就本发明而言，Har2通过环碳原子键接至6-苯基菲啶主链的苯基部分。
更精确地，Har2在环碳原子上视需要被R75和/或R76取代。
Har2可包括，但不限于，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基或哒嗪基。
作为Har2的其它例子可以提及，但不限于，上述示例性Har2基团的R75-和/或R76取代的衍生物。
说明性的，作为示例性合适的Har2基团，可以提及，例如，但不限于，嘧啶基，或，更具体地，嘧啶-2-基，或R75-和/或R76取代的其衍生物。
作为更特定示例性合适的Har2基团，可以提及，例如，但不限于，4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基。
正如本领域熟练技术人员所已知，包含氮原子的化合物可形成N-氧化物。尤其，亚胺氮，尤其杂环或杂芳族亚胺氮，或吡啶-型氮(＝N-)原子可被N-氧化以形成包含基团＝N+(O-)-的N-氧化物。因此，包含在苯基菲啶主链的5位上的亚胺氮原子和，视需要(取决于R7的含义)，一个或多个适合以N-氧化物态(＝N+(O-)-)存在的其它氮原子的根据本发明的化合物能够形成(取决于适合形成稳定的N-氧化物的氮原子的数目)单-N-氧化物，二-N氧化物或多N-氧化物，或其混合物。
用于本发明的术语N-氧化物因此包括所有的可能，和尤其是所有的稳定的，N-氧化物形式，如单-N-氧化物，二-N-氧化物或多N-氧化物，或其按照任何混合比率的混合物。
具有结构式I的化合物的可能盐-取决于取代情况-都是酸加成盐或都是与碱的盐。尤其可提及常用于药学的无机和有机酸和碱的药理可容许的盐。一方面，合适的那些是，水不可溶和，尤其，与酸例如，氢氯酸，氢溴酸，磷酸，硝酸，硫酸，乙酸，柠檬酸，D-葡萄糖酸，苯甲酸，2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸，丁酸，磺基水杨酸，马来酸，月桂酸，苹果酸，富马酸，丁二酸，草酸，酒石酸，扑酸，硬脂酸，甲苯磺酸，甲烷磺酸或3-羟基-2-萘甲酸的水溶性酸加成盐，根据是否涉及单-或多元酸和根据何种盐是所需的，可在盐制备中采用等摩尔定量比率或不同与此的比率的酸。
另一方面，与碱的盐也是合适的。可以提及的与碱的盐的例子是碱金属(锂，钠，钾)或钙，铝，镁，钛，铵，葡甲胺或胍盐，其中盐制备中也在此采用等摩尔定量比率或不同与此的比率的碱。
可起始例如在工业规模上制备根据本发明的化合物时作为工艺产物得到的药理在可容许的盐通过本领域熟练技术人员已知的工艺转化成药理可容许的盐。
本领域熟练技术人员已知，根据本发明的化合物和其盐在被分离成例如结晶形式时可包含各种量的溶剂。本发明因此还包括具有结构式I的化合物的所有的溶剂合物和尤其是所有的水合物，以及具有结构式I的化合物的盐的所有的溶剂合物和尤其是所有的水合物。
具有结构式I的化合物的取代基R6和R7可在邻，间或对位上连接，相对其中6-苯基环键接至菲啶环体系上的结合位而言，这样，在一个实施方案中，优选在间或，尤其是，在对位连接；在另一实施方案中，优选在间或对位连接R7；和，在另一实施方案中，优选在间或对位连接R7和R6是氢。
可以提及的被R6和R7取代的示例性苯基基团是基团4-(2-丙基-2H-四唑-5-基)-苯基，4-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-苯基，4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苯基，4-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基)-苯基，4-(吗啉-4-基)-苯基，4-(4甲基-哌嗪-1-基)-苯基，4-(咪唑-1-基)-苯基，4-(吡咯-1-基)-苯基，3-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-苯基，4-(吡唑-1-基)-苯基，4-(1，2，4-三唑-1-基)-苯基，4-(唑-5-基)-苯基，4-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)-苯基，4-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-苯基，4-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-苯基或3-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯基，或3-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)-苯基。
更值得提及的具有结构式I的化合物是这样的，其中R1是1-2C-烷氧基，3-5C-环烷氧基，3-5C-环烷基甲氧基，2，2-二氟乙氧基，或完全或主要氟取代的1-2C-烷氧基，R2是1-2C-烷氧基，3-5C-环烷氧基，3-5C-环烷基甲氧基，2，2-二氟乙氧基，或完全或主要氟取代的1-2C-烷氧基，R3是氢，R31是氢或，在根据本发明的第一实施方案(实施方案a)中，R4是-O-R41，其中R41是氢或1-4C-烷基羰基，和R5是氢，或，在根据本发明的第二实施方案(实施方案b)中，R4是氢，和
R5是-O-R51，其中R51是氢或1-4C-烷基羰基，R6是氢，卤素，1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R7是Het1，Het2，Har1，Het3或Har2，其中Het1视需要被R71取代和是包含1-3个独立地选自氮，氧和硫的杂原子的单环3-至7-元完全饱和杂环环基团，其中R71是1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，或完全或部分氟取代的1-4C-烷基，Het2视需要被R72取代和是包含一个氮原子和视需要一个或两个其它独立地选自氮，氧和硫的杂原子，和其环上键接一个或两个氧代取代基的单环5-至7-元饱和或不饱和杂环环基团，其中R72是1-4C-烷基，或完全或部分氟取代的1-4C-烷基，Har1视需要被R73取代和是包含1-4个独立地选自氮，氧和硫的杂原子的单环5-元完全不饱和杂环环基团，其中R73是1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，或完全或部分氟取代的1-4C-烷基，Het3视需要被R74取代和是包含一个氮原子和视需要一个选自氮，氧和硫的其它杂原子的单环5-或6-元部分不饱和杂环环基团，其中R74是1-4C-烷基，或完全或部分氟取代的1-4C-烷基，Har2视需要被R75和/或R76取代和表示包含1-3个氮原子的单环6-元完全不饱和杂环环基团，其中R75是1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，1-4C-烷基硫代，卤素，羟基，氨基，单-或二1-4C-烷基氨基，或完全或部分氟取代的1-4C-烷基，R76是1-4C-烷氧基，1-4C-烷基硫代，羟基，氨基或单-或二1-4C-烷基氨基，和这些化合物的盐，N-氧化物和N-氧化物的盐。
尤其值得提及的具有结构式I的化合物是这样的，其中R1是1-2C-烷氧基，3-5C-环烷氧基，3-5C-环烷基甲氧基，2，2-二氟乙氧基，或完全或主要氟取代的1-2C-烷氧基，R2是1-2C-烷氧基，3-5C-环烷氧基，3-5C-环烷基甲氧基，2，2-二氟乙氧基，或完全或主要氟取代的1-2C-烷氧基，R3是氢，R31是氢，R4是-O-R41，其中
R41是1-4C-烷基羰基或，尤其是，在根据本发明的各个实施方案中，氢，R5是氢，R6是氢，R7是Het1，Har1，Het3或Har2，其中Het1视需要被R71取代和是包含一个氮原子和视需要一个或两个独立地选自氮，氧和硫的其它杂原子的单环3-至7-元完全饱和杂环环基团，其中R71是1-4C-烷基，或完全或部分氟取代的1-4C-烷基，Har1视需要被R73取代和是包含一个氮原子和视需要最高三个独立地选自氮，氧和硫的其它杂原子的单环5-元完全不饱和杂环环基团，其中R73是1-4C-烷基，或完全或部分氟取代的1-4C-烷基，Het3视需要被R74取代和是包含一个氮原子和一个选自氮，氧和硫的其它杂原子的单环5-元部分不饱和杂环环基团，其中R74是1-4C-烷基，或完全或部分氟取代的1-4C-烷基，Har2视需要被R75和/或R76取代和表示包含一个或两个氮原子的单环6-元完全不饱和杂环环基团，其中R75是1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，1-4C-烷基硫代，卤素，羟基，氨基，单-或二1-4C-烷基氨基，或完全或部分氟取代的1-4C-烷基，R76是1-4C-烷氧基，1-4C-烷基硫代，羟基，氨基或单-或二1-4C-烷基氨基，和这些化合物的盐，N-氧化物和N-氧化物的盐。
更尤其值得提及的具有结构式I的化合物是这样的，其中R1是1-2C-烷氧基，2，2-二氟乙氧基，或完全或主要氟取代的1-2C-烷氧基，R2是1-2C-烷氧基，2，2-二氟乙氧基，或完全或主要氟取代的1-2C-烷氧基，R3是氢，R31是氢，R4是-O-R41，其中R41是氢，
R5是氢，R6是氢，R7是Het1，Har1，Het3或Har2，其中Het1是吡咯烷-1-基，哌啶-1-基，吗啉-4-基或硫代吗啉-4-基，或4-N-(R71)-哌嗪-1-基或4-N-(R71)-高哌嗪-1-基，其中R71是1-4C-烷基，或完全或部分氟取代的1-2C-烷基，Har1视需要被R73取代和是包含一个氮原子和视需要最高三个独立地选自氮，氧和硫的其它杂原子的单环5-元完全不饱和杂环环基团，其中R73是1-4C-烷基，或完全或部分氟取代的1-2C-烷基，Het3是1-N-(R74)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基，其中R74是1-4C-烷基，或完全或部分氟取代的1-2C-烷基，Har2视需要被R75和/或R76取代和表示包含一个或两个氮原子的单环6-元完全不饱和杂环环基团，其中R75是1-2C-烷基，1-4C-烷氧基，单-或二1-2C-烷基氨基，或完全或部分氟取代的1-2C-烷基，R76是1-4C-烷氧基或单-或二1-2C-烷基氨基，和这些化合物的盐，N-氧化物和N-氧化物的盐。
更尤其值得提及的具有结构式I的化合物是这样的，其中R1是1-2C-烷氧基，2，2-二氟乙氧基，或完全或主要氟取代的1-2C-烷氧基，R2是1-2C-烷氧基，2，2-二氟乙氧基，或完全或主要氟取代的1-2C-烷氧基，R3是氢，R31是氢，R4是-O-R41，其中R41是氢，R5是氢，R6是氢，R7是Har2，其中Har2视需要被R75和/或R76取代和表示包含一个或两个氮原子的单环6-元完全不饱和杂环环基团，其中
R75是1-2C-烷基，1-4C-烷氧基，单-或二1-2C-烷基氨基，或完全或部分氟取代的1-2C-烷基，R76是1-4C-烷氧基或单-或二1-2C-烷基氨基，和对映异构体，以及这些化合物和对映异构体的盐，N-氧化物和N-氧化物的盐。
更尤其值得提及的具有结构式I的化合物是这样的，其中R1是1-2C-烷氧基，2，2-二氟乙氧基，或完全或主要氟取代的1-2C-烷氧基，R2是1-2C-烷氧基，2，2-二氟乙氧基，或完全或主要氟取代的1-2C-烷氧基，R3是氢，R31是氢，R4是-O-R41，其中R41是氢，R5是氢，R6是氢，R7是Het1，Har1，Het3或Har2，其中Het1是吡咯烷-1-基，哌啶-1-基，吗啉-4-基或硫代吗啉-4-基，或4-N-(R71)-哌嗪-1-基或4-N-(R71)-高哌嗪-1-基，其中R71是1-4C-烷基，或完全或部分氟取代的1-2C-烷基，Har1视需要被R73取代和是吡咯基，咪唑基，吡唑基，1，2，4-三唑基，四唑基，唑基，噻唑基，1，2，3-噻二唑基，1，2，4-二唑基或1，3，4-二唑基，其中R73是1-4C-烷基，或完全或部分氟取代的1-2C-烷基，Het3是1-N-(R74)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基，其中R74是1-4C-烷基，或完全或部分氟取代的1-2C-烷基，Har2视需要被R75和/或R76取代和是吡啶基或嘧啶基，其中R75是1-4C-烷氧基，R76是1-4C-烷氧基，和这些化合物的盐，N-氧化物和N-氧化物的盐。
更尤其值得提及的具有结构式I的化合物是这样的，其中R1是1-2C-烷氧基，2，2-二氟乙氧基，或完全或主要氟取代的1-2C-烷氧基，R2是1-2C-烷氧基，2，2-二氟乙氧基，或完全或主要氟取代的1-2C-烷氧基，R3是氢，R31是氢，R4是-O-R41，其中R41是氢，R5是氢，R6是氢，R7是Har2，其中Har2视需要被R75和/或R76取代和是吡啶基或嘧啶基，其中R75是1-4C-烷氧基，R76是1-4C-烷氧基，和对映异构体，以及这些化合物和对映异构体的盐，N-氧化物和N-氧化物的盐。
更尤其值得提及的具有结构式I的化合物是这样的，其中R1是1-2C-烷氧基，2，2-二氟乙氧基，或完全或主要氟取代的1-2C-烷氧基，R2是1-2C-烷氧基，2，2-二氟乙氧基，或完全或主要氟取代的1-2C-烷氧基，R3是氢，R31是氢，R4是-O-R41，其中R41是氢，R5是氢，R6是氢，R7是Het1，Har1，Het3或Har2，其中Het1是吗啉-4-基或硫代吗啉-4-基，or4-N-(R71)-管r in-1-基或4-N-(R71)-高哌嗪-1-基，其中R71是1-4C-烷基，或完全或部分氟取代的1-2C-烷基，Har1视需要被R73取代和是吡咯基，咪唑基，吡唑基，1，2，4-三唑基，唑基，噻唑基，1，2，3-噻二唑基，1，2，4-二唑基或1，3，4-二唑基，其中R73是1-4C-烷基，或完全或部分氟取代的1-2C-烷基，
Het3是1-N-(R74)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基，其中R74是1-4C-烷基，或完全或部分氟取代的1-2C-烷基，Har2视需要被R75和/或R76取代和是吡啶基或嘧啶基，其中R75是1-4C-烷氧基，R76是1-4C-烷氧基，和对映异构体，以及这些化合物和对映异构体的盐，N-氧化物和N-氧化物的盐。
更尤其值得提及的具有结构式I的化合物是这样的，其中R1和R2之一是甲氧基，和另一个是甲氧基，乙氧基，二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，R3是氢，R31是氢，R4是-O-R41，其中R41是氢，R5是氢，R6是氢，R7是Het1，Har1或Har2，其中Het1是吗啉-4-基或4-N-(R71)-哌嗪-1-基，其中R71是1-4C-烷基；Har1视需要被R73取代和是2H-四唑-5-基，1，2，3-噻二唑-4-基，咪唑-1-基，噻唑-4-基，唑-5-基，1，2，4-三唑-1-基，或1，2，4-二唑-3-基，其中R73是1-4C-烷基，例如，2-(1-4C-烷基)-2H-四唑-5-基如2-丙基-2H-四唑-5-基或2-乙基-2H-四唑-5-基，1，2，3-噻二唑-4-基，咪唑-1-基，2-(1-4C-烷基)-噻唑-4-基如2-甲基-噻唑-4-基，唑-5-基，1，2，4-三唑-1-基，或5-(1-4C-烷基)-1，2，4-二唑-3-基如5-甲基-1，2，4-二唑-3-基；Har2视需要被R75和/或R76取代和是吡啶基或嘧啶基，其中R75是1-4C-烷氧基，R76是1-4C-烷氧基，例如，4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基；和这些化合物的盐，N-氧化物和N-氧化物的盐。
更尤其值得提及的具有结构式I的化合物是这样的，其中R1和R2之一是甲氧基，和另一个是甲氧基，乙氧基，二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，R3是氢，R31是氢，
R4是-O-R41，其中R41是氢，R5是氢，R6是氢，R7是Har2，其中Har2视需要被R75和/或R76取代和是吡啶基或嘧啶基，其中R75是1-4C-烷氧基，R76是1-4C-烷氧基，例如，4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基；和对映异构体，以及这些化合物和对映异构体的盐，N-氧化物和N-氧化物的盐。
更尤其值得提及的具有结构式I的化合物是这样的，其中R1和R2之一是甲氧基，和另一个是甲氧基，乙氧基，二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，R3是氢，R31是氢，R4是-O-R41，其中R41是氢，R5是氢，R6是氢，R7是Har1或Har2，其中Har1视需要被R73取代和是1，2，3-噻二唑-4-基，咪唑-1-基，噻唑-4-基，唑-5-基，1，2，4-三唑-1-基，或1，2，4-二唑-3-基，其中R73是1-4C-烷基，例如，1，2，3-噻唑-4-基，咪唑-1-基，2-(1-4C-烷基)-噻唑-4-基如2-甲基-噻唑-4-基，唑-5-基，1，2，4-三唑-1-基，或5-(1-4C-烷基)-1，2，4-二唑-3-基如5-甲基-1，2，4-二唑-3-基；Har2视需要被R75和/或R76取代和是吡啶基或嘧啶基，其中R75是1-4C-烷氧基，R76是1-4C-烷氧基，例如，4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基；和对映异构体，以及这些化合物和对映异构体的盐，N-氧化物和N-氧化物的盐。
更尤其值得提及的具有结构式I的化合物是这样的，其中R1是甲氧基，或乙氧基，R2是甲氧基，乙氧基，二氟甲氧基，或2，2-二氟乙氧基，
R3是氢，R31是氢，R4是-O-R41，其中R41是氢，R5是氢，R6是氢，R7键接至间或对位，相对其中苯基环键接至菲啶环体系上的结合位而言，和是Het1，Har1或Har2，其中Het1是吗啉-4-基或4-N-(R71)-哌嗪-1-基，其中R71是甲基；Har1是2-(1-4C-烷基)-2H-四唑-5-基如2-丙基-2H-四唑-5-基或2-乙基-2H-四唑-5-基，1，2，3-噻二唑-4-基，咪唑-1-基，2-甲基-噻唑-4-基，唑-5-基，1，2，4-三唑-1-基，或5-甲基-1，2，4-二唑-3-基；Har2视需要被R75和/或R76取代和是吡啶基或嘧啶基，其中R75是甲氧基，R76是甲氧基，例如，4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基；和对映异构体，以及这些化合物和对映异构体的盐，N-氧化物和N-氧化物的盐。
更尤其值得提及的具有结构式I的化合物是这样的，其中R1是甲氧基，R2是甲氧基，乙氧基，二氟甲氧基，或2，2-二氟乙氧基，R3是氢，R31是氢，R4是-O-R41，其中R41是氢，R5是氢，R6是氢，R7键接至间或对位，相对其中苯基环键接至菲啶环体系上的结合位而言，和是Het1，Har1或Har2，其中Het1是吗啉-4-基or4-N-(R71)-哌嗪-1-基，其中R71是甲基；Har1是2-(1-4C-烷基)-2H-四唑-5-基如2-丙基-2H-四唑-5-基或2-乙基-2H-四唑-5-基，1，2，3-噻二唑-4-基，咪唑-1-基，2-甲基-噻唑-4-基，唑-5-基，1，2，4-三唑-1-基，或5-甲基-1，2，4-二唑-3-基；Har2视需要被R75和/或R76取代和是吡啶基或嘧啶基，其中R75是甲氧基，R76是甲氧基，例如，4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基；和对映异构体，以及这些化合物和对映异构体的盐，N-氧化物和N-氧化物的盐。
根据本发明的化合物的一个特殊方面涉及在本发明含义内被一个或，如果可能，被多个以下实施方案所包括的那些化合物本发明化合物的一个特殊实施方案包括具有结构式I的那些化合物，其中R1和R2独立地是1-2C-烷氧基，2，2-二氟乙氧基，或完全或主要氟取代的1-2C-烷氧基。
本发明化合物的另一特殊实施方案包括具有结构式I的那些化合物，其中R1和R2独立地是1-2C-烷氧基，2，2-二氟乙氧基，或完全或主要氟取代的1-2C-烷氧基，和R3和R31都是氢。
本发明化合物的另一特殊实施方案包括具有结构式I的那些化合物，其中R1和R2独立地是1-2C-烷氧基，2，2-二氟乙氧基，或完全或主要氟取代的1-2C-烷氧基，和R3，R31和R6都是氢。
本发明化合物的另一特殊实施方案包括具有结构式I的那些化合物，其中R1和R2之一是甲氧基，和另一个是甲氧基，乙氧基，二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，和R3和R31都是氢。
本发明化合物的另一特殊实施方案包括具有结构式I的那些化合物，其中R1是乙氧基或，尤其，甲氧基，和R2是甲氧基，或，尤其，乙氧基，二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，和R3和R31都是氢。
本发明化合物的另一特殊实施方案包括具有结构式I的那些化合物，其中R1是甲氧基，和R2是甲氧基，乙氧基，二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，和R3和R31都是氢。
本发明化合物的另一特殊实施方案包括具有结构式I的那些化合物，其中R1是甲氧基，和R2是乙氧基，二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，和R3和R31都是氢。
本发明化合物的另一特殊实施方案包括具有结构式I的那些化合物，其中R1和R2之一是2，2-二氟乙氧基，和R3和R31都是氢。
本发明化合物的另一特殊实施方案包括具有结构式I的那些化合物，其中R1是乙氧基或，尤其，甲氧基，和R2是2，2-二氟乙氧基，和R3和R31都是氢。
本发明化合物的另一特殊实施方案包括具有结构式I的那些化合物，其中R1是甲氧基，和R2是2，2-二氟乙氧基，和R3和R31都是氢。
本发明化合物的另一特殊实施方案包括具有结构式I的那些化合物，其中R1是甲氧基，和R2是乙氧基，和R3和R31都是氢。
本发明化合物的另一特殊实施方案包括具有结构式I的那些化合物，其中R1是甲氧基，和R2是二氟甲氧基，和R3和R31都是氢。
本发明化合物的另一特殊实施方案包括具有结构式I的那些化合物，其中R5或，尤其，R4是基团(1-4C-烷基羰基)-O-如乙酰氧基，或羟基，和所有的其它取代基定义如据说在以上提及的任何化合物。
本发明化合物的另一特殊实施方案包括具有结构式I的那些化合物，其中R5或，尤其，R4是羟基。
本发明化合物的另一特殊实施方案包括具有结构式I的那些化合物，其中R6是氢。
本发明化合物的另一特殊实施方案包括具有结构式I的那些化合物，其中R7是Har1，Har2或Het3。
本发明化合物的另一特殊实施方案包括具有结构式I的那些化合物，其中R7是Har2。
根据本发明的一个优选的实施方案是实施方案a。
本发明化合物的另一优选的实施方案包括根据实施方案a的化合物，其中R5和R41都是氢，和其中R1和R2独立地是1-2C-烷氧基，2，2-二氟乙氧基，或完全或主要氟取代的1-2C烷氧基，和R3，R31和R6都是氢。
本发明化合物的另一优选的实施方案包括根据实施方案a的化合物，其中R5是氢，和其中R1是甲氧基，和R2是乙氧基，二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，和R3，R31和R6都是氢。
本发明化合物的另一优选的实施方案包括根据实施方案a的化合物，其中R5和R41都是氢，和其中R1是甲氧基，和R2是乙氧基，二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，和R3，R31和R6都是氢。
更值得提及的根据本发明的合适化合物包括具有结构式I的那些化合物，其中R5或，尤其，R4是羟基。
根据本发明的示例性化合物可包括选自以下的那些(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-6-(4-咪唑-1-基-苯基)-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇，(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇，(2RS，4aRS，10bRS)-6-[4-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基)-苯基]-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇，(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(4-[1，2，3]噻二唑-4-基-苯基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇，(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(4-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇，(2RS，4aRS，10bRS)-8，9-二甲氧基-6-[4-(2-丙基-2H-四唑-5-基)-苯基]-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇，(2RS，4aRS，10bRS)-8-(1，1-二氟-甲氧基)-6-[4-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-苯基]-9-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇，(2RS，4aRS，10bRS)-9-(1，1-二氟-甲氧基)-6-[4-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-苯基]-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇，(2RS，4aRS，10bRS)-9-(2，2-二氟-乙氧基)-8-甲氧基-6-[3-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯基]-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇，(2RS，4aRS，10bRS)-9-(2，2-二氟-乙氧基)-6-[4-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-苯基]-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇，(2RS，4aRS，10bRS)-9-(2，2-二氟-乙氧基)-8-甲氧基-6-(4-唑-5-基-苯基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇，(2RS，4aRS，10bRS)-9-(2，2-二氟-乙氧基)-8-甲氧基-6-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇，(2RS，4aRS，10bRS)-9-(2，2-二氟-乙氧基)-6-(4-咪唑-1-基-苯基)-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇，(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-[3-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-苯基]-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇，(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-[4-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-苯基]-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇，(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-6-[3-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-苯基]-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇，(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-6-(4-咪唑-1-基-苯基)-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇，(2S，4aS，10bS)-9-乙氧基-6-(4-咪唑-1-基-苯基)-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇，(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-6-[3-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-苯基]-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇，(2R，4aR，10bR)-9-(2，2-二氟-乙氧基)-6-t4-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-苯基]-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇，和(3SR，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-6-[3-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-苯基]-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-3-醇，对映异构体，以及这些化合物和对映异构体的盐，N-氧化物和N-氧化物的盐。
优选，在表A中在所附″生物研究″中列举的根据本发明的化合物和，尤其，其对映异构体，尤其具有结构式Ia*****的那些，以及这些化合物和对映异构体的盐作为本发明的一个特别有意义的方面被提及。
具有结构式I的化合物是具有至少在4a和10b位的手性中心和取决于R3，R31，R4和R5含义在1，2，3和4位的其它手性中心的手性化合物。
编号 本发明包括纯式以及按照任何混合比率的所有想得到的立体异构体。优选的是具有结构式I的化合物，其中在4a和10b位的氢原子相互处于顺位。纯顺式对映异构体和其按照任何混合比率和包括消旋体的混合物在这方面是更优选的。
在这方面尤其优选的是具有结构式I的那些化合物，它相对4a和10b位具有结构式(I*)所示的构型 如果，例如，在具有结构式I*的化合物中，R3，R31和R5具有含义氢和R4具有含义-OR41，那么该构型-根据Cahn，Ingold和Prelog规则-是R在4a位和R在10b位。
根据实施方案a的具有结构式I的进一步优选的化合物是相对2，4a和10b位具有与结构式Ia**和Ia***和Ia****所示相同的构型的那些 如果，例如在具有结构式Ia**的化合物中，R3，R31和R5具有含义氢，那么构型-根据Cahn，Ingold和Prelog规则-是S在2位，R在4a位和R在10b位。
如果，例如在具有结构式Ia***的化合物中，R3，R31和R5具有含义氢，那么构型-根据Cahn，Ingold和Prelog规则-是R在2位，S在4a位和S在10b位。
如果，例如在具有结构式Ia****的化合物中，R3，R31和R5具有含义氢，那么构型-根据Cahn，Ingold和Prelog规则-是S在2位，S在4a位和S在10b位。
根据实施方案a的具有结构式I的更特殊优选的化合物是相对2，4a和10b位具有与结构式Ia*****所示相同的构型的那些 如果，例如在具有结构式Ia*****的化合物中，R3，R31和R5具有含义氢，那么构型-根据Cahn，Ingold和Prelog规则-是R在2位，R在4a位和R在10b位。
根据实施方案b的具有结构式I的优选的化合物是相对3，4a和10b位具有与结构式Ib**和Ib***和Ib****所示相同的构型的那些 如果，例如在具有结构式Ib**的化合物中，R3，R31和R5具有含义氢，那么构型-根据Cahn，Ingold和Prelog规则-是R在3位，R在4a位和R在10b位。
如果，例如在具有结构式Ib***的化合物中，R3，R31和R5具有含义氢，那么构型-根据Cahn，Ingold和Prelog规则-是S在3位，S在4a位和S在10b位。
如果，例如在具有结构式Ib****的化合物中，R3，R31和R5具有含义氢，那么构型-根据Cahn，Ingold和Prelog规则-是R在3位，S在4a位和S在10b位。
根据实施方案b的具有结构式I的更优选的化合物是相对3，4a和10b位具有与结构式Ib*****所示相同的构型的那些 如果，例如在具有结构式Ib*****的化合物中，R3，R31和R5具有含义氢，那么构型-根据Cahn，Ingold和Prelog规则-是S在3位，R在4a位和R在10b位。
在根据本发明的实施方案a和b的含义内，具有结构式Ia*****的化合物尤其要被强调。
对映异构体可按照本身已知的方式(例如通过制备和分离合适的非对映异构体化合物)而分离。因此，如对映异构体分离可在具有游离氨基基团的起始化合物如具有定义如下的结构式IVa或VIIb的起始化合物的阶段进行。
对映异构体的分离可例如，利用结构式Va或VIIb的外消旋化合物与光学活性酸，优选羧酸形成盐，随后拆分盐和从盐中释放所需化合物而进行。在本文中可以提及的光学活性羧酸的例子是扁桃酸，酒石酸，O，O′-二苯甲酰基酒石酸，樟脑酸，奎尼酸，谷氨酸，焦谷氨酸，苹果酸，樟脑磺酸，3-溴樟脑磺酸，α-甲氧基苯基乙酸，α-甲氧基-α-三氟甲基苯基乙酸和2-苯基丙酸的对映异构体形式。另外，具有结构式IVa或VIIb的对映异构体纯起始化合物可通过非对称合成而制备。具有结构式I的对映异构体纯起始化合物以及对映异构体纯化合物也可通过在手性分离柱上的色谱分离；通过用手性辅助试剂衍生，随后非对映体分离和去除手性辅助基团；或通过从合适的溶剂中(分级)结晶而得到。
根据本发明的化合物可，例如，如以下反应方案所示和根据以下的特定反应步骤，或，尤其，按照例如描述于以下实施例的方式，或相似于或类似于此的方式，根据本领域熟练技术人员已知的制备步骤或合成技术而制备。
根据实施方案a或b(即结构式Ia或Ib的化合物，相应)的具有结构式I的化合物，其中R1，R2，R3，R31，R4，R5，R6和R7具有上述含义，可如下所述得到。
根据实施方案a的具有结构式Ia的化合物可按照以下反应方案1所述和所示而制备。
在方案1所示的合成路径的第一反应步骤中，具有结构式Va的化合物(其中RI，R2，R3，R31，R41和R5具有在实施方案a中的上述含义，其中R41不是氢-)通过引入不是氢的基团R41而由具有结构式VIa的相应化合物制备。引入反应按照一种本身惯常用于醚化或酯化反应的方式，或例如按照以下实施例所述而进行。
反应方案1
在反应方案1所示的合成路径的下一反应步骤中，具有结构式Va(其中RI，R2，R3，R31，R41和R5具有在实施方案a中的上述含义，其中R41不是氢)的化合物的硝基基团被还原成具有结构式Va的相应化合物的氨基基团。所述还原按照本领域熟练技术人员已知的方式进行，例如描述于J.Org.Chem.1962，27，4426或例如描述于以下实施例。更详细地，还原可例如，通过如在Raney镍或贵金属催化剂如在活性碳上的钯的存在下，在合适的溶剂如甲醇或乙醇中在室温下和在正常或升高的压力下催化氢化而进行。视需要，催化量的酸，例如，氢氯酸可被加入溶剂中。但还原优选使用能产生氢的混合物，例如，金属如锌，锌-铜对或铁与有机酸如乙酸或无机酸如氢氯酸而进行。更优选，还原使用锌-铜对在有机或无机酸的存在下进行。这种锌-铜对可按照本领域普通技术人员所已知的方式得到。
具有结构式IVa的化合物(其中R1，R2，R3，R31，R41和R5具有上述在实施方案a中的含义，其中R41是不是氢，和对催化氢化敏感)可通过按照本领域熟练技术人员已知的方式选择性还原硝基基团，例如通过在金属催化剂，例如钯或，优选，Raney镍的存在下，在作为溶剂的低级醇中使用，例如，甲酸铵或，优选，水合肼作为氢给体进行氢转移反应而由具有结构式Va的相应化合物制备。
具有结构式IIa的化合物(其中R1，R2，R3，R31，R41，R5，R6和R7具有上述在实施方案a中的含义这样R41不是氢)可通过与具有结构式III的相应化合物(其中X表示合适的离去基团，优选氯原子)反应而由具有结构式IVa的相应化合物得到。
另外，具有结构式IIa的化合物也可由具有结构式IVa的相应化合物和具有结构式III的相应化合物(其中X是羟基)通过与本领域熟练技术人员已知的酰胺键连接试剂反应而制备。可以提及的本领域熟练技术人员已知的示例性酰胺键连接试剂是，例如，碳二亚胺(如二环己基碳二亚胺或，优选，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐)，偶氮二羧酸衍生物(如偶氮二羧酸二乙基酯)，尿盐[如O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基尿四氟硼酸盐或O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基-尿-六氟磷酸盐]和N，N′-碳基二咪唑。在本发明的范围内，优选的酰胺键连接试剂是尿盐和，尤其，碳二亚胺，优选，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐。
具有结构式III的化合物是已知的或可按照已知的方式制备。
具有结构式Ia的化合物(其中R1，R2，R3，R31，R41，R5，R6和R7具有在实施方案a中所述的含义，其中R41不是氢)可通过具有结构式IIa的相应化合物的缩合而得到。
所述环缩合反应按照本领域熟练技术人员本身已知的或例如描述于以下实施例的方式，根据Bischler-Napieralski(例如描述于J.Chem.Soc.，1956，4280-4282)在合适的缩合剂，例如，聚磷酸，五氯化磷，五氧化磷或磷酰氯的存在下，在合适的惰性溶剂，如在氯化烃如氯仿，或在环状烃如甲苯或二甲苯，或另一惰性溶剂如乙酸异丙酯或乙腈中，或没有其它溶剂，使用过量缩合剂，在下降的温度下，或在室温下，或在升高的温度下或在所用溶剂或缩合剂的沸点温度下进行。如果需要，所述环缩合反应可在一种或多种合适的Lewis酸例如，合适的金属卤化物(如氯化物)或磺酸盐(如三氟甲磺酸盐)，包括稀土金属盐，如无水三氯化铝，三溴化铝，氯化锌，三氟化硼醚合物，四氯化钛或，尤其是，四氯化锡，和类似物的存在下进行。
低于反应方案2显示，由具有结构式VIIa的相应化合物通过羰基基团的还原反应而合成具有结构式VIa的化合物(其中R1，R2，R3，R31和R5具有以上在实施方案a中所述的含义)。适用于上述还原反应还原剂可包括，例如，金属氢化物化合物例如，二异丙基铝氢化物，硼烷，硼氢化钠，三乙酰氧基硼氢化钠，氰基硼氢化钠，硼氢化锌，三-sec-丁基硼氢化钾，三-sec-丁基硼氢化钠，三-sec-丁基硼氢化锂，β-异松蒎基-9-硼杂双环[3.3.1]壬烷和类似物。所述还原剂的优选例子是氰基硼氢化钠，β-异松蒎基-9-硼杂双环[3.3.1]壬烷和三-sec-丁基硼氢化钾。上述还原剂的最优选的例子是β-异松蒎基-9-硼杂双环[3.3.1]壬烷和三-sec-丁基硼氢化钾，都能够立体选择性地地制备具有结构式VIa的化合物。″立体选择性地″在本文中是指，优先得到具有结构式VIa的化合物(其中1和3位上的氢原子位于环己烷环所确定的平面的相对侧)。
反应方案2 具有结构式VIIa的化合物(其中R1，R2，R3，R31和R5具有在实施方案a中所述的含义)是已知的或可通过将具有结构式IXa的化合物(其中R1和R2具有上述含义)与具有结构式VIIIa的化合物(其中R3，R31和R5具有在实施方案a中的上述含义)反应而得到。环加成反应按照本领域熟练技术人员已知的方式根据Diels-Alder进行，例如描述于J.Amer.Chem.Soc.1957，79，6559或J.Org.Chem.1952，17，581或例如描述于以下实施例。
具有结构式VIa或Va的化合物(其中苯基环和硝基基团相互成反式)可按照本领域熟练技术人员已知的方式转化成相应的顺式化合物，例如描述于J.Amer.Chem.Soc.1957，79，6559或例如描述于以下实施例。
具有结构式VIIIa和IXa的化合物是已知的或可按照已知的方式制备。具有结构式IXa的化合物可例如，按照本领域熟练技术人员已知的方式由具有结构式Xa的相应化合物制成，例如描述于J.Chem.Soe.1951，2524或J.Org.Chem.1944，9，170或例如描述于以下实施例。
具有结构式Xa的化合物(其中R1和R2具有以上在实施方案a中给出的含义)是已知的或可按照本领域熟练技术人员已知的方式制成，例如描述于Ber.Dtsch.Chem.Ges.1925，58，203。
根据实施方案b的具有结构式Ib的化合物(其中R1，R2，R3，R31，R4和R51具有以上在实施方案b中给出的含义，其中R51不是氢)可按照以下反应方案3所述和所示而制成。
在反应方案3的第一反应步骤中，具有结构式VIIIb的化合物(其中R1，R2，R3，R31和R4具有以上在实施方案b中给出的含义)的硝基基团可被还原，得到具有结构式VIIb的相应化合物。所述还原反应按照本领域熟练技术人员已知的方式进行，例如描述于J.Org.Chem.1962，27，4426或例如描述于以下实施例。更具体地，还原可例如，通过将具有结构式VIIIb的化合物与能产生氢的混合物如，优选，在温和酸性介质如乙酸中的金属锌，在低级醇如甲醇或乙醇中，在室温下或在升高的温度下或，优选，在溶剂混合物的沸点温度下接触而进行。另外，还原可按照本领域熟练技术人员已知的方式通过硝基基团的选择性还原而进行，例如在金属催化剂，例如钯或优选Raney镍的存在下，在合适的溶剂，优选低级醇中，使用，例如甲酸铵或优选水合肼作为氢给体进行氢转移反应。
反应方案3
所得具有结构式VIIb的化合物可例如按照在以下实施例中所述与具有结构式III的化合物(其中R6和R7具有以上给出的含义和X表示合适的离去基团，优选氯原子)反应，得到具有结构式VIb的相应化合物。
另外，具有结构式VIb的化合物(其中R1，R2，R3，R31，R4，R6和R7具有以上在实施方案b中给出的含义)也可例如，由具有结构式VIIb的相应化合物和具有结构式III的相应化合物(其中X是羟基)通过与本领域熟练技术人员已知的酰胺键连接试剂反应而制成。可以提及的本领域熟练技术人员的示例性酰胺键连接试剂是，例如，碳二亚胺(如二环己基碳二亚胺或，优选，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐)，偶氮二羧酸衍生物(如二乙基偶氮二羧酸盐)，尿盐[如O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基尿四氟硼酸盐或O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基-尿-六氟磷酸盐]和N，N′-羰基-二咪唑。在本发明范围内，优选的酰胺键连接试剂是尿盐和，尤其，碳二亚胺，优选，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐。
在下一步骤中，具有结构式VIb的化合物通过环氧化反应被转化成具有结构式Vb的相应化合物，该反应可按照以下实施例所述或本领域普通技术人员已知的方式采用，例如，合适的环氧化方法或合适的环氧化试剂例如，过酸(如m-氯过苯甲酸)或有机或无机过氧化物(如二甲基二环氧乙烷，过氧化氢或过硫酸盐)而进行。
所得具有结构式Vb的化合物可通过本领域已知的方法还原成具有结构式IVb的相应化合物。更具体地，所述还原反应可如以下实施例所述采用硼氢化钠作为还原剂而进行。另外，所述还原反应还可使用，例如，氢化锂铝或包含贵金属，如铂二氧化物或钯，和合适的氢给体的还原混合物而进行。利用所述还原方法中的每种，具有结构式Vb的化合物可大量地区位-和非对映选择性地地转化成具有结构式IVb的化合物，其中1位上的羟基基团和3位上的酰氨基基团位于由环己烷环确定的平面的同侧。
本领域普通技术人员另外已知，优选其上键接羟基基团和氢原子的手性碳原子的绝对构型可被反转。因此具有结构式IVb的化合物的1位碳原子的构型可视需要被反转。具有结构式IVb的化合物的1位的所述构型反转可按照本领域熟练技术人员熟悉的方式，例如通过用合适的离去基团衍生化1位和随后用合适的亲核试剂在亲核取代反应中根据SN2机理替代所述离去基团而实现。另外，具有结构式IVb的化合物的1位的所述构型反转也可例如按照以下实施例所述根据以下反应方案4所示的随后特定的两个步骤程序而得到。更详细地，在反应方案4所示的所述程序的第一步骤中，具有结构式IVb*的示例性化合物(其中R1，R2，R6和R7具有以上在实施方案b中给出的含义，和R3，R31和R4是氢和1位具有R构型)通过氧化反应而被转化成具有结构式IXb的相应化合物。所述氧化同样在本身惯用的条件下使用，例如，氯醌，大气氧，二氧化锰或，优选，氧化铬作为氧化剂而进行。随后在第二步骤中，所得具有结构式IXb的化合物通过本领域已知的酮基团，优选与金属氢化物化合物或，更具体地，金属硼氢化物，例如，硼氢化钠的还原反应而转化成具有结构式IVb**的相应化合物，其中1位现具有S构型和因此就具有结构式IVb*的所述化合物而言1位碳原子的构型现已反转。
反应方案4 在以上所示反应方案3所给出的合成路径的下一反应步骤中，具有结构式IVb的化合物通过引入基团R51(其中R51不是氢)被转化成具有结构式IIb的相应化合物。引入反应按照本身惯常的方式(如通过烷基化或酰基化反应)或例如按照以下实施例所述而进行。
得到具有结构式Ib的化合物(其中R1，R2，R3，R31，R4，R51，R6和R7具有以上在实施方案b中给出的含义，其中R51不是氢)的环化反应可例如按照以下实施例所述或相似或类似与此地，或按照以上针对根据实施方案a的化合物所述进行。
具有结构式VIIIb的化合物(其中R1，R2，R3，R31和R4具有在实施方案b中的上述含义)是已知的或可例如按照反应方案5所示，通过将具有结构式IXa的化合物(其中R1和R2具有上述含义)与具有结构式Xb的化合物(其中R3，R31和R4具有以上在实施方案b中给出的含义)反应而得到。
反应方案5
环加成此时按照本领域熟练技术人员已知的方式根据Diels-Alder进行，例如描述于J.Amer.Chem.Soc.1957，79，6559或J Org.Chem.1952，17，581或例如描述于以下实施例。
具有结构式VIIIb的化合物(其中苯基环和硝基基团相互成反式)可如本领域熟练技术人员所已知被转化成相应的顺式化合物，例如描述于J.Amer.Chem.Soc.1957，79，6559或例如描述于以下实施例。
具有结构式Xb的化合物是已知的或可按照已知的方式制成。
另外，具有结构式IIb的化合物(其中R1，R2，R3，R31，R4，R51，R6和R7具有以上在实施方案b中给出的含义，其中R51不是氢)(尤其具有结构式IIb的化合物，其中R1，R2和R51具有以上在实施方案b中给出的含义，其中R51不是氢，和R3，R31和R4都是氢)也可按照反应方案6所示和例如以下实施例所述而得到。
在反应方案6概述的路径的第一反应步骤中，结构式VIIb的化合物的氨基基团被本领域已知的保护基团PG1，如叔丁氧基羰基基团保护。被保护的化合物进行硼氢化反应，在两个步骤中得到结构式XIb的化合物。所述硼氢化反应按照以下实施例所述使用合适的(氢)硼化剂，如9-BBN，异松蒎基-硼烷或类似物，或，尤其，硼烷-四氢呋喃(H3B-THF)，有利地在环境温度下进行。
所得化合物随后通过引入基团R51(其中RS1不是氢)按照类似于上述的方式转化成具有结构式XIb的化合物。
在反应方案6所示合成路径的下一反应步骤中，具有结构式XIb的化合物通过保护基团PG1的去保护和用具有结构式II的化合物酰胺化而被转化成具有结构式IIb的相应化合物。所述反应按照本身惯常的方式或按照本发明说明书或以下实施例所述而进行。
如果需要，将通过所述硼氢化反应而得到的产物或，合适地，其R51取代的衍生物通过本领域熟练技术人员已知的方法，如通过色谱分离技术从所得立体-和/或区位异构体副产物中纯化。
反应方案6
不同于其中根据本发明的化合物的6-杂环基苯基基团的杂环基部分被引入具有结构式III的杂环基苯甲酸内的合成路径，杂环基部分也可，如果合适和必要，在合成路径的另一步骤中被引入或形成。
例如，根据本发明的化合物的6-杂环基苯基基团的杂环基部分也可在任何合适的合成水平上通过本领域已知的得到杂环的对氰基，氨基甲酰基，甲酰基，氨基，脒基，酯或酰胺基团或类似物的衍生作用而形成。
因此，例如，杂环基部分可根据已有技术，如根据J.Org.Chem.1993，58，3381-3383；J.Org.Chem.1993，58，2628-2630；J.Med.Chem.1986，29，2174-2183；或Biorg.Med.Chem.2001，9，585-592(在此作为参考并入本发明)，和如以下反应方案7所示或相似或类似于此而形成。
反应方案7
如果合适，具有结构式I的某些化合物也可通过Buchwald-Hartwig偶联反应从按照所述可类似得到的相应的溴-苯基-菲啶化合物和包含至少一个NH原子的合适的杂环化合物开始而得到。
视需要，具有结构式I的化合物也可通过本领域普通技术人员已知的方法转化成具有结构式I的其它化合物。更具体地，例如，从具有结构式I的化合物，其中a)R41或R51是氢，相应的酯化合物可通过酯化反应而得到；
b)R41或R51是氢，相应的醚化合物可通过醚化反应而得到；c)R41或R51是酰基基团，如乙酰基，相应的羟基化合物可通过脱酯化反应(e.g皂化)反应而得到；d)R75是氯，具有结构式I的其它化合物可通过用N，S或O亲核试剂进行亲核取代反应而得到；在a)，b)，c)和d)中提及的方法适宜地类似于本领域熟练技术人员所已知的方法或按照例如以下实施例所述而进行。
视需要，具有结构式I的化合物可被转化成其盐，或，视需要，具有结构式I的化合物的盐可被转化成游离化合物。
另外，具有结构式I的化合物可视需要，例如利用过氧化氢在甲醇中或利用m-氯过氧苯甲酸在二氯甲烷中被转化成其N-氧化物。本领域熟练技术人员根据其专业知识熟悉进行N-氧化所特别需要的反应状况。
本领域熟练技术人员已知，如果在起始或中间体化合物上有多个反应性中心，可能需要用保护基团暂时阻断一个或多个反应性中心，这样使反应特定地在所需反应中心上进行。许多被证实的保护基团的用途的详细描述例如在T.Greene和P.Wuts，″有机合成中的保护基团″(JohnWiley & Sons，Inc.1999，第三版)或在P.Kocienski，″保护基团(Thieme基础有机化学系列N基团″(Thieme医学出版社，2000)中找到。
根据本发明的物质按照本身已知的方式，例如通过在减压下蒸馏掉溶剂和将所得残余物从合适的溶剂中重结晶或将它进行一种常规纯化方法，例如，在合适的载体材料上的柱色谱而分离和纯化。
盐通过将游离化合物溶解在包含所需酸或碱，或随后向其中加入所需酸或碱的合适的溶剂(如酮，如丙酮，甲基乙基酮或甲基异丁基酮，醚，如二乙基醚，四氢呋喃或二烷，氯化烃，如二氯甲烷或氯仿，或低分子重量脂族醇，如乙醇或异丙醇)中而得到。盐通过过滤，再沉淀，用加成盐的非溶剂进行沉淀或通过蒸发溶剂而得到。所得盐可被转化成游离化合物，后者又可通过碱化或通过酸化而转化成盐。这样，药理不可接受的盐可被转化成药理可接受盐。
合适地，在本发明中提及的转化可按照相似于或类似于本领域熟练技术人员本身熟悉的方法而进行。
本领域熟练技术人员根据其知识和根据本发明说明书所述的这些合成路径知道如何找到其它的可用于化合物具有结构式I的化合物的合成路径。所有的这些其它可能合成路径也是本发明的一部分。
本发明已被详细描述，但本发明的范围不仅限于所述的那些特性或实施方案。本领域熟练技术人员显然知道，对所述本发明的变型，类比，变型，推导，同源和改进可在本领域已知的知识的基础上和/或，尤其，在本发明公开内容(如明显的，隐含的或固有的公开内容)的基础上作出，而不背离例如由所附权利要求的范围所确定的本发明的主旨和范围。
以下实施例用于进一步说明本发明而非限定。同样，其制备没有被明确描述的具有结构式I的其它化合物可按照相似或类似的方式或按照本领域熟练技术人员所本身熟悉的方式使用常规工艺技术而制备。
在以下实施例中作为最终化合物提及的化合物以及其盐，N-氧化物和N-氧化物的盐是本发明优选的主题。
在实施例中，m.p.表示熔点，h表示小时，min表示分钟，Rf表示在薄层色谱中的保留因子，s.p.表示烧结点，EF表示经验结构式，MW表示分子量，MS表示质谱，M表示分子离子，fnd.表示发现，calc.表示计算，其它简称具有熟练技术人员所本身常用的其含义。
根据立体化学的惯例，符号sRS和SR用于表示消旋体的每个手性中心的特定构型。更详细地，例如，术语″(2RS，4aRS，10bRS)″表示消旋体(外消旋混合物)，包含一种具有构型(2R，4aR，10bR)的对映异构体和具有构型(2S，4aS，10bS)的其它对映异构体。
实施例最终化合物1.(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-6-(4-咪唑-1-基-苯基)-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇388mg乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-6-(4-咪唑-1-基-苯基)-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯(实施例9)溶解在1毫升二氯甲烷和5ml甲醇中。加入138mg碳酸铯并将溶液搅拌48h。将反应混合物吸附到硅胶上和通过闪蒸色谱纯化，得到296mg标题化合物作为无色泡沫材料。
EFC25H27N3O3；MWcalc.417.51MSfnd.418.3(MH+)2.(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇标题化合物按照实施例1所述的类似方式得到，其中使用化合物10作为起始化合物。
EFC27H35N3O3；MWcalc.449.6MSfnd.450.4(MH+)3.(2RS，4aRS，10bRS)-6-[4-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基)-苯基]-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇标题化合物按照实施例1所述的类似方式得到，其中使用化合物11作为起始化合物。
EFC28H31N3O5；MWcalc.489.58MSfnd.490.3(MH+)4.(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(4-[1，2，3]噻二唑-4-基-苯基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇标题化合物按照实施例1所述的类似方式得到，其中使用化合物12作为起始化合物。
EFC24H25N3O3S；MWcalc.435.55MSfnd.436.1(MH+)5.(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(4-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇标题化合物按照实施例1所述的类似方式得到，其中使用化合物13作为起始化合物。
EFC26H32N2O4；MWcalc.436.56MSfnd.437.3(MH+)6.(2RS，4aRS，10bRS)-8，9-二甲氧基-6-[4-(2-丙基-2H-四唑-5-基)-苯基]-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇标题化合物按照实施例1所述的类似方式得到，其中使用化合物14作为起始化合物。
EFC25H29N5O3；
MWcalc.447.54MSfnd.448.2(MH+)7.(2RS，4aRS，10bRS)-8-(1，1-二氟-甲氧基)-6-[4-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-苯基]-9-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇标题化合物按照实施例1所述的类似方式得到，其中使用化合物15作为起始化合物。
EFC24H25F2N5O3；MWcalc.469.5MSfnd.470.1(MH+)8.(2RS，4aRS，10bRS)-9-(1，1-二氟-甲氧基)-6-[4-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-苯基]-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇标题化合物按照实施例1所述的类似方式得到，其中使用化合物16作为起始化合物。
EFC24H25F2N5O3；MWcalc.469.5MSfnd.470.2(MH+)9.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-6-4-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯2.52g五氯化磷悬浮在3ml二氯甲烷中。加入溶解在15毫升二氯甲烷中的1.443g粗乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-{[1-(4-咪唑-1-基-苯基)甲酰基]氨基}-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)环己基酯(化合物A1)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用冰浴冷却并加入10ml二氯甲烷和10ml三乙基胺的混合物，随后在剧烈搅拌下小心加入5ml水，随后加入5ml饱和碳酸氢钠溶液。有机层在硫酸镁上干燥和粗品通过闪蒸色谱而纯化，得到851mg标题化合物。
EFC27H29N3O4；MWcalc.459.55MSfnd.460.2(MH+)从以下明确提及或描述(化合物A2至A8)，或可按照本领域熟练技术人员的方式或相似于或类似于本文所述实施例的方式制备的合适的起始化合物开始，以下和其它相关的，非明确描述的相似化合物根据实施例9所述的步骤而得到。如果需要，环化反应可在催化量的Lewis酸这些如四氯化锡的存在下进行。
10.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯11.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-6-[4-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基)-苯基]-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯EFC3oH33N3O6；MWcalc.531.61MSfnd.532.3(MH+)12.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(4-[1，2，3]噻二唑-4-基-苯基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯EFC26H27N3O4S；MWcalc.477.59MSfnd.478(MH+)13.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(4-吗啉-4-基-苯基)-2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯EFC28H34N2O5；MWcalc.478.59MSfnd.479.3(MH+)14.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-8，9-二甲氧基-6-[4-(2-丙基-2H-四唑-5-基)-苯基]-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯15.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-8-(1，1-二氟-甲氧基)-6-[4-(2-乙基-2H-四唑-5-基)苯基]-9-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯EFC26H27F2N5O4；MWcalc.511.53MSfnd.512.2(MH+)16.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-9-(1，1-二氟-甲氧基)-6-[4-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-苯基]-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯EFC26H27F2N5O4；MWcalc.511.53MSfnd.512.2(MH+)以下化合物以及其它相关的，非明确所述的类似化合物按照实施例1所述的类似方式使用以下明确提及或描述(化合物25至32)，可按照本领域熟练技术人员的方式或相似于或类似于本文所述实施例的方式制备的合适的起始化合物得到。
17.(2RS，4aRS，10bRS)-9-(2，2-二氟-乙氧基)-8-甲氧基-6-[3-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯基]-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇EFC26H26F2N2O3S；MWcalc.484,57MSfnd.485.2(MH+)18.(2RS，4aRS，10bRS)-9-(2，2-二氟-乙氧基)-6-[4-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-苯基]-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇EFC25H27F2N5O3；MWcalc.483,52MSfnd.484.1(MH+)19.(2RS，4aRS，10bRS)-9-(2，2-二氟-乙氧基)-8-甲氧基-6-(4-唑-5-基-苯基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇EFC25H24F2N2O4；MWcalc.454,48MSfnd.455.2(MH+)20.(2RS，4aRS，10bRS)-9-(2，2-二氟-乙氧基)-8-甲氧基-6-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇EFC24H24F2N4O3；MWcalc.454,48MSfnd.455.3(MH+)21.(2RS，4aRS，10bRS)-9-(2，2-二氟-乙氧基)-6-(4-咪唑-1-基-苯基)-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇EFC25H25F2N3O3；MWcalc.453,49MSfnd.454.3(MH+)22.(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-[3-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-苯基]-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇EFC25H27N3O4；MWcalc.433,51MSfnd.434.3(MH+)23.(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-[4-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-苯基]-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇
EFC25H27N3O4；MWcaic.433,51MSfnd.434.3(MH+)24.(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-6-[3-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-苯基]-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇从以下明确提及或描述(化合物A9至A16)，或可按照本领域熟练技术人员的方式或相似于或类似于本文所述实施例的方式制备的合适的起始化合物开始，以下和其它相关的，非明确描述的相似化合物根据实施例9所述的步骤而得到。如果需要，环化反应可在催化量的Lewis酸这些如四氯化锡的存在下进行。
25.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-9-(2，2-二氟-乙氧基)-8-甲氧基-6-[3-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯基]-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯26.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-9-(2，2-二氟-乙氧基)-6-[4-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-苯基]-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯27.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-9-(2，2-二氟-乙氧基)-8-甲氧基-6-(4-唑-5-基-苯基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯28.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-9-(2，2-二氟-乙氧基)-8-甲氧基-6-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯9.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-9-(2，2-二氟-乙氧基)-6-(4-咪唑-1-基-苯基)-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯30.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-[3-(5-甲基-[1，2，4]氧杂重氮13-基)-苯基]-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯31.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-[4-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-苯基]-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯32.乙酸(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-13-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-苯基]-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯以下化合物由相应的消旋体通过色谱分离而得到，其中使用一个或多个以下柱CHIRALPAKAD-H 5μm(250×20mm)，25摄氏度，庚烷/2-丙醇/二乙基胺＝90/10/0.1；20毫升/min，在340nm处检测；CHIRALPAKAD 20μm(285×110mm)，30摄氏度，乙腈/异丙醇＝95∶5；570毫升/min，在250nm或280nm处检测；CHIRALPAKAD 20μm(250×50mm)，环境温度，庚烷/异丙醇＝95∶5，120ml/min，在330nm处检测；或CHIRALPAK50801 20μm(250×50mm)，25摄氏度，甲醇，120毫升/min，在330nm处检测。
33.(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-6-(4-咪唑-1-基-苯基)-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇EFC25H27N3O3；MWcalc.417.51MSfnd.418.3(MH+)[α]20D＝-7134.(2S，4aS，10bS)-9-乙氧基-6-(4-咪唑-1-基-苯基)-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇EFC2sH27N3O3；MWcalc.417.51MSfnd.418.3(MH+)35.(2R，4aR，10bR)9-乙氧基-6-[3-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-苯基]-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇标题化合物可按照实施例1所述的类似方式而得到，其中使用乙酸(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-6-[3-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-苯基]-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯(化合物36)。
EFC25H29N5O3；MWcalc.447,54MSfnd.448.2(MH+)[α]20D＝-8836.乙酸(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-6-[3-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-苯基]-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯从乙酸(1R，3R，4R)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-({1-[3-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-苯基]-甲酰基}-氨基)-环己基酯(化合物A17)开始，标题化合物根据实施例9中的步骤而得到。如果需要，环化反应可在催化量的Lewis酸这些如四氯化锡的存在下进行。
37.(2R，4aR，10bR)-9-(2，2-二氟-乙氧基)-6-14-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-苯基]4-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇标题化合物按照实施例1所述的类似方式得到，其中使用乙酸(2R，4aR，10bR)-9-(2，2-二氟-乙氧基)-6-[4-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-苯基]-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯(化合物38)。
EFC25H27F2N5O3；MWcalc.483,52MSfnd.484.1(MH+)38.乙酸(2R，4aR，10bR)-9-(2，2-二氟-乙氧基)-6-[4-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-苯基]-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-基酯从乙酸(1R，3R，4R)-3-[3-(2，2-二氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-4-({1-[4-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-苯基]-甲酰基}-氨基)-环己基酯(化合物A18)开始，标题化合物根据实施例9中的步骤而得到。如果需要，环化反应可在催化量的Lewis酸这些如四氯化锡的存在下进行。
39.(3SR，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-6-[3-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-苯基]-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-3-醇EFC25H29N5O3；MWcalc.447,54MSfnd.448.2(MH+)标题化合物按照实施例1所述的类似方式得到，其中使用实施例40作为起始原料。
40.乙酸(3SR，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-6-[3-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-苯基]-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-3-基酯从乙酸(1SR，3RS，4RS)-4-[3-(2，2-二氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-3-({1-[4-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-苯基]-甲酰基}-氨基)-环己基酯(化合物A19)开始，标题化合物根据实施例9中的步骤而得到。如果需要，环化反应可在催化量的Lewis酸这些如四氯化锡的存在下进行。
EFC27H31N5O4；MWcalc.489,58MSfnd.490.2(MH+)起始化合物A1.乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-{[1-(4-咪唑-1yl-苯基)甲酰基]氨基}-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)环己基酯将533mg 4-咪唑-1-基-苯甲酸和543mg N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐在氮下放在烧瓶中。加入726mg乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-氨基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)环己基酯(化合物B1)和2mg 4-二甲基氨基吡啶两者作为在二氯甲烷中的溶液并将溶液搅拌16h。反应用5ml水淬灭。在相分离之后，将有机层用3ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤。在用硫酸镁干燥有机层之后，去除溶剂以得到1.443g用于以下步骤而无需进一步纯化的粗标题化合物。
从已知的或可通过已知的步骤，如在WO98/40382中描述用于四唑基-苯甲酸的步骤得到的合适的羧酸，和以下特意提及或描述，或按照本领域熟练技术人员已知的方式或相似于或类似于本文所述实施例制备的合适的起始化合物开始，以下化合物以及其它相关的，非明确所述的类似化合物根据实施例A1中的步骤而得到A2.乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-{1-(4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基)甲酰基]氨基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)环己基酯A3.乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-{[1-(4-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基)-苯基)甲酰基]-氨基}-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)环己基酯A4.乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-{[1-(4-[1，2，3]噻二唑-4-基-苯基)甲酰基]氨基}-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)环己基酯A5.乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-{[1-(4-吗啉-4-基-苯基)甲酰基]氨基}-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)环己基酯A6.乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-{[1-(4-(2-丙基-2H-四唑-5-基)-苯基)甲酰基]氨基}-3-(3，4-二甲氧基苯基)环己基酯A7.乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-{[1-(4-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-苯基)甲酰基]氨基}-3-(4-(1，1-二氟-甲氧基)-3-甲氧基苯基)环己基酯A8.乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-{[1-(4-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-苯基)甲酰基]氨基}-3-(3-(1，1-二氟-甲氧基)-4-甲氧基苯基)环己基酯A9.乙酸(1RS，3RS，4RS)-3-[3-(2，2-二氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-4-({1-[3-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯基]-甲酰基}-氨基)-环己基酯A10.乙酸(1RS，3RS，4RS)-3-[3-(2，2-二氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-4-({1-[4-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-苯基]-甲酰基}-氨基)-环己基酯A11.乙酸(1RS，3RS，4RS)-3-[3-(2，2-二氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-4-({1-(4-唑-5-基-苯基)-甲酰基}-氨基)-环己基酯A12.乙酸(1RS，3RS，4RS)-3-[3-(2，2-二氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-4-({1-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-甲酰基}-氨基)-环己基酯
A13.乙酸(1RS，3RS，4RS)-3-[3-(2，2-二氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-4-({1-(4-咪唑-1-基-苯基)-甲酰基]-氨基)-环己基酯A14.乙酸(1RS，3RS，4RS)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-({1-[3-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-苯基]-甲酰基}-氨基)-环己基酯从(1RS，3RS，4RS)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-({1-[3-(N-羟基氨基甲酰亚氨基)-苯基]-甲酰基}-氨基)-环己基酯(化合物B6)开始，标题化合物根据实施例A15中的步骤而得到.
A15.乙酸(1RS，3RS，4RS)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-({1-[4-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-苯基]-甲酰基}-氨基)-环己基酯将630mg乙酸(1RS，3RS，4RS)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-({1-[4-(N-羟基氨基甲酰亚氨基)-苯基]-甲酰基}-氨基)-环己基酯(化合物B7)与催化量的DMAP和15ml乙酸酐加热至120摄氏度30min。在去除溶剂之后，得到696mg粗标题化合物，无需进一步纯化就进行BischlerNapieralski环化反应.
从已知的或可通过已知的步骤，如在WO98/40382中描述用于四唑基-苯甲酸的步骤得到的合适的羧酸，和以下特意提及或描述，或按照本领域熟练技术人员已知的方式或相似于或类似于本文所述实施例制备的合适的起始化合物开始，以下化合物以及其它相关的，非明确所述的类似化合物根据实施例A1中的步骤而得到A16.乙酸(1RS，3RS，4RS)-3-(3-乙氧基4-甲氧基-苯基)-4-((1-13-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-苯基]-甲酰基}-氨基)-环己基酯A17.乙酸(1R，3R，4R)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-({1-[3-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-苯基]-甲酰基}-氨基)-环己基酯A18.乙酸(1R，3R，4R)-3-[3-(2，2-二氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-4-({1-[4-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-苯基]-甲酰基}-氨基)-环己基酯A19.乙酸(1SR，3RS，4RS)-4-[3-(2，2-二氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-3-({1-[4-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-苯基]-甲酰基}-氨基)-环己基酯B1.乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-氨基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-环己基酯从以下提及的化合物C1开始，标题化合物类似于实施例B2的步骤而得到。
EFC17H25NO4；
MW307.39MS308.0(MH+)B1a.乙酸(1R，3R，4R)-4-氨基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-环己基酯24.0g(55.0mmol)标题化合物(化合物B1b)的焦谷氨酸盐悬浮在150毫升水中，加入100ml二氯甲烷，随后加入饱和KHCO3-溶液直至气体停止释放。在相分离之后，将水层再提取并将合并的有机层用硫酸钠干燥，然后去除溶剂以得到16.9g无盐的标题化合物。
分析柱色谱(CHIRALPAK AD-H 250×4.6mm 5μNo.ADHOC-DB030，洗脱剂n-己烷/iPrOH＝80/20(v/v)+0.1％二乙基胺)停留时间6.54minB1b.乙酸(1R，3R，4R)-4-氨基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-环己基酯，与L-焦谷氨酸的盐溶液A55.2g(180mmol)外消旋乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-氨基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-环己基酯(化合物B1)溶解在540毫升乙酸异丙酯中。
溶液B18.6g(144mmol)L-焦谷氨酸在加热下溶解在260毫升异丙醇中，随后小心加入290ml乙酸异丙酯。
将溶液B加入溶液A中并放置48小时。将固体过滤掉并用少量乙酸异丙酯洗涤，在干燥之后得到32.48g有利于标题化合物的对映异构体比率97∶3的无色晶体。
M.p.165-167摄氏度B2.乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)环己基酯将10.37g乙酸(1RS，3RS，4RS)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-硝基环己基酯(化合物C2)在240ml乙醇中的溶液加入由16.8g锌粉和920mg乙酸铜(II)单水合物在乙酸中制备的锌-铜对中，将所得悬浮液回流和用26ml乙酸，3.2毫升水和26ml乙醇处理。所得混合物进一步回流15min。将沉淀物吸滤掉并将溶剂去除。在硅胶上使用石油醚/乙酸乙酯/三乙基胺按照比率2/7/1的混合物色谱纯化并将相应的洗出级分浓缩得到5.13g(理论值的55％)标题化合物作为浅棕色油。
Rf＝0.35(石油醚/乙酸乙酯/三乙基胺＝2/7/1)从以下提及的合适的起始化合物C3，C4或C5开始，以下化合物可类似于实施例B2的步骤而制备。
B3.乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-氨基-3-[4-(1，1-二氟-甲氧基)-3-甲氧基-苯基]-环己基酯EFC16H2，F2NO4；MW329.35MS330.0(MH+)B4.乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-氨基-3-[3-(1，1-二氟-甲氧基)-4-甲氧基-苯基]-环己基酯EFC16H21F2NO4；MW329.35MS330.0(MH+)B5.乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-氨基-3-[3-(2，2-二氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-环己基酯B5a.乙酸(1R，3R，4R)-4-氨基-3-[3-(2，2-二氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-环己基酯标题化合物类似于化合物B1a所述，使用碳酸氢钠溶液而得到。
B5b.乙酸(1R，3R，4R)-4-氨基-3-[3-(2，2-二氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-环己基酯，与L-焦谷氨酸的盐343mg(1.00mmol)乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-氨基-3-[3-(2，2-二氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-环己基酯(化合物B5)溶解在3ml异丙醇中。加入103mg(0.80mmol)L-焦谷氨酸在2ml异丙醇中的溶液。在过滤和干燥之后，分离出162mg有利于标题化合物的对映异构体比率97∶3的焦谷氨酸盐。
B6.乙酸(1RS，3RS，4RS)-3-4-甲氧基-苯基)-4-((1-[3-(N-羟基氨基甲酰亚氨基)-苯基]-甲酰基}-氨基)-环己基酯从(1RS，3RS，4RS)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-{[1-(3-氰基-苯基)-甲酰基]-氨基}-环己基酯(化合物C6)开始，标题化合物根据实施例B7中的步骤而得到。
B7.乙酸(1RS，3RS，4RS)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-({1-[4-(N-羟基氨基甲酰亚氨基)-苯基]-甲酰基}-氨基)-环己基酯287mg羟基胺盐酸盐溶解在7毫升乙醇中，并加入165mg氢氧化钠(溶解在20毫升水)。900mg(2.06mmol)乙酸(1RS，3RS，4RS)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基){[1-(4-氰基-苯基)-甲酰基]-氨基}-环己基酯(化合物C7)溶解在8毫升乙醇中，加入来自以上的溶液并将混合物加热至85摄氏度2h.在去除溶剂之后，将残余物溶解在水和二氯甲烷的混合物中。在相分离之后，用二氯甲烷再提取水层几次，将合并的有机相用硫酸钠干燥并色谱提纯，得到654mg标题化合物。
B8.乙酸(1SR，3RS，4RS)-3-氨基-4-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-环己基酯3.0g(7.36mmol)乙酸(1SR，3RS，4RS)-3-叔丁氧基羰基氨基-4-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-环己基酯(化合物C8)溶解在6ml 4M HCl(在二烷中)中和搅拌30min。在去除溶剂之后，将残余物溶解在二氯甲烷中并小心加入25ml sat.NaHCO3溶液。在相分离之后，再提取水层并将合并的有机层(Na2SO4)干燥，去除溶剂，得到2.25g标题化合物。
EFC17H25NO4；MW307.39MS308.1(MH+)B9.乙酸(1SR，3RS，4RS)-3-氨基-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-环己基酯标题化合物可由化合物C9类似于化合物B8所述而得到。
C1.乙酸(1RS，3RS，4RS)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-硝基环己基酯从以下提及的化合物D1开始，标题化合物根据实施例C2中的步骤而得到。
C2.乙酸(1RS，3RS，4RS)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-硝基环己基酯10.18g(1RS，3RS，4RS)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-硝基环己醇(化合物D2)溶解在100ml乙酸酐中并将溶液加热至100摄氏度1-2h。在去除溶剂之后，将残余物在硅胶上使用石油醚/乙酸乙酯按照比率2/1的混合物色谱处理。将相应的洗出级分浓缩得到10.37g(理论值的89％)标题化合物作为油。
Rf＝0.32(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)从以下提及的起始化合物开始，以下化合物根据实施例C2中的步骤而得到C3.乙酸(1RS，3RS，4RS)-3-[4-(1，1-二氟-甲氧基)-3-甲氧基-苯基]-4-硝基环己基酯C4.乙酸(1RS，3RS，4RS)-3-3-(1，1-二氟-甲氧基)-4-甲氧基-苯基]-4-硝基环己基酯C5.乙酸(1RS，3RS，4RS)-3-[3-(2，2-二氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-4-硝基环己基酯C6.乙酸(1RS，3RS，4RS)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-{[1-(3-氰基-苯基)-甲酰基]-氨基}-环己基酯从乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-氨基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-环己基酯(化合物B1)和m-氰基苯甲酸开始，标题化合物根据实施例A1中的步骤而得到。
C7.(1RS，3RS，4RS)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-{[1-(4-氰基-苯基)-甲酰基]-氨基}-环己基酯从乙酸(1RS，3RS，4RS)-4-氨基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-环己基酯(化合物B1)和p-氰基苯甲酸开始，标题化合物根据实施例A1中的步骤而得到。
C8.乙酸(1SR，3RS，4RS)-3-叔丁氧基羰基氨基-4-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-环己基酯22.64g(65mmol)[(1RS，6RS)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-环己-3-烯基]-氨基甲酸叔丁基酯(化合物D6)溶解在180ml THF中并滴加50mlBH3(在THF中的1M溶液)(30min)。在搅拌2h之后，将混合物使用冰浴冷却并加入30ml H2O2(30％)和60ml含水NaOH(3M)的混合物。混合物在室温下搅拌30min。加入400ml水和200毫升二氯甲烷。在相分离之后，再提取水层并将合并的有机层干燥(Na2SO4)，去除溶剂并将粗品(23.42g，两种所述区位异构体-2∶1的混合物，有利于标题化合物)没有进一步纯化而直接使用。
将来自以上的粗品溶解在50ml吡啶中。加入50mg 4-二甲基氨基吡啶和60ml乙酸酐并将混合物在100摄氏度下搅拌90min。去除溶剂和乙酸酐(sat.NaHCO3溶液)。利用色谱纯化，得到9.4g标题化合物作为无色泡沫材料。
EFC22H33NO6；MW407.51MS308.1(MH+-Boc)，407.8(MH′)，430.1(Mna+)C9.乙酸(1SR，3RS，4RS)-3-叔丁氧基羰基氨基-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-环己基酯标题化合物可由化合物D7类似于化合物C8所述而得到。
D1.(1RS，3RS，4RS)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-硝基环己醇从以下提及的化合物E1开始，标题化合物根据实施例D2中的步骤而得到。
D2.(1RS，3RS，4RS)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-硝基环己醇10g(1RS，3RS，4SR)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-硝基环己醇(化合物E2)溶解在170ml绝对1，2-二甲氧基乙烷中。滴加14.3ml甲醇钠在甲醇中的30％溶液。在完全加入中，继续搅拌10min并加入由85％磷酸和甲醇组成的混合物至pH 1。通过加入饱和碳酸氢钾溶液，中和所得悬浮液。混合物用水和二氯甲烷稀释，分离有机层并用二氯甲烷提取。溶剂在减压下被去除，得到标题化合物作为结晶的浅黄色油。标题化合物无需进一步纯化而用于下一步骤。
Rf＝0.29(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)M.p.126-127摄氏度从以下提及的合适的起始化合物开始，以下化合物根据实施例D2中的步骤而得到D3.(RS，3RS，4RS)-3-[4-(1，1-二氟-甲氧基)-3-甲氧基-苯基]-4-硝基环己醇D4.(1RS，3RS，4RS)-3-[3-(1，1-二氟-甲氧基)-4-甲氧基-苯基]-4-硝基环己醇D5.(1RS，3RS，4RS)-3-[3-(2，2-二氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-4-硝基环己醇D6.[(1RS，6RS)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-环己-3-烯基]-氨基甲酸叔丁基酯从(1RS，6RS)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-环己-3-烯基胺(化合物E6)开始，标题化合物类似于化合物D7所述而得到。
EFC20H29NO4；MW347.46，MS370.1(Mna+)D7.[(1RS，6RS)-6-(3，4-二甲氧基-苯基)-环己-3-烯基]-氨基甲酸叔丁基酯15.18g(65.06mmol)(±)-顺式-6-(3，4-二甲氧基苯基)-环己-3-烯基胺(化合物E7)和14.21g(65.11mmol)Boc2O在二氯甲烷中搅拌2.5h，随后将溶剂去除并将残余物从乙酸乙酯/n-庚烷中结晶，得到19.1g标题化合物。
EFC19H27NO4；MW333.43，MS334.2(MH+)E1.(1RS，3RS，4SR)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-硝基环己醇从以下提及的化合物F1开始，标题化合物根据实施例E2中的步骤而得到。
E2.(1RS，3RS，4SR)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-硝基环己醇在氮气氛下，16.76g(3RS，4SR)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-硝基环己酮(化合物F2)溶解在300ml四氢呋喃中，将溶液冷却至-78摄氏度，并滴加75ml三-sec-丁基硼氢化钾在四氢呋喃中的1M溶液。在进一步搅拌1h之后，加入由30％过氧化氢溶液和磷酸盐缓冲剂溶液组成的混合物。进一步继续搅拌10min，将反应混合物用400ml乙酸乙酯稀释并将水层用乙酸乙酯提取，将合并的有机相浓缩得到泡沫材料，将它通过色谱在硅胶上使用石油醚/乙酸乙酯按照比率1/1的混合物纯化，得到10.18g(理论值的60％)标题化合物。
EFC14H19NOs；MW281.31MS299.1(MNH4+)Rf＝0.29(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)M.p.139-141摄氏度从以下提及的合适的起始化合物开始，以下化合物根据实施例E2中的步骤而得到E3.(1RS，3RS，4SR)-3-[4-(1，1-二氟-甲氧基)-3-甲氧基-苯基]-4-硝基环己醇E4.(1RS，3RS，4SR)-3-[3-(1，1-二氟-甲氧基)-4-甲氧基-苯基]-4-硝基环己醇E5.(1RS，3RS，4SR)-3-[3-(2，2-二氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-4-硝基环己醇E6.(1RS，6RS)-6-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-环己-3-烯基胺从2-乙氧基-1-甲氧基-4-((1RS，6RS)-6-硝基-环己-3-烯基)-苯(化合物F6)开始，标题化合物类似于化合物E7所述而得到。
E7.(±)-顺式-6-(3，4-二甲氧基苯基)-环己-3-烯基胺40g(±)-顺式-1，2-二甲氧基-4-(2-硝基环己-4-烯基)苯(化合物F7)溶解在400毫升乙醇中并加入40g锌粉。在加热至沸点温度中，滴加65ml冰乙酸。然后，将反应混合物过滤和浓缩。残余物再溶解在稀氢氯酸中和用甲苯提取。水层使用6N氢氧化钠溶液碱化并用甲苯提取几次。将碱性提取的合并的有机相使用硫酸钠干燥并浓缩。残余物在硅胶上色谱处理。得到11.5g标题化合物。
F1.(3RS，4SR)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-4-硝基环己酮从以下提及的化合物G1开始，标题化合物根据实施例F2中的步骤而得到。
F2.(3RS，4SR)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-4-硝基环己酮将90.0g 3，4-二甲氧基-ω-硝基苯乙烯(化合物G2)，90毫升2-三甲基甲硅烷基氧基-1，3-丁二烯和180ml无水甲苯放在高压釜中，其中将混合物在140摄氏度下搅拌2天并随后冷却。在加入1000ml乙酸乙酯之后，在搅拌下滴加300ml 2N溶液氢氯酸。相分离并将水层用二氯甲烷提取三次。将合并的有机提取物用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，在硫酸镁上干燥并将溶剂在减压下去除，得到150g粗标题化合物。通过在硅胶上使用比率1/1的石油醚/乙酸乙酯作为洗脱剂进行色谱处理而进一步纯化，得到81.5g(67％理论)纯标题化合物。
EFC14Hi7NO5；MW279.30MS279(M+)，297.1(MNH4+)Rf＝0.47(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)M.p.147-148摄氏度从以下提及的合适的起始化合物开始，以下化合物根据实施例F2中的步骤而得到F3.(3RS，4SR)-3-[4-(1，1-二氟-甲氧基)-3-甲氧基-苯基]-4-硝基环己酮F4.(3RS，4SR)-3-[3-(1，1-二氟-甲氧基)-4-甲氧基-苯基]-4-硝基环己酮
F5.(3RS，4SR)-3-[3-(2，2-二氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-4-硝基环己酮F6.2-乙氧基-l-甲氧基-4-((1RS，6RS)-6-硝基-环己-3-烯基)-苯从2-乙氧基-1-甲氧基-4-((1RS，6SR)-6-硝基-环己-3-烯基)-苯(化合物G6)开始，标题化合物类似于化合物F7所述而得到。
F7.(±)-顺式-1，2-二甲氧基-4-(2-硝基环己-4-烯基)苯10.0g(±)-反式-1，2-二甲氧基-4-(2-硝基环己-4-烯基)苯(化合物G7)和20.0g氢氧化钾溶解在150ml乙醇和35ml二甲基甲酰胺中。随后滴加在60ml乙醇中的17.5ml浓硫酸使得内温不超过4摄氏度。在搅拌1h之后，将混合物加入1升冰水中，将沉淀物吸滤掉，用水洗涤和干燥，并将粗品在乙醇中重结晶.得到8.6g m.p.82.5-84摄氏度的标题化合物。
G1.3-乙氧基-4-甲氧基-苯基-ω-硝基苯乙烯从本领域已知的起始化合物开始，标题化合物根据实施例G2中的步骤而得到G2.3，4-二甲氧基-ω-硝基苯乙烯207.0g 3，4-二甲氧基苯甲醛，100.0g乙酸铵和125ml硝基甲烷在1.0升冰乙酸中加热沸腾3-4h。在冰浴中冷却之后，将沉淀物吸滤掉，用冰乙酸和石油醚漂洗并干燥。
M.p.140-141摄氏度。
产率179.0g。
从本领域已知的或可根据已知的步骤，如例如描述于WO 95/01338的步骤或相似于或类似于此的步骤得到的起始化合物开始，以下化合物根据实施例G2中的步骤得到G3.4-(1，1-二氟-甲氧基)-3-甲氧基-ω-硝基苯乙烯G4.3-(1，1-二氟-甲氧基)-4-甲氧基-ω-硝基苯乙烯G5.3-(2，2-二氟-乙氧基)-4-甲氧基-ω-硝基苯乙烯标题化合物从3-(2，2-二氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯甲醛(化合物H1)开始根据实施例G2中的步骤而得到。
G6.2-乙氧基-1-甲氧基-4-((1RS，6SR)-6-硝基-环己-3-烯基)-苯从3-乙氧基4-甲氧基-ω-硝基苯乙烯(化合物G1)开始标题化合物类似于化合物G7所述而得到。
G7.(±)-反式-1，2-二甲氧基-4-(2-硝基环己-4-烯基)苯将50.0g 3，4-二甲氧基-硝基苯乙烯(化合物G2)，和1.0g(9.1mmol)氢醌悬浮在200ml无水甲苯中和在-70摄氏度下用55.0g(1.02mol)液体1，3-丁二烯处理。混合物在高压釜中在160摄氏度下搅拌6天并随后冷却。在旋转蒸发器中去除一些溶剂，并将所得沉淀物吸滤掉并在乙醇中重结晶。
M.p.113.5-115.5摄氏度。
H1.3-(2，2-二氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯甲醛将10.04g异香草醛和15.5g碳酸钾放在高压釜中。加入50ml DMF以及12.44g 2-溴-1，1-二氟乙烷。关闭高压釜和在60摄氏度下加热20h。随后将固体过滤掉并用120ml DMF洗涤.蒸馏掉约120ml溶剂并将残余物倒在200ml冰/水上，这样产物沉淀.在搅拌淤浆30分钟之后，将产物过滤掉并干燥得到13.69g所需产物。
商业实用性根据本发明的化合物具有有用的药理性能，使得它们可工业上使用。作为选择性环核苷酸磷二酯酶(PDE)抑制剂(具体地4型)，它们一方面适用作支气管治疗剂(用于治疗气道障碍，由于其扩张作用，以及由于其呼吸速率-或呼吸驱动-增加作用)和用于去除勃起功能障碍(由于其血管扩张作用)，而且另一方面尤其用于治疗以介体如组胺，PAF(血小板-活化因子)，花生四烯酸衍生物如无色三烯和前列腺素，细胞活素，白介素，化学活素，α-，β-和γ-干扰素，肿瘤坏死因子(TNF)或氧自由基和蛋白酶为媒介的病症，尤其是炎症性质的，如气道(哮喘预防)，皮肤，肠，眼，CNS和关节疾病。在此，根据本发明的化合物特征在于低毒性，良好的进入吸收(高生物可利用率)，宽治疗范围和不存在明显的副作用。
由于其PD-抑制性能，根据本发明的化合物可作为治疗剂用于人和兽医医学，其中它们可例如用于治疗和预防以下疾病不同来源(支气管炎，变态反应性支气管炎，支气管哮喘，肺气肿，COPD)的急性和慢性(尤其是炎症和过敏原诱导的)气道病症；皮肤病(尤其增生，炎症和变态反应性型)如牛皮癣(普通)，毒性和变态反应性接触湿疹，单一苔藓病，晒伤，在肛生殖区中的瘙痒，簇状脱发，肥大伤痕，盘形红斑狼疮，滤泡和蔓延的脓皮病，内原性和外生粉剌，粉剌酒渣鼻和其它增生，炎症和变态反应性皮肤病症；基于TNF和无色三烯的过量释放的病症，例如关节炎型病症(内风湿关节炎，内风湿脊椎炎，骨关节炎和其它关节炎状况)，免疫体系病症(AIDS，多发性硬化)，移植物抗宿主反应，同种异体移植排斥，休克类型(感染性休克，内毒素休克，革兰氏阴性败血症，毒性休克综合症和ARDS(成人呼吸痛苦综合症))以及在胃肠区域中的一般性炎症(克罗恩氏疾病和溃疡性结肠炎)；在上气道(咽，鼻子)和相邻区域(鼻窦，眼)区域中的基于变态反应性和/或慢性，免疫假性反应的病症，如变应性鼻炎/窦炎，慢性鼻炎/窦炎，变态反应性结膜炎以及鼻息肉；而且可用PDE抑制剂治疗的心脏疾病，如心脏机能不足，或可根据PDE抑制剂的组织-松弛作用治疗的病症，例如，勃起功能障碍或与肾结石有关的肾和输尿管的绞痛。另外，本发明化合物可用于治疗尿崩症和与小脑代谢抑制有关的症状，如小脑衰老，老年痴呆(阿耳茨海默氏疾病)，与帕金森氏疾病或多梗塞痴呆有关的记忆损伤；以及中枢神经系统疾病，如抑郁或动脉硬化痴呆；以及用于增加认知。另外，本发明化合物可用于治疗糖尿病，白血病和骨质疏松症。
本发明进一步涉及一种用于治疗患上述疾病之一的哺乳动物(包括人)的方法。该方法是特征在于将治疗活性和药理有效和可容许量的一种或多种根据本发明的化合物向生病的哺乳动物给药。
本发明进一步涉及用于治疗和/或预防疾病，尤其所述疾病的根据本发明的化合物。
本发明还涉及根据本发明的化合物用于生产药物组合物的用途，所述组合物用于治疗和/或预防所述疾病。
本发明还涉及根据本发明的化合物用于生产药物组合物的用途，所述组合物用于治疗以磷二酯酶为媒介的病症，尤其是PDE4-为媒的病症，例如，在本发明说明书中提及的那些或熟练技术人员显然已知的那些。
本发明还涉及根据本发明的化合物用于制造具有PDE4抑制活性的药物组合物的用途。
本发明另外涉及包含一种或多种根据本发明的化合物的用于治疗和/或预防所述疾病的药物组合物。
本发明另外涉及包含一种或多种根据本发明的化合物和药物可接受载体的组合物。所述组合物可用于治疗，如用于治疗，预防或改善一种或多种上述疾病。
本发明更进一步更涉及具有PDE，尤其PDE4，抑制活性的根据本发明的药物组合物。
另外，本发明涉及一种制品，包括包装材料和包含在所述包装材料内的药剂，其中所述药剂治疗有效地用于拮抗4型环核苷酸磷二酯酶(PDE4)的作用，改善PDE4-为媒的病症的症状，和其中所述包装材料包括标签或包装说明书以指示该药剂是可用于预防或治疗PDE4-为媒的病症，和其中所述药剂包含一种或多种根据本发明的具有结构式I的化合物。包装材料，标签和包装说明书在其它方面相当于或类似于一般被称作用于具有有关用途的药物的标准包装材料，标签和包装说明书。
该药物组合物通过本身已知的和本领域熟练技术人员所熟悉的工艺而制成。作为药物组合物，根据本发明的化合物(＝活性化合物)原样，或优选与合适的药物助剂和/或赋形剂结合使用，如为片剂，涂覆片剂，胶囊，囊片，栓剂，贴(如作为TTS)，乳液，悬浮液，凝胶或溶液的形式，活性化合物含量有利地是0.1至95％和其中，通过适当选择助剂和/或赋形剂，可实现完全适于该活性化合物和/或适于所需作用起始的药物给药形式(如延迟释放形式或肠道形式)。
本领域熟练技术人员根据其专业知识熟悉适用于所需药物配方的助剂，赋形剂，载体，载体，稀释剂或助剂。除了溶剂，可以使用凝胶形成剂，软膏碱和其它活性化合物赋形剂，例如抗氧化剂，分散剂，乳化剂，防腐剂，溶解剂，着色剂，配位剂或渗透促进剂。
根据本发明的药物组合物的给药可按照本领域可利用的任何一般可接受的模式进行。合适的给药模式的说明性的例子包括静脉内，口服，鼻，不经肠道，局部，透皮和直肠传输。口服传输是优选的。
为了治疗呼吸道病症，根据本发明的化合物还优选通过吸入以气溶胶形式给药；固体，液体或混合组合物的气溶胶颗粒优选具有直径0.5至10μm，有利地2至6μm。
气溶胶可例如通过压力驱动的喷射雾化器或超声雾化器而产生，但有利地通过推进剂驱动的表计烟雾剂或吸入胶囊的微粒化活性物质的无推进剂给药而产生。
根据所用的吸入器体系，除了活性化合物，给药形式另外包含所需的赋形剂，例如，推进剂(如氟利昂，在表计气溶胶的情况下)，表面-活性物质，乳化剂，稳定剂，防腐剂，香味剂，填料(如乳糖，在粉末吸入器的情况下)或，如果合适，其它活性化合物。
就吸入而言，可利用大量装置以产生和供给最佳颗粒尺寸的气溶胶，其中使用尽可能适合病人的吸入技术。除了使用控制阀(垫片，膨胀器)和梨状容器(如Nebulator，Volumatic)，和发出喷雾的自动设备(Autohaler)，用于计量气溶胶，尤其是在粉末吸入器的情况下，可利用许多技术溶液是可得(如Diskhaler，Rotadisk，Turbohaler或描述于欧洲专利申请EP 0 505 321的吸入器)，这样可实现活性化合物的最佳给药。
为了治疗皮肤病，根据本发明的化合物尤其以适用于局部施用的药物组合物的形式给药。
为了生产药物组合物，根据本发明的化合物(＝活性化合物)优选与合适的药物助剂混合和进一步处理，得到合适的药物配方。合适的药物配方是，例如，粉末，乳液，悬浮液，喷雾，油，软膏，脂肪软膏，膏，糊，凝胶或溶液。
根据本发明的药物组合物通过本身已知的工艺而制成。
活性化合物的剂量大约为常用于PDE抑制剂的量值。用于治疗皮肤病的局部施用形式(如软膏)因此包含浓度，例如，0.1-99％的活性化合物。用于吸入给药的剂量通常是0.01至3mg/天。在体系治疗(p.o.或i.v.)的情况下，常规剂量是0.003至3mg/kg/天。在另一实施方案中，用于吸入给药的剂量是0.1至3mg/天，和体系治疗(p.o.或i.v.)时的剂量是0.03至3mg/kg/天。
生物研究第二信使环状AMP(cAMP)熟知用于抑制炎症和免疫合格细胞。PDE4同功酶广义上在涉及炎症疾病的引发和传播的细胞中表达(HTenor和C Schudt，在″磷二酯酶抑制剂″，21-40，″免疫药理学手册″，Academic Press，1996)，和其抑制作用导致细胞内cAMP浓度的增加和因此抑制细胞活化(JE Souness等人，免疫药理学47127-162，2000)。
已经描述了PDE4抑制剂体内在各种动物模型中的抗炎症潜力(MM Teixeira，TiPS 18164-170，1997)。为了研究在细胞水平上的PDE4抑制(体外)，可测定大批的炎症前响应。例子是嗜中性粒细胞(C Schudt等人，Arch Pharmacol 344682-690，1991)或嗜曙红细胞(AHatzelmann等人，Brit J Pharmacol 114821-831，1995)粒细胞的过氧化物产生，可度量为鲁米诺增强的化学发光，或单核细胞，大噬菌体或树枝状细胞中的肿瘤坏死因子-α的合成(Gantner等人，Brit J Pharmacol 121221-231，1997，和Pulmonary Pharmacol Therap 12377-386，1999)。另外，PDE4抑制剂的免疫调节潜力显然从对T-细胞响应如细胞活素合成或增生的抑制而看出(DM Essayan，Biochem Pharmacol 57965-973，1999).抑制前述炎症前介体的分泌的物质是抑制PDE4的那些.根据本发明的化合物的PDE4抑制因此是用于抑制炎症过程的重要指标。
用于测量对PDE4活性的抑制作用的方法PDE4B2(GB no.M97515)是Prof.M.Conti(Stanford University，USA)的赠品。它通过PCR使用底物Rb9(5′-GCCAGCGTGCAAATAAT-GAAGG-3′)和Rb10(5′-AGAGGGGGATTATGTATCCAC-3′)从原始质粒(pCMV5)放大并克隆到pCR-Bac媒介体(Invitrogen，Groningen，NL)中。
重组细胞棒状病毒利用SF9昆虫细胞的源重组而制成。将表达质粒用Bac-N-蓝色(Invitrogen，Groningen，NL)或Baculo-Gold DNA(Pharmingen，Hamburg)使用标准程序(Pharmingen，Hamburg)共转染。Wt无病毒的重组细胞病毒上层清液使用血小板分析方法选择。然后，高titre病毒上层清液通过放大3倍而制备。PDE通过使用MOI(感染复数)1至10在无血清的SF900介质(Life Technologies，Paisley，UK)中感染2×106个细胞/ml而在SF21细胞中表达。细胞在28摄氏度下培养48-72小时，然后将它们在1000g和4摄氏度下造粒5-10min。
将SF21昆虫细胞在浓度约107个细胞/ml下，在冰冷(4摄氏度)匀化缓冲剂(20mM Tris，pH 8.2，包含以下加入物140mM NaCl，3.8mM KCl，1mM EGTA，1mM MgCl2，10mM β-巯基乙醇，2mM苯并眯，0.4mMPefablock，10μM leupeptin，10μM胃酶抑素A，5μM胰蛋白酶抑制剂)中再悬浮和通过超声化而破裂。匀浆随后在1000xg下离心机10min和将上层清液储存在-80摄氏度下直至随后使用(参见以下)。蛋白质含量通过Bradford方法(BioRad，Munich)使用BSA作为标准而测定。
PDE4B2活性通过所述化合物在由Amersham Bioscience(参见说明书″磷二酯酶[3H]cAMP SPA酶分析，代码TRKQ 7090″中的步骤)提供的在96-井微滴定板(MTP′s)中进行的变型SPA(闪烁亲近测定法)试验中被抑制。试验体积是100μl和包含20mM Tris缓冲剂(pH 7.4)，0.1mgBSA(牛血清白蛋白)/ml，5mM Mg2+，0.5μM cAMP(包括约50,000cpm[3H]cAMP)，1μl在DMSO中的相应物质稀释物和足以确保10-20％cAMP在所述实验条件下转化的重组PDE(1000xg上层清液，参见以上)。DMSO在分析中的最终浓度(1％v/v)基本上不影响所研究的PDE的活性。在37摄氏度下预培养5min之后，反应通过加入底物(cAMP)而启动并将试样进一步培养15min；然后，通过加入SPA珠粒(50μl)而停止。按照制造商的指示，SPA珠粒事先再悬浮在水中，但随后在水中稀释1∶3(v/v)；稀释的溶液还包含3mM IBMX以确保完全的PDE活性停止。在珠粒已沉降(＞30min)之后，将MTP′s在市售发光检测设备中分析。用于抑制PDE活性的化合物的相应的IC50值由浓度-效果曲线利用非线性回归而确定。
根据本发明的化合物所测定的代表性抑制值从下表A中得到，其中化合物的号码对应于实施例的号码。
表APDE4活性的抑制
权利要求
1.具有结构式I的化合物， 其中R1是羟基，1-4C-烷氧基，3-7C-环烷氧基，3-7C-环烷基甲氧基，2，2-二氟乙氧基，或完全或主要氟取代的1-4C-烷氧基，R2是羟基，1-4C-烷氧基，3-7C-环烷氧基，3-7C-环烷基甲氧基，2，2-二氟乙氧基，或完全或主要氟取代的1-4C-烷氧基，或其中R1和R2一起是1-2C-亚烷基二氧基基团，R3是氢或1-4C-烷基，R31是氢或1-4C-烷基，或，在根据本发明的第一实施方案(实施方案a)中，R4是-O-R41，其中R41是氢，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，羟基-2-4C-烷基，1-7C-烷基羰基，或完全或主要氟取代的1-4C-烷基，和R5是氢或1-4C-烷基，或，在根据本发明的第二实施方案(实施方案b)中，R4是氢或1-4C-烷基，和R5是-O-R51，其中R51是氢，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，羟基-2-4C-烷基，1-7C-烷基羰基，或完全或主要氟取代的1-4C-烷基，R6是氢，卤素，1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R7是Het1，Het2，Har1，Het3或Har2，其中Het1视需要被R71取代和是包含1-3个独立地选自氮，氧和硫的杂原子的单环3-至7-元完全饱和杂环环基团，其中R71是1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，或完全或部分氟取代的1-4C-烷基，Het2视需要被R72取代和是包含一个氮原子和视需要1-2个独立地选自氮，氧和硫的其它杂原子，和其上键接一个或两个氧代取代基的单环5-至7-元饱和或不饱和杂环环基团，其中R72是1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，或完全或部分氟取代的1-4C-烷基，Har1视需要被R73取代和是包含1-4个独立地选自氮，氧和硫的杂原子的单环5-元完全不饱和杂环环基团，其中R73是1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，或完全或部分氟取代的1-4C-烷基，Het3视需要被R74取代和是包含一个氮原子和视需要一个选自氮，氧和硫的其它杂原子的单环5-或6-元部分不饱和杂环环基团，其中R74是1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，或完全或部分氟取代的1-4C-烷基，Har2视需要被R75和/或R76取代和表示包含1-3个氮原子的单环6-元完全不饱和杂环环基团，其中R75是1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，1-4C-烷基硫代，卤素，羟基，氨基，单-或二1-4C-烷基氨基，或完全或部分氟取代的1-4C-烷基，R76是1-4C-烷氧基，1-4C-烷基硫代，羟基，氨基或单-或二1-4C-烷基氨基，和这些化合物的盐，N-氧化物和N-氧化物的盐。
2.根据权利要求1的具有结构式I的化合物，其中R1是1-2C-烷氧基，3-5C-环烷氧基，3-5C-环烷基甲氧基，2，2-二氟乙氧基，或完全或主要氟取代的1-2C-烷氧基，R2是1-2C-烷氧基，3-5C-环烷氧基，3-5C-环烷基甲氧基，2，2-二氟乙氧基，或完全或主要氟取代的1-2C-烷氧基，R3是氢，R31是氢或，在根据本发明的第一实施方案(实施方案a)中，R4是-O-R41，其中R41是氢或1-4C-烷基羰基，和R5是氢，或，在根据本发明的第二实施方案(实施方案b)中，R4是氢，和R5是-O-R51，其中R51是氢或1-4C-烷基羰基，R6是氢，卤素，1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R7是Het1，Het2，Har1，Het3或Har2，其中Het1视需要被R71取代和是包含1-3个独立地选自氮，氧和硫的杂原子的单环3-至7-元完全饱和杂环环基团，其中R71是1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，或完全或部分氟取代的1-4C-烷基，Het2视需要被R72取代和是包含一个氮原子和视需要一个或两个其它独立地选自氮，氧和硫的杂原子，和其环上键接一个或两个氧代取代基的单环5-至7-元饱和或不饱和杂环环基团，其中R72是1-4C-烷基，或完全或部分氟取代的1-4C-烷基，Har1视需要被R73取代和是包含1-4个独立地选自氮，氧和硫的杂原子的单环5-元完全不饱和杂环环基团，其中R73是1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，或完全或部分氟取代的1-4C-烷基，Het3视需要被R74取代和是包含一个氮原子和视需要一个选自氮，氧和硫的其它杂原子的单环5-或6-元部分不饱和杂环环基团，其中R74是1-4C-烷基，或完全或部分氟取代的1-4C-烷基，Har2视需要被R75和/或R76取代和表示包含1-3个氮原子的单环6-元完全不饱和杂环环基团，其中R75是1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，1-4C-烷基硫代，卤素，羟基，氨基，单-或二1-4C-烷基氨基，或完全或部分氟取代的1-4C-烷基，R76是1-4C-烷氧基，1-4C-烷基硫代，羟基，氨基或单-或二1-4C-烷基氨基，和这些化合物的盐，N-氧化物和N-氧化物的盐。
3.根据权利要求1的具有结构式I的化合物，其中R1是1-2C-烷氧基，3-5C-环烷氧基，3-5C-环烷基甲氧基，2，2-二氟乙氧基，或完全或主要氟取代的1-2C-烷氧基，R2是1-2C-烷氧基，3-5C-环烷氧基，3-5C-环烷基甲氧基，2，2-二氟乙氧基，或完全或主要氟取代的1-2C-烷氧基，R3是氢，R31是氢，R4是-O-R41，其中R41是1-4C-烷基羰基或氢，R5是氢，R6是氢，R7是Het1，Har1，Het3或Har2，其中Het1视需要被R71取代和是包含一个氮原子和视需要一个或两个独立地选自氮，氧和硫的其它杂原子的单环3-至7-元完全饱和杂环环基团，其中R71是1-4C-烷基，或完全或部分氟取代的1-4C-烷基，Har1视需要被R73取代和是包含一个氮原子和视需要最高三个独立地选自氮，氧和硫的其它杂原子的单环5-元完全不饱和杂环环基团，其中R73是1-4C-烷基，或完全或部分氟取代的1-4C-烷基，Het3视需要被R74取代和是包含一个氮原子和一个选自氮，氧和硫的其它杂原子的单环5-元部分不饱和杂环环基团，其中R74是1-4C-烷基，或完全或部分氟取代的1-4C-烷基，Har2视需要被R75和/或R76取代和表示包含一个或两个氮原子的单环6-元完全不饱和杂环环基团，其中R75是1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，1-4C-烷基硫代，卤素，羟基，氨基，单-或二1-4C-烷基氨基，或完全或部分氟取代的1-4C-烷基，R76是1-4C-烷氧基，1-4C-烷基硫代，羟基，氨基或单-或二1-4C-烷基氨基，和这些化合物的盐，N-氧化物和N-氧化物的盐。
4.根据权利要求1的具有结构式I的化合物，其中R1是1-2C-烷氧基，2，2-二氟乙氧基，或完全或主要氟取代的1-2C-烷氧基，R2是1-2C-烷氧基，2，2-二氟乙氧基，或完全或主要氟取代的1-2C-烷氧基，R3是氢，R31是氢，R4是-O-R41，其中R41是氢，R5是氢，R6是氢，R7是Het1，Har1，Het3或Har2，其中Het1是吡咯烷-1-基，哌啶-1-基，吗啉-4-基或硫代吗啉-4-基，或4-N-(R71)-哌嗪-1-基或4-N-(R71)-高哌嗪-1-基，其中R71是1-4C-烷基，或完全或部分氟取代的1-2C-烷基，Har1视需要被R73取代和是包含一个氮原子和视需要最高三个独立地选自氮，氧和硫的其它杂原子的单环5-元完全不饱和杂环环基团，其中R73是1-4C-烷基，或完全或部分氟取代的1-2C-烷基，Het3是1-N-(R74)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基，其中R74是1-4C-烷基，或完全或部分氟取代的1-2C-烷基，Har2视需要被R75和/或R76取代和表示包含一个或两个氮原子的单环6-元完全不饱和杂环环基团，其中R75是1-2C-烷基，1-4C-烷氧基，单-或二1-2C-烷基氨基，或完全或部分氟取代的1-2C-烷基，R76是1-4C-烷氧基或单-或二1-2C-烷基氨基，和这些化合物的盐，N-氧化物和N-氧化物的盐。
5.根据权利要求1的具有结构式I的化合物，其中R1是1-2C-烷氧基，2，2-二氟乙氧基，或完全或主要氟取代的1-2C-烷氧基，R2是1-2C-烷氧基，2，2-二氟乙氧基，或完全或主要氟取代的1-2C-烷氧基，R3是氢，R31是氢，R4是-O-R41，其中R41是氢，R5是氢，R6是氢，R7是Het1，Har1，Het3或Har2，其中Het1是吡咯烷-1-基，哌啶-1-基，吗啉-4-基或硫代吗啉-4-基，或4-N-(R71)-哌嗪-1-基或4-N-(R71)-高哌嗪-1-基，其中R71是1-4C-烷基，或完全或部分氟取代的1-2C-烷基，Har1视需要被R73取代和是吡咯基，咪唑基，吡唑基，1，2，4-三唑基，四唑基，唑基，噻唑基，1，2，3-噻二唑基，1，2，4-二唑基或1，3，4-二唑基，其中R73是1-4C-烷基，或完全或部分氟取代的1-2C-烷基，Het3是1-N-(R74)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基，其中R74是1-4C-烷基，或完全或部分氟取代的1-2C-烷基，Har2视需要被R75和/或R76取代和是吡啶基或嘧啶基，其中R75是1-4C-烷氧基，R76是1-4C-烷氧基，和这些化合物的盐，N-氧化物和N-氧化物的盐。
6.根据权利要求1的具有结构式I的化合物，其中R1和R2之一是甲氧基，和另一个是甲氧基，乙氧基，二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，R3和R31都是氢，R4是-O-R41，其中R41是氢，R5是氢，R6是氢，R7是Het1，Har1或Har2，其中Het1是吗啉-4-基或4-N-(R71)-哌嗪-1-基，其中R71是1-4C-烷基；Har1视需要被R73取代和是2H-四唑-5-基，1，2，3-噻二唑-4-基，咪唑-1-基，噻唑-4-基，唑-5-基，1，2，4-三唑-1-基，或1，2，4-二唑-3-基，其中R73是1-4C-烷基，例如，2-(1-4C-烷基)-2H-四唑-5-基如2-丙基-2H-四唑-5-基或2-乙基-2H-四唑-5-基，1，2，3-噻二唑-4-基，咪唑-1-基，2-(1-4C-烷基)-噻唑-4-基如2-甲基-噻唑-4-基，唑-5-基，1，2，4-三唑-1-基，或5-(1-4C-烷基)-1，2，4-二唑-3-基如5-甲基-1，2，4-二唑-3-基；Har2视需要被R75和/或R76取代和是吡啶基或嘧啶基，其中R75是1-4C-烷氧基，R76是1-4C-烷氧基，例如，4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基；和这些化合物的盐，N-氧化物和N-氧化物的盐。
7.根据权利要求1具有结构式I的化合物，其中R1是甲氧基，或乙氧基，R2是甲氧基，乙氧基，二氟甲氧基，或2，2-二氟乙氧基，R3是氢，R31是氢，R4是-O-R41，其中R41是氢，R5是氢，R6是氢，R7键接至间或对位上，就其中苯基环键接至菲啶环体系上的结合位而言，和是Het1，Har1或Har2，其中Het1是吗啉-4-基或4-N-(R71)-哌嗪-1-基，其中R71是甲基；Har1是2-(1-4C-烷基)-2H-四唑-5-基如2-丙基-2H-四唑-5-基或2-乙基-2H-四唑-5-基，1，2，3-噻二唑-4-基，咪唑-1-基，2-甲基-噻唑-4-基，唑-5-基，1，2，4-三唑-1-基，或5-甲基-1，2，4-二唑-3-基；Har2视需要被R75和/或R76取代和是吡啶基或嘧啶基，其中R75是甲氧基，R76是甲氧基，例如，4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基；和对映异构体，以及这些化合物和对映异构体的盐，N-氧化物和N-氧化物的盐。
8.根据任何前述权利要求的具有结构式I的化合物，包括一种或多种以下化合物R1是甲氧基或乙氧基，R2是甲氧基，乙氧基，二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，和R3和R31都是氢；和R4是-O-R41，其中R41是氢，或1-4C-烷基羰基如乙酰基，和R5是氢；和这些化合物的盐，N-氧化物和N-氧化物的盐。
9.根据任何前述权利要求的具有结构式I的化合物，包括一种或多种以下化合物R1是甲氧基，R2是乙氧基，二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，和R3和R31都是氢；R4是-O-R41，其中R41是氢，和R5是氢；和R7是Har2，其中Har2视需要被R75和/或R76取代，和是吡啶基或嘧啶基；和这些化合物的盐，N-氧化物和N-氧化物的盐。
10.根据权利要求1的具有结构式I的化合物，选自(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-6-(4-咪唑-1-基-苯基)-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇，(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇，(2RS，4aRS，10bRS)-6-[4-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基)-苯基]-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇，(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(4-[1，2，3]噻二唑-4-基-苯基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇，(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(4-吗啉-4-基-苯基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇，(2RS，4aRS，10bRS)-8，9-二甲氧基-6-[4-(2-丙基-2H-四唑-5-基)-苯基]-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-2-醇，(2RS，4aRS，10bRS)-8-(1，1-二氟-甲氧基)-6-[4-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-苯基]-9-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇，(2RS，4aRS，10bRS)-9-(1，1-二氟-甲氧基)-6-[4-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-苯基]-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇，(2RS，4aRS，10bRS)-9-(2，2-二氟-乙氧基)-8-甲氧基-6-[3-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯基]-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇，(2RS，4aRS，10bRS)-9-(2，2-二氟-乙氧基)-6-[4-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-苯基]-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇，(2RS，4aRS，10bRS)-9-(2，2-二氟-乙氧基)-8-甲氧基-6-(4-唑-5-基-苯基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇，(2RS，4aRS，10bRS)-9-(2，2-二氟-乙氧基)-8-甲氧基-6-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇，(2RS，4aRS，10bRS)-9-(2，2-二氟-乙氧基)-6-(4-咪唑-1-基-苯基)-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇，(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-[3-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-苯基]-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇，(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-[4-(5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基)-苯基]-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇，(2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-6-[3-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-苯基]-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇，(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-6-(4-咪唑-1-基-苯基)-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇，(2S，4aS，10bS)-9-乙氧基-6-(4-咪唑-1-基-苯基)-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇，(2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-6-[3-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-苯基]-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇，(2R，4aR，10bR)-9-(2，2-二氟-乙氧基)-6-t4-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-苯基]-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-2-醇，和(3SR，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-6-[3-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-苯基]-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-菲啶-3-醇，对映异构体，以及这些化合物和对映异构体的盐，N-氧化物和N-氧化物的盐。
11.根据任何前述权利要求的具有结构式I的化合物，它相对4a和10b位具有结构式I*所示的构型 和这些化合物的盐，N-氧化物和N-氧化物的盐。
12.根据任何前述权利要求的具有结构式I的化合物，它相对2，4a和10b位具有结构式Ia*****所示的构型，或，相对3，4a和10b位具有结构式Ib*****所示的构型 和这些化合物的盐，N-氧化物和N-氧化物的盐。
13.用于治疗疾病的权利要求1所要求的具有结构式I的化合物。
14.一种药物组合物，包含一项或多项权利要求1所有权的具有结构式I的化合物以及常规药物赋形剂和/或载体。
15.权利要求1所要求的具有结构式I的化合物用于生产药物组合物的用途，所述组合物用于治疗呼吸障碍。
16.一种用于治疗患者疾病的方法，包括向所述患者供给治疗有效量的权利要求1所要求的具有结构式I的化合物。
17.一种用于治疗患者的气道病症的方法，包括向所述患者供给治疗有效量的权利要求1所要求的具有结构式I的化合物。
全文摘要
本发明公开了具有结构式(I)的化合物，其中R1是羟基，1－4C－烷氧基，3－7C－环烷氧基，3－7C－环烷基甲氧基，2，2－二氟乙氧基，或完全或主要氟取代的1－4C－烷氧基，R2是羟基，1－4C－烷氧基，3－7C－环烷氧基，3－7C－环烷基甲氧基，2，2－二氟乙氧基，或完全或主要氟取代的1－4C－烷氧基，或其中，R1和R2一起是1－2C－亚烷基二氧基基团，R3是氢或1－4C－烷基，R31是氢或1－4C－烷基或，在根据本发明的第一实施方案(实施方案a)中，R4是－O－R41，其中R41是氢，1－4C－烷基，1－4C－烷氧基－1－4C－烷基，羟基－2－C－烷基，1－7C－烷基羰基，或完全或主要氟取代的1－4C－烷基，和R5是氢或1－4C－烷基，或，在根据本发明的第二实施方案(实施方案b)中，R4是氢或1－4C－烷基，和R5是－O－R51，其中R51是氢，1－4C－烷基，1－4C－烷氧基－1－4C－烷基，羟基－2－4C－烷基，1－7C－烷基羰基，或完全或主要氟取代的1－4C－烷基，R6是氢，卤素，1－4C－烷基或1－4C－烷氧基，R7是Het1，Het2，Hart，Het3或Har2，其中。
文档编号A61K31/473GK1926110SQ200580006343
公开日2007年3月7日 申请日期2005年3月3日 优先权日2004年3月3日
发明者B·施密德特, D·弗洛克尔茨, A·哈策尔曼, C·齐特, J·巴西, D·马克斯, H·-P·克利, U·考茨 申请人:奥坦纳医药公司