治疗高脂血症的方法和组合物的制作方法

专利名称：治疗高脂血症的方法和组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及治疗哺乳动物对象高脂血症的方法和组合物。更具体而言，本发明涉及治疗和/或预防哺乳动物高脂血症以及与高脂血症有关的不适或并发症的方法和组合物。

背景技术：
尽管过去20年发病率下降了33％，心血管病仍然是当前美国人的主要死因。若干致病因素与心血管病相关，包括传染病，自身免疫反应，血胆固醇过多症和高脂血症。有近90％的心血管病被诊断成动脉硬化症，该症是由高血浆浓度的低密度脂蛋白(LDLs)所引起的。
哺乳动物中至少有5种不同的脂蛋白，它们在大小，组成，密度和功能上相互区分。在小肠细胞中，饮食脂质被包入称作“乳糜微粒”的大脂蛋白复合物，该复合物具有高甘油三酯和低胆固醇含量。在肝脏中，甘油三酯和胆固醇酯作为被称作极低密度脂蛋白(VLDLs)的富含甘油三酯的脂蛋白被包装并释放至血浆中，VLDLs主要运输肝脏中制造或由脂肪组织释放的甘油三酯。通过酶作用，VLDLs或被肝脏还原和吸收，或被转化成中密度脂蛋白(IDLs)。IDLs又或被肝脏吸收或被进一步修饰而形成低密度脂蛋白(LDLs)。而LDLs或被肝脏吸收和降解，或被肝外组织吸收。高密度脂蛋白(HDLs)在称作胆固醇反向运输的过程中帮助从外围组织去除胆固醇。有些形式的脂蛋白，诸如LDLs，被视为“坏”胆固醇，增加心脏病或其他由动脉硬化引起的疾病的风险。其他形式的脂蛋白，诸如HDLs，被视为“好”胆固醇，对身体健康是必要的。
LDL代谢受肝脏低密度蛋白受体(LDLR)的调节。LDLR表达增加导致血浆LDL的清除通过受体介导的胞吞作用而改善，降低血浆LDL水平，以及减少动脉斑形成的发生率。LDLR表达一般在转录水平通过负反馈机制由胞内胆固醇池调节。该调节经LDLR启动子的甾醇调节元件(SRE-1)与SRE结合蛋白(SREBPs)相互作用而得以控制。在失活态时，SREBP与SREBP-切割活化蛋白(SCAP)连在一起。SCAP含有胆固醇-传感结构域，对甾醇耗损反应，从而活化SCAP-SREBP运输活性。在胆固醇耗损条件下，SCAP运输SREBP至高尔基体，在这里SREBP的N-端转录活化结构域通过特异性切割从前体蛋白释放出来。SREBP的活性形式转座至细胞核，结合至其同源SRE-1位点，并且活化LDLR基因的转录。当有足够的胆固醇时，SCAP-SREBP复合物通过甾醇的主动阻遏在内质网中维持失活形式，而LDLR基因转录维持在最低的组成型水平。
LDL调节机制的缺乏或不足可导致高脂血症，其特征在于血清脂质在血流中的异常增加。高脂血症是发展动脉硬化症和其他心血管和外周血管病的公知诱因。原发性高脂血症一般由遗传缺陷引起，而继发性高脂血症一般由转化因素，诸如疾病，药物和/或饮食因素引起。高脂血症还可产生自原发性和继发性诱因的组合。
原发性高脂血症包括家族性高乳糜微粒血症(hyperchylomicronemia)，家族性高胆固醇血症，家族性组合的高脂血症，家族性异常β脂蛋白血症，家族性高甘油三酯血症，以及家族性缺陷型载脂蛋白B-100。家族性高乳糜微粒血症为遗传性紊乱，导致分解脂肪分子的酶--LP脂肪酶的不足。LP脂肪酶缺乏可引起大量脂肪或脂蛋白在血液中的累积。家族性高胆固醇血症是由LDL受体基因中一个或多个突变引起的，所述突变导致LDL受体失灵，或者甚至完全缺少LDL受体。这些遗传缺陷与LDL清除的减少或无效相关，导致LDL和总胆固醇水平在血浆中的升高。家族性组合的高脂血症又称多脂蛋白型高脂血症，可导致胆固醇和甘油三酯水平的周期性升高以及HDL水平的降低。家族性缺陷的载脂蛋白B-100为常染色体显性遗传异常，由谷氨酰胺替代精氨酸的单核苷酸突变引起。该突变导致LDL颗粒对LDL受体的亲和性降低，从而增加LDL和总胆固醇的血浆水平。家族性异常β脂蛋白血症又称III型高脂蛋白血症，导致中度到重度升高血清甘油三酯和胆固醇水平以及异常的载脂蛋白E功能。在家族型高甘油三酯血症中，血浆VLDL的浓度提升。这可引起轻度到中度高的甘油三酯水平(以及平常不高的胆固醇水平)，并且通常与低血浆HDL水平相关。
继发性高脂血症可被诸如下列疾病触发不受控的糖尿病(胰岛素依赖性糖尿病以及非胰岛素依赖性糖尿病)(Bianchi，R.，et al.，Diab.Nutr.Metabl.743-51(1994)；Welborn，T.A.，Aust.NZ J.Med.2461-64(1994))，甲状腺功能减退，尿毒症，肾病综合症，肢端肥大症，阻塞性肝病，以及异常蛋白血症(dysproteinemia)(多发性骨髓瘤，红斑狼疮)(Harrison′s Principles of Internal Medicine，Ed.Braunwald，E.，et al.，11thEdition，McGraw-Hill 1016-1024(1988))。许多药物也会产生继发性高脂血症，包括口服避孕药，糖皮质激素和抗高血压药。饮食因素，诸如高卡路里摄取，最近增重，高饱和脂肪和胆固醇食物消耗，以及醇类摄取，另有助于发展继发性高脂血症。
不管何种原因，脂蛋白水平升高与许多病态有关，这些病态包括动脉硬化症，冠状动脉疾病，心绞痛，颈动脉疾病，中风，脑动脉硬化，心肌梗塞，脑梗塞，充气囊血管成形术后的再狭窄，高血压，间歇性跛行，异常脂血症，餐后脂血症和黄瘤。
脂蛋白水平，包括胆固醇水平的下降减少与高脂血症相关疾病的风险和/或严重性。多年以来，已尝试许多不同策略来治疗高脂血症，主要集中在抗异常脂血症药--2004年的全球市场估计为260亿美元(Commercial Insights AntiyslipidemicsCommercial Absorption ofLipitor’s Dominance，Datamonitor，May，2005)。治疗高脂血症和高胆固醇最常用的处方药采用3-羟基-3-甲基-戊二酰-CoA还原酶(HMG-CoA还原酶)抑制剂，又称“他汀(statins)”。他汀通过减慢胆固醇的产生和增加肝脏从血流中清除LDL的能力而降低胆固醇。最新的他汀为阿托伐他汀(atorvastatin)(Lipitor)，其是唯一批准用于减少甘油三酯以及减少总胆固醇和LDL胆固醇的他汀。其他主要减少LDL胆固醇的可用他汀有西伐他汀(cerivastatin)(Baychol)，氟伐他汀(fluvastatin)(Lescol)，洛伐他汀(lovastatin)(Mevacor)，普伐他汀(pravastatin)(Pravachol)和辛伐他汀(simvastatin)(Zocor)。然而，有关利用他汀带来肝脏衰竭和潜在的致命rhambdomyolysis方面的担忧已导致开发辅助疗法，与其他药物组合低剂量他汀。尽管该策略一直相当有效，但本领域以改进的药物来治疗高脂血症仍存在重要需求。
另一试图降低胆固醇的治疗方法采用胆汁酸螯合剂(例如，消胆胺，降甾醇酸)，和/或烟酸(尼克酸)，其通过降低高甘油三酯而发挥作用。然而，胆汁酸螯合剂可引起胃肠问题，诸如便秘，腹部疼痛，饱胀，呕吐，腹泻，失重和肠胃气胀，还可减少其他药物的吸收。烟酸可引起肝脏问题，头昏眼花和视力模糊，使得这些药物不为很多患者接受。
除采用常规药物疗法之外，传统药物(诸如中药和日本药物)也已用于心血管病治疗多年。包括采用姜黄色素，又称姜黄根，其被认为通过阻断凝血噁烷A2的形成而减少体内胆固醇。凝血噁烷A2还起到增加血小板凝集天然抑制剂--环前列腺素的作用，因此用于抑制血块形成(Srivastava et al.，Arzneimittelforschung，1986，36(4)715-17)。姜黄色素一直用于降低血清总胆固醇和LDL胆固醇水平，并用于增加有益HDL胆固醇水平。其他已提出用于降低胆固醇的草药和植物治疗包括gugulipid(制自印度Commiphora Mukul树的树脂)，大蒜，维生素E，大豆，可溶性纤维，肉碱，铬辅酶Q10，纤维，葡萄籽提取物，泛酸，红酵母米(red yeast rice)，蜂王浆，鱼油和绿茶。不过，问题在于，大多数这些天然来源的植物产品和矿物产品存在一致性计量问题，并且许多对至少有些患者有不可接受的副作用。
平均而言，在前7个工业化国家中有42％的人口患有高脂血症(Commercial Insights AntidyslipidemicsCommercial Absorption ofLipitor’s Dominance，Datamonitor，May，2005)。鉴于这些统计结果和治疗高脂血症的现状，本领域对鉴定新化合物，制剂和方法以安全有效地降低患有高脂血症和其他与脂质水平升高相关的疾病和不适的患者血浆脂质水平，存在迫不得已的未满足的需求。
发明示例性实施方案概述 所以，本发明目的是提供用于治疗和处理哺乳动物对象，包括人的高脂血症的新型和改进的组合物和方法。
本发明另一目的是提供用于治疗和处理哺乳动物对象，包括人的胆固醇代谢紊乱的新型和改进的组合物和方法。
本发明进一步目的是提供用于治疗和预防由高脂血症或高胆固醇触发或加重的疾病的组合物和方法，所述疾病包括，但不限于，心血管病，诸如动脉硬化症，冠状动脉疾病，心绞痛，颈动脉疾病，中风，脑动脉硬化，心肌梗塞，脑梗塞，充气囊血管成形术后的再狭窄，间歇性跛行，异常脂血症，餐后脂血症，高血压和黄瘤。
通过采用下式I的黄连素，相关化合物和衍生物提供用于治疗和/或预防哺乳动物对象高脂血症或高胆固醇的新型和令人惊奇的有效方法和组合物，从而实现这些目的并满足其他目的和优点。

式I 其中R1，R2，R3，R4，R8，R9，R10，R11，R12和/或R13各自独立地，共同地，或以生成本发明公开内容的活性(例如，抗异常脂血症，LDL-调节或LDLR-调节的)化合物的任何组合，是氢，卤素，羟基，烷基，烷氧基，硝基，氨基，三氟甲基，环烷基，(环烷基)烷基，烷酰基，烷酰氧基，芳基，芳酰基，芳烷基，腈，二烷基氨基，烯基，炔基，羟基烷基，氨基烷基，烷基氨基烷基，二烷基氨基烷基，卤代烷基，羧基烷基，烷氧基烷基，羧基，烷酰基氨基，甲氨酰，氨甲酰，羰基氨基，烷基磺酰氨基，或杂环基。当存在一个以上R基团时，R基团可选自上述任一基团，相同或相异。在某些示例性实施方案中，可选择下列举例说明的对上述式I的结构修饰，以提供用于治疗和/或预防哺乳动物对象高脂血症的有益候选化合物，例如，其中R1选自甲基，乙基，羟基，或甲氧基；R2选自H，甲基，乙基，亚甲基；R3选自H，甲基，乙基，亚甲基；R4选自甲基，乙基，羟基，或甲氧基；R8选自直链或支链(C1-C6)烷基(例如，取代选自甲基，乙基，n-丙基，1-甲基乙基，n-丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，1，1-二甲基乙基，n-戊基，2-甲基丁基，1，1-二甲基丙基，2，2二甲基丙基，3-甲基丁基，n-己基，1-甲基戊基，1，1-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，3-甲基戊基，1，2-二甲基丁基，1，3-二甲基和1-甲基-2乙基丙基)；R9选自甲基，乙基，羟基，Cl，Br；R10选自甲基，乙基，羟基，Cl，Br；R11选自甲基，乙基，羟基，Cl，Br；R12选自甲基，乙基，羟基，Cl，Br；和R13选自直链或支链(C1-C6)烷基(例如，取代选自甲基，乙基，n-丙基，1-甲基乙基，n-丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，1，1-二甲基乙基，n-戊基，2-甲基丁基，1，1-二甲基丙基，2，2二甲基丙基，3-甲基丁基，n-己基，1-甲基戊基，1，1-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，3-甲基戊基，1，2-二甲基丁基，1，3-二甲基和1-甲基-2乙基丙基)。其他本发明组合物和方法中所用的候选化合物根据下文提供的内容而容易生产和选择。
本发明制剂和方法中有用的黄连素及相关化合物和衍生物包括，但不限于，黄连素和相关或衍生化合物的盐，例如，黄连素硫酸盐，黄连素盐酸盐，黄连素氯化物，巴马亭氯化物，含氧黄连素，二氢黄连素，8-氰基二氢黄连素，四氢黄连素N-氧化物，四氢黄连素，N-甲基四氢黄连素鎓碘化物，6-原黄连素，9-乙氧基羰基黄连素，9-N，N-二甲基甲氨酰黄连素和12-溴代黄连素，黄连素叠氮化物，和黄连素甜菜碱。本发明中其他有用形式的黄连素及相关化合物和衍生物包括所述化合物的其他可药用活性盐，以及所述化合物的活性异构体，对映体，多晶型，溶剂化物，水合物，和/或前药。
在示例性实施方案中，本发明的组合物和方法采用式I的黄连素化合物或黄连素相关或衍生化合物，来治疗和/或预防高脂血症或另一与高脂血症相关的疾病或不适，诸如心血管病的症状。
根据本发明方法，适合用式I的黄连素及黄连素相关和衍生化合物治疗的哺乳动物对象包括，但不限于，高脂血症对象和高胆固醇对象，包括以高LDL、高胆固醇和/或高甘油三酯水平呈现的对象，或处于发展高LDL、高胆固醇和/或高甘油三酯水平的高风险的对象。
这些和其他对象被有效治疗的方法是给所述对象预防性和/或治疗性施用高脂血症有效量(或者替代地，抗异常脂血症，LDL-调节，或LDLR-调节有效量)的式I的黄连素或黄连素相关化合物或衍生物，足以预防或减少高脂血症或一种或多种与高脂血症相关的疾病或不适(或者替代地，引发对象抗异常脂血症，LDL-调节，或LDLR-调节反应)。本发明治疗上有用的方法和制剂为如上所述的各种形式的式I的黄连素及黄连素相关和衍生化合物，包括所述化合物的任何活性可药用盐，以及活性异构体，对映体，多晶型，溶剂化物，水合物，前药，和/或其组合。因此，黄连素用作下文实施例中举例说明本发明的实施方案。
在本发明其他实施方案中，哺乳动物对象被有效治疗的方法是给所述对象预防性和/或治疗性施用胆固醇-控制有效量的式I的黄连素化合物或相关或衍生化合物，足以预防或减少对象高胆固醇，或一种或多种相关症状或不适。本发明这些治疗上有用的方法和制剂同样可采用各种形式的式I的黄连素化合物或相关或衍生化合物，包括可药用盐，异构体，对映体，多晶型，溶剂化物，水合物，前药，和/或其组合。
在本发明其他方面，提供组合的制剂和方法，其采用有效量的黄连素化合物(或另一式I的黄连素相关或衍生化合物)与一种或多种第二或辅助活性剂组合，所述活性剂与黄连素或黄连素相关或衍生化合物组合配制或协同给药，以生成对象抗高脂血症或降胆固醇有效反应(或者替代地，抗异常脂血症，LDL-调节，或LDLR-调节反应)。本文中示例的组合制剂和协同治疗方法采用式I的黄连素或黄连素相关或衍生化合物与一种或多种额外的降脂剂或其他所示的第二或辅助治疗剂组合。这些实施方案中与例如黄连素组合使用的第二或辅助治疗剂，单独或与例如黄连素组合，可具有直接或间接降脂活性，包括降胆固醇活性，或与例如黄连素组合可显示其他有用的辅助治疗活性。这些组合制剂和协同治疗方法中有用的辅助治疗剂包括，例如，抗高脂血症；抗异常血脂剂(antidyslipidemic agents)；血浆HDL-升高剂；抗高血胆固醇剂，包括但不限于，胆固醇摄取抑制剂；胆固醇生物合成抑制剂，例如，HMG-CoA还原酶抑制剂(又称他汀，诸如，洛伐他汀，辛伐他汀，普伐他汀，氟伐他汀，罗苏伐他汀(rosuvastatin)，匹伐他汀(pitavastatin)，和阿托伐他汀)；HMG-CoA合酶抑制剂；鲨烯环氧酶抑制剂或鲨烯合成酶抑制剂(又称鲨烯合酶抑制剂)；酰基-辅酶A胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂，包括但不限于，甲亚油酰胺(melinamide)；普罗布考(probucol)；烟酸及其盐；烟酰胺；胆固醇吸收抑制剂，包括但不限于，β-谷甾醇或依泽替米贝(ezetimibe)；胆汁酸螯合剂阴离子交换树脂，包括但不限于消胆胺，考来替泊(colestipol)，colesevelam或交联葡聚糖的二烷基氨基烷基衍生物；LDL受体诱导剂；贝特(fibrates)，包括但不限于，降甾醇酸，苯扎贝特(bezafibrate)，非诺贝特(fenofibrate)和吉非贝齐(gemfibrozil)；维生素B6(又称吡哆醇)及其可药用盐，诸如HCl盐；维生素B12(又称氰钴胺素)；维生素B3(又称烟酸和烟酰胺，同上)；抗氧化维生素，包括但不限于，维生素C和E和β胡萝卜素；β阻断剂(blockers)；血管收缩素II受体(AT1)拮抗剂；血管收缩素-转化酶抑制剂，肾素抑制剂；血小板凝集抑制剂，包括但不限于，纤维蛋白原受体拮抗剂，即，糖蛋白IIb/IIIa纤维蛋白原受体拮抗剂；激素，包括但不限于，雌激素；胰岛素；离子交换树脂；欧米伽-3油；苯氟雷司(benfluorex)；二十六烷五烯酸乙酯(ethylicosapentate)；和安氯地平(amlodipine)。辅助性疗法还可包括增加锻炼，手术，和饮食变化(例如，向低胆固醇饮食改变)。有些草药治疗也可有效用于组合制剂和协同疗法中，以治疗高脂血症，例如，姜黄色素，gugulipid，大蒜，维生素E，大豆，可溶性纤维，鱼油，绿茶，肉碱，铬，辅酶Q10，抗氧化维生素，葡萄籽提取物，泛酸(pantothine)，红酵母米(red yeast rice)，和蜂王浆。
本发明的上述目的和其他目的，特征，方面和优点从下列详细说明中变成一目了然。
附图简述

图1为LDL受体基因的启动子区。三个直接重复序列和两个TATA-样序列与启动子区一起被鉴定。甾醇的顺式元件位于重复序列2上，而细胞因子OM的调节元件(SIRE)与TATA-样序列重叠。
图2为胞内调节LDL受体基因表达，包括通过黄连素调节的示意图。
图3A和B为人肝脏BEL-7402细胞中LDLR mRNA水平在用黄连素(A)或黄连素硫酸盐(B)处理后24小时的定量RT-PCR。
图4利用流式细胞仪对在BEL-7402细胞表面上表达的LDLR的蛋白浓度在用15μg/ml黄连素处理后24小时的测量。
图5 A-C为仓鼠中血清胆固醇(A)和LDL(B)在用黄连素B处理后的降低以及LDL的降低作为时间函数(C)的图表。
图6描述在用黄连素最后处理后4小时处死的仓鼠中通过定量实时RT-PCR(A)和Western印迹(B)测量的总LDLR mRNA和蛋白提取物的浓度。
图7的Western印迹显示利用针对SREBP2的单克隆抗体，Hep G2细胞中前体(P)和成熟(M)形式的SREBP2的浓度。
图8(A)为Northern印迹，显示在或用洛伐他汀(Lov)单独或与黄连素(BBR)组合处理24小时的HepG2细胞中LDLR表达和(B)为同样细胞的实时RT-PCR图表。
图9的图表显示在GW707和抑瘤素(oncostatin) M存在下LDLR启动子活性的增加。
图10(A)为Northern印迹，显示在不同浓度的放线菌素D存在下用黄连素处理的HepG2细胞中LDLR mRNA的浓度，和(B)标准化LDLR mRNA信号以剩余LDLR mRNA百分比绘图。
图11为LDLR mRNA 3’UTR和嵌合Luc-LDLR 3’UTR构建体的示意图。
图12为Northern印迹分析(A)对照细胞和(B)用黄连素或二甲亚砜作为对照处理的细胞中的Luc-LDLR融合mRNA。
图13为ARE和UCAU基序(B)缺失的构建体的示意图，以及图表阐述通过实时RT-PCR分析确定的wt pLuc/UTR-2和缺失构建体对黄连素处理的反应。
图14为收集自未处理或处理以5μg/ml剂量的黄连素所示不同时间的(A)Bel-7402细胞或(B)Hep G2细胞的细胞蛋白的Western印迹，以及(C)为以所示浓度处理1小时的HepG2细胞的Western印迹。
发明示例性实施方案详述 本发明提供用于预防和/或治疗哺乳动物对象，包括个体和体外，离体和体内哺乳动物细胞，组织和器官高脂血症和高胆固醇的新型方法和组合物。在多种不同的实施方案中，所述方法和组合物有效用于预防或治疗由高脂血症和高胆固醇引起的疾病，包括心血管病。如本发明所用，术语“心血管病”意在包括各种症状，不适和/或疾病，包括动脉硬化症，冠状动脉疾病，心绞痛，颈动脉疾病，中风，脑动脉硬化，心肌梗塞，高血压，脑梗塞，充气囊血管成形术后的再狭窄，间歇性跛行，异常脂血症，餐后脂血症和黄瘤，以及所有常规靶向的起因于上述疾病和不适或与上述疾病和不适相关的症状。
在此提供的降脂制剂和方法，包括降胆固醇制剂和方法，采用如上所述的式I的黄连素化合物或黄连素相关或衍生化合物，包括其所有活性可药用化合物以及各种不同的可预见并容易提供的这些化合物的复合体，衍生物，盐，溶剂化物，异构体，对映体，多晶型，和前药及其组合，作为新型降脂剂。本发明所用的示例性化合物作为说明性实施方案，包括黄连素硫酸盐，黄连素氯化物，黄连素盐酸盐，巴马亭氯化物，含氧黄连素，二氢黄连素，8-氰基二氢黄连素，四氢黄连素N-氧化物，四氢黄连素，N-甲基四氢黄连素鎓碘化物，6-原黄连素，9-乙氧基羰基黄连素，9-N，N-二甲基甲氨酰黄连素和12-溴代黄连素，黄连素叠氮化物，和黄连素甜菜碱。
在所述制剂和方法中，在此公开的黄连素化合物或黄连素相关或衍生化合物有效用于治疗哺乳动物对象高脂血症和高胆固醇水平，所述对象患有高脂血症和/或高胆固醇和与高脂血症和高胆固醇相关的不适，包括心血管病，诸如，但不限于，动脉硬化症，冠状动脉疾病，心绞痛，颈动脉疾病，中风，脑动脉硬化，心肌梗塞，脑梗塞，充气囊血管成形术后的再狭窄，高血压，间歇性跛行，异常脂血症，餐后脂血症和黄瘤。
广泛的哺乳动物对象，包括人对象，适于利用本发明的制剂和方法进行治疗。这些对象包括，但不限于，呈现有高脂血症或高胆固醇水平或由高脂血症加重或触发的疾病的人和其他哺乳动物对象，所述疾病诸如心血管病，包括动脉硬化症，冠状动脉疾病，心绞痛，颈动脉疾病，中风，脑动脉硬化，心肌梗塞，脑梗塞，充气囊血管成形术后的再狭窄，间歇性跛行，高血压，异常脂血症，餐后脂血症和黄瘤。
在本发明方法和组合物中，一种或多种在此公开的黄连素化合物或黄连素相关或衍生化合物作为有效用于治疗高脂血症和/或相关紊乱的抗脂血症剂或降胆固醇剂，被有效配成制剂或给药。在示例性实施方案中，为举例说明之目的，黄连素氯化物单独或与一种或多种辅助性治疗剂组合，在药物制剂和治疗方法中经证明是抗高脂血症有效剂。本发明公开内容进一步以天然或合成化合物的形式提供额外的可药用黄连素化合物和黄连素相关和衍生化合物，包括在此公开的化合物的复合体，衍生物，盐，溶剂化物，异构体，对映体，多晶型，和前药及其组合，它们在本发明方法和组合物中有效作为降脂治疗剂。
高脂血症是血清脂质在血流中异常增加。一般被分类成原发性高脂血症，由遗传缺陷引起；或继发性高脂血症，由各种不同的病态，药物和/或饮食因素引起。高脂血症也可产生自高脂血症原发性和继发性诱因的组合。本发明组合物和方法在治疗所有类型的高脂血症，不管其原因如何，皆是有效的。
高脂血症和高胆固醇水平的一个原因在于一种或多种LDL调节机制或途径失灵。血浆中的LDL浓度部分受到LDL受体的调节，该受体从血流中捕获LDL颗粒，并吸引它们进入细胞内，如果太多就从血流中清除它们，而如果需要更多LDL则释放它们。LDL受体基因的转录调节通过甾醇调节元件-结合蛋白途径(SREBP)而得以控制。胆汁酸螯合剂，胆固醇生物合成抑制剂，和胆固醇吸收抑制剂都影响SREBP途径，并随后上调LDL受体表达。他汀完全抑制3-羟基-3-甲基-戊二酰-CoA还原酶(HMG-CoA还原酶)和阻断肝脏中的胆固醇生物合成。激素，细胞因子，生长因子和第二信使也调节LDL受体基因的转录，正如下表1所概述。LDL受体基因的转录后控制还是药物介入的靶。本发明中已确定，黄连素能够通过肝细胞中的转录后和甾醇独立机制而上调LDL受体表达(图2)。
表1.通过不同试剂上调LDL受体基因表达 *c/EBPCCAAT/增强子结合蛋白；Egr1早生长反应基因1；ERK胞外信号调节激酶；IL白介素；LDL低密度脂蛋白；OM抑瘤素M；PKC蛋白激酶C；PMA佛波醇-12-豆蔻酸酯-13-乙酸酯；SIRE甾醇-独立的调节元件；SRE甾醇调节元件；SREBP甾醇调节元件-结合蛋白；TNF肿瘤坏死因子；UTR未翻译区。
本领域技术人员会认识到，表1鉴定的上述试剂分别具有调节LDL受体表达活性，它们与在此描述的黄连素化合物及黄连素相关和衍生化合物组合在如下文详述的各种不同组合制剂和协同给药方法中是有益的。
人LDL受体结构基因位于染色体19的短臂。该基因跨越近45千碱基(kb)，并由18个外显子和17个内含子组成，每个外显子编码不同蛋白结构域。(Lindgren et al.，PNAS 828567-8571(1985))。启动子位于5’侧翼区，其中大多数顺式作用的DNA元件发现介于碱基对(bp)-58和-234中间，起始甲硫氨酸密码子A定为+1。启动子区跨越177bp，包括三个不完全直接重复序列(每个重复序列为16bp)，两个TATA-样序列，和数个转录起始位点，它们全部对基因表达和调节是必需的(图1)(Südhoff et al.，Science 228815-822(1987))。重复序列2含有10bpDNA甾醇调节元件(SRE)(图1，Smith et al.，J.Biol.Chem2652306-2310(1990))，其控制LDL调节基因的转录。人LDL受体mRNA的序列长度为5.3kb，含有异乎寻常的2.5kb长3’未翻译区(UTR)(Yamamoto，Cell 3927-38(1984))。在3’UTR的5’近区有三个富含AU的元件(AREs)，并在其3’远区有三个拷贝的Alu-样重复序列。这些结构在LDL受体mRNA的稳定性上起关键作用，该mRNA在Hep G2细胞中具有约45分钟组成型短的半衰期，并用作转录后调节LDL受体基因表达的顺式作用元件(Yamamoto et al.，Cell 3927-38(1984)和Wilsonet al.，J.Lipid Res.391025-1032(1998))。
甾醇调节元件-结合蛋白(SREBP)为转录因子，属于碱性-螺旋-环-螺旋-亮氨酸拉链(bHLH-Zip)家族(Yokoyama et al.，Cell75187-197(1993))。它们结合至甾醇调节元件(SRE)，该元件不仅存在于LDL受体基因的启动子中，而且存在于为参与胆固醇或脂肪酸生物合成的酶编码的其他基因，诸如HMG-CoA还原酶基因和乙酰基辅酶A合成酶基因的启动子中(Rawson et al.，Mol.Cell.Biol.4631-640(2003))。LDL受体基因的大激活子为SREBP-2(Horton，et al.，J.Clin.Invest.1091125-1131(2002)。
当胆固醇或其衍生物在细胞中富余时，SREBP途径受到抑制，而LDL受体基因或脂质合成所需的其他基因的转录被关闭。富余胆固醇直接结合至SREB切割-活化蛋白(SCAP)的甾醇敏感区(SSD)，引起构型变化，使得SCAP结合至一对内质网膜蛋白命名的胰岛素-诱导基因(Insig)1和2，然后形成SREBP/SCAP/Insig三元复合体(图2)(Yanget al.，Cell 110489-500(2002))。该复合体在内质网膜中诱捕SREBP/SCAP，以致SREBPs不能够到达切割用高尔基体，由此LDLR的表达水平降低。结果，胆固醇的吸收和合成被抑制，以及细胞达到胆固醇稳态(Yang et al.，Cell 1104489-500(2002))。
当甾醇缺乏时，SCAP不与Insig蛋白相互作用。相反，SREBP/SCAP复合体自由离开内质网，并进入高尔基体(Espenshade et al.，PNAS9911694-11699(2002)。在抵达高尔基体后，SREBP前体的转录活性区通过位于高尔基膜中的两种蛋白酶两次连续蛋白水解切割而释放，同时SCAP返回内质网(图2)(Brown et al.，PNAS 9611041-11048(1999)和Nohturfft et al.，PNAS 9611235-11240(1999)。SREBP前体的切割导致含有bHLH-拉链结构域的片段的释放；所述片段称作核SREBP(nSREBP)，或成熟形式的SREBP。nSREBP进入核，并激活LDLR的转录(Brown et al.，PNAS 9611041-11048(1999)。结果，细胞吸收更多的含胆固醇脂蛋白，并增加胆固醇生产达到胆固醇稳态的新水平。nSREBP是不稳定的，并被蛋白体多遍在化和快速降解，预计半衰期为3小时(Hirano，et al.，J.Biol.Chem.27636431-36437(2001))。
LDL受体表达可被因子调节，所述因子诸如激素，包括动脉保护作用的雌激素和三碘甲腺氨酸；胰岛素和数个细胞因子，包括肿瘤坏死因子(TNF)α，白介素(IL)1，IL-6和抑瘤素M(OM)，所有因子激活LDL受体基因在肝细胞中的转录(Stopeck et al.，J.Biol.Chem.26817489-17494(1993))(表1)。只有当细胞培养在无甾醇培养基中时，TNF-α和IL-1才能够调节LDL受体基因转录，而它们的诱导作用在加入甾醇或LDL后被阻遏(Stopecket al.，J.Biol.Chem.26817489-17494(1993))。OM或IL-6以甾醇-独立方式上调LDL受体基因表达，类似于胰岛素和某些生长因子(Gierens et al.，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.201777-1783(2000))。通过补充转录因子早生长反应基因1(Egr1)和CCAAT/增强子结合蛋白β(c/EBPβ)，结合至称作甾醇-独立的调节元件(SIRE)的DNA基序，OM已显示增加LDL受体基因转录，SIRE与LDL受体基因启动子区中的TATA-样序列重叠(图1)，而IL-6需要SRE和重复序列3Sp1结合位点，用于介导其转录活化作用因子(Gierens et al.，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.201777-1783(2000))。
生长因子包括血小板衍生生长因子(PDGF)，EGF和成纤维细胞生长因子(FGF)，也上调LDL受体基因表达(Basheeruddin et al.，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.151248-1254(1995))。生长因子对LDL受体基因启动子的刺激作用需要SRE和Sp1结合位点作为顺式作用元件，并与ERK介导的磷酸化作用和SREBP的活化相关，因为生长因子有效激活该信号途径，就象胰岛素一样(Kotzka et al.，J.Lipid.Res.4199-108(2000))。第二信使类似物佛波醇酯也调节LDL受体基因表达。
上述胞外刺激物似乎需要活化ERK信号级联。阻断ERK途径终止其调节LDL受体基因表达的能力(Kumar et al.，J.Biol.Chem.2755214-4221(1998)。ERK属于有丝分裂素激活的蛋白激酶(MAPK)亚家族，通过连续磷酸化作用激活对胞外刺激物结合至细胞表面上的受体而言是次要的。这些受体或具有固有酪氨酸激酶活性(象生长因子受体和胰岛素受体一样)，或偶联至另一蛋白-酪氨酸激酶(象细胞因子的受体一样)(Robinson，Curr Opin.Cell.Biol.9180-186(1997)。活化后，ERK使众多细胞质或核蛋白因子磷酸化和活化，并介导多生物反应，包括那些控制细胞生长和分化的反应。但是，ERK途径如何连接至LDL受体基因的启动子并通过不同机制增加其转录先前尚未加以阐明。在本发明中，正如下文实施例XI所述，经确定，黄连素快速激活ERK，和ERK活化动力学先于由黄连素上调LDLR表达。ERK活化在黄连素稳定LDLR mRNA中也经确定是重要的。
如下文实施例所述，黄连素及其类似物行驶转录后控制LDL受体，如图2举例说明。黄连素为广泛分布于9种植物家族中的四元生物碱，具有式II化合物的结构。

式II 黄连素可在下列植物中找到Hydrastis canadensis(白毛茛)，Coptischinensis(黄连或goldenthread)，Berberis aquifolium(俄勒冈葡萄)，Berberis vulgaris(小檗)，Berberis aristata(姜黄树)，Chinese Isatis，Mahonia swaseyi，Yerba mansa(Anemopsis californica)和Phellodendronamurense。来自这些和其他含黄连素草本植物源的产物包括其任何制品或提取物，预期作为本发明包含黄连素(或黄连素类似物，相关化合物和/或衍生物)的有用组合物。本发明有用的黄连素化合物及黄连素相关和衍生化合物典型地具有式I所示的结构，尽管功能上等同的类似物，复合体，共轭物，和这类化合物的衍生物在本发明至少某些方面范围内也可被本领域技术人员所认识。

式I 本发明有用的式I的黄连素化合物及黄连素相关和衍生化合物还典型地具有结构，其中R1，R2，R3，R4，R8，R9，R10，R11，R12和/或R13选自(各自独立地，和以任何组合生成所述的活性化合物)卤素，羟基，烷基，烷氧基，硝基，氨基，三氟甲基，环烷基，(环烷基)烷基，烷酰基，烷酰氧基，芳基，芳酰基，芳烷基，腈，二烷基氨基，烯基，炔基，羟基烷基，氨基烷基，烷基氨基烷基，二烷基氨基烷基，卤代烷基，羧基烷基，烷氧基烷基，羧基，烷酰基氨基，甲氨酰，氨甲酰，羰基氨基，烷基磺酰氨基，或杂环基。
在更详细的实施方案中，将选择对上述式I的说明性结构修饰，以提供有用的候选化合物，用于治疗和/或预防哺乳动物高脂血症，其中R1选自甲基，乙基，羟基，或甲氧基；R2选自H，甲基，乙基，亚甲基；R3选自H，甲基，乙基，亚甲基；R4选自甲基，乙基，羟基，或甲氧基；R8选自直链或支链(C1-C6)烷基(例如，取代选自甲基，乙基，n-丙基，1-甲基乙基，n-丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，1，1-二甲基乙基，n-戊基，2-甲基丁基，1，1-二甲基丙基，2，2二甲基丙基，3-甲基丁基，n-己基，1-甲基戊基，1，1-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，3-甲基戊基，1，2-二甲基丁基，1，3-二甲基和1-甲基-2乙基丙基)；R9选自甲基，乙基，羟基，Cl，Br；R10选自甲基，乙基，羟基，Cl，Br；R11选自甲基，乙基，羟基，Cl，Br；R12选自甲基，乙基，羟基，Cl，Br；和R13选自直链或支链(C1-C6)烷基(例如，取代选自甲基，乙基，n-丙基，1-甲基乙基，n-丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，1，1-二甲基乙基，n-戊基，2-甲基丁基，1，1-二甲基丙基，2，2二甲基丙基，3-甲基丁基，n-己基，1-甲基戊基，1，1-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，3-甲基戊基，1，2-二甲基丁基，1，3-二甲基和1-甲基-2乙基丙基)。本发明提供用于本发明组合物和方法中的额外候选化合物，其中式I所示的R1，R2，R3，R4，R8，R9，R10，R11，和/或R12基团分别被任选(独立地，共同地，和以任何组合生成所述的活性化合物)取代，如下段落中所述和限定。
如在此所用的术语“卤素”是指溴、氯、氟或碘。在一个实施方案中，卤素是氟。在另一实施方案中，R9，R10，R11，R12和/或R13可独立地是氯或溴。
如在此所用的术语“羟基”是指-OH或--O-。
如在此所用的术语“烯烃”是指含有碳-碳双键的不饱和烃。这种烯烃基团的例子包括乙烯，丙烯等。在一个实施方案中，R2和/或R3可独立地是亚甲基。
如在此所用的术语“烷基”是指直链或支链脂肪族基团，含有1-20个碳原子，优选1-7个碳原子和最优选1-6个碳原子。该定义也适用于烷氧基，烷酰基和芳烷基中的烷基部分。在一个实施方案中，R1，R2，R3，R4，R8和/或R13可独立地是甲基或乙基。在另一实施方案中，R8和/或R13可独立地是n-丙基，1-甲基乙基，n-丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，1，1二methyleledhyl，n-戊基，2-甲基丁基，1，1-二甲基丙基，2，2-二甲基丙基，3-甲基丁基，m-己基，1-甲基戊基，1，1-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，3-甲基戊基，1-2-二甲基丁基，1，3-二甲基或1-甲基-2乙基丙基。
术语“烷氧基”包括取代和未取代的共价连接至氧原子的烷基，烯基，和炔基。在一个实施方案中，烷氧基含有1-6个碳原子。烷氧基的实施方案包括，但不限于甲氧基，乙氧基，异丙基氧基，丙氧基，丁氧基，和戊氧基。在进一步实施方案中，R9，R10，R11，和/或R12可独立地是甲氧基或乙氧基。在另一实施方案中，R1是甲氧基。取代烷氧基的实施方案包括卤化烷氧基。在进一步实施方案中，烷氧基可取代以基团，诸如烯基，炔基，卤素，羟基，烷基羰基氧基，芳基羰基氧基，烷氧基羰基氧基，芳基氧基羰基氧基，羧酸酯，烷基羰基，芳基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，烷基硫代羰基，烷氧基，磷酸酯，phosphonato，phosphinato，氰基，氨基(包括烷基氨基，二烷基氨基，芳基氨基，二芳基氨基，和烷基芳基氨基)，酰基氨基(包括烷基羰基氨基，芳基羰基氨基，甲氨酰和脲基)，脒基，亚氨基，巯基，硫烷基，硫芳基，硫代羧酸酯，硫酸酯，烷基亚磺酰，sulfonato，氨磺酰，亚磺酰氨基，硝基，三氟甲基，氰基，叠氮，杂环基，烷基芳基，或芳基或杂芳基部分。示例性卤素取代的烷氧基包括，但不限于氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，氯甲氧基，二氯甲氧基，和三氯甲氧基。在一个实施方案中，R1，R4，R9，R10，R11和/或R12可独立地是羟基。
如在此所用的术语“硝基”单独或组合是指-NO2基团。
如在此所用的“氨基”是指-NRR′，其中R和R′可独立地是氢，烷基，芳基，烷氧基，或杂芳基。如在此所用的术语“氨基烷基”与“氨基”相比代表更详细的选择，并且是指-NRR′，其中R和R′可独立地是氢或(C1-C4)烷基。
如在此所用的术语“三氟甲基”是指-CF3。
如在此所用的术语“三氟甲氧基”是指-OCF3。
如在此所用的术语“环烷基”是指饱和环烃环体系，含有3-7个可任选被取代的碳原子。示例性实施方案包括，但不限于，环丙基，环丁基，环戊基和环己基。在某些实施方案中，环烷基是环丙基。在另一实施方案中，(环烷基)烷基的环部分含有3-7个碳原子，而其烷基部分含有1-4个碳原子。在某些实施方案中，(环烷基)烷基是环丙基甲基。烷基任选取代以1-3个选自卤素，羟基和氨基的取代基。
如在此所用的术语“烷酰基”和“烷酰氧基”各自是指，-C(O)-烷基和-O-C(O)-烷基，分别任选含有2-5个碳原子。烷酰基和烷酰氧基的具体实施方案分别是乙酰基和乙酰氧基。
如在此所用的术语“芳基”是指环部分具有6-12个碳原子的单环或二环芳香族烃基，例如，苯基，萘基，联苯基，和二苯基，各自可取代以，例如，1-4个取代基，诸如烷基；如上所定义的取代烷基，卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，羟基，烷氧基，环烷基氧基，烷酰基，烷酰氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，硝基，氰基，羧基，羧基烷基，氨甲酰，甲氨酰和芳基氧基。本发明芳基的具体实施方案包括苯基，取代苯基，萘基，联苯基，和二苯基。
如在此所用的术语“芳酰基”单独或组合是指衍生自芳香族羧酸，诸如任选取代的苯甲酸或萘甲酸(naphthoic acids)的芳基。
如在此所用的术语“腈”或“氰基”是指-CN。
术语“二烷基氨基”是指具有两个相同或不同连接烷基的氨基。
术语“烯基”是指具有1-3个双键、2-10个碳原子的直链或支链烯基。优选的实施方案包括乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，1-甲基亚乙基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，2-甲基-2-丙烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，4-戊烯基，3-甲基-2-丁烯基，1-己烯基，2-己烯基，1-庚烯基，2-庚烯基，1-辛烯基，2-辛烯基，1，3-辛二烯基，2-壬烯基，1，3-壬二烯基，2-癸烯基等。
如在此所用的术语“炔基”是指具有1-3个三键、2-10个碳原子的直链或支链炔基。示例性炔基包括，但不限于，乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，1-戊炔基，2-戊炔基，4-戊炔基，1-辛炔基，6-甲基-1-庚炔基，和2-癸炔基。
术语“羟基烷基”单独或组合是指如前定义的烷基，其中一个或数个氢原子，优选一个氢原子已被羟基所替换。例子包括羟甲基，羟乙基和2-羟乙基。
如在此所用的术语“氨基烷基”是指-NRR′基，其中R和R′可独立地是氢或(C1-C6)烷基。
术语“烷基氨基烷基”是指经由烷基连接的烷基氨基(即，具有通式结构--烷基-NH-烷基或--烷基-N(烷基)(烷基))的基团。这种基团包括，但不限于单和二-(C1-C8烷基)氨基C1-C8烷基，其中各个烷基可以相同或不同。
术语“二烷基氨基烷基”是指连接至烷基的烷基氨基。例子包括，但不限于N，N-二甲基氨基甲基，N，N-二甲基氨基乙基N，N-二甲基氨基丙基等。术语二烷基氨基烷基还包括其中桥连烷基部分被任选取代的基团。
术语“卤代烷基”是指以一个或多个卤代基团取代的烷基，例如，氯甲基，2-溴乙基，3-碘丙基，三氟甲基，全氟丙基，8-氯壬基等。
如在此所用的术语“羧基烷基”是指取代基--R′-COOH，其中R′是亚烷基；和碳烷氧基烷基是指--R′-COOR，其中R′和R分别是亚烷基和烷基。在某些实施方案中，烷基是指1-6个碳原子的饱和直链或支链烃基，诸如甲基，乙基，n-丙基，异丙基，n-丁基，t-丁基，n-戊基，2-甲基戊基，n-己基等。亚烷基与烷基相同，除基团是二价之外。
术语“烷氧基烷基”是指取代以烷氧基的亚烷基。例如，甲氧基乙基[CH3OCH2CH2--]和乙氧基甲基(CH3CH2OCH2--)皆为C3烷氧基烷基。
如在此所用的术语“羧基”代表式-COOH的基团。
术语“烷酰基氨基”是指含有基团--C(O)--接着--N(H)--的烷基，烯基或炔基，例如乙酰基氨基，丙酰基氨基和丁酰基氨基等。
术语“羰基氨基”是指基团--NR--CO--CH2--R′，其中R和R′可以独立地选自氢或(C1-C4)烷基。
如在此所用的术语“甲氨酰”是指--O--C(O)NH2。
如在此所用的术语“氨甲酰”是指一官能团，其中氮原子直接键合至羰基，即，如在--NRC(＝O)R′或--C(＝O)NRR′中，其中R和R′为氢，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，烷氧基，环烷基，芳基，杂环，或杂芳基。
术语“烷基磺酰氨基”是指基团--NHS(O)2Ra，其中Ra为如上定义的烷基。
术语“杂环”是指任选取代的不饱和，部分饱和，或完全饱和的芳香族或非芳香族环基，在至少一个含碳原子环中具有至少一个杂原子的4-7元单环，或7-11元二环体系。杂环体系上的取代基可选自上文对芳基所述的那些。含杂原子的杂环基中的各环可具有选自氮原子，氧原子和硫原子的1，2或3个杂原子。给定杂环中的多个杂原子可以相同或不同。
在此表示的所有数值范围包括在所示范围内。因此，R范围0-4被理解包括1，2，3和4的数值。
黄连素氯化物为本发明方法和组合物中所用的一种示例形式的黄连素，具有下列式III结构
式III 尽管黄连素及相关和衍生化合物可通过本领域技术人员公知的任何方法生成，用于本发明的示例性化合物，例如也可根据下文所述的途径1，2，3，和4生成。这些反应和合成路线仅以说明性目的提供，并且应理解，缩短、替代和修改的方案，例如涵盖这些方案的实质要素，或等同物，也预期落入本发明范畴内。
途径1
化合物1R1＝H，R2＝F 化合物2R1＝H，R2＝OH 化合物3R1＝OH，R2＝OCH3 途径2
化合物1R1＝CH3，R2＝H，R3＝CH3 化合物2R1＝OH，R2＝OCH3，R3＝H 化合物3R1＝H，R2＝OCH3， R3＝H 途径3
R＝CH3，NO2，Cl等 R1＝C1-C5烷基 途径4
含有式I化合物的降脂组合物，包括本发明药物制剂，含有降脂有效量的式I的黄连素化合物，或黄连素相关或衍生化合物，其有效用于预防和/或治疗哺乳动物对象高脂血症和高胆固醇。通常，降脂有效量包括降胆固醇有效量的式I的黄连素化合物或黄连素相关或衍生化合物，包含活性化合物的量在治疗性介入的规定时期以单或多单位剂型是治疗有效的，从而可测量性缓解对象高脂血症或高胆固醇的一种或多种症状，和/或缓解对象心血管病或不适的一种或多种症状。在示例性实施方案中，这些组合物在体内治疗方法内能有效缓解高脂血症。
本发明降脂组合物典型地包含降脂有效量或单位剂量的式I的黄连素化合物或黄连素相关或衍生化合物，所述化合物可与一种或多种可药用载体，赋形剂，媒介，乳化剂，稳定剂，防腐剂，缓冲剂，和/或其他可增强稳定性，递送，吸收，半衰期，功效，药代动力学，和/或药效学的添加剂一起配成制剂，减少副作用，或提供其他药用优点。降脂有效量包括降胆固醇有效量的黄连素化合物或黄连素相关或衍生化合物(例如，包含有效浓度/量的黄连素，或黄连素选择的可药用盐，异构体，对映体，溶剂化物，多晶型和/或前药的单位剂量)取决于临床和患者具体因素而由本领域技术人员容易确定。给哺乳动物对象，包括人施用的活性化合物的合适的有效单位剂量范围为10-1500mg，20-1000mg，25-750mg，50-500mg，或150-500mg。在某些实施方案中，抗高脂血症或低脂血症有效剂量的式I的黄连素化合物或黄连素相关或衍生化合物可在狭窄范围内选择，例如，10-25mg，30-50mg，75-100mg，100-250mg，或250-500mg。这些和其他有效单位剂量可以每天，每周或每月单剂或多剂形式给药，例如，服药方案包括每天，每周，或每月给药1-5剂，或2-3剂。在一个示例性实施方案中，10-25mg，30-50mg，75-100mg，100-250mg，或250-500mg的剂量每天给药一次，两次，三次，四次或五次。在更详细的实施方案中，50-75mg，100-200mg，250-400mg，或400-600mg的剂量每天给药一次或两次。在替代的实施方案中，剂量可基于体重计算，并且给药的量例如为约0.5mg/kg-约100mg/kg/天，1mg/kg-约75mg/kg/天，1mg/kg-约50mg/kg/天，2mg/kg-约50mg/kg/天，2mg/kg-约30mg/kg/天或3mg/kg-约30mg/kg/天。
本发明包含抗高脂血症有效量的式I的黄连素化合物或黄连素相关或衍生化合物的组合物的递送量，定时和方式通常依个体调节，取决于诸如个体的体重，年龄，性别和状况，高脂血症和/或相关症状的严重性，给药是否是预防性或治疗性等因素，以及依公知的实现药物递送，吸收，药代动力学，包括半衰期，和功效的其他因素。
本发明降脂制剂的有效量或多剂量治疗方案通常选择接近对基本上预防或缓解对象高脂血症和心血管病，和/或对基本上预防或缓解一种或多种与对象高脂血症相关的症状必需和足够的最小服药方案。剂量和给药规程一般包括在数天或甚至一周或多周或多年的疗程中重复服药疗法。有效治疗法还可包括按每天单或多剂量给药的预防剂量，持续多天，多周，多月或甚至多年的疗程。
多种不同的分析和模型系统可容易地采用，以确定本发明抗高脂血症治疗的治疗效力。例如，常规进行血液测试，以测量总胆固醇以及甘油三脂，LDL和HDL水平。总胆固醇水平大于200mg/dL的个体被视为心血管病高风险的边界线。那些总胆固醇水平大于239mg/dL的个体被视为处于高风险。LDL水平小于100mg/dL被认为最佳。LDL水平130-159mg/dL为高风险边界线。LDL水平160-189mg/dL处于心血管病高风险，以及那些LDL大于190mg/dL的个体被视为处于心血管病极高风险。甘油三酯水平小于150mg/dL为正常。水平150-199mg/dL为高边界线，以及水平200以上被视为个体处于心血管病高风险。通过标准血液脂质分布图测试，可确定脂质水平。有效量的本发明组合物可降低高脂水平至少10％，20％，30％，50％或更高，直至75-90％，或95％或更高。有效量也使个体的脂质分布图移向各个脂质的最佳类别，即，LDL水平从190mg/dl降低至130-159mg/dL内或甚至进一步降低至100mg/dL以下。有效量可进一步降低LDL或甘油三酯水平约10-约70mg/dL，约20-约50mg/dL，约20-约30mg/dL，或约10-约20mg/dL。
个体还可利用hs-CRP(高灵敏性C-反应蛋白)血液测试加以评价。那些hs-CRP结果小于1.0mg/L的个体处于心血管病低风险。hs-CRP结果为约1.0-3.0mg/L的个体处于心血管病平均风险。那些hs-CRP结果大于3.0mg/L的个体处于心血管病高风险。有效量的本发明组合物会降低hs-CRP结果低于3.0mg/L。有效量的本发明组合物可使hs-CRP结果降低约0.5-约3.0mg/L，和进一步约0.5-约2.0mg/L。
本发明组合物和方法的有效性也可由心血管病症状的降低所证实，所述心血管病包括呼吸短缺，胸疼，腿痛，疲倦，混乱视力变化，尿血，鼻血，不规则心跳，失衡或失调，虚弱，或眩晕。
对在此描述的各个所示不适而言，在由对象高脂血症，高胆固醇和/或靶向心血管病或不适引起或与之相关的一种或多种症状中，与安慰剂治疗或其他合适的对照对象相比，测试对象会显示10％，20％，30％，50％或更大的减少，直至75-90％，或95％或更大的减少。
在本发明的其他方面，提供了组合的降脂制剂和协同给药方法，采用有效量的式I的黄连素化合物或黄连素相关化合物或衍生化合物和一种或多种第二或辅助药剂，该药剂与黄连素化合物或黄连素相关或衍生化合物组合配成制剂或协同给药，生成组合的多活性剂抗高脂血症组合物或协同治疗方法。本文中的示例性组合制剂和协同治疗方法采用黄连素化合物或黄连素相关或衍生化合物与一种或多种第二抗高脂血症剂组合，或与一种或多种辅助治疗剂组合，所述辅助治疗剂在选定的组合制剂或协同治疗法中对治疗或预防靶向(或相关)疾病，不适和/或症状是有益的。对大多数本发明组合制剂和协同治疗方法而言，式I的黄连素化合物或黄连素相关或衍生化合物与一种或多种第二或辅助治疗剂组合配成制剂或协同给药，以生成组合的制剂或协同治疗方法，从而组合有效地或协同有益地治疗对象高脂血症和/或一种或多种心血管病症状。本文中示例的组合制剂和协同治疗方法采用式I的黄连素化合物或黄连素相关或衍生化合物与一种或多种第二或辅助治疗剂组合，所述治疗剂选自，例如，抗高脂血症；抗异常血脂剂(antidyslipidemic agents)；血浆HDL-升高剂；抗高胆固醇血症剂，包括但不限于，胆固醇摄取抑制剂；胆固醇生物合成抑制剂，例如，HMG-CoA还原酶抑制剂(又称他汀，诸如，洛伐他汀，辛伐他汀，普伐他汀，氟伐他汀，罗苏伐他汀，匹伐他汀，和阿托伐他汀)；HMG-CoA合酶抑制剂；鲨烯环氧酶抑制剂或鲨烯合成酶抑制剂(又称鲨烯合酶抑制剂)；酰基-辅酶A胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂，包括但不限于，甲亚油酰胺；普罗布考；烟酸及其盐；烟酰胺；胆固醇吸收抑制剂，包括但不限于，β-谷甾醇或依泽替米贝；胆汁酸螯合剂阴离子交换树脂，包括但不限于消胆胺，考来替泊，colesevelam或交联葡聚糖的二烷基氨基烷基衍生物；LDL受体诱导剂；贝特，包括但不限于，降甾醇酸，苯扎贝特，非诺贝特和吉非贝齐；维生素B6(又称吡哆醇)及其可药用盐，诸如HCl盐；维生素B12(又称氰钴胺素)；维生素B3(又称烟酸和烟酰胺，同上)；抗氧化维生素，包括但不限于，维生素C和E和β胡萝卜素；β阻断剂(blockers)；血管收缩素II受体(AT1)拮抗剂；血管收缩素-转化酶抑制剂，肾素抑制剂；血小板凝集抑制剂，包括但不限于，纤维蛋白原受体拮抗剂，即，糖蛋白IIb/IIIa纤维蛋白原受体拮抗剂；激素，包括但不限于，雌激素；胰岛素；离子交换树脂；欧米伽-3油；苯氟雷司；二十六烷五烯酸乙酯；和安氯地平。辅助性疗法还可包括锻炼增加或变化，手术，和饮食变化(例如，向低胆固醇和/或增加纤维饮食改变)。如上所述，草药制剂(例如，固体制剂，液体提取物等)也可有效用于组合制剂和协同疗法中，以降低脂水平。本文中有效组合的草本植物剂包括例如，姜黄色素，抗氧化维生素，gugulipid(来自Commiphora Mukul树树脂)，大蒜，维生素E，大豆，可溶性纤维，鱼油，绿茶，肉碱，铬，辅酶Q10，葡萄籽提取物，泛酸，红酵母米(redyeast rice)，和蜂王浆。
在某些实施方案中，本发明提供包含黄连素和一种或多种具有抗炎或降脂活性的辅助剂的组合降脂制剂。在这类组合制剂中，黄连素和具有降脂活性的辅助剂将以降脂有效量单独或组合存在于组合制剂中。在示例性实施方案中，黄连素和非黄连素降脂剂分别以降脂量(即，以在对象中独自引发可检测的抗高脂血症反应的单一剂量)存在。或者，组合制剂可以亚治疗单一剂量包含黄连素和非黄连素剂中的一种或两种，其中组合制剂包含两种药剂，特征在于两种药剂的组合剂量，所述剂量共同有效引发降脂反应。因此，黄连素和非黄连素剂中的一种或两种可以亚治疗剂量存在于制剂中，或以协同给药规程给药，但共同在制剂或方法中时，它们在对象中引发可检测的降脂反应。
为了实施本发明协同给药方法，式I的黄连素化合物或黄连素相关或衍生化合物可以协同治疗规程与一种或多种在此预期的第二或辅助治疗剂同时或相继给药。因此，在某些实施方案中，黄连素化合物或黄连素相关或衍生化合物与非黄连素降脂剂，或其他任何在此预期的第二或辅助治疗剂，利用单独的制剂或如上所述的组合制剂(即，既包含黄连素化合物或黄连素相关或衍生化合物也包含非黄连素治疗剂)协同给药。该协同给药可同时或以任一次序相继进行，并存在时间段只有一种或两种(或全部)活性治疗剂单独和/或共同发挥其生物学活性。所有这些协同治疗方法的区别在于，黄连素化合物或黄连素相关或衍生化合物施加至少某些降脂活性，与由第二或辅助治疗剂提供的补充的降脂或截然不同的临床反应结合生成有利的临床反应。通常，黄连素化合物或黄连素相关或衍生化合物与第二或辅助治疗剂的协同给药将给对象带来改进的治疗或预防效果，超出由单独给药黄连素化合物或黄连素相关或衍生化合物，或第二或辅助治疗剂所引发的治疗效果。这种条件预期直接效果以及间接效果。
在示例性实施方案中，式I的黄连素化合物或黄连素相关或衍生化合物将与一种或多种第二降脂剂，或其他所示治疗剂，(同时或相继以组合或单独制剂)协同给药，所述治疗剂，选自例如，胆固醇摄取抑制剂；胆固醇生物合成抑制剂，例如，HMG-CoA还原酶抑制剂(又称他汀，诸如，洛伐他汀，辛伐他汀，普伐他汀，氟伐他汀，罗苏伐他汀，匹伐他汀，和阿托伐他汀)；HMG-CoA合酶抑制剂；鲨烯环氧酶抑制剂或鲨烯合成酶抑制剂(又称鲨烯合酶抑制剂)；酰基-辅酶A胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂，包括但不限于，甲亚油酰胺；普罗布考；烟酸及其盐；烟酰胺；胆固醇吸收抑制剂，包括但不限于，β-谷甾醇或依泽替米贝；胆汁酸螯合剂阴离子交换树脂，包括但不限于消胆胺，考来替泊，colesevelam或交联葡聚糖的二烷基氨基烷基衍生物；LDL受体诱导剂；贝特，包括但不限于，降甾醇酸，苯扎贝特，非诺贝特和吉非贝齐；维生素B6(又称吡哆醇)及其可药用盐，诸如HCl盐；维生素B12(又称氰钴胺素)；维生素B3(又称烟酸和烟酰胺，同上)；抗氧化维生素，包括但不限于，维生素C和E和β胡萝卜素；β阻断剂(blockers)；血管收缩素II受体(AT1)拮抗剂；血管收缩素-转化酶抑制剂，肾素抑制剂；血小板凝集抑制剂，包括但不限于，纤维蛋白原受体拮抗剂，即，糖蛋白IIb/IIIa纤维蛋白原受体拮抗剂；激素，包括但不限于，雌激素；胰岛素；离子交换树脂；欧米伽-3油；苯氟雷司；二十六烷五烯酸乙酯；和安氯地平。辅助性疗法还可包括增加锻炼，手术，和饮食变化(例如，向低胆固醇饮食改变)。有些草药治疗也可有效用于组合制剂和协同疗法中，以治疗高脂血症，例如，姜黄色素，gugulipid，大蒜，维生素E，大豆，可溶性纤维，鱼油，绿茶，肉碱，铬，辅酶Q10，抗氧化维生素，葡萄籽提取物，泛酸，红酵母米(red yeast rice)，和蜂王浆。
如上所述，在本发明预期的所有实施方案中，抗高脂血症和相关方法和制剂可采用任一形式的式I的黄连素化合物或黄连素相关或衍生化合物，包括本发明化合物的可药用盐，异构体，对映体，多晶型，溶剂化物，水合物，和/或前药中任一或组合。在示例性本发明实施方案中，黄连素以说明性目的用于治疗性制剂和方法中。
本发明药物组合物可通过任一实现其所需治疗或预防目的的方式给药。本发明组合物的合适的给药途径包括，但不限于，口服，颊，鼻，气溶胶，局部，透皮，粘膜，注射，慢释，控释，离子电渗疗法，超声波导入术(sonophoresis)，并包括其他所有常规途径，装置和方法。可注射方法包括，但不限于，静脉内，肌内，腹膜内，脊柱内，鞘内，脑腔内，动脉内，皮下和鼻内途径。
本发明组合物进一步包括适于在用特定给药形式的可药用载体。本发明组合物的剂型包括药物复合领域认可的适于制备上述剂量单位的赋形剂。所述赋形剂包括，不必限于，粘合剂，填料，润滑剂，乳化剂，悬浮剂，甜味剂，调味剂，防腐剂，缓冲剂，润湿剂，崩解剂，泡腾剂，和其他常规赋形剂和添加剂。
如果需要，本发明组合物通过使用缓释载体，诸如亲水缓释聚合物以控释形式给药。本文中示例性控释剂包括，但不限于，羟丙基甲基纤维素，粘度范围为约100cps-约100,000cps或其他可生物相容的基质，诸如胆固醇。
本发明组合物通常以口服剂型，任选与载体或其他添加剂组合配制和给药。药物制剂技术常见的合适载体包括，但不限于，微晶纤维素，乳糖，蔗糖，果糖，葡萄糖，右旋糖，或其他糖类，二元磷酸钙，硫酸钙，纤维素，甲基纤维素，纤维素衍生物，高岭土，甘露糖，乳糖醇，麦芽糖醇，木糖醇，山梨糖醇，或其他糖醇，干淀粉，糊精，麦芽糊精，或其他多糖，肌醇，或其混合物。用于本发明的示例性单位口服剂型包括片剂，其可通过任何常规制备药物口服单位剂型的方法制备。口服单位剂型，诸如片剂，可含有一种或多种其他制剂成分，包括但不限于，释放改性剂，助滑剂(glidants)，压缩助剂，崩解剂，滑润剂，粘合剂，调味剂，香味增强剂，甜味剂和/或防腐剂。合适的滑润剂包括硬脂酸，硬脂酸镁，滑石，硬脂酸钙，氢化植物油，苯甲酸钠，亮氨酸carbowax，十二烷基硫酸镁，胶质二氧化硅和单硬脂酸甘油酯。合适的助滑剂包括胶质二氧化硅，火成二氧化硅，硅石，滑石，火成硅石，石膏和单硬脂酸甘油酯。可用于包衣的物质包括羟丙基纤维素，二氧化钛，滑石，甜味剂和着色剂。
本发明的其他组合物可以本领域公知的任一吸入或经鼻递送形式制备和给药。能够在患者窦腔或肺泡沉积气溶胶式纯化的黄连素制剂的装置包括计量吸入器，雾化器(nebulizer)，干粉发生器，喷雾器(sprayer)等。为系统性效果适于肺部投药的方法和组合物在本领域是众所周知的。其他可能的递送方法包括通过吸入而肺深部递送。以例如鼻喷剂或鼻滴剂形式给药的合适制剂，其中载体为液体，可包括黄连素组合物和其他任何活性或非活性成分的水溶液或油溶液。
本发明进一步组合物和方法为治疗高脂血症提供局部给药黄连素化合物或黄连素相关或衍生化合物。局部组合物可包含式I的黄连素化合物或黄连素相关或衍生化合物以及一种或多种混合在皮肤病学或粘膜可接受载体的其他活性或非活性组分，其形式包括气溶胶喷剂，粉剂，皮肤贴剂，粘剂(sticks)，颗粒，霜剂，膏剂，凝胶，洗剂，糖浆，药膏，浸渍海绵，棉涂药器，或作为溶液，或水液体，非水液体，水包油乳液或油包水液体乳液中的悬浮液。这些局部组合物可包含式I的黄连素化合物或黄连素相关或衍生化合物，所述化合物溶解或分散于有待混合至该局部组合物或递送装置中的部分水或其他溶剂或液体。容易理解的是，经皮给药途径通过使用本领域技术人员公知的透皮增强剂而增强。适于此种剂型的制剂掺入常用赋形剂，尤其是用于维持药物在延长时段，例如24小时内吸收的手段，例如，结构或基质。经皮递送还可通过超声波导入术等技术而增强。
为静脉内，肌内，皮下或腹膜内给药等肠胃外给药而设计的其他本发明黄连素组合物，包括水性和非水性灭菌可注射溶液，如其他许多本发明预期的组合物一样，可任选含有抗氧化剂，缓冲剂，抑菌剂和/或致使制剂与哺乳动物对象血液等渗的溶质；和包括悬浮剂和/或增稠剂的水性和非水性灭菌悬浮液。制剂可以单位剂量或多剂量容器的方式曾现。本发明其他组合物和制剂可包含肠胃外给药后延期释放的聚合物。肠胃外制剂可以是适于这种给药的溶液，分散液或乳液。所述药剂还可配制至用于肠胃外给药之后延期释放的聚合物。可药用制剂和成分通常是无菌或容易灭菌的，生物学惰性的，和容易给药的。这种聚合材料对制药复合领域技术人员而言是众所周知的。胃肠外制剂通常含有缓冲剂和防腐剂，和药物和生理可接受的可注射流体，诸如水，生理盐水，平衡的盐溶液，水性右旋糖，甘油等。临时注射溶液，乳液和悬浮液可制备自前述的无菌粉末，颗粒和片剂。优选的单位剂量制剂是那些含有如在此所述的日剂量或单位，日亚剂量，或其合适部分的活性成分。
在更详细实施方案中，本发明组合物可包含胶囊化的式I的黄连素化合物或黄连素相关或衍生化合物，以下列形式递送例如通过凝聚技术或通过界面聚合制备的微胶囊，微颗粒，或微球体，例如，分别羟甲基纤维素或明胶微胶囊和聚(甲基丙烯酸甲酯)微胶囊；胶质药物递送系统(例如，脂质体，白蛋白微球体，微乳液，纳米颗粒和纳米胶囊)或在大乳液内。
如上所述，在某些实施方案中，本发明方法和组合物可采用可药用盐，例如上述黄连素化合物和/或黄连素相关或衍生化合物的酸加成盐或碱式盐。可药用加成盐的例子包括无机和有机酸加成盐。合适的酸加成盐形成自形成非毒性盐的酸，例如盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，硝酸盐，磷酸盐和磷酸氢盐。其他可药用盐包括，但不限于金属盐，诸如钠盐，钾盐，铯盐等；碱土金属盐，诸如钙盐，镁盐等；有机胺盐，诸如三乙胺盐，吡啶盐，甲基吡啶盐，乙醇胺盐，三乙醇胺盐，二环己基胺盐，N，N’-二苄基乙烯二胺盐等；有机酸盐，诸如乙酸盐，柠檬酸盐，乳酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，马来酸盐，富马酸盐，扁桃酸盐，乙酸盐，二氯乙酸盐，三氟乙酸盐，草酸盐，和甲酸盐；磺酸盐，诸如甲磺酸盐，苯磺酸盐，和对甲苯磺酸盐；和氨基酸盐，诸如精氨酸盐，天冬酰胺酸盐，谷氨酸盐，酒石酸盐，和葡糖酸盐。合适的碱式盐形成自形成非毒性盐的碱，例如铝，钙，锂，镁，钾，钠，锌和二乙醇胺盐。
为了说明本发明方法和组合物中黄连素化合物及黄连素相关和衍生化合物的有用盐形式的范围，生成了盐形式黄连素的示例性集合，并测试其溶解度(表2)。由此提供的新型黄连素盐体现本发明的其他方面，并例证在此有用的黄连素和相关化合物的广泛集合。
表2.示例性黄连素盐 在其他详细实施方案中，本发明方法和组合物采用式I的黄连素化合物或黄连素相关或衍生化合物的前药。前药视为任一共价结合的载体，该载体体内释放活性母体药物。本发明内有用的前药例子包括带有羟基烷基或氨基烷基作为取代基的酯或酰胺，并且这些前药可通过将上述化合物与酐，诸如琥珀酸酐反应而制备。
在此公开的发明还可理解涵盖利用所述化合物的体内代谢产物(或给药对象前体化合物之后体内生成，或直接以代谢产物本身的形式给药)而包括式I的黄连素化合物或黄连素相关或衍生化合物的方法和组合物。这种产物例如，主要通过酶法，可产生自给药化合物的氧化，还原，水解，酰胺化，酯化等。因此，本发明方法和组合物包括采用由含有下列步骤的方法产生的化合物将式I的黄连素化合物或黄连素相关或衍生化合物与哺乳动物对象接触一段足以生成其代谢产物的时间。这种产物的鉴定方法通常是制备本发明的放射性标记化合物，以可检测剂量将其胃肠外给药至动物，诸如大鼠，小鼠，豚鼠，猴子，或至人，代谢足够时间，并从尿液，血液或其他生物样品中分离其转化产物。
在此公开的本发明还应理解涵盖诊断组合物，用于诊断哺乳动物对象高脂血症和/或心血管病或不适的风险值，存在，严重性，或治疗标记，或用于处理哺乳动物对象高脂血症和/或心血管病或不适，包括将标记(例如，同位素标记，荧光标记或其他标记以允许利用常规方法检测标记化合物)的式I的黄连素素化合物或黄连素相关或衍生化合物接触处于风险或呈现以一种或多种高脂血症和/或心血管病症状的哺乳动物对象(例如，细胞，组织，器官，或个体)，并且其后利用大批任一公知的分析和标记/检测方法检测标记化合物的存在，位置，代谢，和/或结合状态(例如，检测与参与LDL受体生理学/代谢的未标记结合伴侣的结合)。在示例性实施方案中，式I的黄连素化合物或黄连素相关或衍生化合物是同位素标记的，以具有不同原子质量或质量数的原子替换一种或多种原子。可并入本发明公开的化合物的同位素例子，包括同位素氢，碳，氮，氧，磷，氟和氯，诸如2H，3H，13C，14C，15N，18O，17O，31P，32P，35S，18F，和36Cl。然后，根据常规技术，同位素标记的化合物给药至个体或其他对象，随后如上所述检测，生成有用的诊断和/或治疗处理数据。
实施例 下述试验证明黄连素化合物及黄连素相关和衍生化合物作为降胆固醇药的新型和有效用途，所述药通过不同于目前低血脂药，例如他汀所用的机理，可有效降低血清胆固醇、甘油三酯和LDL。在示例性试验中，来自人肝细胞瘤衍生的细胞系的细胞HepG2以700种分离自中草药的化合物处理24小时。然后从细胞分离RNA，并利用半定量RT-PCR分析确定LDLR mRNA。在测试的化合物中，黄连素显示对LDLR表达增加最大。处理培养在含有0.5％脂蛋白-贫化的胎牛血清或补充以甾醇和黄连素的血清的培养基中的HepG2细胞导致LDLRmRNA的表达呈现时间依赖性增加。这些和其他发现在下列实施例中进一步展开和阐述。
实施例I 黄连素对高脂血症中国仓鼠胆固醇，甘油三酯和LDL蛋白水平的影响 处理前两周，购自国家疫苗和血清研究所(北京，中国)的雌性中国仓鼠被转换成高脂肪和胆固醇饮食(10％猪油，10％蛋黄粉和1％胆固醇)。两周后，14只仓鼠组通过腹膜注射施用10mg/kg/天的黄连素，通过腹膜注射施用20mg/kg/天的黄连素，口服50mg/kg/天，100mg/kg/天的黄连素，或盐水，历时10天。疗程之前，之中和之后，禁食4小时后测量血清胆固醇，甘油三酯和LDL水平。疗程之后4小时，处死动物，并取出其肝脏用于分析。
从表3可见，在所有被处理动物中，黄连素降低了胆固醇，甘油三酯和LDL蛋白的水平。10天处理之后，剂量50/mg/kg/天的黄连素减少LDL 26％和剂量100mg/kg/天减少LDL 42％。两种剂量至第5天观察到血清LDL的减少，并至第7天变成显著性(图5)。
表3黄连素在高脂血症中国仓鼠中的降脂效果 *P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.001(与对照组比较) 在处理结束时，各组三只动物被杀死，并通过定量实时RT-PCR和Western印迹分析检查肝脏LDLR mRNA和蛋白表达。对实时RT-PCR而言，利用ABI Prism 7900-HT序列检测系统和通用MasterMix(Applied Biosystems，Foster City，CA)，通过Superscript II，以随机引物对1μg总RNA在42℃下进行反转录30分钟。LDLR和GAPD mRNA表达水平的确定采用人LDLR和GAPD预开发的TaqMan分析试剂(Applied Biosystems)。如图6可见，LDLR mRNA和蛋白水平在所有黄连素处理的仓鼠中均以剂量依赖方式得到提升。在以100mg/kg/天的黄连素处理的仓鼠肝脏中，mRNA增加3.5倍，而蛋白增加2.6倍。
实施例II 黄连素在患有高脂血症的人中的效果 患有高脂血症的人患者(52名男性和39名女性)被随机分成两组，并以0.5g黄连素盐酸盐每天两次处理(n＝63)，或以安慰剂处理(n＝28)3个月。3个月之后，利用标准血脂测试，测量禁食血清浓度的胆固醇，甘油三酯，HDL和LDL。肝功和肾功也进行测量。那些以黄连素处理的患者相比那些以安慰剂处理的患者具有统计学显著性降低的胆固醇，甘油三酯和LDL蛋白水平，其中黄连素盐酸盐降低胆固醇血清水平18％(P＜0.001)，甘油三酯28％(P＜0.001)和LDL 20％(P＜0.001)。由于有些参与者同时服用其他药物可能影响结果，所述结果利用仅来自那些黄连素治疗之前或之中既未服药也未特殊饮食的参与者的数据进行重新分析。从表4可见，那些仅服用黄连素盐酸盐的患者的结果甚至更显著，其中降低血清水平的胆固醇29％(P＜0.0001)，甘油三酯35％(P＜0.0001)和LDL 25％(P＜0.0001)。所有对象对黄连素的耐受性良好，除1名患者之外，未观察到副作用，该名患者在治疗中患有轻度便秘，但在降低剂量至0.25g，每天两次之后便秘得以缓解。BBR不改变肾功能(通过测量被治疗对象和安慰剂对象中的肌酸，血尿素氮，和总胆红素而确定)，但基本上改进了肝功——分别减少丙氨酸转氨酶，天冬氨酸转氨酶，和γ谷氨酰转肽酶近48％，36％，和41％。安慰剂组对这些参数未显示明显变化。
表4黄连素在高脂血症患者中的降脂效果 a胆固醇，甘油三酯，HDL-c，和LDL-c基线的统计学分析显示，治疗前在黄连素组和安慰剂组之间没有显著差异(p＞0.05)。与治疗前组基线相比，***P＜0.0001(匹配的t测试) 实施例III 黄连素对LDLR表达的影响 Bel-7402细胞以0，0.5，1，2.5，5，μg/ml的黄连素或2.5，7.5和15μg/ml的黄连素硫酸盐处理。然后细胞离心和洗涤，并抽提LDLRmRNA。利用扫描定量RT-PCR测量LDLR mRNA水平(图3A和B)。从图3A和B可见，黄连素和黄连素硫酸盐处理以剂量依赖方式增加了LDLR mRNA表达，其中5μg/ml黄连素增加LDLR mRNA表达2.3倍。黄连素还在BEL-7402细胞表面增加LDLR蛋白表达。
以5μg/ml黄连素处理的Bel-7402细胞用含有EDTA的细胞去除缓冲液分开，洗涤并以1×106细胞/ml的密度重悬浮于FACS溶液(含有0.5％BSA和0.02％叠氮钠的PBS)。然后，细胞与LDLR的单克隆抗体(Santa Cruz Biotechnology，Inc.，Santa Cruz，CA)在终稀释度1∶50下温育，室温放置1小时。接着，细胞与同位素匹配的非特异性小鼠IgG反应作为非特异性着色的对照。细胞洗涤并以FITC共轭的小鼠IgG山羊抗体(Santa Cruz Biotechnology，Inc.，Santa Cruz，CA，1∶100稀释)染色，以及通过FACS(FACSort，Becton Dickinson，Franklin Lakes，NJ)分析荧光强度。如图4可见，黄连素增加细胞表面LDLR蛋白表达4倍。
上述研究表明，黄连素的降血脂效果通过LDLR表达增加而介导。
实施例IV 黄连素和辛伐他汀组合用于降低大鼠血清脂水平 大鼠喂饲高脂肪高胆固醇(HFHC)饮食10天，然后分组，每组7只。大鼠口服给药黄连素或辛伐他汀，或黄连素和辛伐他汀的组合25天。25天后，测量血清胆固醇，甘油三酯和LDL-c水平。从表5可见，黄连素治疗显著降低了大鼠胆固醇，甘油三酯和LDL-c水平，并在降低甘油三酯和LDL-c水平方面比辛伐他汀更有效。辛伐他汀和黄连素的组合比单独任一种进一步降低胆固醇，甘油三酯和LDL-c水平。
表5以黄连素和辛伐他汀在大鼠中的组合治疗 25天后，检查血总胆固醇，甘油三酯和LDL-c水平。表中结果为平均值±标准误差。
实施例V 黄连素用于增加LDLR mRNA稳定性 HepG2细胞或以黄连素盐酸盐或以GW707作为阳性对照培养8小时。然后收集来自未处理细胞或以黄连素或GW707处理的细胞的总细胞溶解物，并通过Western印迹分析。从图7可见，GW70基本上增加了成熟形式的SREB-2的量，而黄连素没有效果。这些数据显示，通过截然不同于他汀所用的机理，黄连素有效增加LDLR表达，由此进一步表明，该新型药物及其相关和衍生化合物会提供有用的抗高血脂制剂和方法，并使其他公知抗血脂药的副作用最小化。
实施例VI 在他汀存在下黄连素的功能 将HepG2细胞培养在LPDS培养基中，然后未处理，以浓度为0.5和1μM的洛伐他汀与或不与黄连素一起处理24小时，或单独以黄连素处理。从图8可见，黄连素和洛伐他汀对LDLR mRNA表达具有加成刺激作用，该数据表明上文所述的新型组合制剂和协同治疗方法的普遍实用性。
实施例VII LDLR启动子活性分析 HepG2细胞转染以报告构建体pLDLR234Luc，该构建体含有SRE-1基序和甾醇-独立的调节元件，该元件介导细胞因子抑瘤素M-诱导的转录LDLR基因。转染后，将细胞培养在0.5％脂蛋白贫化的胎牛血清(LPDS)或LPDS和胆固醇培养基中，接着以黄连素，GW707或抑瘤素M处理8小时。如图9可见，LDLR启动子活性在两种培养条件下被GW707和抑瘤素M强力提升。黄连素没有作用，这进一步表明该化合物与具有抗高血脂活性的其他公知药物相比通过不同的LDLR调节机理而操作。
实施例VIII 黄连素对LDLR mRNA的稳定作用 将HepG2细胞培养，然后单独放置或以黄连素处理15小时。15小时后，放线菌素D(5μg/ml)在0，20，40，60，90，120，或150分钟处添加至细胞。分离总mRNA，并通过Northern印迹分析LDLR mRNA的量。如图10可见，黄连素延长LDLR转录本的周转率近3倍。与之相反，黄连素并未改变HMG-CoA还原酶的mRNA稳定性。
实施例IX HepG2细胞的转染 LDLR 3’UTR的3个连续片段被插入细胞巨化病毒启动子驱动的Luc质粒(pLuc)，位于SV40多腺苷酸化信号前的Luc编码序列的3’端。将Luc cDNA插入pcDNA3.1/Zeo(+)中的HindIII和Xba位点而构建野生型Luc报告质粒。利用XbaI-尾的引物和pLDLR3作为模板，通过PCR扩增LDLR mRNA的2.5kb 3’UTR的不同区域而完成添加LDLR3/UTR。野生型pLuc和嵌合质粒pLuc-UTR-2，UTR-3和UTR-4被转染至HepG2细胞(图11)。培养皿中接种的细胞瞬时以嵌合质粒转染。转染后24小时，细胞被胰蛋白酶化，并对于每个质粒转染，相等地再接种至两个皿中。过夜温育后，一个皿以二甲基亚砜作为溶剂对照进行处理，而另一皿以黄连素处理8小时。为了检测Luc-LDLR融合转录本的存在，利用5’引物Luc-2up(5’-GCTGGAGAGCAACTGCARAAGGC-3’)(SEQ ID NO1)和3’引物Luc-2lo(5’-GCAGACCAGTAGATCCAGAGG-3’)(SEQ ID NO2)，及pGL3-basic作为模板，进行PCR反应，以扩增Luc编码区的550 bp片段。PCR片段标记以32P并用于Northern印迹分析，以测量Luc mRNA和Luc-LDLR 3’UTR嵌合融合体的表达。从图12可见，同时包含UTR-2和UTR-3序列减少了Luc mRNA的表达水平近3-4倍，显示在这些组中存在不稳定决定簇，而Luc mRNA水平通过与UTR-4融合而仅适度减少。黄连素增加Luc-UTR-2mRNA的水平2.5倍，而不影响LucUTR-3和Luc-UTR-4或野生型的表达。这表明，黄连素影响杂合Luc-LDLR转录本的mRNA稳定性，以及稳定性通过存在于LDLR 3’UTR的5’近区(nt 2677-3582)的调节序列而介导。
实施例X 确定ARE和UCAU基序在黄连素介导的LDLR mRNA稳定性中的作用 为了创建ARE缺失构建体，利用pLuc/UTR-2作模板，通过定点突变，在nt 3,384处生成Apa位点，用于缺失ARE3，和在nt 3,334处生成Apa1位点用于缺失ARE2。突变质粒以Apa1切割，以去除含ARE的区域，然后将剩余载体与UTR-2的5’近区重新连接。为了创建UCAU基序缺失，利用UTR-2作模板，生成两个SacII位点，用于内缺失nt3.062-3,324。所有构建体被测序，正确的克隆被进一步繁殖，以分离质粒DNA。将这些构建体和黄连素反应性野生型构建体转染至HepG2细胞。黄连素对嵌合Luc转录本的影响利用定量实时RT-PCR分析通过测量Luc mRNA而确定。缺失ARE3区导致部分丧失黄连素刺激，而同时缺失ARE3和ARE2使得构建体对黄连素不反应。黄连素对Luc转录本的稳定作用还通过缺失UCAU基序而毁坏(图13)。
实施例XI 黄连素对MEK1-ERK途径的活化 HepG2或Bel-7402细胞以黄连素分别处理0.25，0.5，0.75，1，2，8，和24小时，并利用仅识别活化(磷酸化)的ERK的抗体，通过western印迹测试活化ERK的水平。在两种肝细胞瘤细胞系中，黄连素快速活化ERK，以及ERK活化的动力学先于黄连素上调LDLR表达(图14A和B)。黄连素活化也是剂量依赖的(图14C)。这些数据显示，ERK途径的活化是黄连素介导的稳定LDLR转录本的前提事件。
实施例XII 黄连素的药代动力学 健康的人志愿者口服给予300mg黄连素。给药后0.5，1，2，3，4，5，7，12和24小时采集血样，并通过HPLC评估黄连素浓度。由3P87药代动力学软件程序(中国药理学协会，中国)分析血浓度曲线。利用一个隔室模型，中值药代动力学参数估值(范围)如下峰时间T峰化2.37小时，峰浓度Cmax394.7ηg/ml，消失半衰期T1/22.91小时，曲线下面积AUC2799.0μg/L h，清除率CL130.5L/h。平均药物保留时间为32.63小时。
在平行动物模型研究中，四只犬科动物(毕尔格猎犬)对象口服给予45mg/kg黄连素。给药后2和3小时，通过HPLC确定药物的血清浓度。没有明显的检测谱峰，暗示浓度低于最低检测限10ηg/ml。一条接受280mg/kg的黄连素的狗，其黄连素峰显示给药后2小时浓度为31.4ηg/ml，3小时浓度为22.6ηg。在黄连素已清除该系统后，同样的狗给药700 mg/kg的黄连素，并在给药后2，3，5，7，9和24小时采集血样，浓度分别为21.51，44.89，49.54，36.35，27.83，和16.01ηg/ml。
四只毕尔格猎犬静脉内注射以100mg/kg的黄连素。利用两个隔室模型，药代动力学参数估值如下消失半衰期T1/2B为12.59±8.83小时。曲线下面积AUC为1979.31±1140.31μg/h.L，血清除率CL为60.70±24.38L/h。
在附加的平行动物模型研究中，3H-黄连素静脉内给药至5只兔子(25MBq/kg)，通过静脉内滴注至四只兔子(46.25Mbq/kg)。在不同时刻点取出0.1ml血液，并测量辐射。两组的药代动力学参数估值如下T1/2α分别为1.41±0.16h，1.03±0.11h，和T1/2β分别为35.3±1.3h，35.8±2.0h，Vd分别为20±3L/kg和22.1±1.7L/kg。
50mg/kg的黄连素通过胃灌注给药至六只兔子。给药后在不同时刻点采集血清样品，并使用RP-HPLC测量药物浓度。利用3P87药代动力学软件程序(中国药理学协会，中国)分析血液药物浓度-时间数据。通过自动拟合，兔子黄连素药代动力学模型发现与一个隔室开放模型匹配。主要药代动力学参数如下峰时间T峰0.63±0.25h，峰浓度Cmax92.72±50.89ηg/ml，消失半衰期T1/2β3.11±0.58h，曲线下面积，AUC491.7±295.5μg h/L。结果显示，黄连素可被快速吸收达到有效浓度。
兔子血液蛋白结合率通过体外分析测量为38±3％(XD±S，n＝6)。
在另一附加的动物模型研究中，小鼠通过尾静脉注射以3H-黄连素(135LBq/10g)。给药后5分钟-2小时测量组织辐射，黄连素浓度分布从高到低依次为肺＞肝＞肾＞脾＞心＞肠＞胃＞脑。
在终系列动物模型研究中，大鼠被口服给药3H-黄连素。给药后48小时，测试排泄物中是否存在黄连素。口服剂量中经测量有2.7％在尿中，有86％在粪便物中。
大鼠静脉内接受黄连素(9.25MBq/kg)。测量累积6天的大鼠尿和粪便排泄物中是否存在黄连素。静脉内剂量中有73％的黄连素以代谢和未代谢形式发现在累积的尿中，有10.9％发现在粪便物中。
三只大鼠静脉内给予黄连素(9.25MBq/kg)。24小时后，收集胆囊分泌物，并评价是否存在黄连素。在胆囊分泌物中有10.1±0.9％(x±SD，n＝3)的黄连素。
实施例XIII 黄连素毒性分析 大鼠和小鼠给药黄连素通过各种不同的技术，包括口服，皮下注射，腹膜注射和静脉内注射。
在大鼠中，口服剂量为LD50＞15000mg/kg获得毒性。通过皮下注射的毒性为LD50 7970-10690mg/kg。通过腹膜注射的毒性为LD50＝138.1-146.2mg/kg和通过静脉内注射给药黄连素时LD50 46.2-63.3mg/kg。
在小鼠中，口服剂量为LD50＞29586-4500mg/kg获得毒性。通过皮下注射的毒性为LD50 13.9-20mg/kg。通过腹膜注射的毒性为LD5030-32.2mg/kg，而采用静脉内注射的毒性为LD50 7.6-10.2mg/kg。
对长期毒性确定而言，大鼠口服给药300mg/kg的黄连素182天。在血液测试，血液生化，尿分析或组织病理学方面未发现异常。
为了评价畸型潜力，怀孕小鼠口服给药日剂量30-480mg/kg的黄连素，开始于怀孕第7天，并连续7天。大鼠给药黄连素，开始于怀孕第9天，连续7天。出生缺陷并不明显。
实施例XIV 采用黄连素和洛伐他汀的示例性组合疗法 根据上述教导，采用式I的黄连素化合物或黄连素相关或衍生化合物与示例性第二抗血脂症剂组合的组合药物疗法通过在大鼠模型对象中使用黄连素和示例性他汀，洛伐他汀而证实。该研究的步骤符合上述实施例，结果提供于下表6中。
表6.黄连素和洛伐他汀在协同治疗方案中的组合抗高血脂症功效 胆固醇和LDL浓度mmol/L 第0天代表未治疗的大鼠 第15天代表治疗15天的大鼠 上述数据表明根据上述教导的协同治疗方案中所用的示例性黄连素化合物与第二抗血脂剂的组合效力。
尽管为清楚理解之目的，上述发明通过说明性而非限制性实施例方式已详细加以描述，但是对本领域技术人员而言，显而易见的是，可在权利要求的范围内实施某些变化和修饰。在上下文中，为简化说明，各种出版物和其他参考文献已引用在上述公开内容中。这些参考文献分别在此以其全文为所有目的引作参考。然而，值得注意的是，在此讨论的各种出版物仅并入其在本申请申请日之前的公开内容，鉴于先发明制，本发明人保留居先这种公开内容的权利。
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(下列出版物中含有的全部公开内容和描述在此为所有目的共同引作参考)
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权利要求
1.一种预防或治疗哺乳动物对象高脂血症的方法，包括给所述对象施用抗高脂血症有效量的式I的黄连素化合物或黄连素相关或衍生化合物，或其可药用盐，异构体，对映体，溶剂化物，水合物，多晶型或前药
式I，
其中R1，R2，R3，R4，R8，R9，R10，R11，R12和/或R13各自独立地，共同地，或以任何组合方式选自氢，卤素，羟基，烷基，烷氧基，硝基，氨基，三氟甲基，环烷基，(环烷基)烷基，烷酰基，烷酰氧基，芳基，芳酰基，芳烷基，腈，二烷基氨基，烯基，炔基，羟基烷基，氨基烷基，烷基氨基烷基，二烷基氨基烷基，卤代烷基，羧基烷基，烷氧基烷基，羧基，烷酰基氨基，甲氨酰，氨甲酰，羰基氨基，烷基磺酰氨基，和杂环基。
2.权利要求1的方法，其中R1选自甲基，乙基，羟基，或甲氧基；R2选自H，甲基，乙基，亚甲基；R3选自H，甲基，乙基，亚甲基；R4选自甲基，乙基，羟基，或甲氧基；R8选自直链或支链(C1-C6)烷基，包括选自甲基，乙基，n-丙基，1-甲基乙基，n-丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，1，1-二甲基乙基，n-戊基，2-甲基丁基，1，1-二甲基丙基，2，2二甲基丙基，3-甲基丁基，n-己基，1-甲基戊基，1，1-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，3-甲基戊基，1，2-二甲基丁基，1，3-二甲基和1-甲基-2乙基丙基的取代；R9选自甲基，乙基，羟基，Cl，Br；R10选自甲基，乙基，羟基，Cl，Br；R11选自甲基，乙基，羟基，Cl，Br；R12选自甲基，乙基，羟基，Cl，Br；和R13选自直链或支链(C1-C6)烷基，包括选自甲基，乙基，n-丙基，1-甲基乙基，n-丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，1，1-二甲基乙基，n-戊基，2-甲基丁基，1，1-二甲基丙基，2，2二甲基丙基，3-甲基丁基，n-己基，1-甲基戊基，1，1-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，3-甲基戊基，1，2-二甲基丁基，1，3-二甲基和1-甲基-2乙基丙基的取代。
3.权利要求1的方法，进一步包括给药第二抗高血脂剂或其他辅助治疗剂，所述抗高血脂剂或辅助治疗剂在与式I的黄连素化合物或黄连素相关或衍生化合物的组合制剂或协同治疗方案中能有效治疗或预防所述对象高脂血症或另一心血管病或其相关症状或不适。
4.权利要求3的方法，其中第二抗高血脂或辅助治疗剂在给对象施用所述黄连素的同时，之前或之后以协同给药方案给药至所述对象。
5.权利要求3的方法，其中第二抗血脂剂或辅助治疗剂选自胆固醇摄取抑制剂；胆固醇生物合成抑制剂，包括HMG-CoA还原酶抑制剂或他汀；HMG-CoA合酶抑制剂；鲨烯环氧酶抑制剂或鲨烯合成酶抑制剂；酰基-辅酶A胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂，包括甲亚油酰胺；普罗布考；烟酸及其盐；烟酰胺；胆固醇吸收抑制剂，包括β-谷甾醇和依泽替米贝；胆汁酸螯合剂阴离子交换树脂，包括消胆胺，考来替泊，colesevelam和交联葡聚糖的二烷基氨基烷基衍生物；LDL受体诱导剂；贝特，包括降甾醇酸，苯扎贝特，非诺贝特和吉非贝齐；维生素B6及其可药用盐；维生素B12，包括氰钴胺素和羟钴胺素；维生素B3；抗氧化维生素，包括维生素C和E和β胡萝卜素；β阻断剂；血管收缩素II受体(AT1)拮抗剂；血管收缩素-转化酶抑制剂，肾素抑制剂；血小板凝集抑制剂，包括纤维蛋白原受体拮抗剂；激素，包括雌激素；胰岛素；离子交换树脂；欧米伽-3油；苯氟雷司；二十六烷五烯酸乙酯；和安氯地平。
6.权利要求3的方法，其中第二抗高血脂剂或辅助治疗剂为他汀或HMG-CoA还原酶抑制剂。
7.权利要求6的方法，其中他汀或HMG-CoA还原酶抑制剂为洛伐他汀，辛伐他汀，普伐他汀，氟伐他汀，罗苏伐他汀，匹伐他汀，或阿托伐他汀。
8.权利要求3的方法，其中第二抗高血脂剂或辅助治疗剂为胆固醇摄取抑制剂或胆固醇合成抑制剂。
9.权利要求3的方法，其中第二抗高血脂剂或辅助治疗剂为酰基-辅酶A胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂。
10.权利要求9的方法，其中酰基-辅酶A胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂为甲亚油酰胺或普罗布考。
11.权利要求3的方法，其中第二抗高血脂剂或辅助治疗剂为胆固醇吸收抑制剂。
12.权利要求11的方法，其中胆固醇吸收抑制剂为β-谷甾醇或依泽替米贝。
13.权利要求3的方法，其中第二抗高血脂剂或辅助治疗剂为阴离子交换树脂。
14.权利要求13的方法，其中阴离子交换树脂为消胆胺，考来替泊，colesevelam或二烷基氨基烷基衍生物。
15.权利要求3的方法，其中第二抗高血脂剂或辅助治疗剂为贝特。
16.权利要求15的方法，其中贝特为降甾醇酸，苯扎贝特，非诺贝特或吉非贝齐。
17.权利要求1的方法，进一步包括劝告或约定对象进行另一治疗处理，选自锻炼，饮食调理，或手术。
18.权利要求3的方法，其中第二抗高血脂剂或辅助治疗剂为草本植物来源的产物或提取物。
19.权利要求18的方法，其中草本植物来源的产物或提取物获自或选自姜黄色素，gugulipid，大蒜，维生素E，大豆，可溶性纤维，鱼油，绿茶，肉碱，铬辅酶Q10，维生素C，β胡萝卜素，葡萄籽提取物，泛酸，红酵母米，和蜂王浆。
20.一种预防或治疗哺乳动物对象一种或多种由高脂血症引起的心血管病或不适的症状的方法，包括给所述对象施用抗高血脂有效量的式I的黄连素化合物或黄连素相关或衍生化合物，或其可药用盐，异构体，对映体，溶剂化物，水合物，多晶型或前药
式I，
其中R1，R2，R3，R4，R8，R9，R10，R11，R12和/或R13各自独立地，共同地，或以任何组合方式选自氢，卤素，羟基，烷基，烷氧基，硝基，氨基，三氟甲基，环烷基，(环烷基)烷基，烷酰基，烷酰氧基，芳基，芳酰基，芳烷基，腈，二烷基氨基，烯基，炔基，羟基烷基，氨基烷基，烷基氨基烷基，二烷基氨基烷基，卤代烷基，羧基烷基，烷氧基烷基，羧基，烷酰基氨基，甲氨酰，氨甲酰，羰基氨基，烷基磺酰氨基，和杂环基。
21.权利要求20的方法，其中R1选自甲基，乙基，羟基，或甲氧基；R2选自H，甲基，乙基，亚甲基；R3选自H，甲基，乙基，亚甲基；R4选自甲基，乙基，羟基，或甲氧基；R8选自直链或支链(C1-C6)烷基，包括选自甲基，乙基，n-丙基，1-甲基乙基，n-丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，1，1-二甲基乙基，n-戊基，2-甲基丁基，1，1-二甲基丙基，2，2二甲基丙基，3-甲基丁基，n-己基，1-甲基戊基，1，1-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，3-甲基戊基，1，2-二甲基丁基，1，3-二甲基和1-甲基-2乙基丙基的取代；R9选自甲基，乙基，羟基，Cl，Br；R10选自甲基，乙基，羟基，Cl，Br；R11选自甲基，乙基，羟基，Cl，Br；R12选自甲基，乙基，羟基，Cl，Br；和R13选自直链或支链(C1-C6)烷基，包括选自甲基，乙基，n-丙基，1-甲基乙基，n-丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，1，1-二甲基乙基，n-戊基，2-甲基丁基，1，1-二甲基丙基，2，2二甲基丙基，3-甲基丁基，n-己基，1-甲基戊基，1，1-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，3-甲基戊基，1，2-二甲基丁基，1，3-二甲基和1-甲基-2乙基丙基的取代。
22.权利要求20的方法，其中所述一种或多种心血管病或不适的症状包括动脉硬化症，冠状动脉疾病，心绞痛，颈动脉疾病，中风，脑动脉硬化，心肌梗塞，脑梗塞，充气囊血管成形术后的再狭窄，高血压，间歇性跛行，异常脂血症，餐后脂血症或黄瘤。
23.权利要求1的方法，其中所述抗高脂血症有效量包括每天约10-约1500mg的所述式I的黄连素化合物或黄连素相关或衍生化合物。
24.权利要求1的方法，其中所述抗高脂血症有效量包括每天约20-约1000mg的所述式I的黄连素化合物或黄连素相关或衍生化合物。
25.权利要求1的方法，其中所述抗高脂血症有效量包括每天约25-约750mg的所述式I的黄连素化合物或黄连素相关或衍生化合物。
26.权利要求1的方法，其中所述抗高脂血症有效量包括每天约50-约500mg的黄连素。
27.权利要求1的方法，其中所述抗高脂血症有效量的所述式I的黄连素化合物或黄连素相关或衍生化合物每天给药一次，二次，三次或四次。
28.权利要求1的方法，其中给药所述有效量的式I的黄连素化合物或黄连素相关或衍生化合物是抗高脂血症有效地降低所述对象总胆固醇至约200mg/dL。
29.权利要求1的方法，其中给药所述有效量的式I的黄连素化合物或黄连素相关或衍生化合物是抗高脂血症有效地降低所述对象总胆固醇至约175mg/dL。
30.权利要求1的方法，其中给药黄连素是抗高脂血症有效地降低所述对象LDL水平至约130mg/dL。
31.权利要求1的方法，其中给药所述有效量的式I的黄连素化合物或黄连素相关或衍生化合物是抗高脂血症有效地降低所述对象LDL水平约20mg/dL-约50mg/dL。
32.权利要求1的方法，其中给药所述有效量的式I的黄连素化合物或黄连素相关或衍生化合物是抗高脂血症有效地降低所述对象甘油三酯至约150mg/dL。
33.权利要求1的方法，其中给药所述有效量的式I的黄连素化合物或黄连素相关或衍生化合物是抗高脂血症有效地降低所述对象甘油三酯约20mg/dL-约50mg/dL。
34.权利要求1的方法，其中给药所述有效量的式I的黄连素化合物或黄连素相关或衍生化合物是抗高脂血症有效地降低所述对象hs-CRP至约2.0mg/L。
35.权利要求1的方法，其中给药所述有效量的式I的黄连素化合物或黄连素相关或衍生化合物是抗高脂血症有效地降低所述对象hs-CRP约0.5mg/L-约2.0mg/L。
36.一种控制哺乳动物对象高脂血症以减少或预防心血管病的方法，包括给所述对象施用抗高脂血症有效量的式I的黄连素化合物或黄连素相关或衍生化合物，或其可药用盐，异构体，对映体，溶剂化物，水合物，多晶型或前药
式I，
其中R1，R2，R3，R4，R8，R9，R10，R11，R12和/或R13各自独立地，共同地，或以任何组合方式选自氢，卤素，羟基，烷基，烷氧基，硝基，氨基，三氟甲基，环烷基，(环烷基)烷基，烷酰基，烷酰氧基，芳基，芳酰基，芳烷基，腈，二烷基氨基，烯基，炔基，羟基烷基，氨基烷基，烷基氨基烷基，二烷基氨基烷基，卤代烷基，羧基烷基，烷氧基烷基，羧基，烷酰基氨基，甲氨酰，氨甲酰，羰基氨基，烷基磺酰氨基，和杂环基。
37.权利要求36的方法，其中R1选自甲基，乙基，羟基，或甲氧基；R2选自H，甲基，乙基，亚甲基；R3选自H，甲基，乙基，亚甲基；R4选自甲基，乙基，羟基，或甲氧基；R8选自直链或支链(C1-C6)烷基，包括选自甲基，乙基，n-丙基，1-甲基乙基，n-丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，1，1-二甲基乙基，n-戊基，2-甲基丁基，1，1-二甲基丙基，2，2二甲基丙基，3-甲基丁基，n-己基，1-甲基戊基，1，1-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，3-甲基戊基，1，2-二甲基丁基，1，3-二甲基和1-甲基-2乙基丙基的取代；R9选自甲基，乙基，羟基，Cl，Br；R10选自甲基，乙基，羟基，Cl，Br；R11选自甲基，乙基，羟基，Cl，Br；R12选自甲基，乙基，羟基，Cl，Br；和R13选自直链或支链(C1-C6)烷基，包括选自甲基，乙基，n-丙基，1-甲基乙基，n-丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，1，1-二甲基乙基，n-戊基，2-甲基丁基，1，1-二甲基丙基，2，2二甲基丙基，3-甲基丁基，n-己基，1-甲基戊基，1，1-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，3-甲基戊基，1，2-二甲基丁基，1，3-二甲基和1-甲基-2乙基丙基的取代。
38.权利要求36的方法，其中所述方法有效减少或预防所述对象一种或多种选自下列的症状，疾病，或不适动脉硬化症，冠状动脉疾病，心绞痛，颈动脉疾病，中风，脑动脉硬化，高血压，心肌梗塞，脑梗塞，充气囊血管成形术后的再狭窄，间歇性跛行，异常脂血症，餐后脂血症，和黄瘤。
39.权利要求36的方法，其中所述高脂血症与所述对象的原发性或继发性高脂血症相关。
40.权利要求36的方法，其中高脂血症与所述对象的家族性高乳糜微粒血症，家族性高胆固醇血症，家族性组合的高脂血症，家族性异常β脂蛋白血症，家族性高甘油三酯血症，家族性缺陷型载脂蛋白B-100，糖尿病，甲状腺功能减退，尿毒症，肾病综合症，肢端肥大症，阻塞性肝病，或异常蛋白血症相关。
41.权利要求36的方法，其中所述高脂血症与所述对象先前或当前使用口服避孕药，糖皮质激素，或抗高血压药相关。
42.权利要求36的方法，其中所述高脂血症与所述对象的不良饮食习惯相关。
43.权利要求36的方法，其中给药所述有效量的式I的黄连素化合物或黄连素相关或衍生化合物是抗高脂血症有效地降低所述对象总胆固醇至约200mg/dL。
44.权利要求36的方法，其中给药所述有效量的式I的黄连素化合物或黄连素相关或衍生化合物是抗高脂血症有效地降低所述对象总胆固醇至约175mg/dL。
45.权利要求36的方法，其中给药所述有效量的式I的黄连素化合物或黄连素相关或衍生化合物是抗高脂血症有效地降低所述对象LDL水平至约130mg/dL。
46.权利要求36的方法，其中给药所述有效量的式I的黄连素化合物或黄连素相关或衍生化合物是抗高脂血症有效地降低所述对象LDL水平约20mg/dL-约50mg/dL。
47.权利要求36的方法，其中给药所述有效量的式I的黄连素化合物或黄连素相关或衍生化合物是抗高脂血症有效地降低所述对象甘油三酯至约150mg/dL。
48.权利要求36的方法，其中给药所述有效量的式I的黄连素化合物或黄连素相关或衍生化合物是抗高脂血症有效地降低所述对象甘油三酯约20mg/dL-约50mg/dL。
49.权利要求36的方法，其中给药所述有效量的式I的黄连素化合物或黄连素相关或衍生化合物是抗高脂血症有效地降低所述对象hs-CRP至约2.0mg/L。
50.权利要求36的方法，其中给药所述有效量的式I的黄连素化合物或黄连素相关或衍生化合物是抗高脂血症有效地降低所述对象hs-CRP约0.5mg/L-约2.0mg/L。
51.一种治疗一种或多种心血管病症状的方法，包括给哺乳动物对象施用有效量的式I的黄连素化合物或黄连素相关或衍生化合物，或其可药用盐，异构体，对映体，溶剂化物，水合物，多晶型或前药
式I，
其中R1，R2，R3，R4，R8，R9，R10，R11，R12和/或R13各自独立地，共同地，或以任何组合方式选自氢，卤素，羟基，烷基，烷氧基，硝基，氨基，三氟甲基，环烷基，(环烷基)烷基，烷酰基，烷酰氧基，芳基，芳酰基，芳烷基，腈，二烷基氨基，烯基，炔基，羟基烷基，氨基烷基，烷基氨基烷基，二烷基氨基烷基，卤代烷基，羧基烷基，烷氧基烷基，羧基，烷酰基氨基，甲氨酰，氨甲酰，羰基氨基，烷基磺酰氨基，和杂环基。
52.权利要求51的方法，其中R1选自甲基，乙基，羟基，或甲氧基；R2选自H，甲基，乙基，亚甲基；R3选自H，甲基，乙基，亚甲基；R4选自甲基，乙基，羟基，或甲氧基；R8选自直链或支链(C1-C6)烷基，包括选自甲基，乙基，n-丙基，1-甲基乙基，n-丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，1，1-二甲基乙基，n-戊基，2-甲基丁基，1，1-二甲基丙基，2，2二甲基丙基，3-甲基丁基，n-己基，1-甲基戊基，1，1-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，3-甲基戊基，1，2-二甲基丁基，1，3-二甲基和1-甲基-2乙基丙基的取代；R9选自甲基，乙基，羟基，Cl，Br；R10选自甲基，乙基，羟基，Cl，Br；R11选自甲基，乙基，羟基，Cl，Br；R12选自甲基，乙基，羟基，Cl，Br；和R13选自直链或支链(C1-C6)烷基，包括选自甲基，乙基，n-丙基，1-甲基乙基，n-丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，1，1-二甲基乙基，n-戊基，2-甲基丁基，1，1-二甲基丙基，2，2二甲基丙基，3-甲基丁基，n-己基，1-甲基戊基，1，1-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，3-甲基戊基，1，2-二甲基丁基，1，3-二甲基和1-甲基-2乙基丙基的取代。
53.权利要求51的方法，其中所述一种或多种症状包括呼吸短缺，胸疼，腿痛，疲倦，混乱，视力变化，尿血，鼻血，不规则心跳，失衡或失调，虚弱，或眩晕。
54.预防或缓解哺乳动物对象高脂血症的组合物，包括抗高脂血症有效量的式I的黄连素化合物或黄连素相关或衍生化合物，或其可药用盐，异构体，对映体，溶剂化物，水合物，多晶型或前药
式I，
其中R1，R2，R3，R4，R8，R9，R10，R11，R12和/或R13各自独立地，共同地，或以任何组合方式选自氢，卤素，羟基，烷基，烷氧基，硝基，氨基，三氟甲基，环烷基，(环烷基)烷基，烷酰基，烷酰氧基，芳基，芳酰基，芳烷基，腈，二烷基氨基，烯基，炔基，羟基烷基，氨基烷基，烷基氨基烷基，二烷基氨基烷基，卤代烷基，羧基烷基，烷氧基烷基，羧基，烷酰基氨基，甲氨酰，氨甲酰，羰基氨基，烷基磺酰氨基，和杂环基。
55.权利要求54的组合物，其中R1选自甲基，乙基，羟基，或甲氧基；R2选自H，甲基，乙基，亚甲基；R3选自H，甲基，乙基，亚甲基；R4选自甲基，乙基，羟基，或甲氧基；R8选自直链或支链(C1-C6)烷基，包括选自甲基，乙基，n-丙基，1-甲基乙基，n-丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，1，1-二甲基乙基，n-戊基，2-甲基丁基，1，1-二甲基丙基，2，2二甲基丙基，3-甲基丁基，n-己基，1-甲基戊基，1，1-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，3-甲基戊基，1，2-二甲基丁基，1，3-二甲基和1-甲基-2乙基丙基的取代；R9选自甲基，乙基，羟基，Cl，Br；R10选自甲基，乙基，羟基，Cl，Br；R11选自甲基，乙基，羟基，Cl，Br；R12选自甲基，乙基，羟基，Cl，Br；和R13选自直链或支链(C1-C6)烷基，包括选自甲基，乙基，n-丙基，1-甲基乙基，n-丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，1，1-二甲基乙基，n-戊基，2-甲基丁基，1，1-二甲基丙基，2，2二甲基丙基，3-甲基丁基，n-己基，1-甲基戊基，1，1-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，3-甲基戊基，1，2-二甲基丁基，1，3-二甲基和1-甲基-2乙基丙基的取代。
56.权利要求55的组合物，其中式I的黄连素化合物或黄连素相关或衍生化合物为黄连素硫酸盐，黄连素盐酸盐，黄连素氯化物，巴马亭氯化物，含氧黄连素，二氢黄连素，8-氰基二氢黄连素，四氢黄连素N-氧化物，四氢黄连素，N-甲基四氢黄连素鎓碘化物，6-原黄连素，9-乙氧基羰基黄连素，9-N，N-二甲基甲氨酰黄连素和12-溴代黄连素，黄连素叠氮化物，或黄连素甜菜碱。
57.治疗或预防哺乳动物对象高脂血症的组合物，包括抗高脂血症有效量的式I的黄连素化合物或黄连素相关或衍生化合物，或其可药用盐，异构体，对映体，溶剂化物，水合物，多晶型或前药
式I，
其中R1，R2，R3，R4，R8，R9，R10，R11，R12和/或R13各自独立地，共同地，或以任何组合方式选自氢，卤素，羟基，烷基，烷氧基，硝基，氨基，三氟甲基，环烷基，(环烷基)烷基，烷酰基，烷酰氧基，芳基，芳酰基，芳烷基，腈，二烷基氨基，烯基，炔基，羟基烷基，氨基烷基，烷基氨基烷基，二烷基氨基烷基，卤代烷基，羧基烷基，烷氧基烷基，羧基，烷酰基氨基，甲氨酰，氨甲酰，羰基氨基，烷基磺酰氨基，和杂环基；
以及心血管病治疗中有用的第二抗高血脂剂或其他辅助治疗剂。
58.权利要求57的组合物，其中R1选自甲基，乙基，羟基，或甲氧基；R2选自H，甲基，乙基，亚甲基；R3选自H，甲基，乙基，亚甲基；R4选自甲基，乙基，羟基，或甲氧基；R8选自直链或支链(C1-C6)烷基，包括选自甲基，乙基，n-丙基，1-甲基乙基，n-丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，1，1-二甲基乙基，n-戊基，2-甲基丁基，1，1-二甲基丙基，2，2二甲基丙基，3-甲基丁基，n-己基，1-甲基戊基，1，1-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，3-甲基戊基，1，2-二甲基丁基，1，3-二甲基和1-甲基-2乙基丙基的取代；R9选自甲基，乙基，羟基，Cl，Br；R10选自甲基，乙基，羟基，Cl，Br；R11选自甲基，乙基，羟基，Cl，Br；R12选自甲基，乙基，羟基，Cl，Br；和R13选自直链或支链(C1-C6)烷基，包括选自甲基，乙基，n-丙基，1-甲基乙基，n-丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，1，1-二甲基乙基，n-戊基，2-甲基丁基，1，1-二甲基丙基，2，2二甲基丙基，3-甲基丁基，n-己基，1-甲基戊基，1，1-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，3-甲基戊基，1，2-二甲基丁基，1，3-二甲基和1-甲基-2乙基丙基的取代。
59.权利要求57的组合物，其中第二抗高血脂剂或辅助治疗剂选自胆固醇摄取抑制剂；胆固醇生物合成抑制剂，包括HMG-CoA还原酶抑制剂或他汀；HMG-CoA合酶抑制剂；鲨烯环氧酶抑制剂和鲨烯合成酶抑制剂；酰基-辅酶A胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂，包括甲亚油酰胺；普罗布考；烟酸及其盐；烟酰胺；胆固醇吸收抑制剂，包括β-谷甾醇和依泽替米贝；胆汁酸螯合剂阴离子交换树脂，包括消胆胺，考来替泊，colesevelam和交联葡聚糖的二烷基氨基烷基衍生物；LDL受体诱导剂；贝特，包括降甾醇酸，苯扎贝特，非诺贝特和吉非贝齐；维生素B6及其可药用盐；维生素B12，包括氰钴胺素和羟钴胺素；维生素B3；抗氧化维生素，包括维生素C，维生素E和β胡萝卜素；β阻断剂；血管收缩素II受体(AT1)拮抗剂；血管收缩素-转化酶抑制剂，肾素抑制剂；血小板凝集抑制剂，包括纤维蛋白原受体拮抗剂；激素，包括雌激素；胰岛素；离子交换树脂；欧米伽-3油；苯氟雷司；二十六烷五烯酸乙酯；和安氯地平。
60.权利要求57的组合物，其中第二抗高血脂剂或辅助治疗剂为他汀或HMG-CoA还原酶抑制剂。
61.权利要求60的组合物，其中他汀或HMG-CoA还原酶抑制剂为洛伐他汀，辛伐他汀，普伐他汀，氟伐他汀，罗苏伐他汀，匹伐他汀，或阿托伐他汀。
62.权利要求57的组合物，其中第二抗高血脂剂或辅助治疗剂为胆固醇摄取抑制剂或胆固醇生物合成抑制剂。
63.权利要求57的组合物，其中第二抗高血脂剂或辅助治疗剂为酰基-辅酶A胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂。
64.权利要求63的组合物，其中酰基-辅酶A胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂为甲亚油酰胺或普罗布考。
65.权利要求57的组合物，其中第二抗高血脂剂或辅助治疗剂为胆固醇吸收抑制剂。
66.权利要求65的组合物，其中胆固醇吸收抑制剂为β-谷甾醇或依泽替米贝。
67.权利要求57的组合物，其中第二抗高血脂剂或辅助治疗剂为阴离子交换树脂。
68.权利要求67的组合物，其中阴离子交换树脂为消胆胺，考来替泊，colesevelam或二烷基氨基烷基衍生物。
69.权利要求57的组合物，其中第二抗高血脂剂或辅助治疗剂为贝特。
70.权利要求69的组合物，其中贝特为降甾醇酸，苯扎贝特，非诺贝特或吉非贝齐。
71.权利要求57的组合物，其中第二抗高血脂剂或辅助治疗剂为草本植物来源的产物或提取物。
72.权利要求71的组合物，其中草本植物来源的产物或提取物获自或选自姜黄色素，gugulipid，大蒜，维生素E，大豆，可溶性纤维，鱼油，绿茶，肉碱，铬辅酶Q10，维生素C，β胡萝卜素，葡萄籽提取物，泛酸，红酵母米，和蜂王浆。
73.权利要求57的组合物，其中给药黄连素为抗高脂血症有效地降低所述对象总胆固醇至约200mg/dL。
74.权利要求57的组合物，其中给药黄连素为抗高脂血症有效地降低所述对象总胆固醇至约175mg/dL。
75.权利要求57的组合物，其中给药黄连素为抗高脂血症有效地降低所述对象LDL水平至约130mg/dL。
76.权利要求57的组合物，其中给药所述有效量的式I的黄连素化合物或黄连素相关或衍生化合物为抗高脂血症有效地降低所述对象LDL水平约20mg/dL-约50mg/dL。
77.权利要求53的组合物，其中给药所述有效量的式I的黄连素化合物或黄连素相关或衍生化合物为抗高脂血症有效地降低所述对象甘油三酯至约150mg/dL。
78.权利要求57的组合物，其中给药所述有效量的式I的黄连素化合物或黄连素相关或衍生化合物为抗高脂血症有效地降低所述对象甘油三酯约20mg/dL-约50mg/dL。
79.权利要求57的组合物，其中给药所述有效量的式I的黄连素化合物或黄连素相关或衍生化合物为抗高脂血症有效地降低所述对象hs-CRP至约2.0mg/L。
80.权利要求57的组合物，其中给药黄连素为抗高脂血症有效地降低所述对象hs-CRP约0.5mg/L-约2.0mg/L。
81.一种调节哺乳动物对象LDLR表达的方法，包括给所述对象施用有效量的式I的黄连素化合物或黄连素相关或衍生化合物，或其可药用盐，异构体，对映体，溶剂化物，水合物，多晶型或前药
式I，
其中R1，R2，R3，R4，R8，R9，R10，R11，R12和/或R13各自独立地，共同地，或以任何组合方式选自氢，卤素，羟基，烷基，烷氧基，硝基，氨基，三氟甲基，环烷基，(环烷基)烷基，烷酰基，烷酰氧基，芳基，芳酰基，芳烷基，腈，二烷基氨基，烯基，炔基，羟基烷基，氨基烷基，烷基氨基烷基，二烷基氨基烷基，卤代烷基，羧基烷基，烷氧基烷基，羧基，烷酰基氨基，甲氨酰，氨甲酰，羰基氨基，烷基磺酰氨基，和杂环基；
以及心血管病治疗中有用的第二抗高血脂剂或其他辅助治疗剂。
82.权利要求81的方法，其中R1选自甲基，乙基，羟基，或甲氧基；R2选自H，甲基，乙基，亚甲基；R3选自H，甲基，乙基，亚甲基；R4选自甲基，乙基，羟基，或甲氧基；R8选自直链或支链(C1-C6)烷基，包括选自甲基，乙基，n-丙基，1-甲基乙基，n-丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，1，1-二甲基乙基，n-戊基，2-甲基丁基，1，1-二甲基丙基，2，2二甲基丙基，3-甲基丁基，n-己基，1-甲基戊基，1，1-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，3-甲基戊基，1，2-二甲基丁基，1，3-二甲基和1-甲基-2乙基丙基的取代；R9选自甲基，乙基，羟基，Cl，Br；R10选自甲基，乙基，羟基，Cl，Br；R11选自甲基，乙基，羟基，Cl，Br；R12选自甲基，乙基，羟基，Cl，Br；和R13选自直链或支链(C1-C6)烷基，包括选自甲基，乙基，n-丙基，1-甲基乙基，n-丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，1，1-二甲基乙基，n-戊基，2-甲基丁基，1，1-二甲基丙基，2，2二甲基丙基，3-甲基丁基，n-己基，1-甲基戊基，1，1-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，3-甲基戊基，1，2-二甲基丁基，1，3-二甲基和1-甲基-2乙基丙基的取代。
83.权利要求81的方法，其中所述哺乳动物对象选自哺乳动物细胞或细胞培养物，哺乳动物组织或组织外植体，哺乳动物器官或器官外植体，或哺乳动物个体。
84.增加哺乳动物对象LDLR表达的组合物，包括LDLR增加有效量的黄连素或其可药用盐，异构体，对映体，溶剂化物，水合物，多晶型或前药。
85.增加哺乳动物细胞，组织，器官，或个体LDLR表达的组合物，包括LDLR有效量的式I的黄连素化合物或黄连素相关或衍生化合物，或其可药用盐，异构体，对映体，溶剂化物，水合物，多晶型或前药
式I，
其中R1，R2，R3，R4，R8，R9，R10，R11，R12和/或R13各自独立地，共同地，或以任何组合方式选自氢，卤素，羟基，烷基，烷氧基，硝基，氨基，三氟甲基，环烷基，(环烷基)烷基，烷酰基，烷酰氧基，芳基，芳酰基，芳烷基，腈，二烷基氨基，烯基，炔基，羟基烷基，氨基烷基，烷基氨基烷基，二烷基氨基烷基，卤代烷基，羧基烷基，烷氧基烷基，羧基，烷酰基氨基，甲氨酰，氨甲酰，羰基氨基，烷基磺酰氨基，和杂环基，及其黄连素类似物或可药用盐，异构体，对映体，溶剂化物，水合物，多晶型或前药。
86.权利要求85的组合物，其中R1选自甲基，乙基，羟基，或甲氧基；R2选自H，甲基，乙基，亚甲基；R3选自H，甲基，乙基，亚甲基；R4选自甲基，乙基，羟基，或甲氧基；R8选自直链或支链(C1-C6)烷基，包括选自甲基，乙基，n-丙基，1-甲基乙基，n-丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，1，1-二甲基乙基，n-戊基，2-甲基丁基，1，1-二甲基丙基，2，2二甲基丙基，3-甲基丁基，n-己基，1-甲基戊基，1，1-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，3-甲基戊基，1，2-二甲基丁基，1，3-二甲基和1-甲基-2乙基丙基的取代；R9选自甲基，乙基，羟基，Cl，Br；R10选自甲基，乙基，羟基，Cl，Br；R11选自甲基，乙基，羟基，Cl，Br；R12选自甲基，乙基，羟基，Cl，Br；和R13选自直链或支链(C1-C6)烷基，包括选自甲基，乙基，n-丙基，1-甲基乙基，n-丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，1，1-二甲基乙基，n-戊基，2-甲基丁基，1，1-二甲基丙基，2，2二甲基丙基，3-甲基丁基，n-己基，1-甲基戊基，1，1-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，3-甲基戊基，1，2-二甲基丁基，1，3-二甲基和1-甲基-2乙基丙基的取代。
87.权利要求85的组合物，其中式I的黄连素化合物或黄连素相关或衍生化合物选自黄连素硫酸盐，黄连素盐酸盐，黄连素氯化物，巴马亭氯化物，含氧黄连素，二氢黄连素，8-氰基二氢黄连素，四氢黄连素N-氧化物，四氢黄连素，N-甲基四氢黄连素鎓碘化物，6-原黄连素，9-乙氧基羰基黄连素，9-N，N-二甲基甲氨酰黄连素和12-溴代黄连素，黄连素叠氮化物，和黄连素甜菜碱。
88.一种增加哺乳动物细胞，组织，器官或个体LDLR稳定性的方法，包括给所述哺乳动物对象施用有效量的式I的黄连素化合物或黄连素相关或衍生化合物，或其可药用盐，异构体，对映体，溶剂化物，水合物，多晶型或前药
实施例I，
其中R1，R2，R3，R4，R8，R9，R10，R11，R12和/或R13各自独立地，共同地，或以任何组合方式选自氢，卤素，羟基，烷基，烷氧基，硝基，氨基，三氟甲基，环烷基，(环烷基)烷基，烷酰基，烷酰氧基，芳基，芳酰基，芳烷基，腈，二烷基氨基，烯基，炔基，羟基烷基，氨基烷基，烷基氨基烷基，二烷基氨基烷基，卤代烷基，羧基烷基，烷氧基烷基，羧基，烷酰基氨基，甲氨酰，氨甲酰，羰基氨基，烷基磺酰氨基，和杂环基，及其黄连素类似物或可药用盐，异构体，对映体，溶剂化物，水合物，多晶型或前药。
89.权利要求88的方法，其中R1选自甲基，乙基，羟基，或甲氧基；R2选自H，甲基，乙基，亚甲基；R3选自H，甲基，乙基，亚甲基；R4选自甲基，乙基，羟基，或甲氧基；R8选自直链或支链(C1-C6)烷基，包括选自甲基，乙基，n-丙基，1-甲基乙基，n-丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，1，1-二甲基乙基，n-戊基，2-甲基丁基，1，1-二甲基丙基，2，2二甲基丙基，3-甲基丁基，n-己基，1-甲基戊基，1，1-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，3-甲基戊基，1，2-二甲基丁基，1，3-二甲基和1-甲基-2乙基丙基的取代；R9选自甲基，乙基，羟基，Cl，Br；R10选自甲基，乙基，羟基，Cl，Br；R11选自甲基，乙基，羟基，Cl，Br；R12选自甲基，乙基，羟基，Cl，Br；和R13选自直链或支链(C1-C6)烷基，包括选自甲基，乙基，n-丙基，1-甲基乙基，n-丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，1，1-二甲基乙基，n-戊基，2-甲基丁基，1，1-二甲基丙基，2，2二甲基丙基，3-甲基丁基，n-己基，1-甲基戊基，1，1-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，3-甲基戊基，1，2-二甲基丁基，1，3-二甲基和1-甲基-2乙基丙基的取代。
90.权利要求88的方法，其中式I的黄连素化合物或黄连素相关或衍生化合物选自黄连素硫酸盐，黄连素盐酸盐，黄连素氯化物，巴马亭氯化物，含氧黄连素，二氢黄连素，8-氰基二氢黄连素，四氢黄连素N-氧化物，四氢黄连素，N-甲基四氢黄连素鎓碘化物，6-原黄连素，9-乙氧基羰基黄连素，9-N，N-二甲基甲氨酰黄连素和12-溴代黄连素，黄连素叠氮化物，和黄连素甜菜碱。
91.增加哺乳动物细胞，组织，器官，或个体LDLR稳定性的组合物，包括LDLR稳定量的式I的黄连素化合物或黄连素相关或衍生化合物，或其可药用盐，异构体，对映体，溶剂化物，水合物，多晶型或前药
式I，
其中R1，R2，R3，R4，R8，R9，R10，R11，R12和/或R13各自独立地，共同地，或以任何组合方式选自氢，卤素，羟基，烷基，烷氧基，硝基，氨基，三氟甲基，环烷基，(环烷基)烷基，烷酰基，烷酰氧基，芳基，芳酰基，芳烷基，腈，二烷基氨基，烯基，炔基，羟基烷基，氨基烷基，烷基氨基烷基，二烷基氨基烷基，卤代烷基，羧基烷基，烷氧基烷基，羧基，烷酰基氨基，甲氨酰，氨甲酰，羰基氨基，烷基磺酰氨基，和杂环基，及其黄连素类似物或可药用盐，异构体，对映体，溶剂化物，水合物，多晶型或前药。
92.权利要求91的组合物，其中R1选自甲基，乙基，羟基，或甲氧基；R2选自H，甲基，乙基，亚甲基；R3选自H，甲基，乙基，亚甲基；R4选自甲基，乙基，羟基，或甲氧基；R8选自直链或支链(C1-C6)烷基，包括选自甲基，乙基，n-丙基，1-甲基乙基，n-丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，1，1-二甲基乙基，n-戊基，2-甲基丁基，1，1-二甲基丙基，2，2二甲基丙基，3-甲基丁基，n-己基，1-甲基戊基，1，1-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，3-甲基戊基，1，2-二甲基丁基，1，3-二甲基和1-甲基-2乙基丙基的取代；R9选自甲基，乙基，羟基，Cl，Br；R10选自甲基，乙基，羟基，Cl，Br；R11选自甲基，乙基，羟基，Cl，Br；R12选自甲基，乙基，羟基，Cl，Br；和R13选自直链或支链(C1-C6)烷基，包括选自甲基，乙基，n-丙基，1-甲基乙基，n-丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，1，1-二甲基乙基，n-戊基，2-甲基丁基，1，1-二甲基丙基，2，2二甲基丙基，3-甲基丁基，n-己基，1-甲基戊基，1，1-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，3-甲基戊基，1，2-二甲基丁基，1，3-二甲基和1-甲基-2乙基丙基的取代。
93.权利要求91的组合物，其中式I的黄连素化合物或黄连素相关或衍生化合物选自黄连素硫酸盐，黄连素盐酸盐，黄连素氯化物，巴马亭氯化物，含氧黄连素，二氢黄连素，8-氰基二氢黄连素，四氢黄连素N-氧化物，四氢黄连素，N-甲基四氢黄连素鎓碘化物，6-原黄连素，9-乙氧基羰基黄连素，9-N，N-二甲基甲氨酰黄连素和12-溴代黄连素，黄连素叠氮化物，和黄连素甜菜碱。
94.一种调节选自哺乳动物细胞，组织，器官，或个体的哺乳动物对象ERK活化的方法，包括给所述对象施用ERK活化调节有效量的式I的黄连素化合物或黄连素相关或衍生化合物，或其可药用盐，异构体，对映体，溶剂化物，水合物，多晶型或前药
式I，
其中R1，R2，R3，R4，R8，R9，R10，R11，R12和/或R13各自独立地，共同地，或以任何组合方式选自氢，卤素，羟基，烷基，烷氧基，硝基，氨基，三氟甲基，环烷基，(环烷基)烷基，烷酰基，烷酰氧基，芳基，芳酰基，芳烷基，腈，二烷基氨基，烯基，炔基，羟基烷基，氨基烷基，烷基氨基烷基，二烷基氨基烷基，卤代烷基，羧基烷基，烷氧基烷基，羧基，烷酰基氨基，甲氨酰，氨甲酰，羰基氨基，烷基磺酰氨基，和杂环基，及其黄连素类似物或可药用盐，异构体，对映体，溶剂化物，水合物，多晶型或前药。
95.权利要求94的方法，其中R1选自甲基，乙基，羟基，或甲氧基；R2选自H，甲基，乙基，亚甲基；R3选自H，甲基，乙基，亚甲基；R4选自甲基，乙基，羟基，或甲氧基；R8选自直链或支链(C1-C6)烷基，包括选自甲基，乙基，n-丙基，1-甲基乙基，n-丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，1，1-二甲基乙基，n-戊基，2-甲基丁基，1，1-二甲基丙基，2，2二甲基丙基，3-甲基丁基，n-己基，1-甲基戊基，1，1-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，3-甲基戊基，1，2-二甲基丁基，1，3-二甲基和1-甲基-2乙基丙基的取代；R9选自甲基，乙基，羟基，Cl，Br；R10选自甲基，乙基，羟基，Cl，Br；R11选自甲基，乙基，羟基，Cl，Br；R12选自甲基，乙基，羟基，Cl，Br；和R13选自直链或支链(C1-C6)烷基，包括选自甲基，乙基，n-丙基，1-甲基乙基，n-丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，1，1-二甲基乙基，n-戊基，2-甲基丁基，1，1-二甲基丙基，2，2二甲基丙基，3-甲基丁基，n-己基，1-甲基戊基，1，1-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，3-甲基戊基，1，2-二甲基丁基，1，3-二甲基和1-甲基-2乙基丙基的取代。
96.权利要求94的方法，其中式I的黄连素化合物或黄连素相关或衍生化合物选自黄连素硫酸盐，黄连素盐酸盐，黄连素氯化物，巴马亭氯化物，含氧黄连素，二氢黄连素，8-氰基二氢黄连素，四氢黄连素N-氧化物，四氢黄连素，N-甲基四氢黄连素鎓碘化物，6-原黄连素，9-乙氧基羰基黄连素，9-N，N-二甲基甲氨酰黄连素和12-溴代黄连素，黄连素叠氮化物，和黄连素甜菜碱。
97.一种降低选自哺乳动物细胞，组织，器官，或个体的哺乳动物对象胆固醇的方法，包括给所述对象施用降胆固醇有效量的式I的黄连素化合物或黄连素相关或衍生化合物，或其可药用盐，异构体，对映体，溶剂化物，水合物，多晶型或前药
式I，
其中R1，R2，R3，R4，R8，R9，R10，R11，R12和/或R13各自独立地，共同地，或以任何组合方式选自氢，卤素，羟基，烷基，烷氧基，硝基，氨基，三氟甲基，环烷基，(环烷基)烷基，烷酰基，烷酰氧基，芳基，芳酰基，芳烷基，腈，二烷基氨基，烯基，炔基，羟基烷基，氨基烷基，烷基氨基烷基，二烷基氨基烷基，卤代烷基，羧基烷基，烷氧基烷基，羧基，烷酰基氨基，甲氨酰，氨甲酰，羰基氨基，烷基磺酰氨基，和杂环基，及其黄连素类似物或可药用盐，异构体，对映体，溶剂化物，水合物，多晶型或前药。
98.权利要求97的方法，其中R1选自甲基，乙基，羟基，或甲氧基；R2选自H，甲基，乙基，亚甲基；R3选自H，甲基，乙基，亚甲基；R4选自甲基，乙基，羟基，或甲氧基；R8选自直链或支链(C1-C6)烷基，包括选自甲基，乙基，n-丙基，1-甲基乙基，n-丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，1，1-二甲基乙基，n-戊基，2-甲基丁基，1，1-二甲基丙基，2，2二甲基丙基，3-甲基丁基，n-己基，1-甲基戊基，1，1-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，3-甲基戊基，1，2-二甲基丁基，1，3-二甲基和1-甲基-2乙基丙基的取代；R9选自甲基，乙基，羟基，Cl，Br；R10选自甲基，乙基，羟基，Cl，Br；R11选自甲基，乙基，羟基，Cl，Br；R12选自甲基，乙基，羟基，Cl，Br；和R13选自直链或支链(C1-C6)烷基，包括选自甲基，乙基，n-丙基，1-甲基乙基，n-丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，1，1-二甲基乙基，n-戊基，2-甲基丁基，1，1-二甲基丙基，2，2二甲基丙基，3-甲基丁基，n-己基，1-甲基戊基，1，1-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，3-甲基戊基，1，2-二甲基丁基，1，3-二甲基和1-甲基-2乙基丙基的取代。
99.权利要求97的方法，其中式I的黄连素化合物或黄连素相关或衍生化合物选自黄连素硫酸盐，黄连素盐酸盐，黄连素氯化物，巴马亭氯化物，含氧黄连素，二氢黄连素，8-氰基二氢黄连素，四氢黄连素N-氧化物，四氢黄连素，N-甲基四氢黄连素鎓碘化物，6-原黄连素，9-乙氧基羰基黄连素，9-N，N-二甲基甲氨酰黄连素和12-溴代黄连素，黄连素叠氮化物，和黄连素甜菜碱。
100.权利要求97的方法，进一步包括给所述对象施用第二降胆固醇剂。
101.权利要求100的方法，其中第二降胆固醇剂与所述黄连素一起以组合制剂形式给药至所述对象。
102.权利要求100的方法，其中第二降胆固醇剂在给药所述黄连素至对象的同时，之前，或之后以协同给药方案给药至所述对象。
103.权利要求100的方法，其中第二降胆固醇剂选自血浆HDL-升高剂，胆固醇生物合成抑制剂，HMG-CoA还原酶抑制剂，HMG-CoA合酶抑制剂，鲨烯环氧酶抑制剂，鲨烯合成酶抑制剂，酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶抑制剂，烟酰胺，胆固醇吸收抑制剂，胆汁酸螯合剂，阴离子交换树脂，激素，胰岛素，贝特，维生素B6，维生素B12，维生素B3，抗氧化维生素，β阻断剂，血管收缩素II受体(AT1)拮抗剂，血管收缩素-转化酶抑制剂，肾素抑制剂，血小板凝集抑制剂，离子交换树脂，欧米伽-3油，苯氟雷司，或胆固醇摄取抑制剂。
104.权利要求100的方法，其中所述降胆固醇有效量包括每天约20mg-约1500mg所述式I的黄连素化合物或黄连素相关或衍生化合物。
105.权利要求100的方法，其中所述降胆固醇有效量包括每天约25mg-约750mg所述式I的黄连素化合物或黄连素相关或衍生化合物。
106.权利要求100的方法，其中所述胆固醇有效量包括每天约50mg-约500mg所述式I的黄连素化合物或黄连素相关或衍生化合物。
107.权利要求100的方法，其中所述降胆固醇有效量的所述式I的黄连素化合物或黄连素相关或衍生化合物为每天给药一次，二次，三次，或四次。
108.权利要求100的方法，其中给药所述有效量的式I的黄连素化合物或黄连素相关或衍生化合物有效降低所述对象总胆固醇至约200mg/dL。
109.权利要求100的方法，其中给药所述有效量的式I的黄连素化合物或黄连素相关或衍生化合物有效降低所述对象总胆固醇至约175mg/dL。
全文摘要
本发明为预防和治疗哺乳动物对象高脂血症，高胆固醇，和/或心血管病提供涉及黄连素化合物或黄连素相关或衍生化合物的方法和组合物。本发明方法和组合物有效用于预防和治疗动脉硬化症，冠状动脉疾病，心绞痛，颈动脉疾病，中风，脑动脉硬化，高血压，心肌梗塞，脑梗塞，充气囊血管成形术后的再狭窄，间歇性跛行，异常脂血症，餐后脂血症或黄瘤。提供的其他组合物和方法采用黄连素化合物或黄连素相关或衍生化合物与第二抗高血脂剂，或不同治疗剂组合，以针对高脂血症和/或心血管病生成更有效的治疗工具，和/或双重活性治疗方法和制剂，用于预防或减少高脂血症和一种或多种与哺乳动物对象高脂血症病相关的因果性或相关性症状或不适。
文档编号A61P3/06GK101102768SQ200580039050
公开日2008年1月9日 申请日期2005年9月19日 优先权日2004年9月17日
发明者蒋建东, 孔维佳, 赵立勋, 宋丹青, 敬 魏 申请人:中国医学科学院医药生物技术研究所