专利名称：治疗高脂血症的药物组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种含有阿托伐他汀与烟酸缓释制剂的组合而成的复方制剂，用于治疗原发 性高脂血症(杂合子家族性和非家族性)和混合型血脂异常(Frederickson IIa和IIb型)。
背景技术：
高脂血症是指血清中胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)和(或)低密度脂蛋白(LDL)过高和(或) 血清高密度脂蛋白(HDL)过低的一种全身脂代谢异常。
混合型血脂异常是指高低密度脂蛋白(LDL)血症伴随高甘油三酯(TG)血症及/或低高 密度脂蛋白(HDL)血症和严重的高低密度脂蛋白(LDL)血症等混合型的血脂异常类型。
这两种疾病在治疗.匕使用 种降脂药难以使血脂水平满意达标，常需要联合作用机制不 同的降脂药物来治疗。
近年来，无论在西方还是东方国家，心血管疾病作为严重危害人类健康的一类疾病，发 病率和死亡率都呈明显上升态势，据世界卫生组织统计，全世界每年大约有1500万人死于 心脑血管疾病。在我国，心脑血管疾病发生率高达8%,死亡率接近总死亡率的50%，平均 每20分钟就有一人因心脑血管疾病而死亡。心脑血管疾病主要源于动脉粥样硬化，而80% 以上的动脉粥样硬化由高脂血症造成。据调查，15-70岁作过血脂检査的人群中，高脂血症 者占40%。
随着医药科学的不断发展，人们认识到高血脂是发生冠心病及高血压的主要危险因素。 高脂血症初期多数没有临床症状，该病对身体的损害是隐匿、逐渐、进行性和全身性的。它 的直接损害是加速全身动脉粥样硬化，因为全身的重要器官都要依靠动脉供血、供氧， 一旦 动脉被粥样斑块堵塞，就会导致严重后果。动脉硬化引起的肾功能衰竭等，都与高脂血症密 切相关。大量研究资料表明，高脂血症是脑卒中、冠心病、心肌梗死、心脏猝死独立而重要 的危险因素。此外，高脂血症也是促进高血压、糖耐量异常、糖尿病的一个重要危险因素。 高脂血症还可导致脂肪肝、肝硬化、胆石症、胰腺炎、眼底出血、失明、周围血管疾病、跛 行、高尿酸血症。有些原发性和家族性高脂血症患者还可出现腱状、结节状、掌平面及眼眶 周围黄色瘤、青年角膜弓等。
20多年以来，通过冠心病二级和一级预防的诸多临床试验己经证实，降低血清低密度脂蛋白胆固醇(LDL)能够显著降低心血管病发病率、病死率及总死亡率。而近年来，相继幵发 上市的新型他汀类调脂药物，能够有效的降低血清低密度脂蛋白(LDL)血胆固醇，从1994年 以来，相继发表了 5项具有里程碑意义的大规模临床研究(4S、 WOSCAPS、 CARE、 LIPID、 AFCAPS/TexsCAPS)，其结果都一致证实应用他汀类降脂药物能明显降低血桨胆固醇(主要 是LDL)水平，同时能显著降低冠心病人群和非冠心病人群中冠脉事件发生率和冠心病病死 率，而不增加非心血管疾病的死亡率。所以，降低LDL已成为冠心病防治的重要措施之一。 他汀类调血脂药物为一类很有前途的药物，阿托伐他汀就是其中疗效最好的之一。
阿托伐他汀是一种HMG-CoA还原酶抑制剂，它的作用特点(1)阻止内源性胆固醇的合 成。降低血液中低密度、极低密度和中密度脂蛋白(LDL、 VLDL、 TDL)。 (2)能轻度升高高密 度脂蛋白(HDL),副作用少而轻。临床上主要用于杂合性家族性高胆固醇血症，严重原发性高 胆固醇血症，轻型原发性高胆固醇血症等。
烟酸是一种水溶性维生素，在体内转化为烟酰胺后，发挥药理作用，后者是辅酶I和辅 酶II的组成部分，参与体内脂质代谢，组织呼吸的氧化过程和糖无分解的过程。烟酸还可降 低辅酶A的利用；通过抑制密度蛋白的合成而影响胆固醇的合成，大剂量尚可降低血清胆固 醇及甘油三酯的浓度，同时增加高密度脂蛋白，且有周围血管扩张作用。
现有技术中公开了一些的关于他汀类药物与烟酸组合治疗高脂血症，例如，中国专利申 请02129253.1公开了含烟酸和他汀类药物的药物。该专利公开了烟酸与洛伐他汀、辛伐他汀、 普伐他汀或氟伐他汀组合，该组合物制备成双层片，其中一层为烟酸的缓释层， 一层为他汀 类药物的速释层。中国专利申请200410084430.2公开了含阿伐他汀降血脂组合物及其用途， 该专利公开了阿伐他汀与泛硫乙胺、黄酮类药物组合来治疗高脂血症。中国专利申 请200510112698.7公开并授权了复方烟酸缓释胶囊及其制备方法，该专利公开并授权了洛 伐他汀与烟酸组合制备成缓释胶囊，其中烟酸制备成缓释小丸的制备，而洛伐他汀制备成速 释小丸，最后将两种小丸装入胶囊屮，来治疗高脂血症。
2001年12月FDA批准了 Kos Pharmaceuticals公司开发的降脂药物复方洛伐他汀烟酸 缓释片(Niacin Extended-release and Lovastatin Tablets), 2008年2月FDA批准了 ABBOTT公司新的复方制剂辛伐他汀烟酸缓释片(niacin extended-release and
simvastatin Tablets)。从其国外已有的临床试验结果来看，他汀类药物与烟酸缓释组
合，其降脂效果非常好，优于两种组成药物的任何一种，而副作用并未增加。
阿托伐他汀与洛洛伐他汀、辛伐他汀都是HMG-CoA还原酶选择性抑制剂，具有相同的
作用机理和作用靶点。通过国内外已有的临床疗效看，阿托伐他汀钙在降低极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL)要远远好于洛洛伐他汀、辛伐他汀。特别是在患 者患有心脏病发作或卒中时，首选阿托伐他汀治疗。
因此阿托伐他汀与烟酸缓释片的组合在治疗原发性高脂血症和混合型血脂异常症时，要 好于洛洛伐他汀、辛伐他汀与烟酸缓释片的组合。
目前，尚未发现有关阿托伐他汀与烟酸缓释制剂组合的专利报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种能够治疗治疗原发性高脂血症(杂合子家族性和非家族性) 和混合型血脂异常(Frederickson Ha和IIb型)的药物及其制备方法，具体是指以阿托伐 他汀、烟酸为活性成分的复方制剂及其制备方法。该复方制剂能使药物在体内缓慢释放，维 持稳态的血药浓度，提高药物使用的安全性，又能减少服用次数(每日一次即可)，提高患 者的顺应性。
本发明所描述的治疗高脂血症的药物组合物(复方制剂)是包括阿托伐他汀和烟酸缓 释片有效成分在内的药物组合物。也包括做成口服制剂的医学上所采用的辅料。
本发明所述的治疗高脂血症的药物组合物，是由烟酸缓释部分和阿托伐他汀速释部分组成。
本发明所述的治疗高脂血症的药物组合物，该缓释制剂包括速释和/或缓释两部分。 本发明所述的阿托伐他汀的药用盐为半钙盐，选无定形或结晶形，或以上两种的混合物。
以上所述的复方制剂，每个制剂单位含活性成分阿托伐他汀钙的量为5mg-160tng，优 选为10-80mg，含活性成分烟酸的量为250-1500mg。优选为500-1000mg。两者优选的组合 剂量为阿托伐他汀钙10mg和烟酸500mg，阿托伐他汀钙10mg和烟酸750mg，阿托伐他汀钙 10mg和烟酸1000mg;阿托伐他汀钙20mg和烟酸500mg，阿托伐他汀钙20mg和烟酸750mg， 阿托伐他汀钙20mg和烟酸1000mg;阿托伐他汀钙40呢和烟酸500mg，阿托伐他汀钙40mg 和烟酸750mg，阿托伐他汀转40mg和烟酸1000mg;阿托伐他汀钙80rag和烟酸500mg，阿托 伐他汀钙80mg和烟酸750mg，及阿托伐他汀钙80mg和烟酸1000mg。
所述的烟酸包括缓释部分，在体外溶出度试验中烟酸释放第2小时释放为5-25%，在第 6小时释放25-50%，在第12小时释放50-75%，在第24小时释放80%以上。阿托伐他汀钙为 速释部分，在体外溶出度试验中30分钟后即可溶出70%以上。
另一方面，本发明还提供了治疗上有效剂量的阿托伐他汀与治疗上有效剂量的烟酸在 制备联合治疗原发性高脂血症(杂合子家族性和非家族性)和混合型血脂异常(Frederickson IIa和IIb型)的药物中的用途。
5本发明所述的所述的治疗高脂血症的药物组合物，可以是双层片剂和薄膜包衣片。 本发明所述的组合物还包括以下的药用辅料，包括羟丙甲基纤维素HPMC-K4M、 HPMC-K15M、 HPMC-K100M、 HPMC- E6、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、羟乙基纤维 素、十六醇、十八醇、山榆酸甘油酯、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、巴西棕榈蜡、羧甲基纤维 素钠、聚乙烯醇、海藻酸钠、壳多糖之一或他们的任选两个或两个以上。
本发明所述的治疗高脂血症的药物组合物，缓释剂包括乙基纤维素及其水分散体、甲 基纤维素、醋酸纤维素或丙烯酸树脂类化合物的其中的一个或几个的混合物。
阿托伐他汀为HMG-CoA还原酶选择性抑制剂，通过抑制HMG-CoA还原酶和胆固 醇在肝脏的生物合成而降低血浆胆固醇和脂蛋白水平，并能通过增加肝细胞表面低密 度脂蛋白(LDL)受体数目而增加LDL的摄取和分解代谢。阿托伐他汀也能减少LDL 的生成和其颗粒数，还能降低某些纯合子型家族性高胆固醇血症(FH)的低密度脂蛋 白胆固醇(LDL)水平。阿托伐他汀钙能降低纯合子和杂合子家族性高胆固醇血症、非 家族性高胆固醇血症以及混合性脂类代谢障碍患者的血浆总胆固醇(TC) 、 LDL和载 脂蛋白B (ApoB)，还能降低极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL)，并能不同程度地提 高血衆高密度脂蛋白胆固醇(HDL)和载脂蛋白A1 (ApoA1)的水平。阿托伐他汀可 用于治疗原发性高胆固醇血症及动脉粥样硬化症。该药主要有以下几个特点
(1) 能阻止内源性胆固醇的合成，还能降低极低密度脂蛋白胆(VLDL)的水平；
(2) 能不同程度地提高血浆高密度脂蛋白胆固醇(HDL)和载脂蛋白A1(ApoA1) 的水平；
(3) 能降低纯合子和杂合子家族性高胆固醇血症、非家族性高胆固醇血症以及混 合性脂类代谢障碍患者的血浆总胆固醇(TC)、 LDL和载脂蛋白B (ApoB)。
烟酸是一种水溶性维生素，在体内转化为烟酰胺后，发挥药理作用，后者是辅酶I和辅 酶II的组成部分，参与体内脂质代谢，组织呼吸的氧化过程和糖无分解的过程。该药主要有 以下几个特点
(1) 能降低辅酶A的利用，通过抑制密度蛋白的合成而影响胆固醇的合成；
(2) 能降低血清胆固醇及甘油三酯(TG)的浓度；
(3) 增加高密度脂蛋白的水平；
(4) 有有周围血管扩张作用。
阿托伐他汀和烟酸在治疗高脂血症时具有不同作用机制和作用耙点。阿托伐他汀主要 是降低总胆固醇(TC)，极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL)，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平。 但对增加高密度脂蛋白(HDL)的作用较弱。
6而烟酸的作用正相反，主要是增加高密度脂蛋白(HDL)和降低甘油三酯(TG)。 在大剂量使用烟酸时，常出现头痛、面部潮红等副作用，如果将烟酸制成24小时 释放的缓释制剂，将减少以上毒副作用的发生。因此烟酸缓释制剂与普通制剂和单方相 比，可最大限度的减少由烟酸引起的头痛、面部潮红等副作用，在增强降脂效果的同时，血 液的各项生化指标无明显变化。服用缓释烟酸制剂的患者肝毒性和肌病发生率较低。
因此将阿托伐他汀与烟酸缓释制剂联合用药，两者具有不同的作用特点，能起到协同 增效的降脂效果，优于两种组合药物的任何一种，而副作用并未增加。它具有以下优点
1、 不良反应发生降低，更加安全；
2、 使用方便， 一日一次；
3、 双作用耙点，疗效更佳
因此阿托伐他汀钙与烟酸缓释制剂联合用药后的降脂疗效是1+1>2，而毒副作用
是1+1〈2。
本发明所述的阿托伐他汀钙烟酸缓释制剂，其药物的体外释放特性可以通过缓释基质 或缓释的包衣配方组成的进行包衣而获得。也可以通过以上两种技术手段联合应用而得。
本发明所述的缓释基质，包括羟丙甲基纤维素(HPMC-K4M、 HPMC-K15M、 HPMC-K100M 、 HPMC-E6等)，聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、羟乙基纤维素、十六醇、 十八醇、山榆酸甘油酯、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、巴西棕榈蜡、羧甲基纤维素钠、聚乙烯 醇、海藻酸钠、壳多糖、微晶纤维素、磷酸氢钙、聚乙二醇、滑石粉、硬脂酸镁之一或它们 之间的任选两个或两个以上。
本发明所述的缓释包衣配方中，常用的缓释材料包括乙基纤维素及其水分散体硬脂酸、 醋酸纤维素、丙烯酸树脂类(如RS100、 RL100、 RS30D、 RL30D、 NE30D)其中的一个或 几个的混合物。在缓释包衣配方中，必要时还可以加入一些致孔剂、抗粘剂、增塑剂等。增 塑剂可为丙二醇、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯，邻苯二甲酸二甲酯(乙酯、丁酯)等；致孔剂 可为聚乙二醇、聚维酮、蔗糖、盐类、HPMC等；抗粘剂可为滑石粉、高岭土等。
本发明所述的薄膜包衣配方中，常用的薄膜材料包括水性胃溶欧巴代，醇性胃溶欧巴代。
具体实施例方式
通过以下实例来对本发明的的烟酸阿托伐他汀与烟酸缓释制剂组合及其制备方法做进 一步具体说明，但并不仅限于以下实例。
实施例1阿托伐他汀钙烟酸双层缓释片(20/500mg)
处方
烟酸层组分 用量
烟酸 500.0g
HPMC-K15M 180.0g
乳糖 20.0 g
滑石粉 7.00g
硬脂酸镁 3.5g
5%淀粉浆 适量
阿托伐他汀钙层
组分 用量
阿托伐他汀钙 20.0g
微晶纤维素 lOO.Og
乳糖 40.0 g
滑石粉 2.0g
硬脂酸镁 l.Og
5%淀粉浆 适量
共制成 1000片
制备方法
将处方量的烟酸过100目筛，将处方量的HPMC-K15M、乳糖分别过60目筛。将以上 原辅料混合均匀，用5%淀粉浆制软材，用18目筛制粒，50'C干燥，用20目筛整粒，加入 处方量的滑石粉、硬脂酸镁混合均匀，制得烟酸颗粒层，备用；
另将处方量的阿托伐他汀钙过100目筛，微晶纤维素、乳糖分别过60目筛。将以上原 辅料混合均匀，用5%淀粉浆制软材，用18目筛制粒，S(TC干燥，用20目筛整粒，加入处 方量的滑石粉、硬脂酸镁混合均匀，制得阿托伐他汀然颗粒层，备用；
分别按比例称取以上两种颗粒先后压片制成双层缓释片。
实施例2阿托伐他汀钙烟酸双层缓释片C20/750mg) 处方
烟酸层
组分 用量烟酸 750.0g
HPMC-K15M 230.0g
乳糖 30 .Og
滑石粉 9.0g
硬脂酸镁 4.5g
5%淀粉浆 适量
阿托伐他汀钙层
组分 用量
阿托伐他汀钙 20.0g
微晶纤维素 120.0g
乳糖 50.0 g
滑石粉 2.0g
硬脂酸镁 l.Og
5°/。淀粉浆 适量
共制成 1000片
制备方法
将处方量的烟酸过100目筛，将处方量的HPMC-K15M、乳糖分别过60目筛。将以上 原辅料混合均匀，用5%淀粉浆制软材，用18目筛制粒，50'C干燥，用20目筛整粒，加入 处方量的滑石粉、硬脂酸镁混合均匀，制得烟酸颗粒层，备用；
另将处方量的阿托伐他汀钙过100目筛，微晶纤维素、乳糖分别过60目筛。将以上原 辅料混合均匀，用5%淀粉浆制软材，用18目筛制粒，5(TC干燥，用20目筛整粒，加入处 方量的滑石粉、硬脂酸镁混合均匀，制得阿托伐他汀钙颗粒层，备用；
分别按比例称取以上两种颗粒先后压片制成双层缓释片
实施例3阿托伐他汀钙烟酸双层缓释片(20/1000mg) 处方
烟酸层
组分 用量 烟酸 1000.0gHPMC隱K100M 300.0g
乳糖 40 .Og
滑石粉 15.0g
硬脂酸镁 7.5g
5%淀粉桨 适量
阿托伐他汀钙层
组分 用量
阿托伐他汀f5 20.0g
微晶纤维素 140.0g
乳糖 60.0 g
滑石粉 2.0g
硬脂酸镁 l.Og
5%淀粉浆 适量
共制成 1000片
制备方法-
将处方量的烟酸过100目筛，将处方量的HPMC-K100M、乳糖分别过60目筛。将以上 原辅料混合均匀，用5%淀粉浆制软材，用18目筛制粒，5(TC干燥，用20目筛整粒，加入 处方量的滑石粉、硬脂酸镁混合均匀，制得烟酸颗粒层，备用；
另将处方量的阿托伐他汀钙过100目筛，微晶纤维素、乳糖分别过60目筛。将以上原 辅料混合均匀，用5%淀粉浆制软材，用18目筛制粒，5(TC干燥，用20目筛整粒，加入处 方量的滑石粉、硬脂酸镁混合均匀，制得阿托伐他汀钙颗粒层，备用；
分别按比例称取以上两种颗粒先后压片制成双层缓释片
实施例4复方烟酸阿托伐他汀钙薄膜衣缓释片(20/500mg)
处方 缓释层
组分 用量
烟酸 500.0g
10HPMC-詣0M 170.0g
滑石粉 7.0g
硬脂酸镁 3.5g
5°/ 淀粉浆 适量
隔离层
组分 用量
乙基纤维素 30.0g
HPMC- E6 12.0g
聚乙二醇-6000 5.0g
速释层
组分 用量
阿托伐他汀钙 20.0g
HPMC- E6 8.0g
50%乙醇 适量
薄膜衣层
组分 用量
胃溶型欧巴代 20.0g
水 适量
共制成 1000片
制备方法
将烟酸、阿托伐他汀钙过100目筛，备用；
将处方量的烟酸过100目筛，将处方量的HPMC-K100M过60目筛。将以上原辅料混 合均匀，用5%淀粉浆制软材，用18目筛制粒，5(TC干燥，用20目筛整粒，加入处方量的 滑石粉、硬脂酸镁混合均匀，制得烟酸颗粒层，压片，制得烟酸素片，备用；
将处方量的素片放入包衣锅内，转速30转/分，温度控制在50—6(TC，用已配好的隔 离层包衣液(将处方量的HPMC-E6,乙基纤维素、聚乙二醇-6000分别加入处方量的80%乙 醇溶液中，使之完全溶解，搅拌45分钟，备用。)喷雾包衣，包衣增重为6%，包完后，在 60'C下干燥1小时，备用；将处方量的隔离层包衣片放入包衣锅内，转速30转/分，温度控制在50—60'C，用已 配好的处方量的阿托伐他汀钙包衣液(将处方量的HPMC-E6.洛阿托伐他汀钙分别加入处方 量的50%乙醇溶液中，使之完全溶解，搅拌45分钟，备用。)，喷雾包衣。包完后，在60。C 下T燥1小时，备用
将处方量的复方阿托伐他汀钙烟酸缓释片包衣片放入包衣锅内，转速30转/分，温度控 制在50—6(TC,用已配好的欧巴代薄膜衣包衣液(将处方量的欧巴代加入处方量的80%乙 醇溶液中，搅拌45分钟，备用。)，喷雾包衣包衣增重为1一1.5%。包完后，在60'C下干燥 1小时。检验、包装，得成品。
实施例5复方阿托伐他汀钙烟酸薄膜衣缓释片(20/750mg)
处方
缓释层
组分 用量
烟酸 750.0g
HPMC-K100M 200.0g
滑石粉 9.0g
硬脂酸镁 4.5g
5%淀粉浆 适量
隔离层
组分 用量
乙基纤维素 30.0g
HPMC- E6 12.0g
聚乙二醇-6000 5.0g
速释层
组分 用量
阿托伐他汀钙 20.0g
HPMC E6 8.0g
50%乙醇 适量
薄膜衣层
组分 用量
12胃溶型欧巴代 20.0g 水 适量 共制成 1000片
制备方法
将烟酸、阿托伐他汀钙过100目筛，备用；
将处方量的烟酸过100目筛，将处方量的HPMC-K100M过60目筛。将以上原辅料混 合均匀，用5%淀粉浆制软材，用18目筛制粒，5(TC干燥，用20目筛整粒，加入处方量的 滑石粉、硬脂酸镁混合均匀，制得烟酸颗粒层，压片，制得烟酸素片，备用；
将处方量的素片放入包衣锅内，转速30转/分，温度控制在50—60'C，用已配好的隔 离层包衣液(将处方量的HPMC-E6、乙基纤维素、聚乙二醇-6000分别加入处方量的80%乙 醇溶液中，使之完全溶解，搅拌45分钟，备用。)喷雾包衣，包衣增重为6%,包完后，在 6(TC下干燥1小时，备用；
将处方量的隔离层包衣片放入包衣锅内，转速30转/分，温度控制在50—6(TC，用已 配好的处方量的阿托伐他汀钙包衣液(将处方量的HPMC-E6.阿托伐他汀钙分别加入处方量 的50。/。乙醇溶液中，使之完全溶解，搅拌45分钟，备用。)，喷雾包衣。包完后，在6(TC下 干燥1小时，备用；
将处方量的阿托伐他汀钙包衣片放入包衣锅内，转速30转/分，温度控制在50—60°C, 用已配好的欧巴代薄膜衣包衣液(将处方量的欧巴代加入处方量的80%乙醇溶液中，搅拌 45分钟，备用。)，喷雾包衣包衣增重为1—1.5%。包完后，在6(TC下千燥1小时。检验、 包装，得成品。
应用实施例l实施例效果说明
本发明应用实施例1制剂体外释放度及溶出度的测定
本发明如实施例1制备的制剂按照《中华人民共和国药典》2005年版二部附录溶出度测 定第一法和释放度测定第一法有关要求的方法进行测定。 试验条件如下
溶出度测定仪ZRS-8G智能溶出试验仪(天津大学无限电厂)
转速100转/分 释放介质水 释放体积900ml溶出介质含2%十二烷基硫酸钠的pH7.0的磷酸盐缓冲液(取20g十二烷基硫酸钠和 1.38g磷酸二氢钠溶于900ml蒸馏水中，用1N的氢氧化钠调节pH至7.0，用蒸馏水稀释至 1000ml，混合均匀。)
溶出体积900ml
测定结果如下
表一实施例1中制剂烟酸释放结果
取样时间(h)261224
实际释放百分数(％)17.2±1.641.3±4.468.2±6.996.4±2.6
期望释放百分数(％)5.2525-5050-75〉85
表二实施例1中制剂阿托伐他汀钙溶出结果
取样时间(min) 5101520 30
实际溶出百分数(％) 31.2±0.457.2±1.667.7 ±3.275.8±1.8 82.5±2.1
表三实施例1中制备的样品与单方的阿托伐他汀钙片、烟酸缓释片和复方辛伐他汀烟 酸缓释片分别用于高血脂患者4周后，患者的血脂变化情况表
分组例数(n)LDLHDLTCTG
(mmol/L)(mmol/U(mmol/L)(mmol/L)
阿托伐他汀钙片组402.50 ±0. 661.28 ±0. 314.54 ±0. 861.18±0. 96
烟酸缓释片组402.59 ±0. 741.22 ±0. 364.85 ±1. 151.73 ±1. 38
辛伐他汀烟酸缓释片组403.00 ±0.521.52 ±0.674.92 ±0.781.85 ±0.67
阿托伐他汀钙烟酸缓释片组402.12±0. 451.36 ±0.234.11 ±0. 621.50 ±0, 66
以上数据说明，与单方阿托伐他汀钙片、烟酸缓释片比较，复方阿托伐他汀钙烟酸缓 释片的疗效明显优于单方阿托伐他汀钙片和烟酸缓释片。与复方辛伐他汀烟酸缓释片比较，
复方阿托伐他汀钙烟酸缓释片在降低LDL要明显优于复方辛伐他汀烟酸缓释片。
治疗病例
本发明的治疗高脂血症的药物组合物做成片剂，提供给患有高脂血症(杂合子家族性和
非家族性)和混合型血脂异常(Frederickson IIa禾QlIb型)的志愿者服用，病例如下
14典型病例l:陈X，女，48岁，职员。自述头痛头晕，神疲乏力2 3a之久，大便干噪。 体检血压为160 / lOOmmHg，血脂，胆骨醇305mgX， P—脂蛋白为1920 mg% ，甘油三 酯为700 mg% 。舌质嫩红，苔薄自，脉沉弦，经服用阿托伐他汀钙烟酸双层缓释片(20/500mg)， 每天一片，60d后复査。胆固醇为194mgX，脂蛋自为1000mg^，甘油三酯为320 mg%， 头痛头晕，神疲乏力均有好转，血压稳定为140 / 90mmHg。
典型病例2:张XX，男，65岁。自诉平素体健，自56岁以来，身体渐胖，行走有漂 浮感，记忆力减退，发鬓斑白，性欲消失，经某医院检查无特殊病变，惟血脂偏高，胆固醇 263mg%， e —脂蛋白680mg%， TG180mg%，于1987年10月3日就诊。经服用阿托伐他 汀钙烟酸双层缓释片(40/500mg)，每天一片，服三月。身体日渐消瘦，自感身体漂浮感消失， 复查血脂恢复正常。
典型病例3:郭XX， 73岁，男，退休干部，2008年9月体检时候发现高脂血症，主诉 胸闷、心悸、心绞痛、有时胃痛，査胆固酵282 mg^，甘油三酯165mg^，心电图呈室性 期前收缩。服用复方阿托伐他汀钙烟酸薄膜衣缓释片(20/750mg)，每天一片，三个月后，胆 固醇250mgX，甘油三酯129mgX，自觉症状改善，心电图期前收缩消失。
1权利要求
1、一种治疗高脂血症的药物组合物，其特征在于它包括阿托伐他汀和烟酸有效成分在内的药物组合物，每个制剂单位含活性成分阿托伐他汀钙的量为5mg-160mg，含活性成分烟酸的量为250-3000mg。
2、 一种如权利要求l所述的治疗高脂血症的药物组合物，其特征在于所述的药物组 合物中每个制剂单位含活性成分阿托伐他汀钙为10-80mg，含活性成分烟酸的量为 500隱1000mg。
3、 根据权利要求1或2所述的治疗高脂血症的药物组合物，其特征在于该药物组合物包括速释和缓释两部分。
4、 根据权利要求1或2所述的治疗高脂血症的药物组合物，其特征在于所述的阿托伐他汀为半钙盐，包括无定形或结晶形，或以上两种的混合物。
5、 根据权利要求1或2所述的治疗高脂血症的药物组合物，其特征在于所述的烟酸 包括缓释部分，在体外释放度试验中烟酸释放在第2小时释放5-25%，在第6小时释放 25-50%，在第12小时释放50-75%，在第24小时释放80°/。以上。
6、 根据权利要求1或2所述的治疗高脂血症的药物组合物，其特征在于所述的阿托 伐他汀钙为速释部分，阿托伐他汀钙在体外溶出度试验中30分钟后溶出70%以上。
7、 根据权利要求1或2所述的治疗高脂血症的药物组合物，其特征在于该药物组合 物是双层片剂或薄膜包衣片。
8、 根据权利要求1或2所述的治疗高脂血症的药物组合物，其特征在于组合物还包 括以下的药用辅料，包括羟丙甲基纤维素HPMC-K4M、 HPMC-K15M、 HPMC-K100M、 HPMC- E6、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、羟乙基纤维素、十六醇、十八醇、山榆酸甘油 酯、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、巴西棕榈蜡、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、海藻酸钠、壳多 糖之一或他们的任选两个或两个以上。
9、 根据权利要求3所述的治疗高脂血症的药物组合物，其特征在于缓释制剂包括乙 基纤维素及其水分散体、甲基纤维素、醋酸纤维素或丙烯酸树脂类化合物的其中的一个或几 个的混合物。
10、 根据权利要求1所述的治疗高脂血症的药物组合物，其特征在于该组合物用于制 备治疗原发性高脂血症和混合型血脂异常的药物中的用途。
11、 如权利要求7所述的治疗高脂血症的药物组合物，其特征在于薄膜包衣配方中的主要薄膜包衣剂包括水性胃溶欧巴代，醇性胃溶欧巴代。
全文摘要
本发明涉及一种治疗高脂血症的药物组合物及其制备方法，该组合物含有阿托伐他汀和烟酸，可以是缓释剂和速释剂，该组合物用于治疗原发性高脂血症(杂合子家族性和非家族性)和混合型血脂异常(Frederickson IIa和IIb型)。
文档编号A61K9/20GK101559057SQ20091011401
公开日2009年10月21日 申请日期2009年4月28日 优先权日2009年4月28日
发明者杨进明, 王德武, 莫国飞 申请人:广西方略药业集团有限公司