专利名称：二氮烯-桥连的冠醚锂化合物及其使用方法
二氮烯-桥连的冠醚锂化合物及其使用方法
本申请要求2004年12月22日提交的美国临时申请60/638,100 的优先权，该临时申请的内容通过引用结合到本申请中来。
在整个申请中，参考了各种出版物。这些出版物的完整引用可 在权利要求书之前直接找到。这些出版物所公开的内容通过引用结 合到本申请中来，以便更充分地描述本发明所述和要求保护领域的 状况。
背景技术：
青光眼为一种进行性丧失视力的人类疾病，其为世界上不可逆 失明的最主要的原因之一。世界卫生组织(WHO)估计在1977年青光 眼病例总数为105,000,000人。仅在中国，Foster和Johnson在2001 年报道受该疾病折磨的估计有9，400,000人(对于40岁以上的年龄 組)，其中有5，200,000人(55%)至少 一只眼睛失明。
青光眼视网膜神经节细胞丧失的一种假设为细胞死亡基因诱 导，或者由于阻滞退行性轴突运输或是由于增加眼睛内有毒物质的 产生。因此，本实验的目的为利用我们已建立的青光眼动物模型， 使用巩膜外层和缘静脉激光凝固法阻断眼房水的流出来增加眼内压 力。此外，我们先前的研究表明，氯化锂为眼晴的神经保护因子。 将LiCl或其他感光锂化合物注入鼠中，检测其在鼠青光眼模型中保 护视网膜神经节细胞死亡中的作用。该模型用于研究锂在防止青光 眼细胞死亡中的机理。由于仅在眼内活化，因此感光锂化合物具有 非常低的副作用，因此该方法可用于患有青光眼疾病的患者。
青光眼的主要病理特征为视网膜神经节细胞(RGS)死亡，视神经 头凹陷和萎缩导致丧失;f见力。(Leske, 1983; Osborne， 1999; Quigley,1979)。青光眼视神经病逐渐降低视力，且通常没有症状。许多患者
在青光眼早期阶段没有意识到病理病症，直至发展成完全失明。与 中枢神经系统(CNS)的其他神经元类似，RGC —旦被破坏通常不再
生。但是，在许多类型的眼疾中，如果在早期阶段进行治疗，则可 防止影响RGC轴突的进行性视野丧失。因此，在许多类型的视神经 病中重要的是防止RGC退化。
迄今为止，似乎没有适当的疗法保护避免青光眼^L网膜神经节 细胞死亡。目前临床治疗青光眼为使用少数可得的神经保护剂延迟 RGC进行性丧失，更多的研究致力于在各种视神经病病症中防止RGC 死亡和凋亡。对各种视神经病病症例如青光眼视神经病、局部缺血 视神经病、炎性视神经病、压迫性视神经病和创伤视神经病机理的 认识是开发新疗法的关键。已建立各种动物青光眼模型以模拟致病 病症，包括视神经横切(Cheung, 2002; Cho, 1999; Cho， 2001; Lu, 2003; You, 2002)和眼压过高(Garcia-Valenzuela， 1995; Laquis, 1998; McKi皿on, 2002; Mittag, 2000; Morrison, 1997; Sawada, 1999; Ueda， 1998)。本发明者开发了 一种使用氩激光光致凝固缘和巩膜外 层静脉的目艮压过高模型(Ji， 2004; WoldeMussie, 2001; WoldeMussie， 2002)。
氯化锂为临床治疗躁狂和抑郁的一种常用药物。近来的研究表 明，通过各种细胞内信号传导途径，包括增量调节抗凋亡基因Bcl-2 和抑制糖原合酶激酶-3卩(GSK-3p),氯化锂对受损伤的CNS具有神经 保护作用。锂-诱导的Bcl-2增量调节对神经保护免受谷氨酸兴奋性 神经毒性和支持受损伤的轴突内部生长势起到关键的作用。GSK-3卩 为在受损伤的CNS中调节凋亡的PB-激酶/Akt信号传导途径关键的 下游靶。使用眼压过高模型研究青光眼的病理生理学，So和他的同 事说明氯化锂可防止RGC退化(Ji， 2002)。
尽管锂具有巨大的治疗价值，但存在严重的长期关联的并发症。 这些并发症包括严重的粗大震颤、皮肤病恶化、白细胞增多、曱状 腺功能减退、曱状旁腺功能减退以及破坏肾功能(Birch, 1999和 1999)。不合需要的副作用可能由锂緩慢渗透通过血脑屏障和通过其 他膜引起，导致作用延迟开始，因此必须使用高剂量(Shanzer， 1983)。 因此，本发明的一个目的为利用感光化合物治疗各种疾病的新用途 提供新的治疗和方法。
感光体系(包括含有光致变色单元例如二氮烯或色烯的那些感光 体系)广泛用于不相关的领域，例如光学记录和信息存储装置(Ishige, 1980; Loerincz, 2003; Matsui， 1994)、光控介质(Levy, 1997; Natansohn, 1999; Nunzi， 1996)、液晶显示器和有机发光器件(Shinbo, 2002; Zhang X.H.， 2001)、分子开关(Ikeda, 2000; Yoon， 2003; Zhang Zhihua， 2003)以及用于防伪商标的安全油墨(Fan， 1997)。更具体地讲，本发 明所述的感光体系包括与螯合部分相连或掺入其中的感光部分，这 种感光螯合剂用于检测(Alward, 1998; Rompotis, 2002)和提取金属 离子(Alward， 1998; Blank, 1981; Shinkai， 1980; Shinkai， 1981)。
发明概述
本发明提供了一种对受治疗者治疗眼疾的方法，所述方法包括 提供当曝光时释放活性成分以治疗疾病的感光前药，对受治疗者给 予在药学上可接受的载体中的前药，将受治疗者的眼睛暴露于外部 光源，使前药释放活性成分。
本发明还提供了 一种保护受治疗者视网膜神经节细胞退化的方 法，所述方法包括(a)提供当曝光时释放活性成分以治疗眼疾的感光 前药；(b)对受治疗者的眼睛给予在药学上可接受的载体中的前药； 和(c)将受治疗者的眼睛暴露于外部光源，使前药释放活性成分。
本发明还提供了一种具有以下结构之一的化合物
或 11
其中Q为任何大小的冠醚或氮杂-冠醚；其中R1、 R2、 R3、 R'1、 R'2、 R'3、 ^和X2相同或不同，且各自选自整个或部分苯环或取代的 苯环、氬、卣素、轻基以及未取代或取代的低级烷基、环烷基、芳 基、酰基、烷氧基、酰基氨基、芳烷基氰基羧基、硫代、乙烯基、 苯乙烯基、烷氧基羰基、氨基曱酰基、氨基羰基、苯氧基羰基，取 代基为以上所列的金属、氢、卣素和幾基以及公认的供电子和受电 子基团，且其中各取代基可组合在一起形成具有任何环中原子数的 取代或未取代、饱和或不饱和的环。
附图概述
图i为感光锂离子载体(iy配体(i)， 一种在暗处与锂离子结合，
当照射时释放锂离子的二氮烯-桥连的冠醚(Shinkai, 1980)。
图2为包含不同大小的不同二氮烯或二氮杂-冠醚和二氮烯-桥连 的冠醚衍生物的体系，看起来功能与感光锂离子载体(1)/配体(1)相 同。
图3为感光锂离子栽体(2)/配体(2)， 一种包含色烯的在暗处与锂 离子结合，当照射时释放锂离子的冠醚(Stauffer, 1997)。
图4为包含不同大小的冠醚的色烯体系的衍生物，看起来功能 与感光锂离子载体(2)/配体(2)相同。
图5表示在使用锂络合物(l)治疗的三组不同的鼠中视网膜神经 节细胞丧失百分比结果。
图6表示在使用锂络合物(l)的剂量实验中视网膜神经节细胞丧 失百分比结果。
优选实施方案详述
定义
可使用本领域技术人员已知的任何各种方法和递药系统实现或 进行本文使用的"给予"药物。所述给予可例如通过静脉内、通过
脑脊髓液、口服、经鼻、通过植入物、透粘膜(transmucosally)、透皮、 肌内和皮下进行。
本文使用的"药学上可接受的载体"是指本领域技术人员已知 的任何各种栽体。
使用各种常规使用的药物载体的以下递药系统仅为预计给予本 发明组合物的许多实施方案的代表。
可注射药物递药系统包括溶液、混悬液、凝胶、-微球体和聚合 物注射剂，且可包含赋形剂例如溶解度改变剂(例如乙醇、丙二醇和 蔗糖)和聚合物(例如聚辛内酯(polycaprylactone)和PLGA)。可植入的 体系包括棒和盘，且可包含赋形剂例如PLGA和聚辛内酯。
口服递药系统包括片剂和胶嚢。这些可包含赋形剂，例如粘合 剂(例如羟丙基曱基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、其他纤维素材料和 淀粉)、稀释剂(例如乳糖和其他糖、淀粉、磷酸二钙和纤维素材料)、 崩解剂(例如淀粉聚合物和纤维素材料)和润滑剂(例如硬脂酸盐和滑 石粉)。
透粘膜递药系统包括贴剂、片剂、栓剂、子宫托、凝胶和乳膏 剂，且可包含赋形剂，例如增溶剂和促进剂(例如丙二醇、胆汁盐和 #^酸)和其他载体(例如聚乙二醇、脂肪酸酯及衍生物和亲水聚合物 例如羟丙基曱基纤维素和透明质酸)。
皮肤递药系统包括例如含水和无水凝胶、乳膏剂、复合型乳剂、 微乳、脂质体、软膏、含水和无水溶液、洗液、气溶胶、烃基质(bases) 和粉末，且可包含赋形剂例如增溶剂、渗透促进剂(例如脂肪酸、脂 肪酸酯、脂肪醇和M酸)和亲水聚合物(例如聚卡波菲(polycarb叩hil)
和聚乙烯基吡咯烷酮)。在一个实施方案中，药学上可接受的载体为 脂质体或透皮促进剂。
用于可再生递药系统的溶液、混悬液和粉末包括各种载体，例
如悬浮剂(例如树胶、zanthans、纤维素和糖)、湿润剂(例如山梨糖醇)、 增溶剂(例如乙醇、水、PEG和丙二醇)、表面活性剂(例如十二烷基 硫酸钠、Spans、 Tweens和十六烷基他咬)、防腐剂和抗氧化剂(例如 对羟基苯甲酸酯类、维生素E和C以及抗坏血酸)、防结块剂和涂布 剂。
本文使用的"有效量"是指足以治疗受眼疾或其并发症折磨的 患者的量。
本文使用的"治疗"疾病是指减慢、停止或逆转疾病的进展。 优选的实施方案
为了说明本发明，使用锂治疗青光眼的光线疗法用作一个实例， 不应理解为局限于青光眼的治疗或使用锂的方法。目的是要可控传 送锂用于眼睛治疗。设计完整和稳定的锂前药(包括携带锂离子的药 物递送系统)使得锂在暗处为非活性形式，但当照射UV或可见光时 释放活性锂离子。锂离子可在暗处被药物递送系统包封，或优选与 药物递送系统螯合。锂前药可在整个身体内以惰性形式存在，仅当 直接接触外部光时才在眼睛内具有治疗作用。该方法可降低活性剂 量和使目前阻碍可用治疗的不合需要的副作用减至最低。可通过口 服、局部或注射传送前药。
药物递送系统包括与螯合部分相连或掺入其中的感光部分。在 感光部分辐射诱导的变化能可逆或不可逆地影响螯合部分的结合性 能。例如当照射时在药物递送系统中可有两种变化
l.感光部分进行异构化，引起药物递送系统整体构象变化，从而 阻碍螯合部分的结合能力；或
2.感光部分移出螯合部分的电子密度，因此使得螯^p分失去其 结合能力。
这些实例用于说明本发明的观念，而不是要以任何方式局限本 发明。可设计体系使得当暴露于任何类型的辐射时，感光部分能可 逆或不可逆地影响螯合部分的结合性能。
优选螯合部分为冠醚或其衍生物之一或氮杂-冠醚或其衍生物之 一。可选择不同环大小的冠醚或氮杂-冠醚或其衍生物用于选择性结 合例如不同的金属离子。但是，螯合部分的选择不局限于环状化合 物。
优选感光部分为能改变冠醚衍生物的电子密度的共辄分子，或 能改变冠醚衍生物环大小的感光异构体，从而影响其选择性结合能 力。感光部分不必共轭，不必具有改变螯合部分电子密度的能力， 也不必能进行感光异构化。
出于该目的，在下文中药物递送系统方便地称为感光锂离子载 体(X)或配体(X)。在下文中，包含在感光锂离子载体(X)/配体(X)中螯 合的锂离子的前药方便地称为锂*物闪。
实施例1感光锂离子栽体(1)/配体(1)
感光锂离子载体(l)/配体(l)为二氮烯-桥连的冠醚(Shinkai, 1980)，感光部分为二氮烯或偶氮苯衍生物，螯合部分为二氮杂-18-冠-6醚。在暗处二氮烯部分采用E或反式构象，冠醚与锂离子螯合。 当暴露于近UV光下数秒时，二氮烯部分进行感光异构化，采用Z 或顺式构象，使得冠醚部分扩环，从而释放锂离子(
图1)。包含不同 大小的不同的二氮烯或冠醚或二氮杂-冠醚或二氮烯-桥连的冠醚的衍 生物的其他类似的体系看起来功能与感光锂离子载体(1)/配体(1)相同 (图2)。
二氮烯-桥连的冠醚的衍生物(图2)可包括任何大小的冠醚或氮杂 -冠醚和二氮烯上的R^RS和/或R"-R's和/或^和/或X2基团，其中R1、
R2、 R3、 R'1、 R'2、 R'3、 X'和X2相同或不同，且各自选自整个或 部分苯环或取代的苯环、氢、囟素、羟基以及未取代或取代的低级 烷基、环烷基、芳基、酰基、烷氧基、酰基氨基、芳烷基氰基羧基、 硫代、乙烯基、苯乙烯基、烷氧基羰基、氨基曱酰基、氨基羰基、 苯氧基羰基，取代基为以上所列的金属、氢、自素和羟基以及公认 的供电子和受电子基团，其中各取代基可组合在一起形成具有任何 环中原子数的取代或未取代、饱和或不饱和的环。
实施例2感光锂离子载体(2)
感光锂离子载体(2)/配体(2)为包含色烯的冠醚(Stauffer, 1997), 感光部分为色烯衍生物，螯合部分为苯并-15-冠-5醚。在暗处，苯并 -冠醚与锂离子螯合。当暴露于近UV光下数秒至数分钟时，色烯部 分从苯并-冠醚中移出电子密度，使冠失去其金属离子结合能力(图 3)。包含不同大小冠醚的色烯体系的其他衍生物看起来功能与感光锂 离子载体(2)/配体(2)相同(图4)。
本发明提供了 一种对患者治疗眼疾的方法，所述方法包括提供 当曝光时释放活性成分以治疗眼疾的感光前药；对患者给予在药学 上可接受的载体中的前药，将眼睛暴露于外部光源，使前药释放活 性成分。
本发明还提供了上述方法，其中前药可在整个身体内以非活性 形式存在，仅当接触外部光时才在眼晴内具有治疗作用。
本发明还提供了上述方法，其中所述方法用于治疗青光眼，或 其中所述前药为锂前药。锂前药可包括包含与锂螯合部分相连或掺 入其中的感光部分的药物递送系统。
本发明还提供了上述方法，其中锂前药中的锂离子在暗处螯合， 当照射时释放。前药可包括感光部分和螯合部分，当照射时感光部 分不可逆或可逆地影响螯合部分对锂离子的结合能力。前药还包括 可释放的活性剂。可释放的活性剂可为锂。当曝光时锂可释放。感
光部分可与螯合部分相连或掺入其中。感光部分可不可逆或可逆地 影响螯合部分的结合性能。感光部分可为二氛烯或其衍生物或色烯 或其衍生物。螯合部分可为冠醚或其^t生物、氮杂-冠醚或其^t生物。 当照射时感光部分可进行异构化，从而改变螯合部分的构象和 大小，使螯合部分失去与锂离子的结合能力。当照射时，感光部分 还可从螯合部分移出电子密度，从而使螯合部分失去与锂离子的结 合能力。
本发明还提供了上述方法，其中所述眼疾为青光眼，前药释放 锂，且通过注射对患者给予前药。
本发明还提供了上述方法，其中前药从包含色烯或二氮烯衍生 物的冠醚或氮杂-冠醚释放锂。
本发明还提供了上述方法，其中前药在患者眼睛以外的身体中 保持非活性。
本发明还提供了上述方法，其中锂离子与冠醚或氮杂-冠醚衍生 物螯合，形成包含螯合锂的螯合部分，所述螯合部分当曝光时释放 锂。
本发明还提供了上述方法，其中锂离子可逆地与包含二氮烯或 色烯衍生物的冠醚或氮杂-冠醚结合，形成释放锂的色烯或二氮烯化 合物，当患者的眼睛曝光时释放锂。
本发明还提供了上述方法，其中当照射时感光部分进行异构化， 从而改变螯合部分的构象和/或大小，使螯合部分失去与锂离子的结 合能力。
本发明还提供了上述方法，其中当照射时感光部分从螯合部分 移出电子密度，从而使螯^P分失去与锂离子的结合能力。
本发明还提供了一种用于治疗青光眼的组合物，所述组合物包 含含有锂离子-二氮烯或色烯衍生物的可注射化合物，其中通过含冠 醚或氮杂-冠醚的化合物螯合锂离子。
本发明还提供了 一种用于治疗青光眼的组合物，所述组合物包 含在药学上可接受的载体中的感光部分，所述感光部分包括通过冠 醚或氮杂-冠醚部分与色烯或二氮烯衍生物结合的锂离子。
本发明还提供了 一种对受治疗者治疗眼疾的方法，所述方法包 括给予受治疗者有效量包含感光部分和螯合部分的前药，从而当膝 光时感光部分影响螯合部分的结合性能，将受治疗者的眼睛曝光， 从而使能治疗眼疾的活性剂释放。眼疾可为青光眼。药物组合物可 通过静脉内、局部、口服给予或直接给予受治疗者的眼睛。受治疗 者可为人。
本发明还提供了 一种用于治疗青光眼的组合物，所述组合物包 含有效量的由至少一个锂离子和冠醚或氮杂-冠醚衍生物形成的螯合 物，其中通过冠醚或氮杂-冠醚部分螯合锂离子。
最后，本发明提供了用于治疗青光眼的试剂盒，所述试剂盒包 括盛有用于治疗青光眼的组合物的光保护的安瓿或注射器和对患者 给药的说明书，所述組合物包括可注射化合物，所迷可注射化合物 含有在含冠醚或氮杂-冠醚的色烯或二氮烯衍生物中螯合的锂离子。
用于实施例3和4的前药为锂络合物(l),锂离子在感光锂离子 载体(1)/配体(1)中螯合。还存在用作平衡阴离子的氯阴离子。
实施例3使用锂^物(1)治疗的青光B^溪型
将该实验的鼠分为三组安慰剂组(12小时膝光)、暗组(24小时 暗处)和亮組(12小时膝光)。通过腹膜内注射连续14天给予暗组和亮 组的鼠剂量等于85昭/kg LiCl的锂络合物(l)。随后将鼠处死，制备 视网膜，计数视网膜神经节细胞。
结果表明，安慰剂组和暗组都有约6-7%的视网膜神经节细胞丧 失，而12小时曝光组的数据具有对以上两组的统计上显著差异(图 5)。在12小时曝光组中，没有必然的视网膜中视网膜神经节细胞丧 失。因此，使用锂络合物(l)治疗亮组观察到神经保护效果。
实施例4使用1/10剂量的锂^^物(1)治疗的青光B&漠型
除实施例3中所述的三组以外，该实验还包括额外的一组，1/10 剂量组。对1/10剂量组的鼠给予剂量等于8.5pg/kg LiCl(为初始剂量 的1/10)的锂络合物(1),在与实施例3中的亮组相同的条件下爆光12 小时。
结果表明，1/10剂量组具有与实施例3的亮组类似的神经保护 效果。1/10剂量组和使用初始剂量的亮组之间在神经保护效果上没 有统计上显著差异(图6)。 1/10剂量组也不必出现视网膜中视网膜神 经节细胞丧失。
实验细节
SD鼠的青光眼模型和视网膜神经节细胞死亡
使用重250-300g的成熟雌性SD鼠。对于所有的操作使用甲苯 噻溱/氯胺酮混合物或戊巴比妥麻醉所有的动物。
在每个动物的右眼诱导实验青光眼，左眼用作参照。使用氩激 光(Coherent,功率IV;光点50-10(Him，持续时间0.1秒)光致凝固右 眼的巩膜外层和缘静脉(Siu等，2002; Ji等，2003)。在两个巩膜外 层静脉上应用约15-20个光点，在缘静脉周围应用60个光点。7天 后使用相同设置的第二次激光治疗。该方法一贯地使动物眼内压力 升高为正常值的1.5倍。
在手术之前使用Tonopen XL眼压计测定每只鼠双眼的IOP,在 手术之后每周测定一次。每只眼睛得到IO次IOP测定的平均值。
在第一次激光后允许动物存活2、 4或8周，每个时间点使用6 只动物。处死前一周，在除去上面的皮质后，将6%的Fluoro-Gold (FG) 施用于两个上丘的表面。FG被视网膜神经节细胞(RGC)的轴突末端 吸收，并逆行运输至两个3见网膜体。
在适当的存活时间，采用过量的曱苯噻溱/氯胺酮混合物处死动 物。摘除眼睛，固定在4%的多聚曱醛中60分钟。制备完整的视网
膜，使用荧光显獨:镜计数FG标记的RGC。在目镜栅格(200 x 200jim) 下，沿着各象限的中线从视盘至视网膜的外缘，以500pm的间隔计 数RGC。计算整个视网膜、中心视网膜(距视盘l-1.5mm)和外围视网 膜(距视盘3.5-4mm)的RGC的平均密度。RGC密度的变化用比较相 同动物经激光处理的和对侧的对照眼睛的RGC丧失百分数表示。
结果表明，在两周、四周和八周的动物中，RGC分别有约130/。、 21%和25%丧失。因此，我们提出一种具有一致RGC死亡的鼠慢性 青光眼模型。
使用氯化锂或感光锂化合物治疗青光眼
诱导右眼青光眼，动物接受腹膜内注射锂(LiCl， Sigma, St. Louis, USA; 85pg/kg在无菌水中)或锂络合物(l) (63.5或6.35mg/kg， 相当于85或8.5pg/kg LiCl,在2ml Sigma C5135 Cremophor、 1ml乙 醇和36ml无菌水中)，每天两次，共14天。14天时处死动物(n-8/ 组)。在适当的存活时间除去青光眼和对照视网膜，使用上述三种方 法处理。如果需要，^使用更早的时间点。
视网膜神经节细胞的细胞死亡机理
为了研究凋亡是否为在青光眼模型中细胞死亡的主要机理和Li 是否会阻碍凋亡，使用TUNEL法、DAPI核染色法和Cleaved Caspase-3 免疫组织化学来定量评价RGC凋亡。准备上述右眼诱导青光眼的鼠。
为了研究激光凝固法后的早期情况，在笫一次激光后允许动物存活 2、 4、 8和14天(n-3/时间点/组)。在适当的存活时间，将动物灌注， 除去双眼，并准备石蜡包埋。得到视网膜的径向连续切片(5Mm)，相 邻切片经处理用于TUNEL、 DAPI核染色法和Cleaved Caspase-3免 疫組织化学。结果表明，许多细胞以随时间而变的方式在视网膜神 经节细胞层凋亡，在较后期的时间点观察到更多的凋亡细胞。
参考文献
1. Alward M, Driscoll CM和Weber SG， "Photochemical Control Of Metal-Ion Binding(金属-离子结合的光化学控制)"，216th ACS National Meeting, Boston(1998)。
2. Birch NJ, Uses Of Inorganic Chemistry In Medicine(无机化学在 医药中的应用)，Ed:Farrell， N. P. Cambridge, The Royal Society Of Chemistry (1999),第11-25页。
3. Birch NJ， "Inorganic Pharmacology Of Lithium(锂的无才几药理 学)，,,Oi復版(1999)，第99巻，第1659-2682页。
4. Blank M, Soo LM ， Wassermann NH和Erlanger BF, "Photoregulated Ion Binding(光调节的离子结合)"，5tZe"ce (1981),
笫214巻，第70-72页。
5. Cheung ZH, SoKF, LuQ, YipHK， WuW， ShanJJ， PangPK 和Chen CF， "Enhanced Survival And Regeneration Of Axotomized Retinal Ganglion Cells By A Mixture Of Herbal Extracts(通过草药提取 物的混合物增强轴突切开的视网膜神经节细胞的存活和再生)"， A^wWrawwa(2002)，第19巻，笫369-378页。
6. Cho KS， Chan PM, So KF, Yip HK和Chung SK， "Ciliary Neurotrophic Factor Promotes The Regrowth Capacity But Not The Survival Of Intraorbitally Axotomized Retinal Ganglion Cells In Adult Hamsters(睫状神经营养因子促进成年仓鼠的眼眶内轴突切开的视网 膜神经节细胞的再生能力而不是存活)"，油t/my^"ce (1999),笫34 巻，笫623-628页。
7. Cho KS， Chung SK， Yip HK和So KF， "Differential Effects Of
Intravitreal Optic Nerve And Sciatic Nerve Grafts On The Survival Of Retinal Ganglion Cells And The Regeneration Of Their Axons(玻璃体内
视神经和坐骨神经移植物对视网膜神经节细胞的存活及其轴突的再 生的不同效果)"，丄We訓c辨/. (2001)，笫30巻，第983-991页。
8. FanM, YuL, MingY, MengX和ZhaoW,中国专利1158882 (1997)。
9. Garcia画Valenzuela E, Shareef S, Walsh J和Sharma S ，
"Programmed Cell Death Of Retinal Ganglion Cells During Experimental Glaucoma(在实验青光眼过程中视网膜神经节细胞的程 序性细胞死亡)"，~.争板(1995)，笫61巻，笫33-44页。
10. IkedaT， Tsutsumi O和Wu Y， "Optical Switching And Image Storage By Means Of Photochromic Liquid Crystals(^f昔助于光致变色液 晶的光学开关和图^f转储)"，Mo/. OyW.丄z々.Sa'. fee/wo/., ^(2000)，笫347巻，第1-13页。
ll.IshigeS， Saeki K和Usui H，美国专利4,220,356 (1980)。
12. Ji JZ， "Signaling Pathways And Neuroprotection Of Retina Ganglion Cells In A Rat Glaucoma Model(在鼠青光目嫌型中视网膜神 经节细胞的信号传导途径和神经保护)"(2002),香港大学，香港。
13. Ji JZ， Elyaman W， Yip HK， Lee VW， Yick LW， Hugon J 和So KF, "CNTF Promotes Survival Of Retinal Ganglion Cells After Induction Of Ocular Hypertension In Rats: The Possible Involvement Of STAT3 Pathway(在鼠中诱导眼压过高后CNTF促进视网膜神经节细 M活可能包含的STAT3途径)"，丄j^wmsc/ (2004)，笫19 巻，笫265-272页。
14. Laquis S, Chaudhary P和Sharma S, "The Patterns Of Retinal Ganglion Cell Death In Hypertensive Eyes(在高压目艮中4见网膜神经节细 胞死亡模型)"，5ra/"to(1998)，第784巻，第100-104页。
15. Leske MC, "The Epidemiology Of Open-Angle Glaucoma: A Review(开角青光眼的流行病学综述)"，爿附.《/. E/7z血脂'o/. (l983)， 第118巻，笫166-191页。
16. Levy D， "Recent Applications Of Photochromic Sol-Gel Materials(光致变色溶胶-凝胶材料的近来应用)"，Mo/. Co^.丄^. Co^. Sd. rec/2"0/., to爿(1997)，笫297巻，笫31-39页。
17. LoerinczE, Szarvas G， KoppaP， UjhelyiF， ErdeiG， SuetoA, Varhegyi P, Sajti S, Kerekes A，Ujvari T和Ramanujam PS, "Polarization Holographic Data Storage Using Azobenzene Polyester As Storage Material(使用偶氮苯聚酯作为存储材料的偏振全息数据存储)"，
(2003),笫4991巻，笫34-44页。
18. Lu Q， Cui Q， Yip HK和So KF, "c-Jun Expression In Surviving And Regenerating Retinal Ganglion Cells: Effects Of Intravitreal Neurotrophic Supply(;f见网膜神经节细胞的存活和再生的c-Jun表达 玻璃体内神经营:^给的效果)"，J"ve对.Qp/if/w/加o/. (2003), 笫44巻，第5342-5348页。
19. Matsui F, Taniguchi H, Yokoyama Y, Sugiyama K和Kurita Y，
"Application Of Photochromic 5-Dimethylaminoindolylfiilgide To
Photon-Mode Erasable Optical Memory Media AVith Non-Destructive Readout Ability Based On Wavelength Dependence Of Bleaching Quantum Yield(光致变色5-二曱基氨基吲哚基俘精酸酑在基于依赖波
长的漂白量子产率具有非破坏性读取能力的光子模式可擦光学存储 介质中的应用)"，C&附.(1994),笫1869-1872页。
20. Mckinnon SJ， Lehman DM, Tahzib NG, Ransom NL, Reitsamer HA， Liston P, Lacasse E， Li Q, Korneluk RG和Hauswirth WW,
"Baculoviral LAP Repeat-Containing-4 Protects Optic Nerve Axons In A Rat Glaucoma Model(在鼠青光眼模型中Baculoviral LAP R邻eat-Containing-4保护视神经轴突)"，M /. (2002),笫5巻，笫780-787 页。
21. MittagTW, Danias J, Pohorenec G, YuanHM, BurakgaziE， Chalmers-Redman R, Podos SM和Tatton WG, "Retinal Damage After 3 To 4 Months Of Elevated Intraocular Pressure In A Rat Glaucoma Model(在鼠青光眼模型中眼内压力升高3-4个月后视网膜损伤)"， /騰就0; 論/mo/.版Sd. (2000),笫41巻，笫3451-3459页。
22. Morrison J， Moore C， Deppmeier L， Gold B， Meshul C和 Johnson E， "A Rat Model Of Chronic Pressure-Induced Optic Nerve Damage(慢性压力诱导的视神经损伤的鼠模型)"，及e/ .i " (1997)，笫64巻，第85-96页。
23. Natansohn A和Rochon P， " Photoinduced Motions In Azobenzene-Based Amorphous Polymers: Possible Photonic Devices(在
偶氮苯基的无定形聚合物中的光诱导作用可能的光子装置)"，爿dv. M"血(1999),笫11巻，第1387-1391页。
24. Nunzi JM, Charra F， Delysse S, Lefin P和Pfeffer N, "Limits Of Use Of Polymer Thin-Films For Spatial Light Modulation(对于空间光 调制聚合物薄膜的使用限制)"，尸ro"e力w^ 0/S尸7五-77je/wfem加owa/ Soc/e^ For C^/c"/￡> gZ"een"g (1996),第2969巻，笫138-144页。
25. Osborne NN, Wood JP， Chidlow G， Bae JH, Melena J和Nash MS, "Ganglion Cell Death In Glaucoma: What Do We Really Know (在 青光眼中的神经节细胞死亡我们到底知道些什么？)"，丑尸.《/. OpM2"/附o/(1999)，第83巻，笫980-986页。
26. Quigley HA和Green WR, "The Histology Of Human Glaucoma
Cupping And Optic Nerve Damage: Clinicopathologic Correlation In 21 Eyes(人青光眼凹陷和视神经损伤的组织学21只眼睛中的临床病理 学相互关系)"，QpM2fl/附o/ogy(1979),笫86巻，笫1803-1830页。
27. Rompotis S， Parissi國Poulou M, Gikas E， Kazanis M, Vavayarmis A和Panderi I， "Determination Of Valproic Acid In Human Plasma By HPLC W池Fluorescence Detection0吏用荧光检测通过HPLC确定Ajk 浆中的丙戊酸)"，h々.C/zrowotogA*. "e/a《ed Tec/2"o/. (2002),笫25 巻，笫2833-2847页。 28. Sawada A和Neufeld A， "Confirmation Of The Rat Model Of Chronic Moderately Elevated Intraocular Pressure(证实慢性适度升高的 眼内压力的鼠模型)"，(1999),第69巻，第525-531页。
29. Shanzer A， Samuel D和Korenstein R, "Lipophilic Lithium Ion Carriers(亲脂性锂离子栽体)"， /.爿附.C/2e肌Soc. (1983),笫105巻， 第3815-3818页。
30. ShinboK， BabaA, KanekoF, Kato T, KatoK， AdvinculaRC 和Knoll W， "In Situ Investigations On The Preparations Of Layer-By-Layer Films Containing Azobenzene And Applications For LC Display Devices(原位研究包含偶氮苯的多层薄膜的制备和在LC显示器中的 应用)"，M加化<SW.五"g. (2002)，第C22巻，笫319-325页。
31. Shinkai S, Nakaji T, Nishida Y， Ogawa T和Manabe O， "Photoresponsive Crown Ethers 1. Cis國Trans Isomerism Of Azobenzene
As A Tool To Enforce Conformational Changes Of Crown Ethers And Polymers(感光冠醚1 .偶氮苯的顺-反异构作为增强冠醚和聚合物的构 象变化的工具)"，,X附.CTje附.(1980)，笫102巻，第5860-5865 页。
32. Shinkai S， Nakaji T, Ogawa T， Shigematsu K和Manabe O， "Photoresponsive Crown Ethers 2. Photocontrol Of Ion Extraction And
Ion Transport By A Bis(Crown Ether) With A Butterfly-Like Motion(感 光冠醚2.使用类蝴蝶运动通过双(冠醚)的光控离子萃取和离子传 输)"，J.爿附.C/ e加.Soc. (1981)，笫103巻，笫111-115页。
33. Siu, A.W.， Leung, M.C.P.， To, C.H., Siu， F.K.W.， Ji， J.Z. 和So, K-F， "Total Retinal Nitric Oxide Production Is Increased In Intraocular Pressure-Elevated Rats(在眼内压力-升高的鼠中总#见网膜一 氧化氮的产生增加)"，5x/7er/附e"to/5yei^^wc/2 (2002),笫75巻， 笫401-406页。
34. StaufferMT, KnowlesDB, BrennanC, FunderburkL, LinF隱T 和Weber SG, "Optical Control Over Pb2+ Binding To A Crown Ether-Containing Chromene(光学控制Pb2 +与包含冠醚的色烯的结合)"， C/^w. Co/www". (1997),笫287-288页。
35. Ueda J, Sawaguchi S, Hanyu T, Yaoeda K, Fukuchi T， Abe H 和Ozawa H, "Experimental Glaucoma Model In The Rat Induced By Laser Trabecular Photocoagulation After An Intracameral Injection Of India Ink(在前房内注射墨汁后通过激光柱光致凝固法在鼠中诱导的
实验青光目,型)"，M (1998)，第42巻，第337-344页。
36. Woldemussie E ， Ruiz G ， Wijono M和Wheeler LA ， "Neuroprotection Of Retinal Ganglion Cells By Brimonidine In Rats
With Laser-Induced Chronic Ocular Hypertension(在具有激光-诱导的慢 性眼压过高的鼠中通过溴莫尼定神经保护视网膜神经节细胞)"， /"ve对.0; /^a/附o/. Sc/. (2001)，第42巻，笫2849-2855页。
37. Woldemussie E, Yoles E, Schwartz M, Ruiz G和Wheeler LA， "Neuroprotective Effect Of Memantine In Different Retinal Injury
Models In Rats(在不同的鼠视网膜损伤模型中美金刚的神经保护效 果)",丄G/羅函(2002),笫ll巻，笫474-480页。
38. Yoon HC， Shin HK， Kim C和Kwon YS, "Fabrication Of Azobenzene-Terminated Dendrimers And Application To Photoswitching Devices(偶氮苯封端的树型化合物的制备以及在光学开关装置中的应 用),，，ikto. (2003),笫137巻，笫1427-1428页。
39.YouSW, BediKS, YipHK和SoKF, "Axonal Regeneration Of Retinal Ganglion Cells After Optic Nerve Pre-Lesions And Attachment
以及连接正常或预退化的外围神经移植物后视网膜神经节细胞的轴 突再生)",胸離/. (2002)，笫19巻，第661-668页。
40. Zhang XH, Chen BJ， Lin XQ, Wong OY, Lee CS， Kwong HL,
Lee ST和Wu SK,"A New Family Of Red Dopants Based On
Chromene陽Containing Compounds For Organic Electroluminescent Devices(用于有机电致发光器件的基于包含色烯的化合物的一族新型
红色掺杂剂)"，MWw. (2001),笫13巻，第1565-1569页。
41. Zhang Z， Bums DC, KumitaJR, Smart OS和Woolley GA, "A Water-Soluble Azobenzene Cross-Linker For Photocontrol Of
P印tide Conformation(用于光控肽构象的水溶性偶氮苯交联剂)"， 说oco"j.wgate Oze附.(2003),第14巻，第824-829页。
权利要求
1.一种用于保护受治疗者视网膜神经节细胞退化的方法，所述方法包括(a)提供当曝光时释放活性成分以治疗眼疾的感光前药；(b)对受治疗者的眼睛给予在药学上可接受的载体中的前药；和(c)将受治疗者的眼睛暴露于外部光源，使前药释放活性成分。
12. 权利要求10的组合物，其中所述组合物以可口服给药的形式 提供。
13. —种用于治疗青光眼的试剂盒，所述试剂盒包括盛有;K利要 求10的组合物的光保护的安瓿或注射器和对受治疗者给药的说明 书。
14. 一种具有以下结构之一的化合物其中Q为^f壬^T大小的冠醚或氮杂-冠醚；其中R1、 R2、 R3、 R'1、 R'2、 R'3、"和f相同或不同，且各自 选自整个或部分苯环或取代的苯环、氢、'卣素、羟基以及未取代或 取代的低级烷基、环烷基、芳基、酰基、烷氧基、酰基氨基、芳烷 基氰基羧基、硫代、乙烯基、苯乙烯基、烷氧基羰基、氨基曱酰基、 氨基羰基、苯氧基羰基，取代基为以上所列的金属、氢、自素和幾 基以及乂i^人的供电子和受电子基团；其中各取代基可组合在一起形成具有任何环中原子数的取代或 未取代、饱和或不饱和的环。
15.—种具有以下结构的化合物 其中Q为任何大小的冠醚或氮杂-冠醚，X为H或叔丁氧基。16. —种治疗青光眼的方法，所述方法包括使锂与权利要求14的 组合物可逆地结合得到前药，向需要这种治疗的患者的眼睛给予有 效治疗青光眼量的在药学上可接受的载体中的前药，将患者的眼睛 暴露于外部光源以释放锂至患者的眼睛。17. —种治疗青光眼的方法，所述方法包括使锂与权利要求15的 组合物可逆地结合得到前药，向需要这种治疗的患者的眼睛给予有 效治疗青光眼量的在药学上可接受的载体中的前药，将患者的眼睛 暴露于外部光源以释放锂至患者的眼睛。
全文摘要
本发明提供了一种对患者治疗眼疾的方法，所述方法包括提供当曝光时释放活性成分以治疗眼疾的感光前药；对受治疗者给予在药学上可接受的载体中的前药，将受治疗者的眼睛暴露于外部光源，使前药释放活性成分。本发明还提供了一种用于治疗青光眼的组合物，所述组合物包含含有在含冠醚或氮杂-冠醚的色烯或二氮烯衍生物中螯合锂离子的化合物和药学上可接受的载体。
文档编号A61P27/06GK101115489SQ200580044196
公开日2008年1月30日 申请日期2005年12月22日 优先权日2004年12月22日
发明者P·M·G·范侯特, 岑晓彤, 支志明, 苏国辉 申请人:香港大学