专利名称：银杏叶缓释胶囊及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种银杏叶提取物药物及其制备方法。
背景技术：
目前，国际上的银杏制品已达30多种，有关专家认为世界上银杏制剂的年销售额20～40亿美元。80年代以来，银杏提取物己成为医药界研发的重点。银杏叶提取物被列为治疗心脑血管疾病、痴呆症及抗衰老的重要药物。
但是目前的银杏叶制剂，存在制剂单一、用药量大、服用次数多、病人依从性差等问题，大大影响药物临床的疗效。目前国内有银杏叶口服液、胶囊剂、片剂等。银杏叶胶囊、片剂需日服三次，一次一粒，其它同类移植产品也均需日服三次，而心脑血管疾病患者大多数为年老者，服用不便且容易漏服，由此可见一种长效的缓释剂型市场需求迫切，市场容量巨大。
制备常释银杏叶胶囊的工程流程请参考图1。原辅料经混合和总混后，装填入胶囊中。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种银杏叶缓释胶囊及其制备方法。
为实现上述发明目的，本发明提出以下技术方案配制聚维酮K30与去蜡漂白虫胶的异丙醇混合溶液，经负载银杏叶提取物和包衣后制得。所述的异丙醇混合溶液中，含有10～40wt％聚维酮K30，10～40wt％去蜡漂白虫胶和10～40wt％异丙醇。
具体地说，本发明所述的制备方法包含以下步骤A.取空白丸芯置包衣锅内，配制聚维酮K30与去蜡漂白虫胶的异丙醇混合溶液，搅拌备用；B.负载主药用喷枪将所配溶液喷洒至空白丸芯上，然后逐渐撒上银杏叶提取物直至丸芯表面被均匀地撒上一层；C.重复步骤B，直至加完所有银杏叶提取物；然后过筛，干燥制得银杏叶提取物微丸；D.包衣取银杏叶提取物微丸置包衣锅内，用喷枪将步骤A所配的异丙醇混合溶液喷洒至微丸上，然后逐渐撒上滑石粉直至微丸表面被均匀地撒上一层；E.重复步骤D，直至喷完所有异丙醇混合溶液，；然后过筛，干燥，以滑石粉润滑后进行胶囊填充，即得银杏叶缓释胶囊。
所述的主药为银杏叶提取物。
所述的银杏叶提取物系指银杏叶经加工制成的提取物。
所述的缓释系指在规定的介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或有所减少，血药浓度更加平稳，且能显著增加患者的顺应性的制剂。缓释药物作用持久、毒副作用低、用药次数减少。
所述的微丸系指在制药工业中制备的直径在500-1500μm的小丸，可装入空心胶囊中制成胶囊剂。
本发明具有以下优点(1)减少服用次数。银杏叶胶囊需要每次一粒，每日三次，而银杏叶缓释胶囊只需要每次一粒，每日一次，即可保证持久的药物作用和相应的疗效。
(2)节省原材料。与银杏叶胶囊相比，可以节省三分之二的原材料。大幅度降低成本。
(3)降低毒副作用。由于服用量比银杏叶胶囊减少三分之二，因此毒副作用大幅降低。
(4)疗效增强。与银杏叶胶囊相比，本品在人体内可缓慢地恒速或接近恒速释放，因此血药浓度更加平稳，生物利用度更高，疗效增强。
(5)能显著增加患者的顺应性。与银杏叶胶囊相比，本品只需要每次一粒，每日一次，使患者服用更加方便。
图1为制备常释银杏叶胶囊的工艺流程示意图。
图2为本发明制备缓释银杏叶胶囊的工艺流程示意图。
图3为5只狗灌服两种剂型的单剂量银杏叶后的平均血药浓度曲线。其中，空心点代表本发明的缓释胶囊，实心点代表现有技术中的常释胶囊。
图4为6名健康志愿者口服两种剂型的单剂量银杏叶后的平均血药浓度曲线。其中，空心点代表本发明的缓释胶囊，实心点代表现有技术中的常释胶囊。
具体实施例方式
实施例1取200g聚维酮K30，200g去蜡漂白虫胶和200g异丙醇，三者经混合并搅拌均匀后备用。另外取银杏叶提取物、滑石粉、空白丸芯若干，可适当过量。
用喷枪将所配异丙醇混合溶液喷洒至空白丸芯上，然后逐渐撒上银杏叶提取物直至丸芯表面被均匀地撒上一层；重复喷撒，直至加完所有银杏叶提取物；然后过筛，干燥制得银杏叶提取物微丸。
取银杏叶提取物微丸置包衣锅内，用喷枪将所配的异丙醇混合溶液喷洒至微丸上，然后逐渐撒上滑石粉直至微丸表面被均匀地撒上一层。重复喷撒，直至喷完所有异丙醇混合溶液；然后过筛，干燥，以滑石粉润滑后进行胶囊填充，即得银杏叶缓释胶囊约1400g。
以下对药效进行分析。
1材料和方法1.1材料及设备 银杏叶缓释微丸(自制，批号041011)；银杏叶片(上海百路达制药，批号040916)；银杏叶标准品(中国生物制品检验所，批号040826)；乙腈HPLC级光谱纯(中科院上海脑研究所)；乙酸、三乙胺均为AR级；水为去离子多效蒸馏水；健康人血浆为哈尔滨医科大学中心血站提供。
HPLC仪(日本岛津)；80-2型离心沉淀器(上海手术器械厂)；DZJ-2型电动振荡机(上海奉贤轻工机械一厂)；XW-80A型漩涡混合器(上海医科大学仪器厂)。
1.2实验方法1.2.1HPLC法分析条件 色谱柱(15cm×0.5cm ID内装YWG-C18，5μm)；保护柱(5cm×0.5cm ID内装RP-18，10μm)；流动相为乙腈∶水∶乙酸50∶49∶1，三乙胺调节PH至4.3；流速为1ml/min；UV监测器波长278nm；进样量10μl；纸速0.25cm/min；灵敏度0.2ng/ml；于室温下测定。
1.2.2分离提取及测定 取血浆样品1.0ml，加入碳酸钠溶液0.5ml，混旋5s，室温下静置片刻后，加入0.1％三乙胺正乙烷溶液5ml，振荡10min，离心。分离有机溶液，40℃水浴氮气吹干，机如流动相100μl溶解残余物，取10μl进样，检测银杏叶的峰值。并建立血浆中标准曲线回归方程Y＝0.1574+1.1717C(ng/ml)r＝0.9986(Y为银杏叶的峰值比，C为银杏叶血浆浓度)线性范围0.5～8.0nv/ml。平均相对回收率为99.48±0.73％(n＝24)；日内RSD＝2.1±0.46％(n＝12)；日间RSD＝2.8±0.91％(n＝12)。
1.2.3杂种狗5只，体重7.2±2.0kg，服药前12h禁食，自由饮水。随机分成缓释微丸组和普通片剂组，空腹、单剂量交叉灌服相当于60mg的银杏叶缓释微丸和普通市售片剂，定时采集血样，然后按上述方法测定狗体内银杏叶血药浓度。每次给药间歇为1周。
健康志愿者6名，体重65.3±5.7kg，23.8±2.7岁，其体内银杏叶血药浓度依同法测定。
实验结果5只杂种狗和6位健康志愿者口服单剂量自制银杏叶缓释微丸和市售片剂后的血浆浓度曲线见图3、4。经MCPKP药代动力学程序计算机自动拟合，银杏叶体内药物动力学特征符合血管外一室模型，药物动力学参数见表1、2。以银杏叶市售片剂为标准参比品，计算银杏叶缓释微丸在狗和人体内的相对生物利用度分别为113.49％和124.90％，t检验有显著性差异(P＜0.05)。
生物利用度比较 银杏叶缓释微丸在狗和人体内的生物利用度经t检验，P＜0.05，说明均显著高于市售普通片剂的生物利用度。这是因为银杏叶缓释微丸属多剂量分散剂型，口服后受胃空速率(尤其是幽门启闭)的影响小，且广泛分散于胃肠道内，与胃肠道的接触面积远大于普通片剂，使其生物利用度得以提高，因而疗效增强。
体内吸收特征 由于固体制剂中药物的胃肠道吸收包含几个不同的速率过程，吸收速率则取决于某一主速过程。根据体内数据可确定口服药物进入全身循环的动力学特征。由Wagner-Nelson方法计算银杏叶缓释微丸体内药物的吸收百分率。根据公式f=CT+K∫0Tcdt/K/∫0∞cdt]]>计算时间自0到6h银杏叶缓释微丸体内药物吸收分数f。以待吸收百分率[100(1-f)]对时间(t)进行线性回归，相关系数狗γ＝0.964，人γ＝0.927，P＜0.01。即银杏叶缓释微丸的体内吸收过程均可用零级过程表征，说明银杏叶缓释微丸药物的溶出可能使药物吸收的主速过程。
体内吸收相关性 以健康志愿者体内药物吸收百分率与狗体内药物吸收百分率作线性回归分析，其相关系数r＝0.996，P＜0.01，说明健康志愿者与狗体内药物吸收百分率呈显著相关，可以选用杂种狗做为筛选银杏叶缓释微丸处方、预测银杏叶缓释微丸在体内生物利用度的模型。
3.4体内外相关性 鉴于药物的溶出是银杏叶缓释微丸在体内药物吸收的主速过程，对药物体外溶出百分率进行相关性分析相关系数人的r＝0.980，狗的r＝0.989，P＜0.01。表明银杏叶缓释微丸在人体内和狗体内的药物吸收情况与体外溶出呈显著相关。因此可以银杏叶缓释微丸体外溶出度来表征该制剂在体内的吸收情况。
表1两种剂型的银杏叶在狗体内的药动力学参数(单室模型)
表2两种剂型的银杏叶在人体内的药动力学参数(单室模型)
以上对本发明所提供的银杏叶缓释胶囊及其制备方法进行了详细介绍，本文中应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想；同时，对于本领域的一般技术人员，依据本发明的思想，在具体实施方式
及应用范围上均会有改变之处，综上所述，本说明书内容不应理解为对本发明的限制。
权利要求
1.一种银杏叶缓释胶囊，其特征在于，配制聚维酮K30与去蜡漂白虫胶的异丙醇混合溶液，经负载银杏叶提取物和包衣后制得。
2.权利要求1所述的银杏叶缓释胶囊，其特征在于，所述的异丙醇混合溶液中，含有10～40wt％聚维酮K30，10～40wt％去蜡漂白虫胶和10～40wt％异丙醇。
3.权利要求1所述的银杏叶缓释胶囊的制备方法，其特征在于，包含以下步骤A.取空白丸芯置包衣锅内，配制聚维酮K30与去蜡漂白虫胶的异丙醇混合溶液，搅拌备用；B.负载主药用喷枪将所配溶液喷洒至空白丸芯上，然后逐渐撒上银杏叶提取物直至丸芯表面被均匀地撒上一层；C.重复步骤B，直至加完所有银杏叶提取物；然后过筛，干燥制得银杏叶提取物微丸；D.包衣取银杏叶提取物微丸置包衣锅内，用喷枪将步骤A所配的异丙醇混合溶液喷洒至微丸上，然后逐渐撒上滑石粉直至微丸表面被均匀地撒上一层；E.重复步骤D，直至喷完所有异丙醇混合溶液；然后过筛，干燥，以滑石粉润滑后进行胶囊填充，即得银杏叶缓释胶囊。
全文摘要
本发明公开了一种银杏叶缓释胶囊及其制备方法。该银杏叶缓释胶囊是先配制聚维酮K30与去蜡漂白虫胶的异丙醇混合溶液，经负载银杏叶提取物和包衣后制得。本发明能明显地减少服用次数，节省原材料，降低毒副作用，增强疗效，显著增加患者的顺应性。
文档编号A61P39/00GK1833663SQ20061000030
公开日2006年9月20日 申请日期2006年1月4日 优先权日2006年1月4日
发明者周有财 申请人:周有财