医疗自膨胀封堵器的制作方法

专利名称：医疗自膨胀封堵器的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于治疗病人心脏缺损、尤其是封闭组织中异常缺口的自膨胀 医疗封堵器，从而该封堵器利用导管系统通过微创方式被引入病人身体并且包 括细线的编织物，从而该编织物在封堵器被插入病人身体时显现第一预先可确 定的形状，以及在封堵器植入状态下的第二预先可确定的形状，从而所述封堵 器的编织物在第一轮廓形状是处于折叠态，以及该编织物在第二轮廓形状是处 于膨胀态。
背景技术：
在医疗技术上至少一定程度地已知此类封堵器的原理。例如，从2003年8 月22日的DE 10 338 702中已知处理间隔缺损的封堵器，其包括细的丝或者线的 编织物并且在模制和热处理过程中给定适当的轮廓。该已知的封堵器具有特别 显然平坦的近端保持区，远端保持区和在所述近端和远端保持区之间的圆柱形 的横档。形成编织物的丝的端部在远端保持区中的支架中会聚。从此，这构造 使得已知封堵器的两个保持区设置于待封堵在隔膜中的通管的两侧，通常利用 血管内的外科手术过程，而横档将横过该通管。
长期以来医疗技术试图能够通过非外科静脉导管手术，换言之不必进行字 面意义上的手术而封堵间隔缺损，例如房间隔(atrioseptal)缺损。已经提出了各 种不同的封堵系统，每种具有自身的优缺点，然而没有任何一个具体的封堵系 统已被广泛接受。在参考这些不同系统中，下面将使用术语"封堵装置"或者 "封堵器"。在所有介入封堵系统中，自膨胀的伞状系统被经静脉地引入待封 堵在隔膜中的缺损中。这类系统可包括两个伞状物例如， 一个设置在隔膜的 远端侧(即距离身体/心脏的正中平面最远的侧)，和一个在隔膜的近端侧(即
距离身体的正中平面的较近侧)，从而两个伞状假体随后固定到间隔缺损中的 双重伞状物上。因此，在组装状态下，利用横穿该缺损的短螺钉，该封堵系统 通常包括彼此连接的两个夹紧的伞状物。
然而，这种先有技术封堵器的不利之处在于相对麻烦、困难和复杂的植入 过程。除在待封堵的间隔缺损中封堵系统的复杂植入以外，采用的伞状物容易 受到沿着破碎骨折的材料疲劳的影响。而且，可频繁地预期到血栓栓塞并发症。
为了使得可以利用外科手术插入仪器和/或导丝引入本发明的封堵器，远端 保持区的端部设置支架，该远端保持区可与插入仪器和/或导丝接合。从而，在 将封堵器设置在该缺损中之后，意图让此接合可以轻易地脱离。例如，有可能 设置该编织物在封堵器的远端保持区的端部，如此方式设置使得在支架中产生 内螺紋以与插入仪器接合。当然，还可自然地想到其它的实施例。
在另 一种类型的封堵器情况下，提供所谓的锁-蛤壳(Lock - Clamshell)伞状 系统，两个不锈钢，优选涤纶覆盖的伞状物，每个由四个臂稳定。此类型的封 堵装置通过静脉植入病人体中。然而，视为锁-蛤壳封堵装置的问题是对于植入 该装置必要的插入仪器需要具有相对大的尺寸。其它系统的进一步的不利之处 在于，例如Amplatz封堵装置，需要许多不同的封堵装置尺寸，以便于处理待封 堵的间隔缺损的各自尺寸。因此，如果插入缺损中的横档的长度或者直径不是 最优的匹配的话，结果是伞状物不会在植入状态下完全变平。这会导致不完全 的内皮化。还已经显示出的是由于在长时期内的大量机械应力作用下，植入病 人身体的许多系统呈现出在材料疲劳和金属结构中断裂。尤其是在植入物和隔 膜之间受到永久应力的这种情况下。
为了克服这些不利之处，已经产生了自定中心的封堵器，利用微创手术例 如利用导管和导丝，其插入到病人的身体中并且引入到待封堵的间隔缺损中。 这些设计是基于以下原则，封堵器可逐渐变细到用于血管内过程的插入仪器和/ 或导管的尺寸。然后此逐渐变细封堵器由导管引入待封堵的间隔缺损中，分别 进入待封堵的间隔缺损的通管之中。然后该封堵装置从导管中排出，在其上自 膨胀的伞状物，保持板随后分别相对隔膜的两侧展开。该伞状物依次包括由诸
如涤纶制成或者覆盖的织物嵌片，在该织物嵌片作用下该缺损/通管被封堵。在 几个星期或几个月之后，留在身体中的植入物由身体自己的组织在不同程度上 完全地生进肉内。
指定类型的自定中心的封堵器例子从WO 99/12478 Al中已知，其还是根据 美国公布的美国专利号5，725，552中的"Amplatz封堵装置"已知的封堵器的进 一步发展。该封堵器包括多个采用溜溜球(yo-yo)形状的精细，缠绕的镍钛合金 丝股的编织物。每个编织物以作为圆编带的它的原始形式产生，且在其前端(它 们近端侧，分别地)以及在它的后端(它的远端侧，分别地)具有自由的线端。 在圆编带的后续加工期间，这些自由端的每个然后必须聚集入東套中并且焊接 在一起。在适当的处理过程之后，完成的封堵装置的近端侧以及远端侧两者呈 现突出的轴环。涤纶补片被缝进远端和近端的保持伞状物和插入的横档之中。 由于由使用的镍钛合金材料显示的记忆效应，两个保持伞状物在退出导管时自 身展开，初始是为气球状的中间级，从而保持伞状物最终设置在隔膜的两侧上， 最后呈现不同程度的展平形状。在伞状物的定位期间，该横档本身定中心地自 动进入封堵的通管之中。
该形状记忆的镍钬合金材料从现有技术的封堵器中已知，然而，如先前所 述已经证明具有相对于封堵器的某些不利之处。镍钛合金，其是镍和钛的原子 合金，仅仅有条件地适合于作为医疗封堵器的形状记忆材料，因为在封堵器正 插入到病人身体之中时的第一预先可确定的形状和当封堵器处于植入状态时的 第二预先可确定的形状之间的镍钛合金的最大变形仅仅等于大约8%。换句话 说，这意味着对于植入过程，形状记忆的镍钛合金材料仅仅有条件地适合于尽 可能小的折叠封堵器。因此，当使用具有由镍钛合金制成的编织物的医疗封堵 器时，在病人身上该植入过程不是特别平缓。而且，作为镍和钛的合金，镍钛 合金构成永久的异物，使得一旦处于植入状态，可以预期到在身体上会发生相 应的防御系统反应。
基于所述的问题情况，其特别结合用于医疗封堵器的作为形状记忆材料的 镍钛合金的利用，本发明的任务在于对一开始详细说明的那种类型的自膨胀医
疗的封堵器作出改进，以提供给病人该封堵器的平缓植入过程。

发明内容
本任务是根据一开始详细说明的那种类型的自膨胀医疗封堵器而进行解 决，其创造性地具有编织物的线，该编织物包括形状记忆的聚合物复合材料， 以致该编织物通过外界刺激从临时形状变形到永久形状，从而该临时形状给定 为第一轮廓形状并且永久形状给定为第二轮廓形状。
本发明的解决方案相比于已知和上述现有技术的医疗封堵器具有多个显著 的优点。特别因为形状记忆的聚合物复合材料比镍钛合金显示明显更佳的记忆 性能，当植入所述医疗封堵器时提供更平缓的植入过程。与已知的形状记忆材 料相比，例如镍钛合金形状记忆合金；即，镍和钛的原子合金，就它们记忆性 能而言形状记忆聚合物远远占优势。在(加热/冷却)过程中仅仅需要较小努力 来分别处理临时形状或，以恢复永久形状。而且，在镍钛合金的情况下，例如， 在永久和临时形状之间的最大变形正好等于8%。相比之下，形状记忆聚合物显 示达到1100%的显著更高的变形能力。
相比于自常规处理方法使用以后的制造过程，本发明的聚合物复合材料还 显示相比于现有技术的优点。例如，利用诸如注塑成型或者挤出的常规处理方 法，该聚合物可获得初始给定的它的永久形状。然后，该合成物可随后变形并 且固定在它的所需临时形状，这是被称为"程序设计"的过程。该过程可对聚 合物作用，使得该样品加热，变形然后冷却。或者该聚合物/合成物还可在较低 温度下变形，称为"冷拉伸(clod drawing)"的过程。因此，该永久形状变成 在仍然为临时形状时记住的记忆形状。 一旦外界刺激作用在该铸模的聚合物主 体上，则导致形状记忆效应触发并且因此引起永久记忆形状的恢复。对样品的 冷却会对临时形状实施不可逆的退化，这就是为什么称为所谓的单向形状记忆 效应的原因。该原始临时形状以及其他的形状可在实施新的机械变形基础上进 行改编程序。
形状记忆的聚合物被归入用英语称为智能聚合物的组中，并且为显示形状
记忆效应的聚合物；即，其能够响应于外界刺激，诸如温度变化，而改变它们 的外部形状。上述程序设计和形状恢复的过程在图l中示意描述。 本发明医疗封堵器的优选实施例在从属权利要求中给出。
提供给外界刺激的特别优选的实施为可确定的转换温度。因此可以想象的 是为了触发形状记忆效应以及因此的永久记忆形状的恢复，铸模的聚合物主体 的编织物必须加热到比转换温度更高的温度。适当地给聚合物复合材料选择化 学成分允许这种具体转变温度的初始规定。
因此，特别优选的是设置该转换温度在室温和病人体温的范围之内。在封 堵器植入到病人身体内的应用方面其具有特别有利之处。因而，当植入封堵器 时，所有必须确保的是该封堵器不能受热达到病人的体温(36'C),这会触发 聚合物的形状记忆效应，直到处于植入状态。
本发明的封堵器的一个可能的实施提供给聚合物复合材料，以包括聚合物 转换元件，其中外界刺激为可确定的转换温度，从而编织物的临时形状基于聚 合物转换元件的特性相变被稳定在可确定的转换温度以下。
例如，因此可以想象的是，如果聚合物复合材料显现为具有晶态转换链段 的晶态或者半晶态聚合物网络，则编织物的临时形状在结晶转变时通过凝固晶 态转换链段被固定和稳定，从而该转换温度分别是结晶温度，晶态转换链段的 转换温度的函数。
另一方面，在具有非晶态转换链段的诸如非晶态聚合物网络的聚合物复合 材料的情况下，通过非晶态转换链段的凝固，在坡璃化转变时对编织物的临时 形状进行固定和稳定是可行的，从而转换温度是非晶态转换链段的玻璃化转变 温度的函数。
根据这些优选实施例，因此，特性相变可用来稳定形状记忆聚合物的临时
形状；即，在晶态或者半晶态聚合物情况下的结晶或者在非晶态聚合物情况下
的玻璃化转变。因此，在由共价键聚合物网络组成的弹性聚合物情况下，形状 记忆转换的机理是一方面基于聚合物链的化学键稳定该永久形状，另一方面通 过链段的结晶(半晶态聚合物网络)固定临时形状或者通过在玻璃化转变(非
晶态聚合物网络)情况下凝固转换链段。因此在相应的温度范围内，该Tt^s转 换温度(超过了该温度就触发形状记忆效应)分别视合成的Tm解链温度，Tg玻 璃化转变温度而定。
图2示意地描述了半晶态聚合物网络的热诱导的形状记忆转变的分子机制。
当环境温度高于结晶体转换链段的Tt^s (Tm)，然后这些链段是柔性的并且可弹
性变形，例如伸展。
通过低于T,"TJ的冷却；即通过冷却形成的晶态区域，担当类似物理学 的交联作用，可固定形成的临时形状。当聚合物加热到T^s(Tm)以上时，该永 久形状再次恢复。从而，驱动永久形状恢复的热力学作用力是可实现的熵的增 量。具有形状记忆效应功能的非晶态聚合物网络类似于具有形状记忆效应的半 晶态聚合物网络，从而转换温度表示玻璃化转变温度并且通过凝固非晶态转换 的链段的流动性可固定临时形状。
本发明的封堵器的先前引用的实施例的另一个有利实施或者改进在于提供 聚合物复合材料，以包含可以显现至少两个不同相的线性、相分离多嵌段共聚 物网络，从而第一相是硬链段形成相，其中用于聚合物结构的物理交联以及确 定和稳定编织物的永久形状的多个硬链段形成嵌段形成在聚合物中，并且从而 第二相是转换链段形成相，其中用于固定编织物的临时形状的多个转换链段形 成嵌段形成在聚合物中，从而由转换链段形成相到硬链段形成相的转变温度是 转换温度，从而可在高于硬链段形成相的转变温度上使用例如注塑成型或挤出 工艺的常规方法设定编织物的轮廓形状。
相对于本发明医疗封堵器的编织物包含的聚合物复合材料的化学成分，本 发明的医疗封堵器的优选实施，该封堵器具有包括形状记忆聚合物复合材料的 编织物，可提供给具有多嵌段结构的热塑性聚氨酯弹性体的聚合物复合材料， 从而硬链段形成相是由二异氰酸酯尤其是亚甲基双(4-苯基异氰酸酯)或六亚甲 基二异氰酸酯与二醇尤其是l, 4-丁二醇转化形成，并且从而转换链段形成相由 低聚的聚醚/聚酯二醇、尤其是基于OH封端的聚(四氢呋喃)、聚(e-己内酯)、聚 (己二酸乙二醇酯)、聚(乙二醇)或聚(丙二醇)产生。
还在可选择的有利实施中，可以想象的是聚合物复合材料的相分离二嵌段 共聚物显示非晶态的A-嵌段和半结晶的B-嵌段，从而非晶态的A-嵌段的玻璃化 转变构成硬链段形成相，并且从而半晶态的B-嵌段的解链温度作为用于热形状 记忆效应的转换温度。
在后面的优选实施中相对于聚合物复合材料有利的是对于此合成物具有聚
苯乙烯作为非晶态的A-嵌段和聚(1，4-丁二烯)作为半晶态的B-嵌段。
其结果是，线性相分离的多嵌段共聚物构成形状记忆聚合物的重要组。这 些聚合物具有两个分离的相，从而具有更高转变温度的一个相作为物理交联并 且用于确定该永久形状。在这些解链温度之上，可以釆用诸如注塑成型或者挤 出的用于轮廓构型的常规处理过程。如上所指出，然后第二相是分子转换并且
用来固定临时形状，从而转换相的转变温度(Ttrans)可以为解链的或者玻璃化
转变温度。
包括在形状记忆聚合物之中的是具有多嵌段结构的热塑性聚氨酯弹性体， 该聚合物根据基于线性嵌段共聚物的工作原理而起作用。
如图3和4所示，硬链段形成相通常是工业二异氰酸酯如亚甲基双(4-苯基 异氰酸酯)(MDI)或六亚甲基二异氰酸酯(HMDI)与工业二醇如l,4-丁二醇 的转化过程。然后该转换链段形成相从工业上可利用的低聚的聚醚/聚酯二醇中 产生，例如，基于OH封端的聚(四氢呋喃)、聚(s-己内酯)、聚(己二酸乙二醇 酯)、聚(乙二醇)或聚(丙二醇)。
从作为硬链段形成相的MDI/l,4-丁二醇和聚(s-己内酯)中产生的例子是 半晶态的线性嵌段共聚物，其具有形状记忆效应和在从1600到8000g/md的分子 量处，Tm-44-55。C的转换温度。相比之下，具有非晶相和来自作为硬链段形成 相的MDI/1,4 -丁二醇和柔性的聚(己二酸乙二醇酯)的丁『-5到48°(:的转换温度 的线性形状记忆嵌段共聚物可具有从300到2000g/mol的分子量。
在一个实施例中，组成本发明医疗封堵器的编织物的聚合物复合材料显现 相分离二嵌段共聚物，而可替代该实施例的是提供聚合物复合材料以显现具有 半晶态的中心B-嵌段和两个非晶态的末端A-嵌段的相分离三嵌段共聚物，从而
A-嵌段构成硬链段并且B-嵌段确定转换温度。
在此可以想象的是聚合物复合材料具有作为中心B-嵌段的半晶态聚(四氢 呋喃)和作为远端A-嵌段的非晶态聚(2-甲基噁唑啉)。
此外，基于线性嵌段共聚物和根据上述工作原理的起作用的其他的形状记 忆聚合物是所要求保护的相分离的二嵌段共聚物或者三嵌段共聚物，其包括，
例如34wt.%聚苯乙烯(PS)的AB嵌段共聚物作为非晶态的A-嵌段和66wt.%聚 (1，4-丁二烯)(PB)作为半结晶B-嵌段。
图5示出了这种具有形状记忆效应的二嵌段或者三嵌段共聚物的结构。PS 的玻璃化转变已知是卯。C并且构成硬链段形成相。PB微晶的解链温度充当热形 状记忆效应的转换温度并且在45和65。C之间。
在图5所示的另一个例子中同样描述了作为ABA三嵌段共聚物的作为中心 B嵌段的半晶态的聚(四氢呋喃)(PTHF)和作为远端A-嵌段的非晶态的聚(2 -甲基噁唑啉)(POX)。具有1500g/mol的平均分子量的A-嵌段显示80。C的玻 璃化转变温度并且构成硬链段。具有在4100和18800g/mol之间的分子量的B-嵌 段是半结晶并且根据分子量在20和40。C之间解链。因此，该转换温度可在此范 围内改变。
具有聚降冰片烯,聚乙烯/尼龙-6 -接枝共聚物和/或交联的聚(乙燥-共-醋酸 乙烯酯)共聚物的聚合物已经确定相对于使用在本发明的医疗封堵器的聚合物 复合材料的化学成分是有利的。
对于聚合物复合材料同样证明是有利的是聚合物复合材料显现共价交联聚 合物网络，其是由双官能单体或大单体与三元或更高官能交联添加剂聚合、缩 聚和/或加聚形成的，从而给定单体、它们的官能度和交联剂的比率的适当选择, 则形成的该聚合物网络的化学、热和机械性能可以具体地和选择性地设定。因 此，在从第一预先可确定的轮廓形状到第二预先可确定的轮廓形状的转变处， 这可使得封堵器的特性精确和预先建立，特别地，在封堵器膨胀的情况下，该 事件的过程的精确和预先建立。
后面实施例的特别优选的实施提供聚合物复合材料为共价聚合物网络，其
通过丙烯酸十八酯和甲基丙烯酸与N，N'-亚甲基双丙烯酰胺的交联共聚构成交 联剂，从而聚合物复合材料的形状记忆效应基于结晶硬脂酰基侧链。
对于聚合物复合材料同样可行的是显现由线性或支化聚合物的后续交联形 成的共价交联聚合物网络。
例如，在此可另外想象为通过电离辐射或者自由基形成基团的热裂变可激 活该交联。
因此，形状记忆聚合物的大的组构成共价的交联聚合物网络，如初始前面
所述。基于它们的结构，用于合成的两个不同的策略可有利地跟随
a) 双官能单体或者大单体和具有三元或者更高官能交联的添加剂的聚合, 缩聚或者加聚。给予单体适当的选择，则交联剂它们的官能和比率,形成的聚合 物网络的化学,热和机械性能可具体和选择性地设置。
b) 用于共价的形状记忆聚合物网络的第二合成变体可通过后续的线性或者 分支聚合物的交联给出。因此，交联密度重要地取决于选择的反应条件。在此， 交联通常通过电离辐射或者通过自由基形成基团的热裂变激活。例如，聚乙烯薄
膜从具有Y-钢的照射聚乙烯中接收热折叠性质，或者交联聚乙烯聚乙酸乙烯酯 共聚物通过过氧化二异丙苯的自由基引发剂的同质添加获得形状记忆效应。
图6示出了用于共价的形状记忆的聚合物网络的可行的单体。在此，例如， 共价的聚合物网络具有通过丙烯酸十八酯STA和具有作为交联剂的N,N'-亚甲基 双丙烯酰胺MBA的甲基丙烯酸MAA的交联的共聚作用获得的形状记忆效应， 该形状记忆效应是基于结晶的硬脂酰侧链。基于相对的丙烯酸十八酯比率，导致 35和50° C之间的解链或转换温度。
总之可建立在两种基本类型的形状记忆聚合物；即,热塑性弹性体和共价的 聚合物网络,它们的性质，它们的加工方法和它们的程序设计过程是不同的。该 热塑性弹性体需要硬链段形成聚合物链的最低的重量份，以确保物理交联。在 共价的网络的情况下,硬链段形成聚合物链的比率可以更高。当然，可以想象出所 述形状记忆聚合物在大范围技术中的潜在应用，例如相对于自身修复自动主体, 转换元件，传感器和达到智能包装的权利。
所有列举的形状记忆聚合物是要求权利的，以应用在本发明一开始详细说 明的那种封堵器的生物医学中。而且，要求权利的可生物降解的形状记忆聚合 物的使用将在下面更准确地描述。
相对于医疗封堵器利用的特别有利之处在于植入材料是可合成生物降解 的。可降解的材料，各个地聚合物，具有在生理情况下的可分裂的粘合剂。术 语可降解性在以下这种情况下使用，如果材料由于或者生物系统内部的机械性 能损失而降解。植入的外形和尺寸事实上在分解期间是完整无损的。这意味着 相对于老化时间，提供未给定的附加定量数据，是用于机械性能完成损失所花 费的时间。生物稳定材料是指材料保持在生物系统内部的稳固，并且其在长期 中至少仅仅部分降解。
本发明提供一开始说明的那种类型的医疗封堵器并且根据先前所述的优选 实施例包括编织物，其从包括至少一种可生物降解材料的聚合物复合材料中合 成。
后面的实施例的特别优选的实施是提供给聚合物复合材料，以显现水解可 降解的聚合物，尤其是聚(羟基羧酸)或相应共聚物。水解降解具有以下优点， 降解发生的速率与植入的位置无关，因为水存在于整个系统中。
然而，酶可降解的聚合物的利用还在另一个实施例中构想出。特别可行的 是聚合物复合材料显现为可生物降解的热塑性的非晶态的聚氨酯-共聚酯聚合 物网络。
对于本发明的医疗封堵器的聚合物复合材料的化学成分同样必备的是聚合 物复合材料显现为可生物降解的弹性聚合物网络，由低聚物二醇与二异氰酸酯 的交联获得。
可以想象的可选择方式是，聚合物复合材料作为基于寡聚(e-己内酯)二甲 基丙烯酸酯和丙烯酸丁酯的共价网络被形成。
对于本发明的封堵器构造的编织物，本发明要求可降解的聚合物的可水解 以及酶可降解的聚合物复合材料。如上所述，水解降解具有以下好处，即降解 的速率与植入位置无关。相比之下，局部酶浓度极大地改变。给定可生物降解
的聚合物或者材料，因此降解可通过纯水解，酶诱导反应或者通过它们的结合 发生。
用于封堵器的聚合物复合材料的典型的可水解的化学键是氨化物，酯或者 縮醛键。两个机理可相对于实际的降解作用提出。在表面降解作用下，化学键 的水解在表面上排外地发生。由于恐水病的特性，聚合物降解比在材料内部的 水传播更快。这些机理可在聚(酐)和聚(原酸酯)中特别看出。
当涉及到聚(羟基羧酸类)，特别显著涉及本发明，诸如聚(乳酸)或者 聚(乙二醇酸)，各个相应的共聚物，聚合物降解发生在整个体积内。该步骤 确定粘合剂的水解裂变的速率，因为在稍微亲水聚合物矩阵中的水传播发生在 相对快的速率下。
可生物降解的聚合物使用的决定性在于， 一方面，它们在可控或者可变速 度下退化，另一方面，分解产物是无毒的。
聚合材料再吸收的概念是指利用自然界的新陈代谢从物质或者质量退化直 到材料从身体中完全脱除。在仅仅一个可降解的聚合物同质植入(封堵器)的 情况下，再吸收开始为机械性能的完成损失的时间点。再吸收时间的详细说明 覆盖从植入开始并且贯穿直到完成植入物的完全消除的周期。
在聚合物的最重要的可生物降解的合成分类之中，本发明封堵器的编织带
有利地合成为诸如聚(乳酸)PLA、聚(乙二醇酸)PGA、聚(3-羟丁酸) PBA、聚(4-聚醋酸乙烯酯)PVA或者聚"-己内酯)PCL或者相应的共聚物的 聚酯；从二羧酸合成处理的聚酸酐，诸如谷氨酸PAG,琥珀PAB或者癸二酸 PAS;聚(氨基酸)或者聚酰胺，诸如聚(丝氨酸酯)PSE或者聚(天冬氨酸) PAA(图9)。
图7示出了可生物降解的聚酯的例子，而图8显示可生物降解的聚酸酐，聚 (氨基酸)和聚酰胺的例子。
总之，可以说明的是形状记忆性质相对于植入物扮演重要的角色，特别就 最低侵入的医疗而言。在这点上，具有形状记忆性质的可降解的植入物是特别 有效的。例如，这类可降解的植入物以压缩(临时的)形式通过小型的切割引
入到身体中，然后在由体温温暖之后呈现与它的应用相关的记忆形状。然后， 在给定的时间间隔之后，该植入物退化，从而不需要第二次搡作来除去它。
基于已知的可生物降解的聚合物，结构元件可从可生物降解的形状记忆聚 合物的合成中导出。在这种情况下，固定永久形状的适合的交联和充当转换元 件的网链必须这样选择从而使得， 一方面转换温度可通过生理情况实现，另一 方面相关于任何分解产物的毒物学问题可以排除。因此，对于可生物降解的形 状记忆聚合物的适合的转换链段可基于已知的可降解的植入物材料的热特性进 行选择。在这点上，特别感兴趣的是在室温和体温的温度范围内的转换元件的 热转变。对于此转变温度范围，可生物降解的聚合物链段可通过改变已知的开
始单体的化学计量比关系和在近似500到10000g/mol范围内形成的聚合物的分
子量而选择性地合成。
适当的聚合物链段是具有在46和64。C之间的解链温度的例如聚(s-己内酯) 二醇或者基于具有35和50。C之间的玻璃化转变温度的乳酸和乙二醇酸的非晶态 的共聚多酯。该相变温度据此；即，聚合物转换链段的解链或者玻璃化转变温 度，还可通过它们的链长或者通过具体端基的降解进一步减少。然后，设定的聚 合物转换元件可集中到物理的或者共价的交联聚合物网络中，产生有选择组成 的可生物降解的形状记忆聚合物材料。
在一个可能的实施例中，具有形状记忆特性的可生物降解的热塑性的非晶 态的聚氨酯共聚多酯聚合物网络可使用作为本发明的封堵器的材料。首先，基 于商业上买得到的丙交酯DL(循环的乳酸二聚物)，乙交酯DG(循环的乙 二醇酸二聚物)和三羟甲基丙烷TP (官能度F二3)或者季戊四醇PE (F = 4), 其中玻璃化转变温度在36和59。C之间，然后与工业三甲基六亚甲基二异氰酸酯 TMDI相交联以形成可生物降解的聚氨酯网络。
图9示出了具有形状记忆特性的非晶态的聚氨酯共聚多酯聚合物网络的单 体组分的例子。
具有形状记忆特性的非晶态的聚氨酯共聚多酯聚合物网络具有在48和66。C 之间的玻璃转变温度Tg并且显示在330和600MPa之间的延伸的弹性模数，在18.3
和34.7MPa之间的各个的拉伸强度。加热这些网络到高于此转换温度的大约 20。C产生可变形50-265。/。到临时形状的弹性材料。降到室温情况下，形成变形 的形状记忆的聚合物网络，其具有从770到5890MPa的延伸中明显更高的弹性模 数。在随后再加热到70。C的情况下，再接近300秒之后产生的变形样品的例子再 变形返回到永久瓶塞钻状的形状。最终示出的是在大约80和150天之间的时期 内，在含水磷酸盐缓冲液中的聚氨酯共聚多酯聚合物网络在37。C充分分解。通 过最佳化可生物降解的转换链段的成分,具有形状记忆特性的可降解的聚氨酯 共聚多酯聚合物网络实际上可迅速产生，例如在14天内。
类似的可生物降解的弹性形状记忆聚合物网络可以从具有二异氰酸酯 TMDI,解链温度在38和85。C之间的低聚物二醇的交联中产生，其同样适合于 本发明的封堵器。利用这些材料，纤维被合成和伸展200%进入临时更长的纤维 并且从此形成的松节。在固定结点的两个端之后，加热结点到40。C;即比转换 温度更高，在大约20秒之后通过线的转变再次拉紧结点本身为半永久性的长度。 还最终评估可降解性，从而对于在37。C时，含水磷酸盐缓冲液中的这些聚合物， 在大约250天之后可以看见50。/。的质量的损失。
在本发明封堵器的一个可能的实现方式中，该编织物基于寡聚(e-己内酯) 二甲基丙烯酸酯和丙烯酸丁酯，在共价的网络上的可生物降解的形状记忆聚合 物上形成。已经清楚的是在随后的皮下用的植入过程中，此聚合物复合材料在 伤口愈合处理过程中不会具有消极的影响。这种可生物降解的形状记忆聚合物 的合成可从n-丙烯酸丁酯中得到，因为对于纯聚(n-丙烯酸丁酯)的-55。C的低 玻璃化转变温度可用作为软链段形成组分。
图10示出了用于共价的可生物降解的网络的单体组分。该生物的可降解的 链段经由寡聚(s-己内酯)二甲基丙烯酸酯交联剂在此引导。网络合成通过光聚 作用发生。基于高分子寡聚(s-己内酯)二甲基丙烯酸酯的摩尔量和共聚用单体 n-丙烯酸丁酯的含量,共价的网络的转换温度和机械性能可得到控制。因此，在 本发明的解决方案的实施中，寡聚(s-己内酯)二甲基丙烯酸酯的摩尔量在2000 和10000 g/mol之间变化，该n-丙烯酸丁酯含量在ll和90质量百分比之间。基于
在ll质量百分比的n-丙烯酸丁酯的低分子的寡聚(s-己内酯)二甲基丙烯酸酯的
混合物的聚合物网络情况下，可实现25。C的熔点。
具有如上所述的形状记忆效应的可生物降解的共价的和物理的聚合物网络 还可用作为可控活性物质释放的基体。然而还可基于作为硬链段的聚(对二氧
环己酮)PDO和作为二异氰酸酯的TMDI，构想出具有形状记忆的可生物降解的 聚氨酯多嵌段共聚物。
图ll显示在可生物降解的聚(对二氧环己酮)聚氨酯多嵌段共聚物中的聚 合物链段。具有聚(减水乳酸共同乙醇酸)PDLG或者聚(e-己内酯)PCL转换 链段的结合分别产生具有37或者42。C的转换温度的多嵌段共聚物。该聚合物的 水解降解示出该聚合物基于PCL以更小的速度降解。在一个PCL聚合物的试验 中，在水解的266天之后，同时在PDLG聚合物的情况下，初始质量的50到90% 仍然存在，在仅仅210天之后，可检测到14到26%。
可以保持的是可生物降解的形状记忆的聚合物网络可从具有可生物降解的 聚合物链段的物理的或者共价的形状记忆聚合物网络的结合中合成得到。有选 择地对组分进行选择允许对于每个相应的应用设置最佳参数，诸如机械性能, 变形能力，相变温度以及尤其是，转换温度和聚合物分解的速率。
所有列举的可生物降解的形状记忆聚合物是要求权利的，以作为本发明用 于封堵器的材料。
相对于本发明医疗封堵器的轮廓形状，有利的是提供封堵器的第二预先可 确定的形状被构造以封闭病人心脏中的异常组织缺口，从而在其膨胀态下，该 封堵器显示近端保持区，远端保持区和两个区域之间的中心区域，并且其中该 封堵器在中心区域比在近端和/或远端保持区显示更小的直径。此实施例的优点 在于提供的血管内的封堵器特别适合于处理间隔缺损，卵圆孔未闭缺损和持久 性的动脉导管缺损，并且利用导管系统封堵系统可引入到待封堵的缺损中。
间隔缺损是指心房间隔缺损(ASD);即，在心房间隔中的孔，和心室间隔 缺损(VSD);即，在心室间的间隔中的孔。
卵圆孔未闭缺损(PFO)是在心脏的心房间隔中的卵形开口 (槽)，其通过
瓣状边缘的粘附后天常闭，虽然在所有出生中存在大约25%的粘结不良(持久 性)，从而留下开口的卵圆孔。
术语"动脉导管未闭缺损"(PDA)是指在主动脉和肺动脉之间的开口通路, 一个通常在后天关闭的开口通路。
本发明的主要目标在于提供 一种使用在心脏中的可靠的,简单封堵器，其构
造以能够处理卵圆孔未闭缺损(PFO),心房间隔缺损(ASD)，心室间隔缺损 (VSD)和动脉导管未闭缺损(PDA);并以这样的形式处理，其中编织物已经 如上所述，其由形状记忆聚合物或者生物可降解的形状记忆聚合物替代。
在从聚合物组成的编织物中构造医疗封堵器的第二预先可确定的形状，存 在多个柔性绞合线或者线,从而该线如此编织以便于产生弹性材料。然后，此编 织物变形使得它与模具元件的外表面一致。该编织物设置在模具元件的表面上 并且在上升温度时遭受到热处理。选择热处理的持续时间和温度以便于保持对 编织物的变形。在热处理过程随后，该编织物从模具元件中移去，保留它的变 形。如此处理的编织物相应于医疗封堵器的第二预先可确定(膨胀)的形状， 其利用导管系统以折叠态引入病人中的通道中。
本发明的应用类型包括用于医疗器械的专门形状，然后其可根据本发明制 造，以便于使用在具体的医疗情况中。具有平坦膨胀的形状并且可用折叠夹具 设置的该封堵器可固定到插入装置或者导丝的端部，以便于在定位之后使封堵 器回缩。在使用过程中，导管引入病人身体的程度是使在导管位置的远端刚好 位于需要生理学处理的位置。然后，根据本发明先前选择的医疗装置折叠进入 预先确定的第二形状中并且插入导管开口中。该封堵器穿过导管并且在它的远 端再次退出，由于它的记忆特性，弹性返回到接近于处理的点时的它的原始形 状。然后，该导丝或者插入导管从夹具中释放并且缩回。
在它的第二预先确定的形状中，该封堵器优先显示长方形，其具有一个作 为它的中心区域的管以及在所述中心区域的每个端处膨胀直径的链段。中心区 域的厚度大致与待封堵的器官的壁厚相当，例如隔膜的厚度。
至少一个膨胀直径链段(近端或者远端保持区)的中心可相对于中心区域 的中心水平错开。因此，薄膜的心室间隔缺损可由支持装置的同时应用进行关 闭，该装置足够大来可靠地关闭隔膜的不规则开口。该封堵器的每个编织端由 夹具保持。这些夹具在该封堵器的膨胀直径部分缩回，从而该封堵器的总长度 减少并且产生更齐平的闭合机理。
在另一个应用类型中，该封堵器表面看来像具有长方形主体的铃，其具有 锥形和更大的末段。该更大端具有织物板，其在展开情况下，设置通常垂直于 该封堵器展开的通道的轴。保持编织端在一起的夹具缩回到"铃"的中心，因此 产生具有较低全高的齐平封堵器。
在一个特别优选的实施例中，由于编织物的近端保持区显示朝向封堵器的 近端的扩口，因此这允许封堵器以特别有利的方式，独立于待封堵的缺损的相 关直径和独立于隔膜壁的厚度，而自动适应间隔缺损，这样做以使得封堵器没 有部分从隔膜壁的平面向外伸出，其中该缺损在该缺损的近端侧。因此，不会 发生在这种情况下通常发生的常见的并发症。强调的是，这意味着使用的封堵 器通过身体自己的组织生进肉内显著快于现有技术中已知的封堵系统。本发明
优点。因此，这大量防止了在插入的植入物中的构造裂缝。此外，该编织物还 提供充分的刚性。到编织物近端保持区的近端的扩口另外允许该封堵器的近端 保持区相对处于插入状态下的该缺损的侧边缘完全变平，并且如此实际上与到 缺损的直径或者隔膜壁的厚度无关。因此,该封堵器可用于大范围的不同尺寸的 间隔缺损。因为没有需要在近端保持区处设置用于捆或者合并编织物的支架， 所以封堵器的任何组分都不通过隔膜壁突出，这防止了植入物的组分不断与血 接触。这会产生下面优点，不会存在身体将发生防卫机制反应或者存在血栓栓 塞的并发症的威胁。
特别优选的实施例提供近端/远端保持区的中心相对于中心区域的中心水 平错开。这样一来，薄膜的心室间隔缺损可封堵，并且同时，可使用的支持装 置足够大来可靠地关闭隔膜的不规则开口。此外，还假设封堵器的每个编织端 由夹具保持。这些夹具在该封堵器的膨胀直径部分缩回(近端和远端保持区)，
产生到封堵器减少的总长和更齐平的闭合机理。
一个有利的实施例提供近端和/或远端保持区的内部在膨胀态下封堵器的 第二预先可确定的形状中显示内弧形面的形状。这允许膨胀封堵器获得在待封 堵的缺损中特别好的定位。特别优选的是由编织物制成的封堵器以第一预先可 确定的形状成锥形以适合使用在血管内过程中的导管系统的直径。因此，这使 得用于封堵缺损的封堵器与引入的导管一起被插入，例如通过静脉，消除对于 在实际意义上的手术的需要。当编织物包括形状记忆的聚合材料时，如上所述， 与导管的直径成锥形的封堵器被称为"自膨胀封堵器"，其在退出导管后自动展 开，使得两个保持区可设置在该曲线的近端/远端侧。此外对于本发明封堵器的 连续编织的设计产生自膨胀和自定位的封堵系统的封堵器，其防止在插入的封 堵器和隔膜壁之间发生永久的机械应力。可以想象的实施是编织物的近端保持 区朝向近端显示铃状的扩口。
进一步想象的是近端保持区显示到近端的铃状的扩口。因此，这允许该封 堵器可被使用在多个不同缺损的处理过程中，特别用于心室间隔缺损(VSD)，
心房间隔缺损(ASD)以及动脉导管未闭缺损(PDA)，从而对于多个不同尺寸和
类型的缺损基本上可以选择对于近端保持区的最优轮廓。当然,在这点上还可以 构想其它轮廓，例如杠铃状形状。为了使得膨胀封堵器在保持区中有特别好的 定位，有利的是中心区域的长度的尺寸被规定以至于远端或近端保持区的外围 边缘与另一个保持区的外围边缘重叠。
本发明封堵器的特别优选的实施例提供近端和/或远端保持区显示凹窝，在 凹窝中设置有用于捆包编织物的端部的支架。通过在设于封堵器的近端或者远 端的凹窝中设置支架，封堵器的组分没有突出隔膜壁，这防止了植入物的组分 不断与血液接触。这会产生下面优点，不会存在身体将发生防卫机制反应或者 存在血栓栓塞的并发症。尤其因为膨胀封堵器将其本身设置和固定在远端和近 端保持区被径向施压的缺损中，所以该封堵器可用于不同孔尺寸的大范围的缺 损。
本发明封堵器的特别优选的远端保持区显示一个凹窝的实施例还提供封堵
器的远端在凹窝中进一步配置有连接元件，从而所述连接元件可以与导管接合。 该连接元件提供本发明的封堵器可恢复得的附加功能，该连接元件设置在封堵 器上以便不突出隔膜壁，从而使得植入物的组分没有与血液持续接触。而且, 与导管接合的连接元件便于在待封堵的缺损中植入和定位封堵器(在实际的植 入期间折叠)。不同的封堵器可构想为连接元件。例如,闭锁部件是可行的，甚 至可以为钩/孔眼，其与导管的相应构造的互补连接元件压配合。
另一个有利的实施例提供封堵器如此构造以使得其可逆地向内和向外折 叠，从而使得该封堵器在例如移植导管的帮助下以其膨胀态折叠。在结合到此 中，可以想象，例如，移植过程中的导管与构造在封堵器的远端处的连接元件 接合并且响应于导管的外部操作使得封堵器折叠。从而该封堵器可在导管中充 分可逆地縮回，使得该封堵器完全移除。
最后但并非最不重要的，对于封堵器特别优选是具有设置在封堵器的远端 保持区中或者远端保持区上的或者设置在中心区域中的至少一个织物嵌片，其 使得该缺损完全关闭。此织物嵌片用来闭合保持在中心区域和封堵器的膨胀直 径中的缺口，跟随封堵的缺损中的封堵器的插入和膨胀。例如,该织物嵌片附着 在远端保持区的封堵器的编织物上，从而使得它像布一样在远端保持区上伸展。 此设计的优点在于远端保持区的侧缘与隔膜齐平并且很少异物被引入到病人的 身体中。例如，该织物嵌片由涤纶制成。当然在此还可构想在封堵器中或者之 上的织物嵌片的其它材料和其它定位。
以下将引用附图提供本发明封堵器优选实施方案的更精确细节。


图l是形状记忆效应的示意图2是发生半晶态聚合物网络的形状-记忆转变的分子机制的示意图； 图3描绘了热塑性聚氨酯多嵌段共聚物的合成图； 图4描绘了热塑性聚氨酯多嵌段共聚物的单体组分的化学结构； 图5描绘了具有形状记忆效应的二嵌段或三嵌段共聚物的结构；
图6是用于共价形状记忆聚合物网络的单体的说明；
图7描绘了可生物降解的聚酯的实例；
图8描绘了可生物降解的聚酸酐类、聚(氨基酸)以及聚酰胺的实例； 图9描绘了用于具有形状记忆性能的非晶态聚氨酯共聚酯聚合物网络的单 体组分；
图10描绘了用于共价可生物降解的网络的单体组分； 图ll描绘了可生物降解聚(对-二氧环己酮)-聚氨酯多嵌段共聚物中的聚合 物链段；
图12a、 b描绘了l型PFO封堵器的侧视立体图13a、 b是l型PFO封堵器的立体说明；
图14描绘了2型PFO封堵器的侧视图15描绘了3型PFO的侧视图16描绘了3型PFO封堵器的顶部平面视图17a、 b描绘了4型PFO封堵器的常规化侧视图和截面说明；
图18a描绘了透视用于堵塞心房间隔缺损(ASD)的l型封堵器(1型ASD封堵
器)的剖面的放大详图；该封堵器部分地拉长和延伸出插入导管的缺口； 图18b描绘了透视常规实施例中2型封堵器的剖面的放大详图； 图18c描绘了透视聚合物线热捆束于左心房曲线的3型ASD封堵器的剖面的
放大详图18d描绘了透视具有可与l型封堵器(图19-21)相比的类型的具有一类编 织物的4型ASD封堵器的剖面的放大详图19a描绘了按照图18a预成形形状的1型ASD封堵器的主视图19b描绘了按照图19a略微拉长形状的ASD封堵器；
图19c描绘了按照图19a进一步拉长形状的ASD封堵器的侧视图20a描绘了按照图18b预成形形状的2型ASD封堵器的主视图20b描绘了按照图20a略微拉长形状的ASD封堵器；
图20c描绘了按照图20a进一步拉长形状的ASD封堵器；图21a描绘了按照图18c预成形形状的3型ASD封堵器的主视图21 b描绘了按照图2 la略微拉长形状的ASD封堵器的侧视图21c描绘了按照图21a进一步拉长形状的ASD封堵器的侧视图22a描绘了按照图18d预成形形状的4型ASD封堵器的主视图22b描绘了按照图22a略微拉长形状的ASD封堵器的侧视图22c描绘了按照图22a略微进一步拉长形状的ASD封堵器的侧视图23描绘了透视心脏的ASD中按照图21的ASD封堵器侧面的剖面的详图24描绘了在预形成形状的用于堵塞VSD的封堵器的放大主视图25描绘了按照图24的VSD封堵器的侧视图26描绘了透视按照图24的VSD封堵器正面的剖面的详图27描绘了从按照图24的VSD封堵器上面所见的表面图28描绘了从按照图24的VSD封堵器下面所见的表面图29描绘了另一个在预成形形状的VSD封堵器放大的主视图30描绘了透视按照图29的VSD封堵器侧面的剖面的详图31描绘了另一个在预成形形状的VSD封堵器放大的主视图32描绘了透视按照图31的VSD封堵器侧面的剖面的详图33描绘了另一个预成形形状的VSD或PDA封堵器的放大的主视图34描绘了透视按照图33的VSD或PDA封堵器侧面的剖面的详图35描绘了根据本发明的医疗封堵器透视图36描绘了按照图35的封堵器的侧视图37描绘了按照图35的封堵器的顶部平面视图38描绘了用于按照图35成形封堵器的模塑元件的局部剖视图39描绘了按照图35所示的在近端区没有相关束套(associated sleeve)的
根据本发明的医疗封堵器的透视图40描绘了按照图35在患者血管的中心通管展开的心脏和封堵器的剖面的
透视详图41描绘了用于PDA堵塞的封堵器的放大的主视图42描绘了按照图41的PDA封堵器的剖面的详图； 图43描绘了按照图41的PDA封堵器的顶部平面视图； 图44描绘了从按照图41的封堵器下面所见的平面视图；以及 图45描绘了插入导管中的PDA封堵器。
具体实施例方式
本发明涉及一种用于封堵例如心房间隔缺损(ASD、 PFO)、心室间隔缺损 (VSD)、动脉导管未闭缺损(PDA)等等异常缺口的透皮导管引导的封堵器。本 发明还提供一种由平的或管状的合成或聚合物织物形成一种医疗封堵器的方法。
平的以及管状织物二者均由多个具有预先确定的彼此相对排列的丝股组 成。该管状织物具有区别于两组基本上平行螺旋股的合成股，其中一组股具有 与另一组股相反的转动方向。该织物作为管状编织物在产业上也是已知的。
编织状主要用于2型(图14)和3型(图15)PFO封堵器，由此近端曲线的丝/线 被热捆東在近端2，具体地说是在一种被热捆東在指定为"热支架"的元件中。这 里热能用来将丝熔化在一起。
该管状织物10按照与2型ASD (图18b、和图20a-20c)和3型封堵器(图18c、 图21a-21c)类似的方式使用，此外也用于VSD型封堵器(图24、图25、图26)、 与图35和39 —致类型的封堵器、以及最后但并非不重要的与图41一致的PDA封 堵器。
使用一开始所列举的由JEN.meditec GmbH开发的根据2003年8月22曰的10 338 702号德国专利申请的编织方法能产生该封堵器的附加的优选形态，其在材 料方面特别经济，并且该用于生产这种编织状材料的方法使PFO和ASD封堵器 具有扁条的最终形状。由该编织方法生产的医疗封堵器包括PFO、 l型(图12a、 b和图13a、 b)和4型(图17a、 b)型封堵器以及ASD l型(图18a、图19a-19c)和4型 (图18d、图22a-22c)封堵器。
合成股的节距(pitch)和纬纱(pick)(也就是单位长度上的翻转数目)以及其它因素例如用于管状编织物的丝的数目对于确定封堵器的众多重要性能是 必要的。织物10的纬纱和节距越紧密，意味着合成股彼此编织得越紧密，该封 堵器越坚硬。更大的丝密度意味着更大的丝表面，因此提高封堵器的封堵能力。 这样凝血活性或者可以例如通过涂覆血栓溶解剂被提高，或者例如通过滑润的 抗凝血酶原涂层被降低。
在根据本发明的封堵器1的形成中，相应尺寸的管状或平的合成织物10被插
入模子，在模子中纤维10与模子空腔相符。该空腔被设置以便使合成织物10呈 现所需封堵器的形状。管状或平的合成织物10的合成股的端部应该固定以免磨
损。可以将夹具用于该端部(例如如上所述的2型PFO和ASD封堵器)或可以将该 合成股的端部进行热处理例如焊接(例如3型PFO和ASD封堵器)。
在管状编织物情况下，在将编织物插入模子之前可以将模塑元件插入编织 物的管中。这引起型面更精确地可确定。当管状合成织物的端部已经被夹紧或 焊接，模塑元件可以用手通过织物10的合成股弯曲分开而被引入管中。这类模 塑元件用来提供最终尺寸的完全精确控制以及通过确保织物与模子的空腔相符 的封堵器的形状。
可选择用于模塑元件的材料，而该模塑元件可以碎成小嵌段或由合成织物 中除去。因此该模塑元件可以由例如脆性材料组成。在模腔中热处理该材料与 模塑元件之后，模塑元件被碎成小嵌段方便地由合成织物中除去。
但是，通常塑模工具(模塑元件)能够用于这里描述的基于外東套(可分割为 不同的单独的嵌段)可精确确定其形状的全部医疗封堵器。由于医疗封堵器是 由具有低于350。C熔点的合成材料制成的，该塑模工具的模塑元件可以由铝、工 具钢、有色金属或甚至钛或钛合金制造。
然而需要指出的是，特殊模塑元件的特定模腔将产生特定的形状，并且可 以根据要求使用其它构型的模塑元件。如果要求复杂形状，模塑元件和模子可 以具有附加组分，包括凸轮连接。对于较简单的形状，模子可以具有较少元件。 在一个给定模子中的元件的数目和它们的形状几乎仅依赖于合成织物要与之一 致的所需封堵器的形状。在松弛状态，该管状编织物的合成股表现为预先可确
定的相对于彼此的取向。当管状编织物沿它的轴被压缩时，在膨胀中根据模子 的形状织物远离轴倾斜。在变形织物中，合成织物的丝股的相对取向改变。压 缩模子引起合成织物与空腔的表面一致。该封堵器具有预先确定的膨胀的构型 和折叠构型以便它可以通过导管或类似的插入装置被引入。该膨胀的构型在被 形成于模子表面后随织物的形状而改变。
一旦管状或平的合成织物被插入选定的模子中，从而将织物注满于模子的 空腔表面、然后热处理，紧接着织物10就保持在模子中。合成织物的丝服相对 彼此通过热处理被重新校准和重新形成，由此织物与模子一致。然后织物被从 模子中除去并保持模子空腔表面的给定形状，现在即构成所要求的封堵器。热 处理在很大程度上依赖于制造合成织物的丝股的特定材料，另外用于热处理的 持续时间和温度应当这样选择以使织物被凝固在它的新形状上；即，在织物与 模子的表面一致后，丝股呈现相对的再定位。
被热处理以后，织物从模塑元件中除去并且保留它的新形状。在那些使用 模塑元件的场合，如上所述同样除去织物。热处理的持续时间和温度严重地依 赖于丝股的材料组成，并且这已经在上文详细阐述。
当封堵器l被形成预先规定的形状之后，它能够用于治疗病人。封堵器可以 根据适于治疗的各种医疗问题来选取。此类封堵器将与本申请上述类型中的一 种一致。 一旦选取相应封堵器，导管或其它插入装置被引入病人并被这样设置 以使插入装置的端部与将要治疗的位置紧挨着，例如直接靠近(或在相同高度) 在器官中的异常缺口的通管。
插入装置可以是各种形状但是应该优选在它的端部包括易弯的金属轴和 线，该插入装置用于推动医疗封堵器通过导管的管和定位于病人体内。当封堵 器被推出导管的端部，它仍然被固定。直到封堵器被定位于异常缺口的通管内 部，导管的轴才沿它的轴向旋转以便从导管旋开该封堵器。
只要该封堵器仍然连接到导管，外科医生可以相对异常缺口正向和反向移 动该封堵器直到它被精确定位于通管内所要求的位置。使用螺紋夹具，当附着 于封堵器时，外科医生可以控制该封堵器在导管端部之外的移动。 一旦封堵器l
被推出导管，它将回弹到由于织物被热处理而呈现的膨胀态。当回弹到原始形 状的那一刻，它可能冲击导管的端部并因此被推进。这可能导致封堵器的不正 确定位，如果同样的情况发生需要定位于两血管之间的通管时，这尤其危险。 外科医生在定位时可以通过螺紋夹具牢牢抓住该封堵器；该封堵器将不会失控 弹出并且可以被准确定位。
该封堵器被折叠和被插入导管的缺口中。该封堵器的折叠形状应当可以使 之容易地被插入导管的管中并且同样可以从导管端部被准确取出。因此例如
ASD封堵器可以具有相对椭圆形的折叠形状，由此独立部件沿着轴被配置(参见 图18a-18d)。这可以通过如下方式被达到将该封堵器沿着它的轴向反方向拉， 例如用手握住夹具并且拉开以便膨胀的直径部分向轴内侧折叠。
PDA封堵器也以类似方式运作。它还可以通过沿其轴拉伸使之折叠以便容 许插入导管(参见图45)，当沿相反方向拉时它被折叠进入其本身。
如果该封堵器被用来永久封堵病人体内的通道，该导管被容易地拔出。该 封堵器保留于病人的血管系统以封堵血管或相应的通道。在一些场合，该封堵 器可以被附着到插入系统使该封堵器被固定地连接到该插入装置的端部。在导 管被从该系统移开之前，在取出导管和插入装置之前也许需要从插入装置取下 医疗封堵器。
虽然该封堵器回弹到它的最初膨胀形状(即，在为了使之能够插入导管的折 叠之前保持的形状)，这里必须明确的是它并非总是呈现其完全测量的原始形 状。因此可取的是，例如，该封堵器在其膨胀形状时具有最大外径，该最大外 径与将要被附着于其中的异常缺口的内腔的内径至少一样大和优选大于该内 径。当该封堵器适于血管或具有小内腔的异常缺口时，其膨胀直到填满内腔。 当这样做时，可能发生该封堵器不需要完全地膨胀至它最初膨胀形状。它仍然 需要适当粘附因为它切断了内腔的内壁和固定在那里的剩余物。
当该封堵器被使用于病人时，在丝表面形成血栓。在丝密度较大的情况下， 丝的总表面积增加以至于在该封堵器中血栓活性也增加并且其附着的血管以相 对快的速度封堵。如果希望加速堵塞时间，许多血栓装置可以被配置在该封堵
器中。
根据图12-17的封堵器(封堵器1)被引入以便封堵例如所谓的卵圆孔未闭
(PFO)的缺损。对于这里描绘的l到4型PFO变体(仅合成纤维)，严重缺损的病 例也可以在该位置治疗。可以在之前提到的2003年8月22日JEN.meditec的系列 号10/338， 702的专利申请中发现由镍钛合金材料成型的l型PFO封堵装置的详 细说明。
图18-22进一步地显示了本申请封堵器(封堵器1)的形状，由它可以校正心 房间隔缺损(ASD)。显示在图19-22的封堵器(封堵器l)是l-4型ASD封堵器在松 驰、未膨胀态直到部分膨胀态时的框架的描述。
ASD是由心房间隔的组织弱化引起的心房隔膜的先天性异常。在心房间隔 上存在通管通过它血液由右流入左心房。当具有较大缺损，而该缺损具有从左 到右通过缺损的明显通管时，右心房和右心室溢流并且余量注入低阻力的肺血 管。
肺血管被密封并且成人产生肺心房高血压。具有相当大的通管(肺部血流与 系统血流的比率大于1.5)的患二级ASD的病人优选在5岁的时候动手术或者在 年龄更大时一旦诊断马上动手术。随着二维超声波心动描记法和多普勒效应显 色流线谱的出现，该缺损的精确解剖可以实现。适当的ASD封堵器基于缺损的 尺寸进行选择。
ASD封堵装置瓣膜的尺寸与要被封堵通管的尺寸成正比。在松弛状态，合 成织物被成型以至于两个板状元件即保持区2和3 (图19a)分别地被轴向排列和 连接到一个短的圆柱形段或中心区域4。圆柱形段4的长度对应于心房间隔的厚 度，也就是2到20mm厚度。近端板2和远端板3具有比通管大得多的外径以便排 除所有封堵器1的漏失，近端板2是相对平的而远端板3是向近端弯曲的以至于它 与近端板2在一定程度上重叠。通过以上所述，封堵器1的弹开压迫端板3的外围 边缘与隔膜的侧壁平齐。近端板2的外边缘以同样方式被压迫靠在隔膜的另一侧 壁。
用金属管状编织物10制造的封堵器1的端部类似如上所述的夹持方法被焊
接或夹于支架5以阻止磨损。在端部将丝股握在一起的支架5也具有连接封堵器 并将其插入系统的作用(参见图18)。在所示的本申请中，通常圆柱形的支架5
具有一个在金属丝织物端部的凹窝以阻止编织物10彼此相对变换。在支架5的凹
窝内配置穿线，其被设置以便可以接收和握住插入系统的端部。
ASD封堵装置1可以使用以上说明的方法被方便地生产为用于本发明的形状。
图23描绘了在一个心脏的ASD内部的图21的ASD封堵装置侧面的详细剖视图。
图24-28显示了封堵装置的不同变型，优选用于薄膜VSD的情况。在事先调 整的形式，这些封堵器l具有两个膨胀的直径部分(保持区)2和3与一个配置在 所述两个膨胀的直径部分2和3之间的较小直径的部分(中心区域)4,每个膨胀的 直径部分2和3配置一个由膨胀的直径部分2和3的外表面向中心凸出的凹窝，在 每个管状合成织物10的端部的凹窝设置夹具7。
较小直径部分(中心区域)4具有与隔膜壁中异常缺口相对应的长度。VSD 封堵器在其膨胀的预先调整的形状可以被变形，从而减少它的横截面，以便如 上所述通过身体内的通道被引入。膨胀的直径部分的内表面可以凹入或弯曲以 便外周边可以接触到隔膜中的每个直径部分。
至少一个直径部分2或3还可以相对较小直径部分4被安排成水平错开。在异 常缺口与主动脉相邻的情况下，这因此阻止水平错开的支持装置或膨胀的直径 部分2和3在插入后封堵主动脉。
图29和30显示了两个膨胀的直径部分2和3以及较小直径部分4的中心沿着 一条直线的VSD封堵器1,夹具(未明确地显示)被附着到合成织物10的端部并被 拉向中心以便产生平的封堵器。该夹具可以具有用于紧固插入装置或导丝 (guidewire)的内部或外部穿线。这类VSD封堵器1优选用于封堵肌部心室间隔 缺损。该VSD封堵器如上所述被插入。
图31和32显示了在封堵VSD中的封堵器1的另一个应用形式。该按照图32 所述封堵器虽然类似于图29和30的VSD封堵器，但确实还具有一些差别较小直径部分4的长度被减少以及两个膨胀的直径部分2和3被压缩以便减少每个直 径部分的厚度。
图33和34显示了用于与图31和32所描绘相似的封堵器1的另 一种应用形式。 该按照图33和34的封堵器可以封堵使病人遭受肺动脉高血压的动脉导管未闭缺 损(PDA),两个膨胀的直径部分2和3被形成薄的横截面以便不防碍通过肺静脉 或主动脉的流体的流动，另外，较小直径部分4逐渐变细到一个尖以便提高环绕
缺损的织物接触面积。
PDA实质上是如下状态两个血管、通常是心脏附近的主动脉和肺动脉， 并在两者空腔之间存在通管。在该情况下，血液将由一个血管直接通过该通管 流到另一个血管，阻塞病人的正常血流流动。根据图35和图36-37的PDA封堵器 具有铃状体3和向外凸出的前段2。该铃状体3适宜附着到两血管之间的通管而前 段2适宜定位在主动脉以便握住旁路中封堵器的主体。体3和端部2的尺寸可以按 照要求与通管的相应尺寸匹配。体3因此可以具有，例如，通常在它薄的中心区 域、大约10mm的直径与大约25mm的轴向长度。
PDA封堵器主体的基座将径向地扩展到前段2的外径，前段2具有大约20 mm的数量级的直径。
基座4应具有明显的扩口以便形成从3的中心径向逐渐变细的肩片，当PDA 封堵器被插入血管中，该肩片与将要被高压处理的内腔的边缘邻接。前段2保持 在血管中并施压于体3的下端以便肩片靠在血管壁上。这阻止了封堵器由通管内 部离开原位。
本发明所述应用形式的PDA封堵装置可以容易地根据以上描述的方法通过 使管状金属丝织物变形使之与模子的表面一致来生产。然后该织物进行热处理 以便固定其新的形状。
由于合成丝在近端区被焊接在一起，因而使用合成材料允许在近端区设有 束套，进而实现了按照图39的PDA装置的简单化。
图40是为了 PDA封堵在病人心脏中的PDA封堵器的附图。该附图显示了在 一个由"A"主动脉延伸到"P"肺动脉的旁路中的封堵器。该封堵器通过一个导管 被引导通过折叠态的PDA。随后，肩片被允许回弹到它的"记忆状态"如其先前 热处理引起的将该封堵器推出通过导管的端部，该肩片应该比PDA的通管内腔大。
然后稍微拉该封堵器以便肩片固定到"P"肺动脉的壁上。如果持续拉导管，
封堵器将附着到PDA壁上，从而将其体部3拉出导管。体部3现在可以膨胀。体 部3应该这样选定尺寸以便其通过摩擦啮合于PDA的内腔中。 一方面通过体部3 和通管的内腔之间的摩擦，另一方面通过主动脉的血压靠着该封堵器的肩片， 该封堵器被保持在它的位置。血栓在短时间内形成于封堵器中和封堵器上并封 堵PDA。如这里所示封堵器的封堵可能通过涂覆血栓溶解剂、装填聚酯纤维或 尼龙材料或编织更大量的丝股被进一步地加速。
图41到44显示了PDA封堵器的另 一个变型。该封堵器具有逐渐变细到 一个 尖的圆柱体3、 4和由主体端部径向延伸出的肩片2。编织物的端部被压入主体部 分3的空腔，夹具被配置在封堵器的圆简织物的每个端部，通过它PDA封堵器的 整个长度被缩短并且它的操纵被简化。
需要强调的是，本发明的实现不限于与附图有关的实施方案，而是可以通 过不偏离本发明这里所包括范围的多个变形实现。如附图、说明书和权利要求 所示的上述叙述所包含的全部内容应该被理解为说明性的而并非限制意义。
权利要求
1.一种用于治疗病人心脏缺损、尤其是封闭组织中异常缺口的自膨胀医疗封堵器，从而该封堵器利用导管系统通过微创方式被引入病人身体，包括细线的编织物；其中所述编织物在封堵器被插入病人身体时显现第一预先可确定的形状；以及在封堵器植入状态下的第二预先可确定的形状；以及其中所述封堵器的编织物在第一轮廓形状是处于折叠态以及该编织物在第二轮廓形状是处于膨胀态；并且其中编织物的线由形状记忆聚合物复合材料组成以致该编织物通过外界刺激将从临时形状变形到永久形状；并且其中该临时形状给定为编织物的第一轮廓形状以及该永久形状给定为编织物的第二轮廓形状。
2、 如权利要求l所述的封堵器，其中所述外界刺激为可确定的转换温度。
3、 如权利要求2所述的封堵器，其中该转换温度是在室温和病人体温的范 围之内。
4、 如权利要求2所述的封堵器，其中聚合物复合材料包括聚合物转换元件; 并且其中所述编织物的临时形状基于聚合物转换元件的特性相变被稳定在可确 定的转换温度以下。
5、 如权利要求4所述的封堵器，其中聚合物复合材料显现为具有晶态转换 链段的晶态或半晶态聚合物网络；其中所述编织物的临时形状在结晶转变时通 过凝固晶态转换链段被固定和稳定；并且其中转换温度分别是结晶温度、晶态 转换链段的转换温度的函数。
6、 如权利要求4所述的封堵器，其中聚合物复合材料显现为具有非晶态转 换链段的非晶态聚合物网络；并且其中所述编织物的临时形状在转换链段玻璃 化转变时通过凝固非晶态转换链段被固定和稳定；由此转换温度是非晶态转换 链段的玻璃化转变温度的函数。
7、 如权利要求l所述的封堵器，其中聚合物复合材料包括可以显现至少两 个不同相的线性、相分离多嵌段共聚物网络；并且其中第一相是硬链段形成相， 其中用于聚合物结构的物理交联以及确定和稳定所述编织物的永久形状的多个 硬链段形成嵌段形成在聚合物中；并且其中第二相是转换链段形成相，其中用于固定所述编织物的临时形状的多个转换链段形成嵌段形成在聚合物中；并且 其中由转换链段形成相到硬链段形成相的转变温度是转换温度；并且其中可在 高于硬链段形成相的转变温度上使用例如注塑或挤出工艺的常规方法设定所述 编织物的轮廓形状。
8、 如权利要求7所述的封堵器，其中聚合物复合材料显现多嵌段结构的热 塑性聚氨酯弹性体;并且其中硬链段形成相是由二异氰酸酯尤其是亚甲基双(4-苯基异氰酸酯)或六亚甲基二异氰酸酯与二醇尤其是l, 4-丁二醇转化形成；并 且其中转换链段形成相由低聚的聚醚/聚酯二醇、尤其是基于OH封端的聚(四氢 ^^喃)、聚(s-己内酯)、聚(己二酸乙二醇酯)、聚(乙二醇)或聚(丙二醇)产生。
9、 如权利要求7所述的封堵器，其中聚合物复合材料的相分离二嵌段共聚 物显现非晶态的A-嵌段和半结晶的B-嵌段；并且其中非晶态的A-嵌段的玻璃化 转变构成硬链段形成相；并且其中半晶态的B-嵌段的解链温度作为用于热形状 记忆效应的转换温度。
10、 如权利要求9所述的封堵器，其中聚合物复合材料具有聚苯乙烯作为非 晶态的A-嵌段和聚(l， 4-丁二烯)作为半晶态的B-嵌段。
11、 如权利要求7所述的封堵器，其中聚合物复合材料显现具有半晶态的中 心B-嵌段和两个非晶态的末端A-嵌段的相分离三嵌段共聚物；其中A-嵌段构成 硬链段并且B-嵌段确定转换温度。
12、 如权利要求ll所述的封堵器，其中聚合物复合材料显现作为中心B-嵌 段的半晶态聚(四氢吹喃)以及作为远端A-嵌段的非晶态聚(2-甲基噁唑啉)。
13、 如权利要求l所述的封堵器，其中聚合物复合材料包括聚降冰片烯、聚 乙烯/尼龙-6 -接技共聚物和/或交联的聚(乙烯-共-乙酸乙烯酯)共聚物。
14、 如权利要求l所述的封堵器，其中聚合物复合材料显现共价交联聚合物 网络，其是由双官能单体或大单体与三元或更高官能交联添加剂聚合、缩聚和/ 或加聚形成的；并且其中给定单体、它们的官能度和交联剂的比率的适当选择， 则形成的该聚合物网络的化学、热和机械性能可以具体地和有选择地设定。
15、 如权利要求14所述的封堵器，其中聚合物复合材料为共价聚合物网络， 其包括通过丙烯酸十八酯和甲基丙烯酸与N,N'-亚甲基双丙烯酰胺的交联共聚 的交联剂，从而聚合物复合材料的形状记忆效应基于结晶硬脂酰基恻链。
16、 如权利要求l所述的封堵器，其中聚合物复合材料显现由线性或支化聚合物的后续交联形成的共价交联聚合物网络。
17、 如权利要求16所述的封堵器，其中交联是由电离辐射中的一种和自由 基形成基团的热裂变驱动的。
18、 如权利要求l所述的封堵器，其中聚合物复合材料包括至少一种可生物 降解材料。
19、 如权利要求18所述的封堵器，其中聚合物复合材料显现为水解可降解 的聚合物，尤其是聚(羟基羧酸)或相应共聚物。
20、 如权利要求18所述的封堵器，其中聚合物复合材料显现为酶可降解的 聚合物。
21、 如权利要求18所述的封堵器，其中聚合物复合材料显现为可生物降解 的热塑性的非晶态的聚氨酯-共聚酯聚合物网络。
22、 如权利要求18所述的封堵器，其中聚合物复合材料显现为可生物降解 的弹性聚合物网络，由低聚物二醇与二异氰酸酯的交联获得。
23、 如权利要求18所述的封堵器，其中聚合物复合材料作为基于寡聚(s-己 内酯)二甲基丙烯酸酯和丙烯酸丁酯的共价网络被形成。
24、 如权利要求l所述的封堵器，其中封堵器的第二预先可确定的形状被构 造以封闭病人心脏中的异常组织缺口；并且其中在其膨胀态下，封堵器显示近 端保持区、远端保持区和插入两者之间的中心区域；其中所述封堵器在中心区 域比在近端和/或远端保持区显示更小的直径。
25、 如权利要求24所述的封堵器，其中所述编织物线的端部会聚于在远端 保持区中的支架；并且其中近端保持区显示朝向近端的扩口。
26、 如权利要求24所述的封堵器，其中所述近端和/或远端保持区的中心相 对于中心区域的中心水平错开。
27、 如权利要求24所述的封堵器，其中近端和/或远端保持区的内部显示为内弧形面。
28、 如权利要求24所述的封堵器，其中所述编织物的近端保持区以开口铃 状延伸至近端。
29、 如权利要求24所述的封堵器，其中所述编织物的近端保持区以铃状延 伸至近端。
30、 如权利要求24所述的封堵器，其中所述封堵器在其膨胀态显示杠铃形 的轮廓。
31、 如权利要求24所述的封堵器，其中所述中心区域相比于所述近端和远 端保持区显示较小的直径；并且其中所述中心区域显示与组织壁的异常缺口的 厚度相应的长度。
32、 如权利要求24所述的封堵器，其中中心区域的长度的尺寸被规定以至 于远端或近端保持区的外围边缘与另一个保持区的外围边缘重叠。
33、 如权利要求24所述的封堵器，其中近端和/或远端保持区显示凹窝，在 凹窝中设置有所述支架。
34、 如权利要求33所述的封堵器，其中至少一个连接元件被进一步地配置 在近端和/或远端保持区的凹窝中；并且其中所述连接元件可以与导管接合。
全文摘要
本发明涉及用于治疗病人心脏缺损、尤其是封闭组织中异常缺口的医疗自膨胀封堵器。该封堵器(1)利用导管通过微创方式被插入病人身体。该封堵器(1)由细线的交织组织(1)组成，该交织组织(10)在封堵器插入病人身体期间具有预先可确定的第一形状，以及在封堵器的植入位置具有预先可确定的第二形状，封堵器在交织组织(10)的第一形状为折叠态以及在交织组织(10)的第二形状为膨胀态。本发明的目的是提供一种可能以平缓方式植入病人的封堵器。为了这个目的，交织组织(10)的线由形状记忆聚合物复合材料组成以便交织组合(10)在外界刺激的作用下从临时形状变形至永久形状，其中临时形状是交织组织(10)的第一形状以及永久形状是交织组织(10)的第二形状。
文档编号A61B17/00GK101370432SQ200580052493
公开日2009年2月18日 申请日期2005年11月11日 优先权日2005年11月11日
发明者弗里德里希·墨桑纳, 汉斯-任娜·菲格拉, 罗伯特·墨桑纳, 罗蒂格·奥特玛, 苏姗·克里邦 申请人:奥特鲁泰克有限公司