专利名称：复方栀地总提取物及其制剂和用途的制作方法
技术领域：
本发明属于中药技术领域，具体而言，本发明涉及一种用于制备治疗急慢性肝炎、高血脂症、糖尿病、脂肪肝、胆囊炎症及息肉、黄疸、冠心病等疾病的药物的中药传统复方栀地总提取物及其制备方法和制剂。
栀地总提取物由栀子、地黄组成，是本发明人在继承传统中医药精华的基础上，经长期药效学、药学研究所得的一种中药提取物，处方在栀子清热解毒、利尿除烦和地黄清热生津、滋阴凉血功用基础上利用现代工艺提取技术富集了两药中有效部位群如栀子中环烯醚萜甙类、地黄中的多糖类和皂苷类成分，提高了原药材的药效作用，节约了原药材用量，又可在提取物基础上进行制剂研究，丰富了治疗手段，实现了对传统中药的现代化研究目的。
栀子和地黄这一新的药物组合其目的是加强了两药清热解毒、滋阴凉血的力量，使其在原治疗疾病领域内如消化系统疾病中产生双重和互补的药效作用，在我们所进行的药理试验也观察到了这一预期目的。
本发明人在进行了深入科学研究和发掘，将它运用急慢性肝炎、高血脂症、脂肪肝、胆囊炎症及息肉、黄疸、糖尿病、冠心病等疾病的治疗中。具体表现为运用现代科学技术提取该处方中的有效成分，如栀子中的环烯醚萜甙类，地黄中的皂苷、多糖等组分将其开发成为现代中药产品。
因此，本发明的目的是提供一种栀地总提取物；本发明另一目的是提供一种制备本发明栀地总提取物的方法；本发明另一目的是提供含有本发明栀地总提取物的药物制剂；本发明的另一目的是提供了本发明栀地总提取物用于制备治疗急慢性肝炎、高血脂症、脂肪肝、胆囊炎症及息肉、糖尿病、黄疸、冠心病等疾病的治疗中药复方药物的用途。
本发明方法得到的总提取物以栀子、地黄为原料，以环烯醚萜甙类成分、皂苷类成分、多糖类及挥发油成分为主要活性成分，其中环烯醚萜甙类成分含量可达20-75％，其中环烯醚萜甙类成分中栀子甙含量为30-60％；皂甙类成分可达20-40％，挥发油类成分可达1-5％。
我们进行了以下相关试验对动物体内抗炎抗病毒试验、体外抗病毒试验、肝损伤试验、降血脂试验等。从以上试验中发现该受试药物具有明显的保肝、抗病毒、降脂等多种药理活性作用，且未表现出无明显毒副作用。
本发明栀地总提取物可药物制剂可以适合口服给药形式，例如片剂或胶囊，非肠胃的注射给药(包括静脉，皮下，肌内，血管内或输液)的无菌溶液，悬液或乳状液，局部给药的膏剂或乳剂或者直肠给药的栓剂，也可以是适合吸入给药的形式。口服给药的内用剂型及非口服给药的注射剂和外用剂型的实例包括但不限于散剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、片剂、滴丸剂、肠溶胶囊剂、肠溶片剂、微丸剂、微囊剂、泡腾剂、崩解剂、薄膜包衣片剂和各种缓释控释剂型及各种注射液剂型如输液、冻干粉针等。所有上述组合物均可以常用方法，使用常用辅料。
本发明的总提取物将正常地施用于人体，例如，日剂量0.1～1000mg/kg体重(及优选地，0.5～100mg/kg体重)。根据本领域的原则，必要时，该剂量可以分次使用，化合物的精确用量及给药途径将视接受治疗患者的体重、年龄、性别而异，同时也视具体疾病而异。
典型的单位剂型包括0.1g～5g本发明的化合物。
下面通过实施例进一步说明本发明。应该理解的是，本发明的实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。根据本发明的实质对本发明进行的简单改进都属于本发明要求保护的范围。除非另有说明，本发明中的百分数是重量百分数。
实施例1栀地总提取物(1)的制备将栀子、地黄药材或饮片或炮制饮片粉碎(二者的比例是2∶3)，过20目筛，置提取罐中加入乙醇提取，将提取液浓缩离心，过大孔树脂床后乙醇洗脱回收，干燥得提取物；提取条件乙醇浓度30-70％，乙醇用量5-10倍于药材量，提取时间1-3小时，提取次数1-3次.
浓缩条件浓缩至相对密度0.8-1.2离心条件离心转速3000-15000rpm，离心时间20-45min洗脱条件洗脱液乙醇浓度40-90％，洗脱液用量4-15倍于药材量回收条件回收相对密度1.1-1.4实验结果样品得率5％，栀子甙含量30％，地黄总皂苷含量16％。
实施例2栀地总提取物(2)的制备将栀子、地黄药材或饮片或炮制饮片粉碎(二者的比例是1∶2)，过20目筛，置超临界CO2萃取仪中加入乙醇萃取；萃取条件压力40Mpa，温度40℃(±3℃)；分离条件第一分离釜分离条件压力15Mpa，温度40℃左右；第二分离釜条件压力8Mpa，温度45℃(±3℃)；收取第二萃取釜萃取物，抽滤、离心、取油层即得总提取物(3)。
实验结果样品得率3％，栀子甙含量20％，总皂苷含量8％，挥发油含量5％。
实施例3栀地总提取物片剂的制备取栀地提取物，与乳糖、硬脂酸镁、微晶纤维素等辅料混合加压成片，放入包衣锅加入包衣液包衣。近风温度40℃，雾化压力3.5Kg，片床温度35℃、转速4-10分钟，片剂增重8％。结果表明片剂外观光滑细腻，遮盖完全，崩解符合规定。
实施例4栀地总提取物滴丸的制备取栀地提取物，与聚乙二醇等辅料加热熔融，混合比例搅拌均匀，倾入滴丸机中，80℃恒温下滴入5℃二甲基硅油等冷凝液中，滴速35滴/分钟，滴距5cm，滤出滴丸，擦净冷凝液，分装制成滴丸即得。
结果表明滴丸圆整、工业易操作，理化指标合格。
实施例5栀地总提取物软胶囊的制备按比例称取明胶、甘油、水等置化胶罐中，40-80℃水浴化胶，呈熔融态后，搅拌下加入二氧化钛等遮光剂，可可棕等调色剂。待混合均匀后，抽真空除气泡。将处理好的胶液与栀地总提取物分别加入胶囊机胶桶与料斗中，压制。胶丸放至高燥室中干燥24小时，取合格胶丸即得。
实施例6.栀地总提取物对小鼠四氯化碳急性肝损伤的影响试验下表试验结果显示，栀地总提取物可明显的降低模型动物血清中ALT、AST值，其肝脏病理变化也明显减轻，表明受试药物对机体的肝损伤有明显保护作用，同提取工艺、同等剂量下栀地总提取物优于栀子、地黄单独提取物。
表1各药对小鼠血清ALT、AST的影响作用
注与模型组相比**P＜0.01，*P＜0.05。
实施例7.栀地总提取物对大鼠利胆作用的影响试验下表试验结果显示，栀地总提取物可明显的增高动物胆汁流量，降低胆汁中直接胆红素含量，表明受试药物有一定利胆作用，同提取工艺、同等剂量下栀地总提取物优于栀子、地黄单独提取物。
表2各药对大鼠给药后1小时对胆汁流量直接、胆红素含量的影响作用
注与模型组相比**P＜0.01，*P＜0.05。
实施例8.栀地总提取物对鸭乙型肝炎模型的影响试验下表试验结果显示，栀地总提取物给药十天可明显的降低鸭血清中DHBV-DNA、DHBpresAg含量，表明受试药物对鸭模型乙型肝炎病毒有一定的抑制作用，同提取工艺、同等剂量下栀地总提取物优于栀子、地黄单独提取物。
表3各药对给药十天鸭血清中DHBV-DNA、DHBpresAg的影响作用
注与模型组相比**P＜0.01，*P＜0.05。
实施例9.栀地总提取物对乙肝病毒体外抑制的影响下表试验结果显示，栀地总提取物体外作用于2.2.15细胞(含有人肝病毒全基因组的人肝癌HepG2细胞)4天和8天后，细胞培养上清中的HBsAg和HbeAg含量明显降低，表明受试药物对HBV病毒细胞的生长有明显抑制作用，同提取工艺、同等浓度下栀地总提取物优于栀子、地黄单独提取物。
表4各药对2.2.15细胞体外的影响作用
注与模型组相比**P＜0.01，*P＜0.05。
权利要求
1.一种总提取物的制备方法，其特征在于以栀子、地黄中药材为原料，也可以直接以其中中药材的提取物为原料进行添加，如栀子甙、地黄多糖、地黄皂苷等。
2.一如权利要求1所述的栀地总提取物的制备方法，其特征在于其中各药材比例可为1-99％之间，如直接以中药材的提取物进行添加，其中各成份的比例为1-99％之间。
3.一如权利要求1所述的栀地总提取物的制备方法，其特征在于其中各药材可合并提取，也可以单独提取各药材后合并提取物。
4.一如权利要求1所述的栀地总提取物的制备方法，其特征在于其中各药材的炮制饮片可采用以下炮制方法晒制、酒制、醋制、盐制、姜制、炒制、煅制、炭制、煨制。
5.一如权利要求1所述的栀地总提取物的制备方法，其特征在于以中药为原料，采用溶剂提取法、溶剂萃取法、树脂吸附法、超临界萃取法等工艺中的一种或者多种工艺，按照常规方法制成的口服给药的内用剂型及非口服给药的注射剂和外用剂型在治疗中应用。
6.一如权利要求1所述的栀地总提取物的制备方法，其特征在于在所采用的溶剂提取法中，可选用水、甲醇、乙醇、正丁醇或者其他低级脂肪醇中的一种溶媒，也可选用其中的任意两种或多种溶剂以任意比例所组成的混合溶媒，在室温下浸润提取或者用超声波振荡仪超声振荡提取，或者在加热状态下浸润提取或回流提取，提取次数可以是一次，也可以是多次。
7.一如权利要求1所述的栀地总提取物的制备方法，其特征在于所采用树脂吸附法中，树脂可选用D-101型吸附树脂、XAD-2型吸附树脂或者CHP-20P型吸附树脂、SP825型吸附树脂、HP-20型吸附树脂以及其他类型的吸附树脂，洗脱溶媒用水、甲醇、乙醇、丙酮、含水甲醇、含水乙醇或者含水丙酮中的一种或多种，洗脱时可以浓度洗脱，也可以梯度洗脱。
8.一种如权利要求1所述的总提取物的制备方法，其特征在于所采用的超临界萃取法中，超临界CO2萃取条件是压力10-70Mpa，温度室温-80℃萃取物分离条件第一分离釜压力8-50Mpa，温度20-80℃，第二分离釜压力4-60Mpa，温度20-80℃。可收取第一分离釜萃取物和第二分离釜萃取物或二者之一的分离釜萃取物，过滤、离心、取油层得总提取物。
9.一种如权利要求1所述的栀地总提取物的制备方法，其特征在于所采用口服给药的内用剂型及非口服给药的注射剂和外用剂型为散剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、片剂、滴丸剂、肠溶胶囊剂、肠溶片剂、微丸剂、微囊剂、泡腾剂、崩解剂、薄膜包衣片剂和各种缓释控释剂型及各种注射液剂型如输液、冻干粉针等。
10.一种如权利要求1所述的栀地总提取物的制备方法，其特征在于制备成总提取物，按照常规方法制成的口服给药的内用剂型及非口服给药的注射剂和外用剂型在治疗中应用。应用于急慢性肝炎、高血脂症、脂肪肝、胆囊炎症及息肉、黄疸、糖尿病、冠心病等疾病。
全文摘要
本发明涉及一种复方栀地总提取物及其制备方法和用途，本发明使用溶剂提取法、溶剂萃取法、树脂吸附法等工艺中的一种或者多种工艺方法制备得到复方栀地总提取物，并将该总提取物制成口服给药的内用剂型及非口服给药的注射剂和外用剂型，本发明的总提取物可以用于治疗急慢性肝炎、高血脂症、脂肪肝、胆囊炎症及息肉、黄疸、糖尿病、冠心病等疾病等用途。
文档编号A61P3/10GK101024009SQ200610007289
公开日2007年8月29日 申请日期2006年2月17日 优先权日2006年2月17日
发明者赵晓昂 申请人:北京瑞康医药技术有限公司