专利名称：一种治疗肿瘤、提高机体免疫的药物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，具体涉及含有灵芝亲水和亲脂性复合有效成分的制剂及其制 备方法。
背景技术：
灵芝(Ganodermalucidum)隶属于真菌门、担子菌亚门、多孔菌目、多孔菌科、灵芝属。 我国应用灵芝作为药物已有悠久的历史，本世纪50年代末期以来灵芝的开发应用日益广泛， 研究表明灵芝及其有效成分具有广泛的药理作用，可用于防治慢性支气管炎、神经衰弱、高 血脂症、冠心病、肝炎、白细胞减少症、肿瘤等多种疾病。其"扶正固本"作用尚可用于久 病体虚及中老年保健，可增强体质、延缓衰老。
灵芝的化学成分有10多种至150多种，最主要的有灵芝多糖、三萜类化合物、硬脂酸、 苯甲酸、虫漆酶、虫漆异酶、海藻糖、核苷类、生物碱类、呋喃衍生物、酚类、甾醇类、甘 露醇、麦角固醇酶类以及人体必需的多种氨基酸、多肽和微量元素。经药理实验证明，灵芝 能提高机体免疫能力，抑制过敏反应介质释放；有明显的抗肿瘤、抗辐射、降血糖、保肝解 毒作用；对心血管系统具有强心、降压、降血脂作用，对急性心肌缺血有一定的保护作用； 对血液系统能阻止内毒素引起的血小板减少和纤维蛋白原的减少；对神经系统具有镇静、镇 痛作用；对呼吸系统具有镇咳、平喘作用。据临床报道，灵芝可用于治疗心绞痛、动脉粥样 硬化、高血压、高血脂、神经衰弱、失眠、咳嗽、气喘、慢性支气管炎；肿瘤、糖尿病、肝 炎、肾炎、妇科病等50余病种。随着对灵芝研究的逐步深入，其临床也应用越来越广。
目前临床最常用的灵芝制剂有灵芝饮片、浸膏、浸膏粉、蜜丸、灵芝煎剂、灵芝冲剂、 灵芝孢子油软胶囊、灵芝微粒冲剂、灵芝胶囊、片剂、糖浆、针剂、酊剂及口服液等。这些 制品中，既有以灵芝为主要原料的单方制剂，也有以灵芝与其它中草药配合而成的复方制剂。 这些传统的口服和注射制剂，如灵芝饮片、浸膏、浸膏粉、灵芝煎剂、蜜丸等制备相对粗糙、 用量较大且临床使用不方便；灵芝孢子油软胶囊及其它孢子油制剂、灵芝针剂等常常由于原 料精制或制剂工艺等因素被动舍弃部分有效成分或仅片面包含灵芝中某类成分导致药效降 低，或无靶向性对人体正常细胞造成损害，毒副作用大。针对目前应用的灵芝制剂科技含量
偏低，原料大多是粗提物，剂型也比较简单的现状，研制一种安全、有效、兼含灵芝亲水和 亲脂性复合有效成分的灵芝制剂，对于促进中药灵芝制剂的现代化具有重要意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种治疗肿瘤、提高机体免疫的药物制剂，该药物制剂含有灵芝亲 水性成分灵芝多糖和灵芝亲脂性成分灵芝孢子油复合有效成分。
本发明的另一目的是提供一种治疗肿瘤、提高机体免疫的制剂的制备方法。
本发明所述的灵芝孢子油和灵芝多糖均为市购。灵芝孢子油，购自深圳汇康生物科技有限 公司规格:10公斤/桶；灵芝活性多糖(原料)，购自武汉绿十字生物工程有限公司。 本发明的药物制剂是由灵芝孢子油和灵芝多糖制成。
优选的本发明药物制剂是由灵芝孢子油和灵芝多糖和可接受的载体制成；所述可接受的 载体选自注射用溶剂、注射用油、乳化剂、等渗调节剂、抗氧化剂、pH调节剂。 本发明药物制剂，其特征在于每画mL的液体制剂中含有
灵芝孢子油H0g
灵芝多糖l一30g
注射用油0—30g
表面活性物质0—16g
高分子物质0—20g
包合材料0—15g
等渗调节剂0—15g
抗氧剂0—0.5g
余量为pH调节剂和注射用水。
优选的本发明药物制剂，其特征在于每100mL的液体制剂中含有:
灵芝孢子油 2—28g
灵芝多糖 2—28g
注射用油 l一29g
表面活性物质 l一29g
高分子物质 l一18g
包合材料 l一"g
等渗调节剂 l一"g
抗氧剂 l一0.4g 余量为pH调节剂和注射用水。
本发明中所述的注射用油选自包括辛癸酸甘油酯、大豆油、红花籽油、玉米油的一种或 几种，总用量为每100mL的液体制剂中含有0—30g;
所述表面活性物质选自包括大豆磷脂、蛋黄磷脂、泊洛沙姆、甘油单油酸酯、二硬脂酰 磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、苄泽类非离子型表面活性剂， 胆固醇中的一种或几种，总用量为每lOOmL的液体制剂中含有0—16g;
所述包合材料为环糊精类物质，选自a-环糊精、e-环糊精、Y-环糊精、S-环糊精，羟
丙基-e-环糊精、葡糖基-e-环糊精中的一种或几种，用量为每ioomL的液体制剂中含有o
一15g;
所述高分子物质选自包括可形成骨架实体的氰基丙烯酸烷酯单体或聚氰基丙烯酸垸酯
类；甲基丙烯酸烷酯或聚甲基丙烯酸烷酯；聚乳酸、聚乙醇酸，聚乳酸共聚乙醇酸；三酰甘 油类如三棕榈酸甘油酯，三硬脂酸甘油酯，单硬脂酸甘油酯，二十二酸单甘油酯、二十二酸 双甘油酯、二十二酸三甘油酯混合物；脂肪酸类如聚羟基丁酸、硬脂酸、棕榈酸等；类固醇 类如胆固醇；蜡质类如鲸蜡醇十六酸酯、鲸蜡醇棕榈酸酯；聚已内酯、聚原酸酯、聚酐和多 肽以及天然高分子聚合物，如壳聚糖、白蛋白、多糖、明胶、海藻酸钠以及其他亲水性生物 可降解聚合物中的一种或几种，用量为每100mL的液体制剂中含有0—20g;
所述渗透压调节剂选自包括甘油、山梨醇、木糖醇、葡萄糖、氯化钠、磷酸缓冲盐等中 的一种或几种，用量为每100mL的液体制剂中含有0—15g;用量根据调节的需要而定，调节 到与体液等渗；
所述抗氧剂选自生育酚、亚硫酸钠、硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠、叔丁基对羟基茴香醚 (BHA)、 二丁甲苯酚(BHT)，用量为每100mL的液体制剂中含有0—0.5g;
所述pH调节剂选自包括浓度为0.001—5M的氢氧化钠溶液、浓度为0.001—5.0M的盐 酸、醋酸中的一种或几种，调节到合适的pH值。
本发明用于治疗肿瘤、提高机体免疫的药物制剂，在于用选自大豆磷脂、蛋黄磷脂、泊 洛沙姆、甘油单油酸酯、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆 碱、苄泽类非离子型表面活性剂，胆固醇中的一种或几种，制备包含亲水性成分和亲脂性成 分的灵芝制剂。
本发明用于治疗肿瘤、提高机体免疫的药物制剂，其特征在于其中亲脂性成分分布于油
相中或包合物内，亲水性成分分布于外水相，或者分布于表面活性物质或表面活性物质包裹 的内水相中。
本发明用于治疗肿瘤、提高机体免疫的药物制剂，其特征在于其中表面活性物质溶解在 灵芝亲脂性成分中，或在精制的注射用油或其它脂质成份通过加热或有机溶剂溶解形成的脂 质溶液中，或者把表面活性物质溶解在水相中。
本发明用于治疗肿瘤、提高机体免疫的药物制剂，其特征在于含亲水性成分和亲脂性成
分的灵芝药物制剂的载药量为0.1-300mg/mL，粒径为0.01-100 u m。
本发明用于治疗肿瘤、提高机体免疫的药物制剂，是制成口服制剂或注射制剂。 优选的本发明用于治疗肿瘤、提高机体免疫的药物制剂，是制成乳剂、脂质体、包合物
制剂、纳米粒及临用时可形成以上剂型的前体制剂。
本发明用于治疗肿瘤、提高机体免疫的药物制剂，其中亲脂性成分分布于油相中或包合
物内，亲水性成分分布于外水相，或者分布于表面活性物质或表面活性物质包裹的内水相中。 本发明乳剂或脂肪乳的制备方法，包括如下步骤
取处方量注射用表面活性物质，加入到处方量的注射用油中，搅拌或加热使其溶解为油 相，称取处方量灵芝亲脂性成分加入到油相中，搅拌使其溶解，加处方量抗氧剂，搅拌混匀；
另取稍少于处方量的注射用水，加处方量灵芝亲水性成分及甘油等辅料，搅拌混匀，加热至
与油相相同温度为水相；将油相、水相在30—9(TC温度下混合，500-10000转/分钟搅拌2 — 100分钟，得初乳，将初乳进一步乳化，用pH调节剂调节其pH为3.00—9.50，注射用水定 量，加入等渗调节剂调至与体液等渗，微孔滤膜过滤，分装，充氮，灭菌，得含有灵芝亲水 和亲脂性复合有效成分的乳剂或脂肪乳。
优选的本发明乳剂或脂肪乳的制备方法，其特征在于，制备过程中加热的温度均为40 — 9(TC; pH调节范围为6.0—9.0。
优选的本发明乳剂或脂肪乳的制备方法，其特征在于，制备过程中加热的温度均为40— 80°C。
本发明乳剂或脂肪乳的制备方法，其特征在于，进一步乳化方法包括微射流高压均质机 均化乳化、两步均质机均质乳化、机械搅拌乳化、超声乳化、胶体磨乳化等方法。
优选的本发明乳剂或脂肪乳的制备方法，其特征在于，进一步乳化为微射流高压均质机 均化乳化，压力为500—25000psi。
本发明乳剂或脂肪乳的制备方法，其特征在于，采用流通蒸汽、高压蒸汽等方法灭菌。
优选的本发明乳剂或脂肪乳的制备方法，其特征在于，釆用旋转高压蒸汽灭菌，温度ioo一121'C，时间5 — 120分钟。
采用本发明乳剂或脂肪乳的制备方法，所获得的乳剂或脂肪乳为白色或类白色乳状液体， 有时有乳光。
本发明脂质体制剂或前体脂质体制剂的制备方法，包括如下步骤
取处方量灵芝亲脂性成分与表面活性物质及其它脂质成份通过加热熔融或用适当的有机 溶剂溶解，制成脂质溶液，以含处方量灵芝亲水性成分的氯化钠、葡萄糖或磷酸缓冲盐与体 液等渗的水溶液为水合介质，通过薄膜分散法、熔融法、注入法、逆向蒸发法、二次乳化法 等方法中的一种制成含有灵芝亲水和亲脂性复合有效成分的脂质体制剂，或向脂质体制剂中 加入支撑剂进一步经过冷冻干燥或喷雾干燥，去除水分，制成临用时可形成液体给药的前体 脂质体制剂。
本发明脂质体制剂或前体脂质体制剂的制备方法，其特征在于灵芝亲脂性成分与表面 活性物质及其它脂质成份可通过加热熔融或用适当的有机溶剂溶解，制成脂质溶液。
本发明脂质体制剂或前体脂质体制剂的制备方法，其特征在于有机溶剂为低级醇、低 级醚、乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮、氯仿、二氯甲垸的一种或几种。
本发明脂质体制剂或前体脂质体制剂的制备方法，其特征在于，制备过程中加热的温度
均为30—90。C。
优选的本发明脂质体制剂或前体脂质体制剂的制备方法，其特征在于，制备过程中加热 的温度均为40—8(TC。
本发明包合物制剂的制备方法，包括如下步骤
取处方量灵芝亲脂性成分和处方量包合材料的饱和水溶液经搅拌，或研磨、超声分散、 冷冻干燥、喷雾干燥，或直接将亲脂性成分的蒸汽或冷凝液通入包合材料的饱和水溶液中， 再加入灵芝亲水性成分，经混匀后或进一步干燥去除水分制成含有灵芝亲水和亲脂性复合有 效成分的包合物制剂。
本发明包合物制剂的制备方法，其特征在于亲脂性成分被包藏在大分子的空穴结构内形 成复合物，亲水性成分分布在复合物的外部或内部形成灵芝的大分子包合物制剂。
本发明纳米粒制剂或前体纳米粒制剂的制备方法，包括如下步骤
取处方量灵芝亲脂性成分和处方量亲水性成分及高分子物质和表面活性物质等经乳化聚 合法、天然高分子凝聚法、液中干燥法、自动乳化法等方法中的一种制备成含有灵芝亲水和
亲脂性复合有效成分的纳米粒制剂；或向纳米粒制剂中加入支撑剂进一步经过冷冻干燥或喷 雾干燥，去除水分，制成临用时可形成液体的前体纳米粒制剂。
本发明纳米粒制剂或前体纳米粒制剂的制备方法，其特征在于亲脂性成分被包藏在骨 架实体型纳米球或膜壳药库型纳米囊中，亲水性成分分布在外部或内部形成含有灵芝亲水和 亲脂性复合有效成分的纳米粒制剂。
本发明纳米粒制剂或前体纳米粒制剂的制备方法，其特征在于支撑剂为甘露醇、葡萄 糖、山梨醇、蔗糖、乳糖、海藻糖、氯化钠、聚乙烯吡咯烷酮、白蛋白、右旋糖酐的一种或 几种。
本发明提供了一种用于治疗肿瘤、提高机体免疫含有灵芝亲水和亲脂性复合有效成分 的制剂，其中所述的药物由灵芝中的亲脂性成分特别是孢子油和亲水性成分特别是多糖组成；
所述的制剂既可以口服给药又可以注射给药，包含乳剂、脂质体、包合物制剂和纳米粒及临 用时可形成以上剂型的前体制剂，其中亲脂性成分分布于油相中或包合物内，亲水性成分分 布于外水相，也可分布于表面活性物质或表面活性物质包裹的内水相中，其制备工艺方法简 单易行，适用于大量制备和工业化生产。
本发明药物组成的配比可相应的扩大或縮小，但是配比范围只要是在本发明组成的配 比范围之内，即在本发明保护范围之内。
本发明以提高灵芝制剂疗效、稳定性、促进中药灵芝制剂现代化为目的，从中医药理 论整体、系统的观点出发，运用现代科学技术方法，使传统中医药的优势、特色与现代制剂 方法有效结合，并去粗取精，使制剂兼含有灵芝亲水和亲脂复合有效成分，从而使各类成分 产生更全面的协同作用。因此，本发明不仅对于促进中药灵芝制剂现代化具有一定意义，而 且对于落实国家中药现代化发展战略、建立中药现代化研究开发体系，改进中药生产、制剂 工艺和质量体系，完善中药知识产权保护措施，同时开拓新的国际医药市场均具有一定意义。
具体实施方式
-
实施例l:灵芝复合有效成分乳剂
称取灵芝孢子油100g,水浴加热至75。C,加入注射用大豆磷脂12g，搅拌使溶解，加生 育酚0.05g，搅拌混匀，得油相；量取注射用水650毫升，加入灵芝多糖200g、甘油22.5g， 搅拌使溶解，加热至75。C得水相。将油相和水相在75"温度下混合，用剪切乳化器乳化5分 钟(转速4000转/分)，得初乳，将初乳用微射流高压均质机均化(压力5000psi)三次，用氢氧化 钠溶液或盐酸溶液调节其pH为8.5，注射用水定量，微孔滤膜滤过，分装，充氮，灭菌，即
得，该灵芝液体制剂平均粒径325.8nm， pH为7.70，灵芝孢子油含量9.9%，灵芝多糖含量 19.6%，其它各项指标符合药典相关制剂标准。
实施例2:灵芝复合有效成分乳剂
称取灵芝孢子油30g，水浴加热至45"C，加入注射用大豆磷脂5g,搅拌使溶解，加生育 酚0.01g，搅拌混匀，得油相。量取注射用水350毫升，加入灵芝多糖50g、甘油11.5g，搅 拌使溶解，加热至65'C得水相。将油相和水相在65X:温度下混合，用剪切乳化器乳化10分 钟(转速6000转/分)，得初乳，将初乳用微射流高压均质机均化(压力9000psi)三次，用氢氧化 钠溶液或盐酸溶液调节其pH为8.0，注射用水定量，微孔滤膜滤过，分装，充氮，灭菌，即 得，该灵芝液体制剂平均粒径325.8nm， pH为8.0，其它各项指标符合药典相关制剂标准。 实施例3 :灵芝复合有效成分脂肪乳剂
在通氮气的条件下，将12g表面活性物质(卵磷脂)加入到50g脂肪油(大豆油)与100g 灵芝孢子油中，高速捣碎至卵磷脂完全溶解，在恒温水浴5(TC和高速分散乳化10000rpm的 条件下，将油相缓缓加入200g灵芝多糖的甘油水溶液600mL中，至混合均匀，用氢氧化钠 调节pH至7.0，立即将制好的初乳投入两步匀质机中，调节匀质压力为60Mpa、匀质次数10 次、匀质温度5(TC，匀质后注射用水定量，用微孔滤膜滤过，灌装于输液瓶中，通入氮气， 加丁基胶塞，铝盖密封，灭菌，即得。制得产品符合相关质检规定，并符合药典相关制剂标 准。
实施例4:灵芝复合有效成分脂质体注射剂
称取灵芝孢子油3g，大豆卵磷脂20g及胆固醇7g置圆底烧瓶内，加入适量乙醇至上述混 合物中使完全溶解成澄明溶液，置恒温水浴(50°C)减压干燥除去乙醇，加950mL溶解12g 灵芝多糖的注射用水，用氢氧化钠或醋酸调节pH至7.0，用超声波仪振荡或高压匀浆泵进行 匀浆，注射用水定量，再用微孔滤膜过滤，分装于安瓿(或西林瓶)内，灭菌，即得灵芝脂 质体注射剂。
实施例5:灵芝多糖脂质体注射剂
称取大豆卵磷脂20g及胆固醇7g置圆底烧瓶内，加入适量乙醇至上述混合物中使完全溶 解成澄明溶液，置恒温水浴(50°C)减压干燥成膜，加950mL溶解12g灵芝多糖的注射用水 溶解膜，用超声波仪超声粉碎或高压匀浆泵进行匀浆，再用微孔滤膜过滤，分装于安瓿(或 西林瓶)内，灭菌，即得灵芝多糖脂质体注射剂。 实施例6:灵芝复合有效成分粉针制剂
称取灵芝孢子油3g，大豆卵磷脂20g及胆固醇7g置圆底烧瓶内，加入适量乙醇至上述混
合物中使完全溶解成澄明溶液，置恒温水浴(50°C)减压干燥成膜，加900mL溶解12g灵芝 多糖和100g甘露醇的注射用水溶解膜，用超声波仪超声粉碎或高压匀浆泵进行匀浆，再用微 孔滤膜过滤，除菌，混匀后喷雾干燥，无菌分装于安瓿(或西林瓶)内，灭菌，通惰性气体 封口即得灵芝复合有效成分粉针制剂。 实施例7:灵芝复合有效成分P—环糊精包合制剂
精密称取20gp—环糊精，以500mL水溶解，沸水浴加热，搅拌溶解，放置至一定温度， 磁力搅拌器恒温搅拌一定时间后，将5g灵芝孢子油缓缓注入，加塞，继续恒温搅拌至规定时 间，取出，置冰箱冷藏24h，快速抽滤，用少量水冲洗后，再用乙醚洗涤3次，加入含20g灵 芝多糖的水溶液，灭菌，制成包含灵芝亲水性成分和亲脂性成分的P—环糊精复合物制剂，也 可进一步真空干燥制备成粉末分装保存。 实施例8:灵芝复合有效成分纳米粒
取12g灵芝多糖和10g葡聚糖-70溶于适量注射用水中，缓慢滴入3g灵芝孢子油和10g氰基 丙烯酸正丁酯的混合液，搅拌3 5h，过滤，得浓稠滤液。冷冻离心(20000r/min)25min，取 沉淀加入5%葡萄糖水溶液，得胶体溶液。将胶体溶液分装于西林瓶，置冷冻干燥机中，以0.5 °C/min的速率降温至-34。C并维持20h,在5X 104pa下依次以0.07、 0.04、 0.07°C / min的速率 升温，各速率分别维持2、 6.6、 8.3h，升至25'C保温10h，得到疏松小饼状固体,即为包含灵芝 亲水性成分和亲脂性成分的纳米粒。
实施例9:灵芝复合有效成分乳剂
称取灵芝孢子油20g，水浴加热至85",加入注射用大豆磷脂4g，搅拌使溶解，加生 育酚0.02g，搅拌混匀，得油相；量取注射用水550毫升，加入灵芝多糖10g、甘油l.lg，搅 拌使溶解，加热至85。C得水相。将油相和水相在85'C温度下混合，用剪切乳化器乳化3分钟 (转速7000转/分)，得初乳，将初乳用微射流高压均质机均化(压力5500psi)三次，用氢氧化钠 溶液或盐酸溶液调节其pH为8.5，注射用水定量，微孔滤膜滤过，分装，充氮，灭菌，即得。 实施例10:灵芝复合有效成分脂肪乳剂
在通氮气的条件下，将5g泊洛沙姆加入到50g红花籽油与30g灵芝孢子油中，高速溶解， 在恒温水浴7(TC和高速分散乳化8000rpm的条件下，将油相缓缓加入50g灵芝多糖的甘油水 溶液600mL中，至混合均匀，用氢氧化钠调节pH至7.0，立即将制好的初乳投入两步匀质机 中，调节匀质压力为50Mpa、匀质次数5次、匀质温度5(TC，匀质后注射用水定量，用微孔 滤膜滤过，灌装于输液瓶中，通入氮气，加丁基胶塞，铝盖密封，灭菌，即得。制得产品符 合相关质检规定，并符合药典相关制剂标准。
实施例ll:灵芝复合有效成分脂肪乳剂
在通氮气的条件下，将lg 二硬脂酰磷脂酰胆碱、2g 二棕榈酰磷脂酰胆碱加入到35g红花籽油 与30g灵芝孢子油中，高速溶解，在恒温水浴5(TC和高速分散乳化7000rpm的条件下，将油 相缓缓加入10g灵芝多糖的甘油水溶液600mL中，至混合均匀，用氢氧化钠调节pH至7.5， 立即将制好的初乳投入两步匀质机中，调节匀质压力为55Mpa、匀质次数7次、匀质温度55t;， 匀质后注射用水定量，用微孔滤膜滤过，灌装于输液瓶中，通入氮气，加丁基胶塞，铝盖密 封，灭菌，即得。制得产品符合相关质检规定，并符合药典相关制剂标准。
实施例12:灵芝复合有效成分脂质体注射剂
称取灵芝孢子油28g，蛋黄磷脂lg及胆固醇lg置圆底烧瓶内，加入适量乙醇至上述混合 物中使完全溶解成澄明溶液，置恒温水浴(45°C)减压干燥除去乙醇，加85mL溶解2g灵芝 多糖的注射用水，用醋酸调节pH至7.0，用超声波仪振荡或高压匀浆泵进行匀浆，注射用水 定量，再用微孔滤膜过滤，分装于安瓿(或西林瓶)内，灭菌，即得灵芝脂质体注射剂。 实施例13:灵芝多糖脂质体注射剂
称取二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱18g及甘油单油酸酯7g置圆底烧瓶内，加入适量乙醇至上述混合 物中使完全溶解成澄明溶液，置恒温水浴(60°C)减压干燥成膜，加950mL溶解150g灵芝 多糖的注射用水溶解膜，用超声波仪超声粉碎，匀浆，再用微孔滤膜过滤，分装于安瓿(或 西林瓶)内，灭菌，即得灵芝多糖脂质体注射剂。 实施例14:灵芝复合有效成分粉针制剂
称取灵芝孢子油113g， 二硬脂酰磷脂酰胆碱10g及胆固醇llg置圆底烧瓶内，加入适量 乙醇至上述混合物中使完全溶解成澄明溶液，置恒温水浴(65°C)减压干燥成膜，加800mL 溶解122g灵芝多糖和100g甘露醇的注射用水溶解膜，用超声波仪超声粉碎或高压匀浆泵进 行匀浆，再用微孔滤膜过滤，除菌，混匀后喷雾干燥，无菌分装于安瓿(或西林瓶)内，灭 菌，通惰性气体封口即得灵芝复合有效成分粉针制剂。
实施例is:灵芝复合有效成分羟丙基-e -环糊精包合制剂
精密称取23g羟丙基-P-环糊精，以450mL水溶解，沸水浴加热，搅拌溶解，放置至一 定温度，磁力搅拌器恒温搅拌一定时间后，将6g灵芝孢子油缓缓注入，加塞，继续恒温搅拌 至规定时间，取出，置冰箱冷藏12h，快速抽滤，用少量水冲洗后，再用乙醚洗涤2次，加入
含30g灵芝多糖的水溶液，灭菌，制成包含灵芝亲水性成分和亲脂性成分的羟丙基-e-环糊精复
合物制剂，也可进一步真空干燥制备成粉末分装保存。 实施例16:灵芝复合有效成分纳米粒
取29g灵芝多糖和10g葡聚糖-70溶于适量注射用水中，缓慢滴入5g灵芝孢子油和12g 氰基丙烯酸正丁酯的混合液，搅拌4h，过滤，得浓稠滤液；冷冻离心(10000r/min)35min， 取沉淀加入8%葡萄糖水溶液，得胶体溶液。将胶体溶液分装于西林瓶，置冷冻干燥机中， 以0.8"C /min的速率降温至-34。C并维持20h，在5 X 104pa下依次以0.07、 0.04、 0.07°C / min 的速率升温，各速率分别维持2、 6.6、 8.3h，升至25t:保温10h，得到疏松小饼状固体,即为 包含灵芝亲水性成分和亲脂性成分的纳米粒。 实施例17:灵芝复合有效成分脂质体注射剂
称取灵芝孢子油8g,大豆卵磷脂17g、蛋黄磷脂5g及胆固醇9g置圆底烧瓶内，加入适 量乙醇至上述混合物中使完全溶解成澄明溶液，置恒温水浴(70°C)减压干燥除去乙醇，加 750mL溶解18g灵芝多糖的注射用水，用氢氧化钠或醋酸调节pH至7.0，用高压匀浆泵进行 匀浆，注射用水定量，再用微孔滤膜过滤，分装于安瓿(或西林瓶)内，灭菌，即得灵芝脂 质体注射剂。
实施例18:灵芝多糖脂质体注射剂
称取大豆卵磷脂35g置圆底烧瓶内，加入适量乙醇至上述混合物中使完全溶解成澄明溶 液，置恒温水浴(48°C)减压千燥成膜，加800mL溶解25g灵芝多糖的注射用水溶解膜，用 超声波仪超声粉碎，进行匀浆，再用微孔滤膜过滤，分装于安瓿(或西林瓶)内，灭菌，即 得灵芝多糖脂质体注射剂。 实施例19:灵芝复合有效成分粉针制剂
称取灵芝孢子油28g，甘油单油酸酯40g置圆底烧瓶内，加入适量乙醇至上述混合物中使 完全溶解成澄明溶液，置恒温水浴(5(TC)减压干燥成膜，加920mL溶解28g灵芝多糖和100g 甘露醇的注射用水溶解膜，用高压匀浆泵进行匀浆，再用微孔滤膜过滤，除菌，混匀后喷雾 干燥，无菌分装于安瓿(或西林瓶)内，灭菌，通惰性气体封口即得灵芝复合有效成分粉针 制剂。
实施例20:灵芝复合有效成分与环糊精包合制剂
精密称取18gp—环糊精、17gY-环糊精，以350mL水溶解，沸水浴加热，搅拌溶解，放置 至一定温度，磁力搅拌器恒温搅拌一定时间后，将2g灵芝孢子油缓缓注入，加塞，继续恒温 搅拌至规定时间，取出，置冰箱冷藏36h，快速抽滤，用少量水冲洗后，再用乙醚洗涤3次， 加入含2g灵芝多糖的水溶液，灭菌，制成包含灵芝亲水性成分和亲脂性成分的P—环糊精复合 物制剂，也可进一步真空干燥制备成粉末分装保存。 实施例21:灵芝复合有效成分纳米粒
取16g灵芝多糖和7g葡聚糖-70溶于适量注射用水中，缓慢滴入28g灵芝孢子油和10g 氰基丙烯酸正丁酯的混合液，搅拌3h，过滤，得浓稠滤液。冷冻离心(15000r/min)10min， 取沉淀加入10%葡萄糖水溶液，得胶体溶液；将胶体溶液分装于西林瓶，置冷冻干燥机中， 以0.5°C / min的速率降温至-38。C并维持10h,在5X 104pa下依次以0.07、 0.04、 0.07°C / min 的速率升温，各速率分别维持2、 6.6、 8.3h，升至25t:保温10h，得到疏松小饼状固体，即为 包含灵芝亲水性成分和亲脂性成分的纳米粒。
权利要求
1、一种用于治疗肿瘤、提高机体免疫的药物制剂，其特征在于所述的药物由灵芝孢子油和灵芝多糖制成。
2、 根据权利要求1所述的用于治疗肿瘤、 的液体制剂中含有-灵芝孢子油灵芝多糖注射用油表面活性物质高分子物质包合材料等滲调节剂抗氧剂余量为pH调节剂和注射用水。
3、 根据权利要求2所述的用于治疗肿瘤、 的液体制剂中含有灵芝孢子油灵芝多糖注射用油表面活性物质高分子物质包合材料等渗调节剂抗氧剂余量为pH调节剂和注射用水。提高机体免疫的药物制剂，其特征在于每100mLH0g 卜30g 0—30g 0—16g 0—20g 0—15g 0—15g0— 0.5g提高机体免疫的药物制剂，其特征在于每100mL2 — 28g 2—28g 卜29g 卜29g 卜18g 卜14g H4g1— 0.4g
4、根据权利要求3所述的用于治疗肿瘤、提高机体免疫的药物制剂，其特征在于所述的注 射用油选自包括辛癸酸甘油酯、大豆油、红花籽油、玉米油的一种或几种，总用量为每100mL 的液体制剂中含有0—30g; 所述表面活性物质选自包括大豆磷脂、蛋黄磷脂、泊洛沙姆、甘油单油酸酯、二硬脂酰 磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、苄泽类非离子型表面活性剂， 胆固醇中的一种或几种，总用量为每100mL的液体制剂中含有0—16g;所述包合材料为环糊精类物质，选自a-环糊精、e-环糊精、Y-环糊精、S-环糊精，羟 丙基-e-环糊精、葡糖基-e-环糊精中的一种或几种，用量为每100mL的液体制剂中含有0 一15g;所述高分子物质选自包括可形成骨架实体的氰基丙烯酸烷酯单体或聚氰基丙烯酸烷酯 类；甲基丙烯酸垸酯或聚甲基丙烯酸烷酯；聚乳酸、聚乙醇酸，聚乳酸共聚乙醇酸；三酰甘 油类如三棕榈酸甘油酯，三硬脂酸甘油酯，单硬脂酸甘油酯，二十二酸单甘油酯、二十二酸 双甘油酯、二十二酸三甘油酯混合物；脂肪酸类如聚羟基丁酸、硬脂酸、棕榈酸等；类固醇 类如胆固醇；蜡质类如鲸蜡醇十六酸酯、鲸蜡醇棕榈酸酯；聚已内酯、聚原酸酯、聚酐和多 肽以及天然高分子聚合物，如壳聚糖、白蛋白、多糖、明胶、海藻酸钠以及其他亲水性生物 可降解聚合物中的一种或几种，用量为每100mL的液体制剂中含有0—20g;所述渗透压调节剂选自包括甘油、山梨醇、木糖醇、葡萄糖、氯化钠、磷酸缓冲盐等中 的一种或几种，用量为每100mL的液体制剂中含有0—15g;用量根据调节的需要而定，调节 到与体液等渗；所述抗氧剂选自生育酚、亚硫酸钠、硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠、叔丁基对羟基茴香醚 (BHA)、 二丁甲苯酚(BHT)，用量为每lOOmL的液体制剂中含有0—0.5g;所述pH调节剂选自包括浓度为0.001— 5M的氢氧化钠溶液、浓度为0.001—5.0M的盐 酸、醋酸中的一种或几种，调节到合适的pH值。
5、 根据权利要求4所述的用于治疗肿瘤、提高机体免疫的药物制剂，其特征在于灵芝药物制 剂的载药量为0.1—300mg/mL，粒径为0.01 —100 um。
6、 根据权利要求1所述的用于治疗肿瘤、提高机体免疫的药物制剂，其特征在于所述的药物 制成口服制剂或注射制剂。
7、 根据权利要求6所述药物制剂的制备方法，包括如下步骤取处方量注射用表面活性物质，加入到处方量的注射用油中，搅拌或加热使其溶解为油 相，称取处方量灵芝孢子油加入到油相中，搅拌使其溶解，加处方量抗氧剂，搅拌混匀；另 取稍少于处方量的注射用水，加处方量灵芝多糖及甘油等辅料，搅拌混匀，加热至与油相相 同温度为水相；将油相、水相在40—9(TC温度下混合，500-10000转/分钟搅拌2 — 100分钟， 得初乳，将初乳进一步乳化，用pH调节剂调节其pH为3.00—9.50，注射用水定量，加入等 渗调节剂调至与体液等滲，微孔滤膜过滤，分装，充氮，灭菌，得含有灵芝孢子油和灵芝多 糖有效成分的乳剂或脂肪乳。
8、 根据权利要求6所述药物制剂的制备方法，包括如下步骤取处方量灵芝孢子油与表面活性物质及其它脂质成份通过加热熔融或用适当的有机溶剂 溶解，制成脂质溶液，以含处方量灵芝多糖的氯化钠、葡萄糖或磷酸缓冲盐与体液等渗的水 溶液为水合介质，通过薄膜分散法、熔融法、注入法、逆向蒸发法、二次乳化法等方法中的 一种制成含有灵芝多糖和灵芝孢子油有效成分的脂质体制剂，或向脂质体制剂中加入支撑剂 进一步经过冷冻干燥或喷雾干燥，去除水分，制成临用时可形成液体给药的前体脂质体制剂。
9、 根据权利要求6所述药物制剂的制备方法，包括如下步骤取处方量灵芝孢子油和处方量包合材料的饱和水溶液经搅拌，或研磨、超声分散、冷冻 干燥、喷雾干燥，或直接将灵芝孢子油的蒸汽或冷凝液通入包合材料的饱和水溶液中，再加 入灵芝多糖，经混匀后或进一步干燥去除水分制成含有灵芝多糖和灵芝孢子油有效成分的包 合物制剂。
10、 根据权利要求6所述药物制剂的制备方法，包括如下步骤 取处方量灵芝孢子油和处方量灵芝多糖及高分子物质和表面活性物质等经乳化聚合法、天然高分子凝聚法、液中干燥法、自动乳化法等方法制备成含有灵芝多糖和灵芝孢子油有效 成分的纳米粒制剂；或向纳米粒制剂中加入支撑剂进一步经过冷冻干燥或喷雾干燥，去除水 分，制成临用时可形成液体的前体纳米粒制剂。
全文摘要
本发明提供一种用于治疗肿瘤、提高机体免疫含有灵芝亲水和亲脂性复合有效成分的制剂，该药物制剂由灵芝中的亲脂性成灵芝孢子油和亲水性成分灵芝多糖组成。该药物制剂可制成乳剂、脂质体、包合物制剂和纳米粒及临用时可形成以上剂型的前体制剂，其中亲脂性成分分布于油相中或包合物内，亲水性成分分布于外水相，也可分布于表面活性物质或表面活性物质包裹的内水相中。本发明药物总载药量为0.1-300mg/mL，粒径为0.01-100μm，pH为6.0-9.0。本制剂载药量大、可降低药物的毒副作用，性质稳定、使用方便，制备工艺方法快速简便，可适用于大量制备和工业化生产。
文档编号A61K9/107GK101108195SQ20061001483
公开日2008年1月23日 申请日期2006年7月19日 优先权日2006年7月19日
发明者叶正良, 华 宋, 张广明, 颖 赵, 陈建明 申请人:天津天士力制药股份有限公司