专利名称：大黄素注射乳剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种供注射用的大黄素乳剂及其制备方法，尤其是涉及一种用于抑制胰酶活性、抗菌、保肝护肾、抗肿瘤和各种炎症等的大黄素注射乳剂及其制备方法。
背景技术：
大黄素，是一种羟基蒽醌的衍生物，是分布最广泛的一种蒽醌类物质，主要存在于蓼科、鼠李科等植物中，许多霉菌、地衣、高等植物及昆虫中均有发现。现代药理试验表明，大黄素具有抑制胰酶活性、抗炎、抑菌、免疫调节、保护肝肾、抗氧化、抑制血小板聚集、抗肿瘤等多种作用。以大黄素为主要成分的制剂临床运用广泛，如大黄流浸膏、大黄清胃丸、大黄三味片、大黄通便颗粒、大黄利胆胶囊、大黄化瘀丸等，而大黄素还没有用于临床的报道。由于其药理活性广泛，毒副作用少，药源丰富，随着对其药理作用的深入研究，大黄素具有广泛的临床运用前景。
目前有以大黄素为有效成分的大黄注射液的研究报道，主要是用大黄饮片为原料，经过酸碱处理，醇提后制成的以中药混合成分的注射剂，这种用大黄为原生药材的蒽醌衍生物含量差异较大，难以控制，而且成分复杂，给用药安全性带来严重隐患，难于生产上市。大黄素又是强疏水性物质，上述制备的大黄注射液中大黄素的含量极低，故不能保证临床疗效。
由于大黄素是强疏水性物质，不溶于水，给其研制带来很大困难。有专利申请号200410002312.2，报道大黄素注射剂的制备，主要用羟丙基β-环糊精进行包合制备，羟丙基β-环糊精的毒副作用不明确，国家局对这种辅料的安全性有专门的限制和要求，同时报道的制备方法需用大量的乙醇，乙醇对人体的刺激性较大，目前还没有用于注射的乙醇标准，同时含乙醇的制剂不能直接冷冻干燥，不能做成冻干粉针。
大黄注射剂中大黄素的含量低，而大黄素注射剂又有难度，给临床用药带来安全隐患。如何研制既安全，又有效的大黄素制剂，是本发明的方向和目的。
发明内容
本发明旨在克服研究大黄素制剂的难点，克服其水不溶性，尽早服务患者，提供一种毒性反应及刺激性小，药效时间长，且具有持续性和靶向性的低剂量的大黄素注射乳剂，以解决上述难题。该注射乳剂在用于治疗的同时，还能达到供给患者能量的作用，从而有效地提高了患者的生存质量。
本发明同时还提供了该注射乳剂的制备方法。
本发明是通过实施如下的技术方案来实现本发明目的的。
一种大黄素注射乳剂，它包含活性成分大黄素和药用辅料溶剂，其特征在于它是按下述重量配比配制成1000毫升注射液大黄素0.2～20.0g
注射用植物油 50～300g乳化剂5～20g等渗调节剂20～60g注射用水加至1000ml上述注射乳剂的优选配方为按下述重量配比配制成1000毫升注射液大黄素0.5～5.0g注射用植物油 100～200g乳化剂10～15g等渗调节剂22.5～55g注射用水加至1000ml所述注射乳剂中还可加入膜稳定剂，如油酸或油酸钠。
所述注射乳剂中还可加入抗氧化剂维生素E等。
所述注射用植物油选自大豆油、红花油、玉米油、橄榄油、芝麻油等植物性油脂中的一种。
所述乳化剂选用大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、胆固醇、泊洛沙姆(Poloxamer)等中的至少一种。
所述等渗调节剂选用甘油、木糖醇、山梨醇、果糖、葡萄糖等中的一种。
本发明的给药途径主要采用静脉方式。
本发明的优点在于1、本发明注射乳剂是以脂肪乳剂作为载体，并在如大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、胆固醇等作为乳化剂的。
2、由于作为油相的大豆油、红花油等成分，以及作为乳化剂的磷脂等成分均对人体无毒，其临床运用多年，安全可靠，并且可以为人体所代谢，因此能满意地作为大黄素的载体。
3、大黄素被制成乳剂后，很好地解决了其溶解性、稳定性，而且在体内的作用时间延长，从而提高了疗效，降低了剂量，减轻了毒副作用。故该制剂具有新颖性、实用性和创新性，解决了以往不能解决的难题。
4、由于注射用大豆油和/或大豆卵磷脂等成分已经作为脂肪乳输液使用，因此本发明注射乳剂在给以放射治疗的同时，还能起到供给患者能量的双重作用，对医疗效果及医药水平的提高起到了积极作用。
6、本发明对抑制胰酶活性、抗菌、保肝护肾、抗肿瘤和各种炎症等治疗有积极的作用。
本发明同时还提供了该注射乳剂的制备方法，但并不是对本发明的限制。
具体实施例方式
实施例1将甘油22.5g、精制大豆卵磷脂12.0g溶于注射用水中，大黄素10.0g溶于精制大豆油中，分别加热至约55℃，混匀，先在组织捣碎机中分数乳化，再经高速乳匀机乳化至符合制剂粒径。加注射用水至1000ml，冷却，灌装，灭菌即得大黄素注射乳剂。此工艺为1000ml的处方，生产可扩大，生产过程中需氮气保护。
实施例2将山梨醇25.0g溶于注射用水中，精制卵磷脂10g、大黄素20.0g溶于精制玉米油中，分别加热至70℃，混匀，先在组织捣碎机中分数乳化，再经高速乳匀机乳化至符合制剂粒径。加注射用水至1000ml，冷却，灌装即得大黄素注射乳剂。
实施例3将木糖醇55.5g溶于注射用水中，精制卵磷脂12.0g溶、大黄素5.0g于精制芝麻油中，分别加热至80℃，混匀，先在组织捣碎机中分数乳化，再经高速乳匀机乳化至符合制剂粒径。加注射用水至1000ml，冷却，灌装即得大黄素注射乳剂。
实施例4将大黄素1.0g，精制蛋黄卵磷脂10.0g溶于100g精制红花油中，果糖20.0g溶于注射用水中，分别加热至60℃，混匀，先在组织捣碎机中分散乳化，再经高速乳匀机乳化至符合制剂粒径。加注射用水至1000ml冷却，灌装即得大黄素注射乳剂。
实施例5将大黄素0.5g，精制大豆卵磷脂12.0g溶于100.0g精制大豆油中，葡萄糖50.0g溶于注射用水中，分别加热至55℃，混匀，先在组织捣碎机中分散乳化，再经高速乳匀机乳化至符合制剂粒径。加注射用水至1000ml冷却，灌装即得大黄素注射乳剂。
实施例6
将蛋黄卵磷脂15.0g，溶于含木糖醇50.0g的溶液中，加热至75℃，先用组织捣碎机于8000～12000转/分搅拌三次进行分散后，再将大黄素和精制大豆油100.0g的油溶液加入，在同样转速条件下搅拌三次进行乳化分散，再经高速乳匀机乳化至符合制剂粒径。加注射用水至1000ml，冷却，灌装即得大黄素注射乳剂。
实施例7将大豆卵磷脂15.0g，溶于含甘油22.5g的溶液中，加热至85℃，先用组织捣碎机于8000～12000转/分搅拌三次进行分散后，再将大黄素和精制橄榄油100.0g的油溶液加入，在同样转速条件下搅拌三次进行乳化分散，再经高速乳匀机乳化至符合制剂粒径。加注射用水至1000ml，冷却，灌装，灭菌即得大黄素注射乳剂。
稳定性试验将制得的样品进行了稳定性考察，考察结果下表。
批号050502 规格100ml100mg，试验温度40℃。
以上研究结果表明本品中大黄素的含量稳定，这种制剂适合于大黄素。
血药浓度试验将制得的样品进行了血药浓度试验，方法取体重2.5kg左右的家兔6只，实验前12小时禁食，第二日耳静脉给药，剂量50mg/kg，给药后0.5、1、2、4、6、8小时分别取耳静脉0.5ml，测定大黄素的血药浓度。结果见下表。
大黄素注射乳剂的家兔血液中药物浓度(ug/mg)
血药浓度试验表明本发明血药浓度在8小时内基本稳定，有利于疾病的治疗和临床用药。
安全性试验将实例样品进行过敏性、溶血性和刺激性试验，吸取0.1％大黄素注射乳剂适量稀释后加入2％兔红细胞生理盐水中，37℃温孵4小时，未见有溶血和红细胞凝集反应。豚鼠过敏反应试验表明致敏注射后14天及21天，激发注射后15分钟内，0.1％大黄素注射乳剂过敏反应属阴性反应。以兔耳耳缘静脉注射5ml/kg0.1％大黄素注射乳剂，适当处理后，每日一次，连续三日，注射部位未见水肿和红斑，并经病理组织学检查亦未发现血管刺激性损伤现象。本发明注射乳剂无过敏性、溶血性，也无刺激性反应，安全性高。
权利要求
1.一种大黄素注射乳剂，它包含活性成分大黄素和药用辅料溶剂，其特征在于它是按下述重量配比配制成1000毫升注射液大黄素0.2～20.0g注射用植物油 50～300g乳化剂5～20g等渗调节剂20～60g注射用水加至1000ml
2.根据权利要求所述的注射乳剂，其特征在于按下述重量配比配制成1000毫升注射液大黄素0.5～5.0g注射用植物油 100～200g乳化剂10～15g等渗调节剂22.5～55g注射用水加至1000ml
3.根据权利要求1或2所述的注射乳剂，其特征在于所述注射用植物油选自大豆油、红花油、玉米油、橄榄油或芝麻油植物性油脂中的一种。
4.根据权利要求1或2所述的注射乳剂，其特征在于所述乳化剂选用大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、胆固醇、泊洛沙姆中的至少一种。
5.根据权利要求1或2所述的注射乳剂，其特征在于所述等渗调节剂选用甘油、木糖醇、山梨醇或果糖中的一种。
全文摘要
本发明公开了一种大黄素注射乳剂，它是按下述重量配比配制成1000毫升注射液大黄素0.2～20.0g、注射用植物油50～300g、乳化剂5～20g、等渗调节剂20～60g、注射用水加至1000ml，其制备方法包括溶解、加热、混匀、乳化、冷却、灌装等工艺步骤；克服其水不溶性和大黄注射液中大黄素含量低的特点，尽早服务患者，提供一种毒性反应及刺激性小，药效时间长，且具有持续性和靶向性的低剂量的大黄素注射乳剂，以解决上述难题。该注射乳剂在用于治疗的同时，还能达到供给患者能量的作用，从而有效地提高了患者的生存质量。
文档编号A61P13/12GK1857238SQ20061002052
公开日2006年11月8日 申请日期2006年3月21日 优先权日2006年3月21日
发明者欧苏, 尹爱梅 申请人:欧苏, 尹爱梅