专利名称：一种新型的止血防渗水凝胶的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种新型的医用生物可降解止血防渗水凝胶，特别是由末端功能化(烯键封端)的聚乙二醇(PEG)、聚乳酸(PLA)、聚三亚甲基碳酸酯(PTMC)、聚对二氧环己酮(PDO)、聚ε-己内酯(PCL)等的均聚物或共聚物与溶剂复合而成的止血防渗水凝胶。
所得共聚物与丙烯酰氯反应得到末端含有两个丙烯酸酯基的大分子单体(Macromonomer)。该大分子单体用生理盐水配制成一定浓度的溶液、用导管或者其他手段涂抹于特定的手术部位，在光聚引发剂的作用下经长波紫外光照射即可形成具有止血和防渗漏功能的水凝胶。该大分子单体容易制备、成本较低，其形成的水凝胶具有良好的生物降解性、生物可吸收性以及安全性，可用于治疗术后出血、渗血以及防止体液渗漏和组织粘连等方面。
外科手术和创伤手术中的出血和渗血一直是医学界的一个难题。对于一般常见的手术，如心血管手术、肝脏脾脏手术、腹腔手术等大血管手术，通常可采用接扎和缝合的办法而对于毛细血管和微血管，单靠接扎和缝合是不解决问题的，通常采用直接压迫法、电灼止血法，然而这些方法存在着准备费时、凝块过早脱落的缺陷。另外，对于多血管的脏器，如肝脏外伤性出血，外伤时经常伴有大量出血而导致的凝血功能障碍，在这种情况下，经典的止血方法就很难奏效，此时就需要使用有效的止血材料才能够取得满意的结果。因此，不断寻找安全有效的止血材料和方法已经成了医学界的重要任务。
长期以来，临床上一直期望能够研发出一种无毒副作用、安全可靠、止血效果良好、可降解吸收的止血材料。随着人们对止血材料的不断研究，陆续出现了明胶纤维、氧化纤维素、壳聚糖膜、明胶海绵等一系列以天然材料为载体的止血材料，这些材料虽说取得了一定的止血效果，但是都有各自的局限性，它们发挥作用的前提是凝血功能要正常，总的来说止血效果不理想。近年来，新研制出来的生物蛋白胶如胶原蛋白等，经临床证明效果较好，是目前已知的止血效果最好的产品。但是这种产品来自于人或者动物的血液，是否能完全杜绝来自血液的各种传染病有待考证，同时医用生物蛋白胶的成本较高，治疗费用昂贵。
同时渗漏的发生也是手术后不容忽视的一个问题，因为渗漏的发生会导致组织液的集聚，从而导致各种疾病，危害健康。许多止血材料因为无法与组织表面形成一个牢固而又疏密的有机整体，即缺乏一定的黏附力，使得材料系统无法与组织系统(比如蛋白质与氨基葡聚糖所形成的系统)形成较强的作用力，最终影响了治疗效果。
本发明的目的在于提供一种具有良好的生物降解性、生物相容性、安全可靠的用于术后的止血，防止渗血同时减少或者避免渗漏发生的生物可降解止血防渗水凝胶。该生物可降解止血防渗水凝胶由末端功能化(烯键封端)的生物可降解材料及溶剂组成，使用时只需把产品涂抹在需止血防渗的部位，通过自由基引发剂引发上述材料的末端双键，从而形成交联，封闭渗血渗液的组织部位，从而达到止血防渗的目的。
本发明的目的是这样实现的把末端功能化(烯键封端)的聚乙二醇(PEG)、聚乳酸(PLA)、聚三亚甲基碳酸二甲酯(PTMC)、聚对二氧环己酮(PDO)、聚ε-己内酯(PCL)等中的一种单独使用或一种以上共混使用，或使用上述材料中的两种或多种的共聚物。上述物质与溶剂水形成目标产品。使用时只需把产品涂抹在需防粘连的部位，通过自由基引发剂引发上述材料的末端双键，从而形成交联，封闭渗血渗液的组织部位，从而达到止血防渗的目的。
本发明所指的末端功能化(烯键封端)的聚乙二醇(PEG)、聚乳酸(PLA)、聚三亚甲基碳酸酯(PTMC)、聚对二氧环己酮(PDO)、聚ε-己内酯(PCL)等中的一种单独使用或一种以上共混使用，或使用上述材料中的两种或多种的共聚物是指把聚乙二醇(PEG)、聚乳酸(PLA)、聚三亚甲基碳酸酯(PTMC)、聚对二氧环己酮(PDO)、聚ε-己内酯(PCL)的均聚物或共聚物与带双键的小分子单体如丙酰氯反应生成末端带双键的功能化均聚物、共混物或共聚物。
本发明所用的生物可降解的聚乙二醇(PEG)、聚乳酸(PLA)、聚三亚甲基碳酸酯(PTMC)、聚对二氧环己酮(PDO)、聚ε-己内酯(PCL)的均聚物、共混物或共聚物其特性粘度(乌式粘度计，氯仿溶剂，25℃)范围为0.01-5dl/g，其中最佳为0.05-0.2dl/l；分子量范围为500-600000，其中最佳为500-100000。所用溶剂为生理盐水，是水凝胶形成以后的可降解部分；A代表PEG，为亲水性部分，它起到生物相容性和形成凝胶的作用。Macromonomer可以为液体也可以为固体。使用时，先将光聚引发剂曙红Y引入待止血的组织部位，并添加极少量的三乙醇胺作为电子供体，然后将Macromonomer用生理盐水配制成20-30％的溶液，涂抹于止血和防渗漏的部位，经510-530nm的紫外光照射，在30-60s的时间内即可形成凝胶。由于该凝胶已经渗透到组织纹理里，与蛋白质和氨基葡聚糖系统交联起来，所以黏附力很强，并能有效的防止渗漏的发生。经过一段时间后，凝胶降解为无毒副作用、可吸收的单体与低聚物，如PEG、丙烯酸的低聚物(DP＝2-3)、乳酸等。最终这些降解产物被完全吸收，没有遗留任何有害物质。本发明中PEG分子量为400-20000，它与丙交酯(LA)、三亚甲基碳酸二甲酯(TMC)、对二氧环己酮(DO)、ε-己内酯(CL)中的一种或者两种共聚的比例为19∶1-1∶1、18∶1∶1-1∶1∶1。所用生理盐水所配制的大分子单体浓度为5％-40％，最佳浓度为20％-30％。紫外光照射时可采用光学纤维导管，照射波长为450-600nm，最佳为510-530nm紫外光照。PEG共聚物的末端基功能化可采用丙烯酰氯、甲基丙烯酰氯、氰基丙烯酰氯、异氰基丙烯酰氯等，其中丙烯酰氯、甲基丙烯酰氯效果较佳。该产品的保存应在避光下保存。
本发明的实施例如下聚合物的特性粘度用乌式粘度计测定，以氯仿为溶剂，温度为25℃。
产品的表征采用高分辨HNMR(CDCl3作溶剂)分子量的测定用凝胶渗透色谱仪(GPC)实施举例中所提及的分子量均为粘均分子量Mη实施例一取10g末端丙烯酰基功能化的PEG-PLA共聚物(分子量为3500，PEG2000∶LA＝1∶10(mol/mol))，配制成25％的水溶液，涂抹于止血部位，加入曙红Y引发剂，经510-530nm的紫外光照射，在30-60s的时间内即可形成凝胶。可达到理想的止血和防渗效果。
实施例二取10g末端丙烯酰基功能化的PEG-PLA共聚物(分子量为5000，PEG4000∶LA＝1∶8(mol/mol))，配制成25％的水溶液，涂抹于止血部位，加入曙红Y引发剂，经510-530nm的紫外光照射，在30-60s的时间内即可形成凝胶。可达到理想的止血和防渗效果。
实施例三取10g末端丙烯酰基功能化的PEG-PLA共聚物(分子量为9000，PEG8000∶LA＝1∶10(mol/mol))，配制成25％的水溶液，涂抹于止血部位，加入曙红Y引发剂，经510-530nm的紫外光照射，在30-60s的时间内即可形成凝胶。可达到理想的止血和防渗效果。
实施例四取10g末端丙烯酰基功能化的PEG-PLA共聚物(分子量为12000，PEG10000∶LA＝1∶10(mol/mol))，配制成25％的水溶液，涂抹于止血部位，加入曙红Y引发剂，经510-530nm的紫外光照射，在30-60s的时间内即可形成凝胶。可达到理想的止血和防渗效果。
实施例五取10g末端丙烯酰基功能化的PEG-PLA共聚物(分子量为21400，PEG20000∶LA＝1∶10(mol/mol))，配制成25％的水溶液，涂抹于止血部位，加入曙红Y引发剂，经510-530nm的紫外光照射，在30-60s的时间内即可形成凝胶。可达到理想的止血和防渗效果。
实施例六取10g末端丙烯酰基功能化的PEG-PTMC共聚物(分子量为3000，PEG2000∶TMC＝1∶10(mol/mol))，配制成25％的水溶液，涂抹于止血部位，加入曙红Y引发剂，经510-530nm的紫外光照射，在30-60s的时间内即可形成凝胶。可达到理想的止血和防渗效果。
实施例七取10g末端丙烯酰基功能化的PEG-PTMC共聚物(分子量为7000，PEG6000∶TMC＝1∶10(mol/mol))，配制成25％的水溶液，涂抹于止血部位，加入曙红Y引发剂，经510-530nm的紫外光照射，在30-60s的时间内即可形成凝胶。可达到理想的止血和防渗效果。
实施例八取10g末端丙烯酰基功能化的PEG-PTMC共聚物(分子量为9000，PEG8000∶TMC＝1∶10(mol/mol))，配制成25％的水溶液，涂抹于止血部位，加入曙红Y引发剂，经510-530nm的紫外光照射，在30-60s的时间内即可形成凝胶。可达到理想的止血和防渗效果。
实施例九取10g末端丙烯酰基功能化的PEG-PTMC共聚物(分子量为21000，PEG20000∶TMC＝1∶10(mol/mol))，配制成25％的水溶液，涂抹于止血部位，加入曙红Y引发剂，经510-530nm的紫外光照射，在30-60s的时间内即可形成凝胶。可达到理想的止血和防渗效果。
实施例十取10g末端丙烯酰基功能化的PEG-PTMC共聚物(分子量为186000，PEG185000∶TMC＝1∶10(mol/mol))，配制成25％的水溶液，涂抹于止血部位，加入曙红Y引发剂，经510-530nm的紫外光照射，在30-60s的时间内即可形成凝胶。可达到理想的止血和防渗效果。
实施例十一取10g末端丙烯酰基功能化的PEG-PTMC-PLA共聚物(分子量为5200，PEG4000∶TMC∶LA＝1∶5∶5(mol/mol/mol))，配制成25％的水溶液，涂抹于止血部位，加入曙红Y引发剂，经510-530nm的紫外光照射，在30-60s的时间内即可形成凝胶。可达到理想的止血和防渗效果。
实施例十二取10g末端丙烯酰基功能化的PEG-PTMC-PLA共聚物(分子量为9200，PEG8000∶TMC∶LA＝1∶5∶5(mol/mol/mol))，配制成25％的水溶液，涂抹于止血部位，加入曙红Y引发剂，经510-530nm的紫外光照射，在30-60s的时间内即可形成凝胶。可达到理想的止血和防渗效果。
实施例十三取10g末端丙烯酰基功能化的PEG-PTMC-PLA共聚物(分子量为21000，PEG20000∶TMC∶LA＝1∶5∶5(mol/mol/mol))，配制成25％的水溶液，涂抹于止血部位，加入曙红Y引发剂，经510-530nm的紫外光照射，在30-60s的时间内即可形成凝胶。可达到理想的止血和防渗效果。
实施例十四取10g末端丙烯酰基功能化的PEG-PDO共聚物(分子量为5000，PEG4000∶DO＝1∶10(mol/mol))，配制成25％的水溶液，涂抹于止血部位，加入曙红Y引发剂，经510-530nm的紫外光照射，在30-60s的时间内即可形成凝胶。可达到理想的止血和防渗效果。
实施例十五取10g末端丙烯酰基功能化的PEG-PDO共聚物(分子量为9000，PEG8000∶DO＝1∶10(mol/mol))，配制成25％的水溶液，涂抹于止血部位，加入曙红Y引发剂，经510-530nm的紫外光照射，在30-60s的时间内即可形成凝胶。可达到理想的止血和防渗效果。
实施例十六取10g末端丙烯酰基功能化的PEG-PDO共聚物(分子量为21000，PEG20000∶DO＝1∶10(mol/mol))，配制成25％的水溶液，涂抹于止血部位，加入曙红Y引发剂，经510-530nm的紫外光照射，在30-60s的时间内即可形成凝胶。可达到理想的止血和防渗效果。
实施例十七取10g末端丙烯酰基功能化的PEG-PCL共聚物(分子量为7100，PEG6000∶CL＝1∶10(mol/mol))，配制成25％的水溶液，涂抹于止血部位，加入曙红Y引发剂，经510-530nm的紫外光照射，在30-60s的时间内即可形成凝胶。可达到理想的止血和防渗效果。
实施例十八取10g末端丙烯酰基功能化的PEG-PCL共聚物(分子量为11400，PEG10000∶CL＝1∶10(mol/mol))，配制成25％的水溶液，涂抹于止血部位，加入曙红Y引发剂，经510-530nm的紫外光照射，在30-60s的时间内即可形成凝胶。可达到理想的止血和防渗效果。
实施例十九取10g末端丙烯酰基功能化的PEG-PCL共聚物(分子量为21400，PEG20000∶CL＝1∶10(mol/mol))，配制成25％的水溶液，涂抹于止血部位，加入曙红Y引发剂，经510-530nm的紫外光照射，在30-60s的时间内即可形成凝胶。可达到理想的止血和防渗效果。
实施例二十取10g末端丙烯酰基功能化的PEG-PCL共聚物(分子量为186100，PEG185000∶CL＝1∶10(mol/mol))，配制成25％的水溶液，涂抹于止血部位，加入曙红Y引发剂，经510-530nm的紫外光照射，在30-60s的时间内即可形成凝胶。可达到理想的止血和防渗效果。
权利要求
1.一种新型的医用生物可降解止血防渗水胶，特别是由末端功能化(烯键封端)的聚乙二醇(PEG)、聚乳酸(PLA)、聚三亚甲基碳酸酯(PTMC)、聚对二氧环己酮(PDO)、聚ε-己内酯(PCL)等的均聚物或共聚物与溶剂复合而成的止血防渗水胶。该大分子单体用溶剂生理盐水配制成一定浓度的溶液、用导管或者其他手段涂抹于特定的手术部位，在光聚引发剂的作用下经长波紫外光照射即可形成具有止血和防渗漏功能的水凝胶。
2.根据权利要求1所述的生物可降解止血防渗水凝胶，其特征在于末端功能化(烯键封端)的聚乙二醇(PEG)、聚乳酸(PLA)、聚三亚甲基碳酸酯(PTMC)、聚对二氧环己酮(PDO)、聚ε-己内酯(PCL)等中的一种单独使用或一种以上共混使用，或使用上述材料中的两种或多种的共聚物是指把聚乙二醇(PEG)、聚乳酸(PLA)、聚三亚甲基碳酸酯(PTMC)、聚对二氧环己酮(PDO)、聚ε-己内酯(PCL)的均聚物或共聚物与带双键的小分子单体如内酰氯反应生成末端带双键的功能化均聚物、共混物或共聚物。
3.根据权利要求1所述的生物可降解止血防渗水凝胶，其特征在于生物可降解的聚乙二醇(PEG)、聚乳酸(PLA)、聚三亚甲基碳酸酯(PTMC)、聚对二氧环己酮(PDO)、聚ε-己内酯(PCL)的均聚物、共混物或共聚物其特性粘度(乌式粘度计，氯仿溶剂，25℃)范围为0.01-5dl/g，其中最佳为0.05-0.2dl/l；分子量范围为500-600000，其中最佳为500-100000。所用溶剂为生理盐水。
4.根据权利要求1所述的生物可降解止血防渗水凝胶，其特征在于用生理盐水所配制的大分子单体溶液浓度为5％-40％，最佳浓度为20％-30％。
5.根据权利要求1所述的生物可降解止血防渗水凝胶，其特征在于射时可采用光学纤维导管，照射波长为450-600nm，最佳为510-530nm紫外光照。照射时间少于60s。
6.根据权利要求1所述的生物可降解止血防渗水凝胶，其特征在于光聚引发剂为曙红Y，电子供体为三乙醇胺。
7.根据权利要求1所述的生物可降解止血防渗水凝胶，其特征在于PEG共聚物的末端基功能化可采用丙烯酰氯、甲基丙烯酰氯、氰基丙烯酰氯、异氰基丙烯酰氯等，其中丙烯酰氯、甲基丙烯酰氯效果较佳。
全文摘要
本发明提供一种具有良好的生物降解性、生物相容性、安全可靠的用于术后的止血，防止渗血同时减少或者避免渗漏发生的生物可降解止血防渗水凝胶。该生物可降解止血防渗水凝胶由末端功能化(烯键封端)的聚乙二醇(PEG)、聚乳酸(PLA)、聚三亚甲基碳酸二甲酯(PTMC)、聚对二氧环己酮(PDO)、聚ε－己内酯(PCL)等中的一种单独使用或一种以上共混使用，或使用上述材料中的两种或多种的共聚物。上述物质与溶剂水形成目标产品。使用时只需把产品涂抹在需防粘连的部位，通过自由基引发剂引发上述材料的末端双键，从而形成交联，封闭渗血渗液的组织部位，从而达到止血防渗的目的。
文档编号A61L15/42GK101045032SQ200610020569
公开日2007年10月3日 申请日期2006年3月28日 优先权日2006年3月28日
发明者赵军平, 袁明龙, 袁明伟 申请人:四川琢新生物材料研究有限公司