一种抗肾衰的中药组合物、制备方法和用途的制作方法

专利名称：一种抗肾衰的中药组合物、制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种抗肾衰的中药组合物、制备方法和用途。
背景技术：
肾衰是日益影响现代人生活的一种病患，为此，人们展开了治疗肾衰的很多相关研究。在文献(《中国药典》2000年版一部，18；《中药药理与临床》，84～85；《中药学》，600；《法定中药药理与临床》，98；《大黄研究》，焦东海、杜上鉴主编，上海科学技术出版社，217)中，杨如哲等研究发现生大黄水浸剂有保护和修复肾组织的作用，减低血中尿素氮含量，延缓肾衰的进程，并能提高动物血清蛋白百分比；研究表明，应用大黄可抑制肾小管上皮细胞肥大和增殖，降低细胞的高代谢状态，这可能是大黄治疗慢性肾衰的主要机制之一。血管紧张素转化酶抑制剂通过抑制血管紧张素II生成，使肾小球出球小动脉阻力下降较入球小动脉更明显，从而表现出降低肾小球高灌注和高滤过作用，保护和改善肾功能；大黄中的大黄鞣质对血管紧张素转化酶有明显的特异抑制作用，也具有降尿素氮(BUN)的作用，大黄鞣质对血清和肝组织中的尿素氮于给药后4小时显著降低，8小时后约降低30％，其时效变化与大黄提取液相同。大黄还抑制体蛋白的分解，以减少血中尿素氮和肌酐的含量，并促进尿素和肌酐的排泄，其结果达到治疗慢性肾炎的氮质血症的目的。系膜细胞(MsC)是肾固有细胞，在维持正常生理功能和肾病变的发生发展中起重要作用，由于大黄对MsC异常增殖的抑制效应，能使由MsC增殖而产生的病理变化和肾小球硬化推延发展，这对延缓CRF的进展十分有利。
在文献(《中药学》下册，高学敏主编，人民卫生出版社，1096)中记载，丹参在治疗急、慢性肾炎时在血尿素氮下降、肌酐下降、肌酐廓清率和尿量增加方面有显著效果；在治疗慢性肾功能衰竭时也可使患者主观症状改善，食欲好转，体重增加，恶心、呕吐消失，尿量明显增多，尿素氮下降。
在(《中国药典》2000年版一部，149)附子有回阳救逆、补火助阳、助风寒湿邪的功能；木瓜有平肝舒筋、和胃化湿的功能；(《上海市中药炮制规范》，1994年，264)黑大豆有利水、祛风和解毒的功效，适用于水肿涨满等症；(《上海市中药炮制规范》，1994年，439)六月雪有祛风除湿、清热解毒的功能；牡蛎则可补充进钙质，改善机体因低钙而致的种种不良反应。
如上所述，大黄在维护肾功能、治疗肾衰方面有一定功效，但未见其与另外的中药混合制取的药物的疗效研究，本发明就是将大黄与上述其他几味中药混合后进行提炼，利用它们的协同功效来治疗各种原因导致的肾衰。

发明内容
本发明的目的是提供一种抗肾衰中药组合物。
本发明的目的还提供一种上述抗肾衰中药的制备方法。
本发明的另一目的是一种上述抗肾衰中药的用途。
本发明的抗肾衰中药组合物，具体组分如下用大黄作为君药，它具有逐淤解毒、攻秽导滞、清化湿热之功效，能够抑制细胞外基质的堆积、增生，减少不良细胞因子聚积，使肌酐下降，利于肾衰的治疗；在木瓜、黄芪中任选作为臣药，它具有祛风除湿、平肝舒筋、利水下气之功效，对慢性肾炎病患表现出的气虚乏力、水肿症状具有补气固表作用，以利于改善机体免疫功能；用丹参作使药，起着活血祛淤、增加肾血流量的功效；在附片、黑料豆、六月雪中任选为佐药，共助利水解毒，以利尿毒素的清除；另外，佐药里还可以加进牡蛎补充钙质，改善机体因低钙而致的种种不良反应。
所述君药∶臣药∶使药∶佐药的生药重量比为0.56～0.8∶2.59～3.7∶0.84～1.2∶0～7.0；所述君药、臣药、使药和佐药的生药提取物∶水∶微晶纤维素∶羧甲基淀粉钠的重量比为536.9～767∶0～1133∶0～83∶0～150。推荐上述重量比的生药中君药、臣药、佐药和使药的重量比是0.8∶3.7∶1.2∶7.0。其中，所述的君药是大黄，所述的臣药是木瓜和/或黄芪，所述的使药是丹参，所述的佐药是附片和/或黑料豆和/或六月雪和/或牡蛎。
所述的生药提取物推荐由下述重量比的生药提取获得大黄0.8、木瓜1.2、黄芪2.5、附片0.8、黑料豆1.2、六月雪2.5、丹参1.2、牡蛎2.5。
本发明的中药组合物可以是浸膏或片剂。当是浸膏时，由下述物质组成所述生药提取物和水重量比为536.9～767∶792.31～1133；当是片剂时，由下述物质组成所述生药提取物、纤维素和羧甲淀粉钠的重量比为536.9～767∶58.04～83∶104.9～150。
本发明的中药组合物的制备方法，是将上述的君药、臣药、佐药和使药用水浸泡、提取、过滤和浓缩制成稠膏状浸膏；或者就稠膏状浸膏再加入纤维素与羧甲淀粉钠，干燥，加入或不加入润滑剂量，混匀压片成片剂，或者再包糖衣；所述的君药、臣药、佐药和使药的生药重量比为0.56～0.8∶2.59～3.7∶0.84～1.2∶0～7.0；所述的生药提取物与水的重量比为536.9～767∶0～1133；所述的生药提取物、纤维素和羧甲淀粉钠的重量比为536.9～767∶0～83∶0～150。
所述的浸泡是用水浸泡1～6小时；所述的提取是用水微沸0.5～5小时，可以分成二次用水提取；所述的过滤可以采用200目筛过滤或超滤；所述的浓缩是减压浓缩(80～85℃)至相对密度为1.040～1.060，静置沉淀48小时，取上清液在80～85℃下减压浓缩至相对密度为1.30～1.35的稠膏状浸膏。在所述稠膏状浸膏中加入适量的微晶纤维素与羧甲基淀粉钠搅拌均匀，制成颗粒，70±5℃下干燥后加入润滑剂适量。混匀压片，包糖衣，即得。所述干燥是冷冻干燥或喷雾干燥或真空干燥。
本发明的中药组合物的用途，是用于治疗肾功能不全或其他各种原因引起的肾衰的中药，有扶正祛邪、益气温肾、增强肾血流、排除氮质代谢产物、改善肾功能的功效，主治多种病因所致的肾功能受损，对中早期肾功能不全尤为适宜。而且，制成的药品服用方便，无明显副作用，病员耐受性好，安全有效。
具体实施例以下再通过实施例形式的具体实施方式
对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1 抗肾衰中药的制备方法大黄0.8Kg，木瓜1.2Kg，黄芪2.5Kg，丹参1.2Kg，附片0.8Kg，黑料豆1.2Kg，六月雪2.5Kg，牡蛎2.5Kg，以上八味，加水浸泡2～4小时，第一次加10倍量水，煮沸后保持微沸2小时，第二次加8倍量水，煮沸后保持微沸1小时，200目筛滤过，合并滤液，在80～85℃下减压浓缩至相对密度为1.040～1.060，静置沉淀48小时，取上清液在80～85℃减压浓缩至相对密度为1.30～1.35的稠膏状浸膏约1900g。在所述稠膏状浸膏中加入83g的微晶纤维素与150g羧甲基淀粉钠搅拌均匀，制成颗粒，70±5℃干燥后加入润滑剂适量，混匀压片，包糖衣，即得。
实施例2 急性毒性实验试验目的观察受试药物一日二次给予动物后所产生的急性毒性反应和死亡情况；溶液配制方法取片剂28片(以生药计12.7g/片)除去糖衣，加水适量配制成15.13g/ml(以生药计)的混悬液。
实验动物昆明种小鼠，由中科院上海实验动物中心提供，合格证号中科沪动管第99-003号，体重19-21克，雌雄各半。给药前禁食12小时。
剂量以受试物最大浓度15.13g/ml(以生药计)，一日二次给予最大体积1.6ml/20g(两次给药间隔6小时)。
给药途径口服灌胃。
方法取健康小鼠20只，雌雄各半，给予一日二次口服灌胃上述量的受试液，给药后即刻观察动物反应情况并继续观察七天，记录动物毒性反应(症状)和死亡情况。
结果

毒性反应(症状)小鼠口服灌胃给药后即刻，未见异常反应，连续观察七天，饮食、活动均正常，未见死亡。
实施例3 临床实验抗肾衰片各种病因引起的慢性肾功能受损者，在未进入透析治疗前50例。Scr＞114μmol/L(1.3 mg/L)我院正常参考值50～110μmol/LBUN＞7.5 mmol/L(20mg/dL)我院正常参考值2.5～6.5 mmol/L所有入选者，在入选用药前1～2周停用与肾功能有关的药物，作尿常规与肾功能。符合上述要求者入选。
药物剂量与疗程抗肾衰片，4～6片/次，3次/日，口服1～3月为一疗程观察内容1、服抗肾衰片者以观察代表肾小球滤过功能的最常用及简便的BUN Scr为主。同时对愿意接收化验者，检查尿、血常规或肝功能。由于BUN的影响因素较多，而Scr的影响因素较小，并与BUN变化基本同步。故以Scr作统计比较。
2、观察入选时最主要症候的改变，及服药后的毒副作用。如胃肠道、发热、皮疹等。
肾功能不全的分期及疗效判断标准肾功能不全代偿期组Scr μmol/L 114～177显效无有效Scr↓，并恢复正常无效Scr虽有所↓，但未恢复正常氮质血症期组Scr μmol/L 178～422显效Scr明显↓＞88μmol/L，并恢复正常有效Scr明显↓＞88μmol/L，但未恢复正常Scr↓虽＞88μmol/L，但已恢复正常无效Scr↓＜88μmol/L，并未恢复正常尿毒症组早期Scr μmol/L 443～707显效Scr明显↓＞440μmol/L，并恢复正常晚期Scr μmol/L＞707有效Scr↓88～440μmol/L，尚未恢复正常无效Scr↓或↑＜88μmol/L，并未恢复正常各期病员，基础Scr值很不相同，故只能各组分别判断治疗效果；由于肾功能不全代偿期Scr↑不严重，较易下降而恢复正常，故不做显效的判断；各组病例若治疗后Scr未↓，反见↑＞88μmol/L，定为恶化。
抗肾衰片的应用结果(一)入选时一般临床情况男32例，女18例，共50例，年龄28～70岁，平均约53岁。
原发病各类慢性小球肾炎26例慢性肾盂肾炎1例多囊肾 3例糖尿病肾病 6例狼疮性肾炎 2例多发性骨髓瘤性肾病 2例肾小动脉硬化性肾病 8例慢性间质性肾炎 2例(二)治疗情况1、肾功能不全代偿期的入选患者，不服其他降尿素氮与肌酐之药物，如包醛氧化淀粉、尿毒清、肾衰宁、肾炎康复片，开同片等影响药物，在肾功能不全的用药方面上仅服抗肾衰片一药。
2、氮质血症期，尿毒症早期、晚期的三组患者若原来已服包醛氧化淀粉，由于用该药后Scr仍无改善，故均仍然服用此药，并同时加服抗肾衰片；若不服包醛氧化淀粉者则单用抗肾衰片。并在入选前2周已固定此种治疗方法，并连续二次，肾功能检查，取其平均值作为治疗前的肾功能标准。
3、病例根据病情需要，可同时服用抗高血压药、EPO、钙剂、活性维生素等，并在观察治疗期间维持原方案不变。即观察原治疗方案不变的前提下，加用抗肾衰片，观察此时抗肾衰片的疗效。
4、各种病例都用相似的低蛋白、低磷、合适热量的饮食控制方案、5、抗肾衰片剂量均为一日三次、每次5片、3月为一疗程。
下面，表1是治疗前肾功能情况表1

表2是治疗后结果的有效性分析表2


(三)治疗后肾功能(血肌酐)的变化肾功能不全各期病共50例，服药3个月后血肌酐变化见表3表3



表4～7分别是肾功能不全代偿期、氮质血症期、尿毒症早期以及尿毒症晚期的成对双样本均值分析的t-检验。
表4

表5

表6

表7


(四)服药后的不良反应所有服药片的患者均无不良反应。
尿毒症晚期5例中有一例服药后有呕吐数次，可能与药物有关，也可能与尿毒症患者血肌酐高，尿毒症的消化道症状有关，难以完全鉴别。
尿毒症晚期一组5例中有一例Scr不但未下降，反而增高＞88μmol/L，这很可能是尿毒症晚期病员肾组织病变已十分严重，不可能被药物逆转，并由于尿毒症病情的自然进展而肾功能更见恶化。
从临床观察看来抗肾衰片对肾及肾功能不全，代偿期与氮质血症各期效果较好，有效率分别为80％与68％，而对尿毒症早期与晚期效果较差，仅达23％与20％。
这也完全可以理解，在各类肾炎患病早期，病理变化尚轻，尚未达到肾实质的纤维化、硬化，故加用合适的中药有望疾病改善，肾炎患病晚期往往已有肾小球与间质的硬化、纤维化、细胞外基质堆积，包括透析。
结论抗肾衰片作为慢性肾功能不全、代偿期与氮质血症的一种治疗手段，有一定的疗效，而对尿毒症后期单用抗肾衰片效果不甚理想。
权利要求
1.一种抗肾衰的中药组合物，其特征在于，以大黄为君药，以木瓜和/或黄芪为臣药，以丹参为使药，以附片和/或黑料豆和/或六月雪和/或牡蛎为佐药，其中，所述君药∶臣药∶使药∶佐药的生药重量比为0.56～0.8∶2.59～3.7∶0.84～1.2∶0～7.0；所述君药、臣药、使药和佐药的生药提取物∶水∶微晶纤维素∶羧甲基淀粉钠的重量比为536.9～767∶0～1133∶0～83∶0～150。
2.权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，其特征是由下述物质组成的浸膏所述生药提取物和水重量比为536.9～767∶792.31～1133。
3.如权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，其特征是由下述物质组成的片剂所述生药提取物、纤维素和羧甲淀粉钠的重量比为536.9～767∶58.04～83∶104.9～150。
4.如权利要求1所述的中药组合物，其特征是所述的生药提取物由下述重量比的生药提取获得君药、臣药、佐药和使药的重量比是0.8∶3.7∶1.2∶7.0。
5.如权利要求1所述的中药组合物，其特征是所述的生药提取物推荐由下述重量比的生药提取获得大黄0.8、木瓜1.2、黄芪2.5、附片0.8、黑料豆1.2、六月雪2.5、丹参1.2、牡蛎2.5。
6.一种如权利要求1、2、3、4或5所述的中药组合物的制备方法，其特征是将上述的君药、臣药、佐药和使药用水浸泡、提取、过滤和浓缩制成稠膏状浸膏；或者就稠膏状浸膏再加入纤维素与羧甲淀粉钠，干燥，加入或不加入润滑剂量，混匀压片成片剂，或者再包糖衣；所述的君药、臣药、佐药和使药的生药重量比为0.56～0.8∶2.59～3.7∶0.84～1.2∶0～7.0；所述的生药提取物与水的重量比为536.9～767∶0～1133；所述的生药提取物、纤维素和羧甲淀粉钠的重量比为536.9～767∶0～83∶0～150。
7.一种如权利要求6所述的中药组合物的制备方法，其特征是所述的浸泡是用水浸泡1～6小时；所述的提取是用水微沸0.5～5小时，可以分成二次用水提取；所述的过滤可以采用200目筛过滤或超滤；所述的浓缩是减压浓缩；所述的干燥是冷冻干燥或喷雾干燥或真空干燥。
8.一种如权利要求1、2、3、4或5所述的中药组合物的用途，其特征是一种用于治疗肾功能不全或其他各种原因引起的肾衰的中药。
全文摘要
本发明涉及一种抗肾衰的中药组合物，以大黄为君药，以木瓜和/或黄芪为臣药，以丹参为使药，以附片、黑料豆、六月雪及牡蛎中的一种或几种或全部为佐药，其中君药∶臣药∶使药∶佐药的生药重量比为0.56～0.8∶2.59～3.7∶0.84～1.2∶0～7.0；所述君药、臣药、使药和佐药的生药提取物∶水∶微晶纤维素∶羧甲基淀粉钠的重量比为536.9～767∶0～1133∶0～83∶0～150；本发明还涉及该中药组合物的制备方法及用途。
文档编号A61P13/12GK1857464SQ200610024770
公开日2006年11月8日 申请日期2006年3月16日 优先权日2006年3月16日
发明者王自亮 申请人:上海巨洲医药科技有限公司