治疗慢性溃疡性结肠炎的肠溶中药制剂的制作方法

专利名称：治疗慢性溃疡性结肠炎的肠溶中药制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及中药制剂领域。具体涉及一种治疗慢性溃疡性结肠炎的肠溶中药制剂。
背景技术：
慢性溃疡性结肠炎(Nonspecific UC)是一种病因及发病机制均未明的直肠和结肠慢性炎性疾病，主要临床表现一般为经常性腹泻、粘液脓血便、腹痛和里急后重，该病病程冗长，反复迁延，病变范围广泛，病变部位主要位于结肠的粘膜层，以溃疡为主，多累及直肠和乙状结肠，有时遍及整个结肠。它具有急性暴发型病死率高、慢性持续型癌变率高、易反复发作等特点，且目前无特效药物，故被世界卫生组织列为现代难治病之一。据统计欧美国家发病率较高，患病率约占40/10万～100/10万；发病率约占3/10万～11.5/10万。在中国目前尚未见精确统计报告数据，但近年来该病发病率有增多趋势。临床以20～40岁年龄者多见，男女发病率差别不明显，其中有5％～10％的患者会出现癌变，情况不容乐观。慢性溃疡性结肠炎被医学界称为“不是癌症的癌症”，属世界难题。
目前治疗UC的西药口服制剂水杨酸偶氮磺胺吡啶(SASP)是目前治疗UC首选药。口服被胃和小肠大量吸收，产生头痛、肾中毒等不良反应，并导致无足量药物抵达结肠。为克服上述不良反应，近年来国外竞相出现了许多5-ASA缓控释制剂和前体药物替代SASP进入临床使用。这些新制剂虽然结肠定位释放效果显著，不良反应少，但制剂价格昂贵，需长期服用维持治疗，患者经济上难以承受。强的松龙、可的松、氢化可的松等传统药物以及联用免疫调节剂口服治疗UC对短期缓解症状有效率可过到90％，但长期应用产生满月脸、痤疮、失眠、机体抗感染能力降低等副作用，且不能防止复发；免疫调节剂由于具有细胞毒性作用，长期应用可引起肝肾毒性、白细胞下降等严重后果，需谨慎用药。从总体来说，在治疗UC的过程中，西药的应用难尽人意。
另外，治疗UC的中药口服制剂固肠止泻丸、肠胃宁片、千喜片和补脾益气丸等，均为普通口服制剂，口服经过胃吸收，不能避免肝脏、胃的首过吸收效应，疗效欠佳。
关于治疗UC的局部给药制剂目前常用的局部结肠给药制剂有液体灌肠剂、泡沫剂等。但灌肠剂大多为医院制剂，临用配制，多为中药煎剂或中成药稀释剂，在药物的合理配伍、提取方法、药液的澄明度、粘度对疗效缺乏药剂学研究，更缺乏严格的质量控制标准。泡沫剂是近年来流行于欧美的一种治疗UC的新剂型。
治疗UC还可采用手术治疗，但可诱发多种并发症，如肠穿孔、肛瘘、肛裂、中毒性巨结肠、结肠大出血、结肠癌变、感染性休克、中毒性结肠和结肠假性息肉等。
上述情况表明现有治疗慢性溃疡性结肠炎的西药毒副作用大、中药常规吸收治疗疗程长，效果不明显、手术治疗并发症发生率高。所以迫切需要研究一种毒副作用小、效果显著、疗效稳定、用药安全的药物制剂很必要。

发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，设计一种疗效好，副作用小的治疗慢性溃疡性结肠炎的药物。
本发明提供了一种治疗慢性溃疡性结肠炎的中药新制剂(固肠止泻丸、固肠止泻肠溶片剂)。根据胃(pH0.9～1.5)、小肠(pH6.0～6.8)及结肠(pH6.5～7.5)pH的差异而选用能被结肠酶或细菌降解的、pH敏感的、在结肠可溶解的包衣材料对药物进行包衣，以达到结肠定位给药的目的，这样可以提高药效，使药物浓集于局部病变部位发挥作用，减少不良反应。这样药物经口服后，在胃及小肠内不释放，只有到达盲肠或结肠部位才定位释放，可以避免肝脏、胃的首过吸收效应，提高生物利用度，这样不仅降低了常规的口服给药的毒副作用，而且还能将药物输送到病灶处，减少给药剂量，提高疗效，从而提高患者的顺应性。
本发明的治疗慢性溃疡性结肠炎的肠溶中药制剂(固肠止泻丸、固肠止泻肠溶片剂)由以下重量％的原料药和包衣材料组成，原料药总量为100％乌梅肉12％～32％、黄连10％～28％、干姜10％～28％、木香8％～22％、罂粟壳8％～22％、延胡索8％～22％。包衣材料总量为100％丙烯酸树脂II号16％～37％、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)37％～72％、硬脂酸镁5％～11％、乳糖3％～7％、色素淀粉4％～9％。
本发明的治疗慢性溃疡性结肠炎的肠溶中药制剂(固肠止泻丸、固肠止泻肠溶片剂)由以下重量％的原料药和包衣材料组成，(1)原料乌梅肉12％～18％黄连10％～24％ 干姜10％～20％木香8％～18％ 罂粟壳8％～18％延胡索8％～18％
(2)包衣材料丙烯酸树脂II号 16％～37％羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯 37％～68％硬脂酸镁 5～10％乳糖 3％～7％色素淀粉 4％～9％。
本发明的治疗慢性溃疡性结肠炎的肠溶中药制剂(固肠止泻丸、固肠止泻肠溶片剂)由以下重量％的原料药和包衣材料组成，(1)原料乌梅肉12％～27％黄连10％～20％ 干姜10％～16％木香8％～14％ 罂粟壳8％～22％延胡索8％～16％(2)包衣材料丙烯酸树脂II号 16％～37％羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯 37％～58％硬脂酸镁 5％～11％乳糖 3％～6％色素淀粉 4％～9％。
本发明的治疗慢性溃疡性结肠炎的肠溶中药制剂(固肠止泻丸、固肠止泻肠溶片剂)由以下重量％的原料药和包衣材料组成，(1)原料乌梅肉12％～24％黄连10％～16％ 干姜10％～24％木香8％～22％ 罂粟壳8％～14％延胡索8％～14％(2)包衣材料丙烯酸树脂II号16％～37％羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯 37％～64％硬脂酸镁 5％～11％乳糖 3％～7％色素淀粉 4％～8％。
本发明提供了一种治疗慢性溃疡性结肠炎的肠溶剂的制备方法，该方法包括下列步骤(1)片芯的制备方法乌梅肉、黄连、干姜、木香、罂粟壳和延胡索六味，经净制，切片，干燥后，取干姜粉碎成细粉备用。另取黄连、罂粟壳、延胡索、木香，加75％乙醇回流提取二次，第一次加6倍量乙醇，第二次加4倍量乙醇，每次2小时，滤过，滤液回收乙醇后备用。药渣与乌梅肉加水煎煮二次，第一次加10倍量水，煎煮2小时，第二次加8倍量水，煎煮1.5小时，滤过，滤液与上述提取液合并，减压(-0.08Mpa，70℃)浓缩至相对密度为1.38(60℃测)的稠膏，加入上述细粉，混匀，干燥，粉碎成细粉，制粒，压制成1000片，即得；(2)包衣材料制备方法取丙烯酸树脂II号和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯混合均匀，备用。将乳糖和色素淀粉溶于1倍量蒸馏水中加入上述细粉中，用水制成软材，在26℃下干燥，相对湿度30％，过筛制粒，将硬脂酸镁与颗粒混合，作为肠溶性薄膜包衣材料；(3)包衣工序将肠溶性薄膜包衣材料溶于无水乙醇中，制成浓度为8％(W/V)的包衣液，在流化床中进行包衣制得成品。在包衣工序中喷雾压力为0.3Mpa，进液速度3mL·min-1，进口温度为35℃，出口温度为30℃，干燥空气流量为300m3·h-1。
本发明的技术方案基于下列研究本发明的配方研究1、肠溶性包衣材料的选择及主药与包衣材料的用量考察固肠止泻肠溶片是中药半浸膏片，且有吸潮性，因此对包衣材料的选择有一定的要求。肠溶衣材料应而胃酸，在十二指肠内能够迅速崩解而释放药物，“虫胶”为肠溶衣的主要组分，应用最早，但却被多次表明为不稳定聚合物，它的pH值决定了它在较高的pH(大约为7.2)时溶解，故已不再选用。本试验对包衣材料中常用润滑剂、矫味剂以及着色剂进行优选，最终确定润滑剂选用硬脂酸镁、矫味剂选用乳糖、着色剂选用色素淀粉。再采用正交试验法，以片子硬度为衡量指标，选取肠溶性薄膜包衣材料。经综合分析，确定组成片子肠溶性薄膜包衣材料处方以及包衣材料与药芯重量之间比例。
实验设计(1)因素、水平设计选用三因素、三水平L9(34)表进行优选。(见表1)
表1因素水平表

(2)实验安排及数据表(见表2)表2实验安排及正交试验表

注以上数据均为5次测定的平均值以上优选的结果，结合实际生产需要，故最终确定固肠止泻肠溶片选用包衣材料I为丙烯酸树脂П号，包衣材料II为羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，包衣用材料与片芯重量比为6％～7％。
2、肠溶性包衣材料用量比例考察采用正交试验法，以片子崩解时限和脆碎度为衡量指标，选取肠溶性薄膜包衣材料用重量百分比。经综合分析，确定肠溶性薄膜包衣材料处方之间重量百分比。
实验设计(1)因素、水平设计选用三因素、三水平L9(34)表进行优选(见表3)
表3因素水平表

(2)实验安排及数据表(见表4)表4实验安排及正交试验表

注以上数据均为5次测定的平均值崩解时间以数值小者为佳。因此，分析结果即加入丙烯酸树脂II号重量百分比为16％～37％，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯重量百分比为37％～72％，其余普通包衣材料重量百分比为12％～27％。
脆碎度以数值小者为佳。因此，分析结果最终选择加入丙烯酸树脂II号重量百分比为16％～37％，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯重量百分比为37％～72％，其余普通包衣材料重量百分比为12％～27％。
以上指标的优选结果相同，结合实际生产需要，分析如下三个因素对崩解时间均有显著性影响，而仅有因素A对脆碎度有显著性影响，故最终确定肠溶性包衣材料为丙烯酸树脂II号按重量百分比加入16％～37％，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯按重量百分比加入37％～72％，其余普通包衣材料按重量百分比加入12％～27％。
3、硬脂酸镁、乳糖及色素淀粉用量比例考察采用正交试验法，以已制备肠溶薄膜包衣材料休止角为衡量指标，选取肠溶性薄膜包衣材料中。经综合分析，确定肠溶性薄膜包衣材料处方中硬脂酸镁、乳糖和色素淀粉之间重量百分比。
实验设计(1)因素、水平设计选用三因素、三水平L9(34)表进行优选(见表5)表5因素水平表

(2)实验安排及数据表(见表6)表6实验安排及正交试验表

注以上数据均为5次测定的平均值休止角是表示颗粒流动性的指标，休止角小则流动性好。分析结果表明A2B2C2的组合有利于颗粒的流动性。故最终选择结果为硬脂酯镁重量百分比为5％～11％，乳糖重量百分比为3％～7％，色素淀粉重量百分比为4％～9％。
综合分析结果表明，固肠止泻肠溶片的肠溶性薄膜包衣材料由以下品种按重量百分比组成丙烯酸树脂II号16％～37％，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯37％～72％，硬脂酸镁5％～11％，乳糖3％～7％，色素淀粉4％～9％。且包衣材料用量与片芯重量百分比为6％～7％。
一、药效学试验受试药物固肠止泻肠溶片，棕色药粉，1g片剂相当于3.33g生药。实验前用蒸馏水按所需浓度新鲜配制。阳性药物为固肠止泻丸，1g丸剂相当于1g生药。
受试动物ICR品系小白鼠，SD品系大鼠、豚鼠，雌雄各半或单雄性，体重小鼠18～22g、大白鼠220～300g、豚鼠340～420g。动物饲养条件实验室空调控温，室温25～28℃，相对湿度45％～75％。
试验方法及结果给药途径说明鉴于该药为肠溶片剂，在人可以口服于肠道崩解吸收，在动物则难以整片灌胃，如以药粉灌胃则失去肠溶意义。故动物采用灌肠给药法，即用一细塑料管，前端用火烧顿，插入结肠约2cm(小鼠)、3cm(大鼠)，动物头低位，注入药液后用手指轻轻按压肛门1min，以使药液尽量深入结肠高位。固肠止泻丸仍用灌胃给药法。
1、对2、4-二硝基氯苯致豚鼠急性溃疡性结肠炎模型的影响健康雄性豚鼠60只，体重340～420g，分别在其背部和腹部均剪去毛发约(1×2)cm2，随即分为6组，每组10只，即生理盐水对照组NS 2ml/100g；模型对照组NS 2ml/100g；模型+阳性药对照组(固肠止泻丸6.0g生药/kg)；模型+固肠止泻肠溶片大、中、小剂量组(6.0、3.0、1.5g生药/kg)。模型制备除生理盐水对照组外，其它各组均在其脱毛处涂抹二硝基氯苯混合液I(2、4二硝基氯苯与丙酮按0.4g∶1ml混匀)1ml，电吹风吹干。15天后，在豚鼠腹部第二次涂抹二硝基氯苯混合液II(2、4二硝基氯苯与丙酮按0.2g∶1ml混匀)1ml，电吹风吹干。18天后，在经豚鼠肛门插入肠管约6cm，并注入二硝基氯苯混合液III(2、4二硝基氯苯与丙酮按0.2g∶1ml混匀)0.5ml，第21天处死动物。给药生理盐水对照组、模型对照组在造模同时分别灌肠给予等容量生理盐水，固肠止泻丸组、固肠止泻肠溶片大、中、小剂量组在造模同时分别灌胃、灌肠给予等容量不同剂量的药液，每天一次。观察指标豚鼠的一般状况及粪便；动物处死后，立即剖取肛门以上9～12cm处的结肠做病理检查。结果，模型对照组动物在第15天豚鼠腹部涂抹二硝基氯苯混合液II后，第18天动物腹部均出现明显的红肿和硬结，且动物明显毛发竖立，弓背凹腹，说明豚鼠已被二硝基氯苯致敏。肛门注入二硝基氯苯后2小时出现明显的稀便，次数增多，部分动物死亡。各给药组豚鼠一般状况较模型对照组有所改善，部分动物大便成型，次数减少。
病理结果表明，模型组动物结肠出现类似于人类溃疡性结肠炎的连续性病变，表现为肠壁、黏膜及黏膜下层高度充血水肿，并出现大小不等的溃疡及坏死，溃疡底部黏膜下层及周围组织可见大量的炎细胞浸润。固肠止泻肠溶片大剂量组同对照组比较，溃疡有一定程度的缩小，黏膜下层水肿程度减轻，溃疡底部及周围组质增生，部分溃疡底部可见新生黏膜组织，说明该药能减轻结肠的炎症程度，改善结肠黏膜病理损伤，对结肠黏膜具有一定的保护作用。
2、对大鼠慢性溃疡性结肠炎模型的影响模型的制备取同种大鼠的结肠黏膜，生理盐水洗净，加入适量生理盐水制成组织匀浆，-20℃冷冻24小时，溶冻后以4000转/分离心30min，取其上清液提纯，测定蛋白质含量，冰箱储存备用。使用时与完全Freund’s佐剂按1∶1乳化，配制成抗原乳化液备用。取雄性SD大鼠70只，体重220～300g，随机取10只为正常对照组，另60只大鼠为模型动物，即首次每只足跖内注射抗原乳化液4mg，并于第10、17、24、31天分别于足跖、背部、腹股沟、腹腔内注射抗原4mg(末次注射不加佐剂)。末次注射后第2天用戊巴比妥钠ip麻醉，用1.5％的福尔马林液2ml灌肠，留置1小时，用生理盐水洗脱，再用抗原液1ml(含4mg，不加佐剂)灌肠，留置2小时后洗净。上述处理后第20天处死动物，迅速剖取距肛门2cm以上结肠6～8cm，用10％的福尔马林溶液固定，病理切片，HE染色，光镜下观察。给药情况于造模第31天时，将模型大鼠随机均分为5组(各组有个别动物死亡)，即模型组，模型+阳性药(固肠止泻丸)组，模型+固肠止泻肠溶片大、中、小剂量组，并开始给药盐水对照组及模型对照组灌肠给予等容量盐水外，阳性对照组灌胃给予上述药液2.0ml/100g体重，固肠止泻肠溶片则灌肠给于不同浓度药液2.0ml/100g体重(各组剂量同实验1)，每天一次，连续给药20天。观察指标(1)造模及给药时观察动物的一般状况神态、活动、毛发、食量、大便和体重(每周称重一次)变化。(2)实验结束时处死动物，剖取结肠用10％福尔马林固定做病理学检查。结果主要症状出现及消失时间模型大鼠于20天左右出现腹泻，福尔马林及抗原液灌流后，模型大鼠出现脓血便，伴有食量减少、消廋、活动减少、竖毛、卷缩、毛发不光洁等表现。治疗后，给药各组动物上述症状明显改善，固肠止泻丸和固肠止泻肠溶片大剂量组动物8～10天左右腹泻减轻或停止，其他症状也明显改善；止泻肠溶片中、小剂量组治疗结束时仍有4/10和6/9大鼠有腹泻。正常组大鼠均无异常表现。试验大鼠食量和体重变化造模和给药期间大鼠食量和体重变化如表7和表8，模型组大鼠食量明显减少，体重明显降低，与正常对照组比较均P＜0.01；固肠止泻丸和固肠止泻肠溶片大、中剂量组在治疗后均食量和体重明显恢复，同模型组比较P＜0.01或P＜0.05，而小剂量组食量和体重较模型组均有一定的增加，但无明显的统计意义(P＞0.05)。
表7.固肠止泻肠溶片对慢性溃疡性结肠炎模型大鼠体重的影响(x±s)

与正常对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01；与给药前比较#P＜0.05，##P＜0.01；与模型组比较+P＜0.05，++P＜0.01表8.固肠止泻肠溶片对慢性溃疡性结肠炎模型大鼠食量的影响(x±s)

与正常对照组比较**P＜0.01；与给药前比较#P＜0.05，##P＜0.01；与模型组比较+P＜0.05，++P＜0.01病理学结果表明，模型对照组黏膜大面积坏死，结构破坏，并出现大小不等的溃疡及出血点。溃疡可累及黏膜下层，溃疡底部黏膜下层及周围组织可见大量的炎细胞浸润；阳性药固肠止泻丸组及固肠止泻肠溶片大剂量组动物同模型组比较，结肠黏膜基本完整，溃疡有一定程度的缩小，黏膜下水肿程度减轻，局部区域黏膜较薄，腺体大小不一，呈新生状腺体，溃疡底部及周围组织增生明显，部分溃疡底部可见新生黏膜组织；中、小剂量组可见大量淋巴细胞、炎细胞浸润，糜烂及溃疡，但较模型组轻。说明该药能减轻结肠的炎症程度，改善结肠黏膜病理损伤，对结肠黏膜具有一定的保护作用。
3、止泻实验3、1.固肠止泻肠溶片对蓖麻油致小鼠腹泻的作用取小鼠60只，体重18～22g，雌雄各半，随即分为6组，每组10只，即正常对照组(NS0.2ml/10g)，蓖麻油腹泻模型组，模型+固肠止泻肠溶片大、中、小剂量组(8.0，4.0，2.0g生药/kg)，模型+固肠止泻丸阳性对照组(8.0g生药/kg)。除正常对照组外，其余各剂量组动物均灌胃给予蓖麻油0.3ml/10g，连续三天。腹泻模型成功后，除正常组和模型组外，其余各组给药0.2ml/10g，固肠止泻丸灌胃给药，固肠止泻肠溶片灌肠给药，连续7天，于末次给药后将小鼠置于代谢笼中，代谢笼下置一干净滤纸，观察4小时内小鼠排便次数、形状、颜色。造模及给药期间观察动物体重变化。结果见表9。
表9.固肠止泻肠溶片对蓖麻油致小鼠腹泻的影响(x±s)

与正常对照组比较**P＜0.01；与模型对照组比较##P＜0.01结果显示，模型组小鼠体重明显降低(P＜0.01)，药物治疗后，固肠止泻丸阳性组和固肠止泻肠溶片各剂量组动物体重较模型组增长明显，但统计不显著(P＞0.05)。模型组粪便呈稀水样，棕黄色，次数多；阳性组和各剂量组治疗后排便次数明显减少，呈棕黑色的粒状或膏状。说明固肠止泻肠溶片对蓖麻油致小鼠腹泻有一定的治疗作用。
3、2固肠止泻肠溶片对大黄致小鼠腹泻的作用取小鼠60只，体重18～22g，雌雄各半，随即分为6组，每组10只，即正常对照组(NS0.2ml/10g)，大黄腹泻模型组，模型+固肠止泻肠溶片大、中、小剂量组(8.0，4.0，2.0g生药/kg)，模型+固肠止泻丸阳性对照组(8.0g生药/kg)。除正常对照组外，其余各剂量组小鼠均灌胃给予大黄(100％浸液)0.3ml/10g，连续三天。腹泻模型成功后，除正常对照组和模型组外，其余各组灌胃或灌肠给药0.2ml/10g，连续7天，于末次给药后将小鼠置于代谢笼中，代谢笼下置一干净滤纸，观察4小时内小鼠排便次数、形状、颜色。造模及给药期间观察动物体重变化。结果见表10。
结果表明，模型组小鼠体重明显降低，药物治疗后，固肠止泻丸阳性组和固肠止泻肠溶片大剂量组动物体重较模型组增长明显(P＜0.05)，中、小剂量组较模型组也明显增长，但统计不显著(P＞0.05)。模型组粪便呈稀水样，不成型，棕黄色，次数多；阳性组和各剂量组排便次数明显减少(P＜0.05或P＜0.01)，呈棕黑色的粒状或膏状。说明固肠止泻肠溶片有对抗大黄致小鼠腹泻的作用。
表10.固肠止泻肠溶片对大黄致小鼠腹泻的影响(x±s)

与正常对照组比较*P＜0.05**P＜0.01；与模型对照组比较#P＜0.05##P＜0.014、试验结论实验结果显示，固肠止泻肠溶片能减轻2、4-二硝基氯苯致豚鼠急性溃疡性结肠炎的炎症程度，可对抗慢性溃疡性结肠炎模型大鼠的一般症状，能消除肠黏膜的充血、水肿、黏连，抑制溃疡的形成和发展，改善结肠黏膜病理损伤，对结肠黏膜炎症及溃疡有一定的治疗作用。能明显抑制大黄及蓖麻油所致小鼠的腹泻。
二、毒理学试验1、急性毒性试验受试药物固肠止泻肠溶片，棕色药粉，1g药粉相当于3.33g生药。试验时用蒸馏水配制成50％(可用性最大浓度)的混悬液备用。
受试动物ICR品系小白鼠，雌雄各半，体重18～22g。动物饲养条件实验室空调控温，室温20～25℃，相对湿度50％～70％，换气扇通风，自然光线12h/日，按性别笼养，每笼5只，每三日清扫笼舍一次。
试验方法鉴于该药为肠溶片剂，在人可以口服于肠道崩解吸收，在动物则难以整片灌胃，如以药粉灌胃则失去肠溶意义。故动物采用灌肠给药法，即用一细塑料管，前端用火烧顿，插入结肠约2cm，动物头低位注入药液后用手指轻轻按压肛门1min，以使药液尽量深入结肠高位。
取小鼠15只，雌雄不拘，随机平均分3组，分别灌肠给予50％、25％、12.5％的固肠止泻肠溶片混悬液0.3ml/10g，进行LD50的预测。结果三天内动物神态、活动、毛发、摄食、粪便、体重等均未见异常改变，且未能测出该药的Dm及Dn，故进行最大给药量试验。
取ICR品系小白鼠20只，雌雄各半，禁食不禁水12h，以该药50％的最大浓度灌肠给予0.3ml/10g，一日内连给三次，间隔4h，累计给药量90ml/kg，即45g/kg，折合149.9g生药/kg，给药后自由摄取食水，观察7d。结果小鼠每次给药后活动减少，2h后正常。继续观察7天，20只小鼠无一只死亡，且毛发、行为、活动、食便、体重(试验前20.1±1.2g，试验后21.7±1.4g)均未见异常。第8天颈椎脱臼处死，肉眼尸检各鼠心、肝、脾、肺、肾、胃、肠、直肠、胸腺、肾上腺、卵巢或睾丸及胸腔和腹腔主要脏器及体腔，未见有颜色、形态异常变化。
试验结果小鼠每次给药后活动减少，2h后正常。继续观察7天，20只小鼠无一只死亡，且毛发、行为、活动、食便、体重(试验前20.1±1.2g，试验后21.7±1.4g)均未见异常。第8天颈椎脱臼处死，肉眼尸检各鼠心、肝、脾、肺、肾、胃、肠、直肠、胸腺、肾上腺、卵巢或睾丸及胸腔和腹腔主要脏器及体腔，未见有颜色、形态异常变化。
试验结论固肠止泻肠溶片对ICR品系小鼠灌肠给药的最大给药量为45g/kg/日，折合149.9g生药/kg，以体重计相当于临床人用量的600倍，表明本药物无明显毒性作用。
2、长期毒性试验受试药物固肠止泻肠溶片，棕色药粉，1g药粉相当于3.33g生药。40C冰箱保存，用蒸馏水按所需浓度新鲜配制。
受试动物SD品系大白鼠；雌雄各半，体重80～100g。取健康大白鼠160只，随机分为4组，每组40只，雌雄各半，即①正常对照组用蒸馏水等容量20ml/kg灌胃；②固肠止泻肠溶片大剂量组用40％固肠止泻肠溶片混悬液20ml/kg灌胃，即8.0g/kg，折合生药26.6g/kg，相当于临床人用量的106倍；③固肠止泻肠溶片中剂量组用20％浓度的混悬液20ml/kg灌胃，即4.0g/kg，折合生药13.3g/kg，约相当于临床人每日拟用量的53倍；④固肠止泻肠溶片小剂量组用10％的混悬液20ml/kg灌胃，即2.0g/kg，折合生药6.7g/kg，约相当于临床成人每日拟用量的26.5倍。
动物饲养条件空调控温，室温20～26℃，相对湿度45％～75％，自然光源，用换气扇通风。动物按性别分笼群养，每笼5只，每天清扫鼠舍一次。食固体饲料，饮自来水，食水自由。动物适应性饲养一周后开始给药。
仪器日立7071血球计数仪，日本产品；AEC型全自动生化分析仪，美国威示达公司产品。
试验方法给药途径临床人口服用药，故大鼠灌胃给药，与临床给药途径一致。
分组及剂量设计将SD大鼠160只，随机分为4组，每组40只，雌雄各半。分组情况及剂量设计如前所述。
给药周期根据临床疗程2个月的情况，大白鼠长毒周期为6个月。于给药3个月后每组随机处死1/2(20只)动物，于给药6个月后每组随机处死剩余2/3动物(12只)进行有关检查，另8只作停药二周的恢复期试验。给药期间每周给药6天，每日一次，于上午8～9时给药。
动物处理方法于给药后3、6个月及停药恢复期，于末次给药24小时后，在空腹12小时情况下，大鼠腹腔注射戊巴比妥钠麻醉，经股动脉取血，断头处死动物，进行尸检并剖取主要脏器。
观察检查项目一般状况及体重变化逐日观察各组大鼠的外观、毛发、行为、活动、分泌物、摄食、呼吸、粪便等情况，每周称大鼠体重1次，并随体重变化调整给药容量。同时每周测定大鼠进食量一次(每组雄或雌性大鼠一日进食总量除以其总体重)，以g/100g体重表示。
血液学检查于给药3、6个月及停药恢复期后，被检大鼠称体重，腹腔注射3％戊巴比妥钠(30mg/kg)麻醉，股动脉采血0.5ml，肝素抗凝，用血球计数仪测定血常规各项指标红细胞计数(RBC)、血红蛋白含量(HGB)、血小板计数(PLT)、白细胞计数(WBC)，以及淋巴细胞(LYM)、单核细胞(MID)、中性粒细胞(GRN)所占百分比。
血液生化学检查于给药3、6个月及停药恢复期后，大鼠麻醉，股动脉取血3～4ml，离心分离血清，用全自动生化仪测定血液生化指标丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)、总蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、尿素氮(BUN)、肌酐(CRE)、总胆红素(TB)、血糖(GLU)、总胆固醇(CHOL)等10项指标。
凝血时间测定毛细管法。
心电图于给药6个月及停药恢复期，在戊巴比妥钠腹腔注射麻醉状态下，主要检查标准II导联心电图，并测量PR间期、QRS间期、QT间期、T波波幅及心率等指标。
系统解剖观察于给药3、6个月及停药恢复期后断头处死动物，立即进行尸体解剖，肉眼大体观察各组动物心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、胸腺、子宫、卵巢、睾丸、附睾、前列腺、胃、肠、膀胱、胸腔、腹腔等主要脏器及体腔。
主要脏器系数于系统解剖后，取出心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、胸腺、前列腺、睾丸、附睾、子宫、卵巢及脑等13个脏器，称重并计算脏器系数(脏器重量/体重)。
组织病理学检查取大鼠心、肝、脾、肺、肾、大脑、胃、十二指肠、回肠、结肠、胰腺、垂体、脊髓(胸椎段)、胸骨(骨和骨髓)、肠系膜淋巴结、膀胱、睾丸、附睾、子宫、卵巢、胸腺、肾上腺、甲状腺及前列腺等24个组织，10％甲醛固定，石蜡包埋切片，HE染色，光学显微镜下检查各脏器是否有病理学变化。
统计学方法实验数据均以平均值±标准差(x±s)表示，组间均数的两两比较采用t检验。
试验结果对大鼠一般状况及体重变化的影响给药后大鼠一般状况良好，毛发光泽，行为、活动正常，食便正常，眼、鼻无分泌物及呼吸困难等病理改变，皮肤无足癣和溃疡。各组大鼠体重逐渐增长，各给药组大鼠体重变化情况与对照组比较无显著性差异(P＞0.05)；各组动物摄食量未见明显差异。以上结果说明固肠止泻肠溶片灌胃给药3个月及6个月对大鼠一般状况及体重变化无明显影响。体重变化结果见表11及表12；进食量变化见表13。
对大鼠血液学的影响给药3个月、6个月及恢复期后，各组大鼠在戊巴妥钠ip麻醉下，自股动脉采血进行血液常规检查。结果表明，在给药3个月时，固肠止泻肠溶片中剂量组动物的单核细胞百分比明显降低(P＜0.05)，但数值仍在正常生理范围内，也无明显的剂量依赖关系。固肠止泻肠溶片给药组大鼠血液学检查的其他指标与对照组比较，均无明显变化(P＞0.05)。给药6个月及恢复期时，固肠止泻肠溶片给药组大鼠血液学检查指标与对照组比较，均无明显变化(P＞0.05)。以上结果表明固肠止泻肠溶片对大鼠血液学无明显异常影响，结果见表14。
对大鼠血液生化学影响给药3个月、6个月及恢复期后，各组动物在戊巴妥钠ip麻醉下，自股动脉取血，用生化自动分析仪进行各项血液生化学检查。结果表明，在固肠止泻肠溶片灌胃给药6个月后，大剂量组大鼠血清尿素氮下降有统计学意义(P＜0.01)；中剂量组大鼠血清肌酐下降和胆固醇升高有统计学意义(P＜0.05或P＜0.01)，但数值仍在正常生理范围内，也无明显的剂量依赖关系。而恢复期时，固肠止泻肠溶片给药组大鼠血液生化学检查指标与对照组比较，均无明显变化(P＞0.05)。以上结果表明固肠止泻肠溶片灌胃给药对大鼠肝功、肾功及其他生化指标无明显异常影响，结果见表15。
对心电图的影响给药6个月及恢复期后，在戊巴比妥钠腹腔注射麻醉状态下，测定标准II导联心电图。结果表明，各给药组大鼠心率正常，心律齐，PR间期、QRS间期、QT间期、T波及其他各波未见异常，与对照组大鼠心电图比较无异常改变。表明固肠止泻肠溶片灌胃给药对大鼠心电图无异常影响，结果见表16。
系统解剖观察给药3个月、6个月及恢复期后，每组动物分别断头处死20只、12只及8只大鼠，立即逐只进行尸检，观察心、肝、脾、肺、肾、胃、十二指肠、空肠、结肠、膀胱、肾上腺、胸腺、睾丸、附睾、卵巢、子宫、脑、垂体、腹腔、胸腔等主要脏器及体腔的颜色、形态、病变等。结果表明各组动物的主要脏器及体腔无颜色和形态异常，肉眼未发现病理改变。
脏器系数测定给药3个月、6个月及恢复期后，尸检后立即摘取每只动物的心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、胸腺、前列腺、睾丸、附睾、子宫、卵巢及脑，用滤纸吸去血液，按脏器大小分别用不同量程的天平称湿重，计算脏器系数(g/100g体重或mg/100g体重)。结果表明，给药组大鼠各脏器系数均在正常生理范围内，且同空白对照组比较无显著统计学意义(P＞0.05)。表明固肠止泻肠溶片灌胃给药对大鼠脏器系数无异常影响，结果见表17。
组织病理学检查给药3个月、6个月及恢复期后，各组动物分别摘取心、肝、脾、肺、肾、脑、胃、十二指肠、回肠、结肠、胰腺、垂体、脊髓、胸骨(骨和骨髓)、肠系膜淋巴结、膀胱、睾丸、附睾、子宫、卵巢、胸腺、肾上腺、甲状腺及前列腺等共24个组织。10％甲醛固定，石蜡包埋切片，HE染色，光学显微镜下进行病理学检查。结果表明，固肠止泻肠溶片灌胃给药组大鼠各脏器组织结构清晰，未发现与给药有关的炎细胞浸润、充血、水肿、变性、坏死等病理改变，与对照组比较，均无明显差异。表明固肠止泻肠溶片灌胃给药未引起中毒性病理改变。
试验结论固肠止泻肠溶片给大白鼠连续灌胃给药6个月后，未引起明显的中毒性反应，以体重计提供大鼠无毒反应剂量为8.0g/kg，折合生药26.6g/kg，相当于临床人用量的106倍。
表11固肠止泻肠溶片灌胃给药对雄性大鼠体重(g)变化的影响(x±s)

注n为动物数；给药前及1～13周，n＝20；14～27周，n＝10；28～29周，n＝4
表12固肠止泻肠溶片灌胃给药对雌性大鼠体重(g)变化的影响(x±s)

注；n为动物数；给药前及1～13周，n＝20；14～27周，n＝10；28～29周，n＝4
表13固肠止泻肠溶片灌胃给药对大鼠每日每百克体重进食量(g)变化的影响

表14固肠止泻肠溶片灌胃给药对大鼠血液学指标的影响(x±s)

注n为动物数。
与对照组比较，*P＜0.05
表15固肠止泻肠溶片灌胃给药对大鼠血液生化指标的影响(x±s)

注n为动物数与对照组比较，*P＜0.05；**P＜0.01
表16固肠止泻肠溶片灌胃给药6个月及停药后14d对大鼠ECG的影响(x±s)

注n为动物数。
表17固肠止泻肠溶片给药3个月后对大鼠脏器系数的影响(x±s)

注n为动物数。
三、稳定性考察1、恒温恒湿加速试验将固肠止泻肠溶片按市售包装，置(40±2)℃、相对湿度(75±5)％的环境下放置6个月，分别于0，1，3，6个月取样，按中国药典规定方法检查。
2、长期留样试验将固肠止泻肠溶片按市售包装，置(25±2)℃、相对湿度(60±10)％的环境下放置6个月，分别于0，1，3，6个月取样，按中国药典规定方法检查。
结果表明固肠止泻肠溶片颜色无变化，重量差异及崩解时限均符合药典规定，释放度、含量测定符合要求，说明固肠止泻肠溶片稳定性好，符合中国药典规定。
四、临床观察1、临床研究计划与研究方案简介试验药物固肠止泻肠溶片试验目的对固肠止泻肠溶片治疗慢性溃疡性结肠炎(泄泻肝脾不和)的安全性和有效性作出评价。
试验设计随机、双盲双模拟、阳性药物平行对照、多中心II期临床试验受试者选择年龄18～65岁，性别不限，签署知情同意书样本含量共240例，治疗组、对照组各半试验药物试验药，固肠止泻肠溶片；对照药固肠止泻丸。
治疗方案试验组用药固肠止泻肠溶片，5片/次，温开水送服，3次/日；固肠止泻丸安慰剂，5g/次，温开水送服，3次/日。
对照组用药固肠止泻丸，5g/次，温开水送服，3次/日；固肠止泻肠溶片安慰剂，5片/次，温开水送服，3次/日。
疗程8周观察指标疗效指标主要指标 1、泄泻肝脾不和证的证候疗效2、治疗慢性溃疡性结肠炎的疾病疗效次要指标 1、纤维结肠镜检查或钡剂灌肠2、大便常规安全性指标血、尿、大便常规，心、肝、肾功能统计分析主要疗效及安全性指标(FAS、PPS、SS)疗效与安全性评价依据评价标准，结合临床意义，综合分析。
预期试验进度自供药之日起，1年内完成。
2、临床试验现况简介1、批件固肠止泻肠溶片已获得国家食品药品监督管理局批准进行临床试验。
2、临床试验单位临床试验负责单位四川大学华西医院临床试验参加单位陕西省中医医院贵阳中医学院第一附属医院长春中医学院附属医院黑龙江中医药大学第一附属医院3、进展进入病例入组阶段。
本发明制备固肠止泻肠溶片选用肠溶性薄膜包衣材料均为药用辅料，且经过动物药理、毒理试验表明，该发明长期服用，无毒无害。与现有治疗结肠炎产品药效学对比试验亦表明，该发明不仅具有显著的治疗作用，且其能直接到达病灶区而起直接治疗作用。针对我国慢性溃疡性结肠炎患者逐年递增，对药物需求量的逐日增加，该发明必定会创造可观的经济效益，解除广大患者的痛苦，造福社会，有良好的社会效益。
具体实施例方式
以下结合具体实例对本发明作进一步详细说明。
实施例1按下述配比称取原料及包衣材料(g)原料乌梅肉120(12.0％)黄连280(28.0％)干姜280(28.0％)木香80(8.0％)罂粟壳 100(10.0％)延胡索 140(14.0％)包衣材料丙烯酸树脂II号 3.2(16％)羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯14.4(72％)硬脂酸镁1.0(5％)乳糖0.6(3％)色素淀粉0.8(4％)
片芯的制备方法乌梅肉、黄连、干姜、木香、罂粟壳和延胡索六味，经净制，切片，干燥后，取干姜粉碎成细粉备用。另取黄连、罂粟壳、延胡索、木香，加75％乙醇回流提取二次，第一次加6倍量乙醇，第二次加4倍量乙醇，每次2小时，滤过，滤液回收乙醇后备用。药渣与乌梅肉加水煎煮二次，第一次加10倍量水，煎煮2小时，第二次加8倍量水，煎煮1.5小时，滤过，滤液与上述提取液合并，减压(-0.08Mpa，70℃)浓缩至相对密度为1.38(60℃测)的稠膏，加入上述细粉，混匀，干燥，粉碎成细粉，制粒，压制成1000片，即得；包衣材料制备方法取丙烯酸树脂II号和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯混合均匀，备用。将乳糖和色素淀粉溶于1倍量蒸馏水中加入上述细粉中，用水制成软材，在26℃下干燥，相对湿度30％，过筛制粒，将硬脂酸镁与颗粒混合，作为肠溶性薄膜包衣材料；包衣工序将包衣材料溶于无水乙醇中，制成浓度为8％(W/V)的包衣液，在流化床中进行包衣，喷雾压力为0.3Mpa，进液速度3mL·min-1，进口温度为35℃，出口温度为30℃，干燥空气流量为300m3·h-1。
实施例2按下述配比称取原料及包衣材料(g)原料乌梅肉 228(22.8％)黄连182(18.2％) 干姜182(18.2％)木香136(13.6％)罂粟壳 136(13.6％) 延胡索 136(13.6％)包衣材料丙烯酸树脂II号 5.0(25％)羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯 11.0(55％)硬脂酸镁 1.6(8％)乳糖 1.0(5％)色素淀粉 1.4(7％)片芯的制法、包衣材料的制法及包衣工序如实施例1。
实施例3按下述配比称取原料及包衣材料(g)原料乌梅肉 187(18.7％) 黄连158(15.8％) 干姜238(23.8％)木香196(19.6％) 罂粟壳 83(8.3％)延胡索 138(13.8％)包衣材料丙烯酸树脂II号 5.8(29％)羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯 10.0(50％)
硬脂酸镁1.8(9％)乳糖1.0(5％)色素淀粉1.4(7％)片芯的制法、包衣材料的制法及包衣工序如实施例1。
实施例4按下述配比称取原料及包衣材料(g)原料乌梅肉 320(32.0％) 黄连100(10.0％) 干姜100(10.0％)木香220(22.0％) 罂粟壳 180(18.0％) 延胡索 80(8.0％)包衣材料丙烯酸树脂II号 4.6(23％)羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯12.2(61％)硬脂酸镁1.4(7％)乳糖0.8(4％)色素淀粉1.0(5％)片芯的制法、包衣材料的制法及包衣工序如实施例1。
实施例5按下述配比称取原料及包衣材料(g)原料乌梅肉 258(25.8％) 黄连118(11.8％) 干姜116(11.6％)木香103(10.3％) 罂粟壳 192(19.2％) 延胡索 213(21.3％)包衣材料丙烯酸树脂II号7.4(37％)羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯 7.2(36％)硬脂酸镁 2.2(11％)乳糖 1.4(7％)色素淀粉 1.8(9％)片芯的制法、包衣材料的制法及包衣工序如实施例1。
权利要求
1.一种治疗慢性溃疡性结肠炎的肠溶中药制剂，其特征在于该中药制剂是由下列重量％的原料和包衣材料制得的(1)原料乌梅肉12％～32％黄 连10％～28％ 干 姜10％～28％木 香8％～22％ 罂粟壳8％～22％ 延胡索8％～22％(2)包衣材料丙烯酸树脂II号 16％～37％羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯 37％～72％硬脂酸镁 5％～11％乳糖 3％～7％色素淀粉 4％～9％。
2.一种治疗慢性溃疡性结肠炎的肠溶中药制剂，其特征在于该中药制剂是由下列重量％的原料和包衣材料制得的(1)原料乌梅肉12％～18％ 黄 连10％～24％干 姜10％～20％木 香8％～18％罂粟壳8％～18％ 延胡索8％～18％(2)包衣材料丙烯酸树脂II号16％～37％羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯 37％～68％硬脂酸镁 5％～10％乳糖 3％～7％色素淀粉 4％～9％。
3.一种治疗慢性溃疡性结肠炎的肠溶中药制剂，其特征在于该中药制剂是由下列重量％的原料和包衣材料制得的(1)原料乌梅肉12％～27％ 黄 连10％～20％ 干 姜10％～16％木 香8％～14％ 罂粟壳8％～22％ 延胡索8％～16％(2)包衣材料丙烯酸树脂II号 16％～37％羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯 37％～58％硬脂酸镁 5～11％乳糖 3％～6％色素淀粉 4％～9％。
4.一种治疗慢性溃疡性结肠炎的肠溶中药制剂，其特征在于该中药制剂是由下列重量％的原料和包衣材料制得的(1)原料乌梅肉12％～24％ 黄 连10％～16％ 干 姜10％～24％木 香8％～22％ 罂粟壳8％～14％ 延胡索8％～14％(2)包衣材料丙烯酸树脂II号16％～37％羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯 37％～64％硬脂酸镁 5％～11％乳糖 3％～7％色素淀粉 4％～8％。
5.一种权利要求1所述的治疗慢性溃疡性结肠炎的肠溶中药制剂的制备方法，其特征在于该方法包括下列步骤(1)原料乌梅肉12％～32％ 黄 连10％～28％ 干 姜10％～28％木 香8％～22％罂粟壳8％～22％延胡索8％～22％(2)包衣材料丙烯酸树脂II号 16％～37％羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯 37％～72％硬脂酸镁 5％～11％乳糖 3％～7％色素淀粉 4％～9％(3)制法①片芯的制备方法乌梅肉、黄连、干姜、木香、罂粟壳和延胡索六味，经净制，切片，干燥后，取干姜粉碎成细粉备用，另取黄连、罂粟壳、延胡索、木香，加75％乙醇回流提取二次，第一次加6倍量乙醇，第二次加4倍量乙醇，每次2小时，滤过，滤液回收乙醇后备用；药渣与乌梅肉加水煎煮二次，第一次加10倍量水，煎煮2小时，第二次加8倍量水，煎煮1.5小时，滤过，滤液与上述提取液合并，-0.08Mpa，70℃减压浓缩至相对密度为60℃测1.38的稠膏，加入上述细粉，混匀，干燥，粉碎成细粉，制粒，压制成1000片，即得；②包衣材料制备方法取丙烯酸树脂II号和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯混合均匀，备用，将乳糖和色素淀粉溶于1倍量蒸馏水中加入上述细粉中，用水制成软材，在26℃下干燥，相对湿度30％，过筛制粒，将硬脂酸镁与颗粒混合，作为肠溶性薄膜包衣材料；③包衣工序将肠溶性薄膜包衣材料溶于无水乙醇中，制成浓度为8％W/V的包衣液，在流化床中进行包衣制得成品。
6.一种权利要求2所述的治疗慢性溃疡性结肠炎的肠溶中药制剂的制备方法，其特征在于该方法包括下列步骤(1)原料乌梅肉12％～18％ 黄 连10％～24％ 干 姜10％～20％木 香8％～18％罂粟壳8％～18％延胡索8％～18％(2)包衣材料丙烯酸树脂II号16％～37％羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯 37％～68％硬脂酸镁 5％～10％乳糖 3％～7％色素淀粉 4％～9％。(3)制法①片芯的制备方法乌梅肉、黄连、干姜、木香、罂粟壳和延胡索六味，经净制，切片，干燥后，取干姜粉碎成细粉备用，另取黄连、罂粟壳、延胡索、木香，加75％乙醇回流提取二次，第一次加6倍量乙醇，第二次加4倍量乙醇，每次2小时，滤过，滤液回收乙醇后备用；药渣与乌梅肉加水煎煮二次，第一次加10倍量水，煎煮2小时，第二次加8倍量水，煎煮1.5小时，滤过，滤液与上述提取液合并，-0.08Mpa，70℃减压浓缩至相对密度为60℃测1.38的稠膏，加入上述细粉，混匀，干燥，粉碎成细粉，制粒，压制成1000片，即得；②包衣材料制备方法取丙烯酸树脂II号和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯混合均匀，备用，将乳糖和色素淀粉溶于1倍量蒸馏水中加入上述细粉中，用水制成软材，在26℃下干燥，相对湿度30％，过筛制粒，将硬脂酸镁与颗粒混合，作为肠溶性薄膜包衣材料；③包衣工序将肠溶性薄膜包衣材料溶于无水乙醇中，制成浓度为8％W/V的包衣液，在流化床中进行包衣制得成品。
7.一种权利要求3所述的治疗慢性溃疡性结肠炎的肠溶中药制剂的制备方法，其特征在于该方法包括下列步骤(1)原料乌梅肉12％～27％黄 连10％～20％干 姜10％～16％木 香8％～14％ 罂粟壳8％～22％ 延胡索8％～16％(2)包衣材料丙烯酸树脂II号16％～37％羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯 37％～58％硬脂酸镁 5％～11％乳糖 3％～6％色素淀粉 4％～9％(3)制法①片芯的制备方法乌梅肉、黄连、干姜、木香、罂粟壳和延胡索六味，经净制，切片，干燥后，取干姜粉碎成细粉备用，另取黄连、罂粟壳、延胡索、木香，加75％乙醇回流提取二次，第一次加6倍量乙醇，第二次加4倍量乙醇，每次2小时，滤过，滤液回收乙醇后备用；药渣与乌梅肉加水煎煮二次，第一次加10倍量水，煎煮2小时，第二次加8倍量水，煎煮1.5小时，滤过，滤液与上述提取液合并，-0.08Mpa，70℃减压浓缩至相对密度为60℃测1.38的稠膏，加入上述细粉，混匀，干燥，粉碎成细粉，制粒，压制成1000片，即得；②包衣材料制备方法取丙烯酸树脂II号和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯混合均匀，备用，将乳糖和色素淀粉溶于1倍量蒸馏水中加入上述细粉中，用水制成软材，在26℃下干燥，相对湿度30％，过筛制粒，将硬脂酸镁与颗粒混合，作为肠溶性薄膜包衣材料；③包衣工序将肠溶性薄膜包衣材料溶于无水乙醇中，制成浓度为8％W/V的包衣液，在流化床中进行包衣制得成品。
8.一种权利要求4所述的治疗慢性溃疡性结肠炎的肠溶中药制剂的制备方法，其特征在于该方法包括下列步骤(1)原料乌梅肉12％～24％ 黄 连10％～16％ 干 姜10％～24％木 香8％～22％ 罂粟壳8％～14％延胡索8％～14％(2)包衣材料丙烯酸树脂II号 16％～37％羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯37％～64％硬脂酸镁5％～11％乳糖3％～7％色素淀粉4％～8％(3)制法①片芯的制备方法乌梅肉、黄连、干姜、木香、罂粟壳和延胡索六味，经净制，切片，干燥后，取干姜粉碎成细粉备用，另取黄连、罂粟壳、延胡索、木香，加75％乙醇回流提取二次，第一次加6倍量乙醇，第二次加4倍量乙醇，每次2小时，滤过，滤液回收乙醇后备用；药渣与乌梅肉加水煎煮二次，第一次加10倍量水，煎煮2小时，第二次加8倍量水，煎煮1.5小时，滤过，滤液与上述提取液合并，-0.08Mpa，70℃减压浓缩至相对密度为60℃测1.38的稠膏，加入上述细粉，混匀，干燥，粉碎成细粉，制粒，压制成1000片，即得；②包衣材料制备方法取丙烯酸树脂II号和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯混合均匀，备用，将乳糖和色素淀粉溶于1倍量蒸馏水中加入上述细粉中，用水制成软材，在26℃下干燥，相对湿度30％，过筛制粒，将硬脂酸镁与颗粒混合，作为肠溶性薄膜包衣材料；③包衣工序将肠溶性薄膜包衣材料溶于无水乙醇中，制成浓度为8％W/V的包衣液，在流化床中进行包衣制得成品。
9.根据权利要求5、6、7或8任一项所述的一种治疗慢性溃疡性结肠炎的肠溶中药制剂的制备方法，其特征在于其中所述步骤(3)包衣工序的条件为喷雾压力0.3Mpa，进液速度3ml·min-1，进口温度35℃，出口温度30℃，干燥空气流量300m3·h-1。
全文摘要
本发明公开了一种治疗慢性溃疡性结肠炎的肠溶中药制剂。本发明的制剂由中药乌梅肉、黄连、干姜、木香、罂粟壳、延胡索为原料与药用辅料组成的。本发明的制剂能直接到达病灶区而起到治疗作用，对慢性溃疡性结肠炎的效果显著，有较好的临床应用前景。
文档编号A61P1/00GK101049486SQ20061002545
公开日2007年10月10日 申请日期2006年4月5日 优先权日2006年4月5日
发明者王玉梅 申请人:王玉梅