专利名称：1H－吡喃并[3，4－d][1，2，3]三氮唑－4－酮类化合物、合成方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种1H-吡喃并[3，4-d][1，2，3]三氮唑-4-酮类化合物、合成方法和用途。
背景技术：
三氮唑是一类很重要的化合物，迄今为止，人们还没有从自然界中分离到[1，2，3]-三氮唑或它的苯并衍生物。近年来多官能团的[1，2，3]-三氮唑或它的苯并衍生物激起了化学家的广泛研究兴趣，因为它们不但在理论上和合成上有很大的研究价值，而且在工业和农业上也有诸多的应用。在工业上，[1，2，3]-三氮唑及其苯并衍生物被用作染料添加剂、荧光剂、抗腐蚀剂以及光稳定剂。因为它们潜在的生理活性，它们也被用作医药和农药的先导化合物。1H-吡喃并[3，4-d][1，2，3]-三氮唑-4-酮化合物1是一类结构新颖的并环化合物，它的合成方法报道很少，一般是通过分子内的酯化反应合成的。在前面的工作中，吴永明等人报导了一种可以方便地以“一锅法”合成5-碘代-1H-[1，2，3]三氮唑-4-羧酸甲酯类化合物2及其Sonogashira偶联产物3(CN 2004100249294)。将偶联产物3的酯基水解成酸，再通过用过渡金属催化环化的方法就可以合成这类并环化合物。
发明内容本发明的目的是提供一种1H-吡喃并[3，4-d][1，2，3]三氮唑-4-酮类化合物。
本发明的目的还提供一种1H-吡喃并[3，4-d][1，2，3]三氮唑-4-酮类化合物的合成方法。
本发明的另一目的是提供一种上述1H-吡喃并[3，4-d][1，2，3]三氮唑-4-酮类化合物的用途。
本发明的1H-吡喃并[3，4-d][1，2，3]三氮唑-4-酮化类合物具有如下的结构式 其中，R1为CF3CH2、R3phCH2、C1-10的烃基；R2为C1-10的烃基、C1-4的醇基、TMS或TES。所述的C1-10的烃基可以是芳基或烷基，所述的TMS是三甲基硅基，TES是三乙基硅基，Ph是苯基，所述的R3是H、C1-C5的烷基、OH或卤素原子，其位置可以在苯环的邻、间、对位。
本发明的方法中，反应式如下所示 化合物3是通过相应的三氮唑的碘化物和末端炔烃在二氯二三苯基磷钯(PdCl2(PPh3)2)催化下，在碱作用下，THF溶剂中回流2-10小时制备得到的。
在有机溶剂中，结构式为 的5-R2取代炔基-1-R1取代-1-[1，2，3]-三氮唑-4-羧酸甲酯化合物3和碱在室温下反应10分钟到4小时，所述的盐是一价金属的氢氧化合物、碳酸盐或碳酸氢盐；在有机溶剂中和室温反应下，上述反应产物与无机催化剂发生水解反应，反应4-24小时获得环化产物1，所述的无机催化剂是Ag2CO3、AgNO3或CuI。
上述的5-R2取代炔基-1-R1取代-1-[1，2，3]-三氮唑-4-羧酸甲酯、碱和无机催化剂的摩尔比为1∶1-20∶0.01-0.20；推荐摩尔比为1∶2-10∶0.05-0.15。
所述的一价金属氢氧化合物、碳酸盐或碳酸氢盐可以是氢氧化钾、氢氧化钠、水合氢氧化锂、碳酸锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠等。
所述的有机溶剂可以是乙醚、乙醇、二氯乙烷、四氯化碳、乙酸乙酯、苯、甲苯，DMF或石油醚等。
其中，R1为CF3CH2或(取代)PhCH2；R2为C1-10的烃基、C1-4的醇基、TMS或TES。所述的C1-10的烃基可以是芳基或烷基，所述的TMS是三甲基硅基，TES是三乙基硅基，Ph是苯基。
一些反应的结果如表1所示表11H-吡喃并[3，4-d][1，2，3]三氮唑-4-酮化合物的合成
本发明的化合物，不仅合成方法简便，适合工业化生产，而且可以用于制备抗病毒类药物。
具体实施例方式
以下实施例有助于理解本发明，但不限于本发明的内容。
实施例1典型操作在10mL蛋形瓶中加入5-炔基-[1，2，3]-三氮唑-4-羧酸甲酯化合物3(0.2mmol)、固体NaOH或KCO3(0.5～2.0mmol)和5mL EtOH或石油醚，室温下反应，10分钟到4小时，TLC跟踪反应至原料反应完全，加5mL水稀释反应液，然后加浓盐酸调至pH显微酸性，用乙酸乙酯萃取，无水Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂。加Ag2CO3或CuI(0.02mmol，10mol％)、5mLCH2Cl2或苯于所得水解产物中，室温反应，TLC跟踪反应至原料反应完全，反应4-24小时，减压除去溶剂，柱层析分离即可得环化产物1。0.2化合物1a6-Phenyl-1-(2，2，2-trifluoro-ethyl)-1H-pyrano[3，4-d][1，2，3]triazol-4-one6-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡喃并[3，4-d][1，2，3]三氮唑-4-酮白色固体；mp 259-260℃.
1H NMR(d-DMSO)δ5.83(q，J＝9Hz，2H)，7.57-7.65(m，3H)，7.91-7.97(m，2H)，7.97(s，1H).
19F NMR(d-DMSO)δ69.58(t，J＝9Hz，3F).
13C NMRδ48.61，90.03，123.57，126.23，129.73，130.88，131.18，131.81，142.91，154.82.159.23.
IR 1008，1183，1752，3114cm-1.
MS m/z 295(M+，64)，226(20)，198(17)，105(100)，102(83)，77(77)，44(18).
HRMS(MALDI)calcd.for C13H9F3N3O2+1296.0649.
Found 296.0641.
化合物1b1-Benzyl-6-phenyl-1H-pyrano[3，4-d][1，2，3]triazol-4-one1-卞基-6-苯基-1H-吡喃并[3，4-d][1，2，3]三氮唑-4-酮白色固体；mp 219-220℃.
1H NMR(CDCl3)δ5.75(s，2H)，6.62(s，1H)，7.28-7.34(m，2H)，7.38-7.50(m，6H)，7.74-7.79(m，2H).
IR 1011，1742，2917，3107cm-1.
MS m/z 303(M+，14)，233(23)，105(24)，91(100)，77(16)，65(18)，44(34).
元素分析，C18H13N3O2计算值C，71.28；H，4.32；N，13.85.
实测值C，71.54；H，4.51；N，14.02.
化合物1c6-Butyl-1-(2，2，2-trifluoro-ethyl)-1H-pyrano[3，4-d][1，2，3]triazol-4-one6-丁基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡喃并[3，4-d][1，2，3]三氮唑-4-酮白色固体；mp 79-80℃.
1H NMR(d-DMSO)δ0.92(t，J＝7Hz，3H)，1.30-1.44(m，2H)，1.56-1.68(m，2H)，2.63(t，J＝8Hz，2H)，5.78(q，J＝9Hz，2H)，7.07(s，1H).
19F NMR(d-DMSO)δ69.66(t，J＝9Hz，3F).
13C NMRδ14.04，21.85，28.72，33.16，48.48，91.20，123.58，130.33，142.62，155.52，165.73.
IR 1005，1182，1624，1768，2963cm-1.
MS m/z 275(M+，32)，233(100)，206(22)，150(47)，83(51)，57(51).
HRMS calcd.for C11H12F3N3O2275.0876.
Found 275.0882.
化合物1d1-Benzyl-6-butyl-1H-pyrano[3，4-d][1，2，3]triazol-4-one1-卞基-6-丁基-1H-吡喃并[3，4-d][1，2，3]三氮唑-4-酮白色固体；mp 66-67℃.
1H NMR(CDCl3)δ0.91(t，J＝7Hz，3H)，1.24-1.40(m，2H)，1.58-1.68(m，2H)，2.51(t，J＝8Hz，2H)，5.66(s，2H)，6.04(s，1H)，7.22-7.28(m，2H)，7.36-7.43(m，3H).
IR 1168，1622，1766，2959 3090cm-1.
MS m/z 283(M+，9)，254(7)，226(3)，91(100)，65(25)，57(12).
元素分析，C16H17N3O2计算值C，67.83；H，6.05；N，14.83.
实测值C，67.89；H，5.90；N，14.98.
化合物1e1-(2，2，2-Trifluoro-ethyl)-1H-pyrano[3，4-d][1，2，3]triazol-4-one1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡喃并[3，4-d][1，2，3]三氮唑-4-酮白色固体；mp 164-165℃.
1H NMR(CD3COCD3)δ5.72(q，J＝9Hz，2H)，7.21(d，J＝6Hz，1H)，7.84(d，J＝6Hz，1H).
13C NMR(CD3COCD3)δ48.71，94.33，123.16，131.73，140.99，151.79，154.93.
19F NMR(CD3COCD3)δ-71.53(t，J＝9Hz，2F).
IR 1182，1270，1748，3007，3103cm-1.
MS m/z 219(M+，32)，150(100)，134(22)，122(9)，83(46)，52(53).
HRMS(MALDI)calcd.for C7H4N3O2F3Na+1242.0155.
Found 242.0148.
化合物1f1-Benzyl-1H-pyrano[3，4-d][1，2，3]triazol-4-one1-卞基-1H-吡喃并[3，4-d][1，2，3]三氮唑-4-酮白色固体；mp 148-149℃.
1H NMR(CDCl3)δ5.71(s，2H)，6.31(d，J＝6Hz，1H)，7.26-7.32(m，2H)，7.37-7.33(m，4H).
IR 1122，1263，1602，1757，3099cm-1.
MS m/z 227(M+，11)，198(9)，91(100)，65(18)，44(19).
元素分析，C12H9N3O2计算值C，63.43；H，3.99；N，18.49.
实测值C，63.22；H，4.17；N，18.33.
化合物1g6-Hydroxymethyl-1-(2，2，2-trifluoro-ethyl)-1H-pyrano[3，4-d][1，2，3]triazol-4-one6-羟甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡喃并[3，4-d][1，2，3]三氮唑-4-酮无色液体.
1H NMR(d-DMSO)δ4.39(s，2H)，5.85(q，J＝9Hz，2H)，7.21(s，1H).
13C NMR(d-DMSO)δ48.44，59.89，89.83，123.61，130.35，142.41，155.16，165.84.
19F NMR(d-DMSO)δ-69.65(t，J＝9Hz，2F).
IR 1180，1265，1630，1765，3021，3423cm-1.
MS(ESI) m/z 250.1(M++1)，267.1(M++18).
HRMSI(MALDI)Calcd for C8H7F3N3O3+1250.0437.
Found 250.0434.
化合物1h1-Benzyl-6-hydroxymethyl-1H-pyrano[3，4-d][1，2，3]triazol-4-one1-卞基-6-羟甲基-1H-吡喃并[3，4-d][1，2，3]三氮唑-4-酮白色固体；mp 146-147℃.
1H NMR(CD3OD)δ4.43(s，2H)，5.83(s，2H)，6.85(s，1H)，7.36-7.41(m，5H).
IR 1081，1102，1629，1755，3474cm-1.
MS m/z 257(M+，9)，228(4)，91(100)，65(20)，44(20).
元素分析，C13H11N3O3计算值C，60.70；H，4.31；N，16.33.
实测值C，60.28；H，4.54；N，16.11.
化合物1i6-tert-Butyl-1-(2，2，2-trifluoro-ethyl)-1H-pyrano[3，4-d][1，2，3]triazol-4-one6-叔丁基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡喃并[3，4-d][1，2，3]三氮唑-4-酮白色固体；mp 183-184℃.
1H NMR(d-DMSO)δ1.29(s，9H)，5.80(q，J＝9Hz，2H)，7.15(s，1H).
13C NMR(d-DMSO)δ28.12，36.71，48.39，88.60，123.59，130.12，142.75，155.34，172.11.
19F NMR(d-DMSO)δ-69.58(t，J＝9Hz，2F).
IR 1174，1735，2246，2974，3122cm-1.
MS m/z 275(M+，68)，260(16)，218(33)，150(92)，83(64)，57(97)，41(100).
HRMS Calcd for C11H12F3N3O2275.0883.
Found 275.0882.
化合物1j1-Benzyl-6-tert-butyl-1H-pyrano[3，4-d][1，2，3]triazol-4-one1-卞基-6-叔丁基-1H-吡喃并[3，4-d][1，2，3]三氮唑-4-酮白色固体；mp 126-127℃.
1H NMR(CDCl3)δ1.26(s，9H)，5.67(s，2H)，6.05(s，1H)，7.27-7.30(m，2H)，7.38-7.42(m，3H).
IR 1120，1641，1765，2969，3103cm-1.
MS m/z 283(M+，14)，268(2)，91(100)，77(10)，65(16)，57(20)，44(41).
元素分析，C16H17N3O2计算值C，67.83；H，6.05；N，14.83.
实测值C，67.92；H，5.91；N，14.93.
实施例2通过对这类化合物的活性测试表明，这类化合物对抑制流感甲型病毒有很高的活性。代表性数据如下
其中，TC50表示药物半数有毒浓度IC50表示药物对病毒半数抑制浓度.
IS表示选择指数SI＝TC50/IC50。
权利要求
1，一种1H-吡喃并[3，4-d][1，2，3]三氮唑-4-酮类化合物，其具有如下的结构式 其中，R1为CF3CH2或R3PhCH2；R2为C1-10的烃基、C1-4的醇基、TMS或TES；所述的C1-10的烃基是芳基或烷基，所述的TMS是三甲基硅基，TES是三乙基硅基，Ph是苯基；所述的R3是H、C1-C5的烷基、OH或卤素原子。
2，如权利要求1所述的1H-吡喃并[3，4-d][1，2，3]三氮唑-4-酮类化合物的合成方法，其特征是采用如下二步反应本发明的方法中，反应式如下所示在有机溶剂中，结构式为 的5-R2取代炔基-1-R1取代-1-[1，2，3]-三氮唑-4-羧酸甲酯化合物和碱在室温下反应10分钟到4小时，所述的碱是一价金属的氢氧化合物、碳酸盐或碳酸氢盐；在有机溶剂中和室温反应下，上述反应产物与无机催化剂发生水解反应4-24小时获得环化产物1；所述的5-R2取代炔基-1-R1取代-1-[1，2，3]-三氮唑-4-羧酸甲酯、碱和无机催化剂的摩尔比为1∶1-20∶0.01-0.20；所述的无机催化剂是Ag2CO3、AgNO3或CuI；其中，R1为CF3CH2或R3PhCH2；R2为C1-10的烃基、C1-4的醇基、TMS或TES，所述的C1-10的烃基可以是芳基或烷基，所述的TMS是三甲基硅基，TES是三乙基硅基，Ph是苯基，所述的R3是H、烷基(C1-C5)、OH或卤素原子。
3，如权利要求2所述的1H-吡喃并[3，4-d][1，2，3]三氮唑-4-酮类化合物的合成方法，其特征是所述的三氮唑-4-羧酸甲酯、一价金属氢氧化合物和Ag2CO3的摩尔比为为1∶2-10∶0.05-0.15。
4，如权利要求2所述的1H-吡喃并[3，4-d][1，2，3]三氮唑-4-酮类化合物的合成方法，其特征是所述的溶剂是乙醚、乙醇、二氯乙烷、四氯化碳、乙酸乙酯、苯、甲苯或石油醚。
5，如权利要求2所述的1H-吡喃并[3，4-d][1，2，3]三氮唑-4-酮类化合物的合成方法，其特征是所述的一价金属氢氧化合物、碳酸盐或碳酸氢盐是氢氧化钾、氢氧化钠、水合氢氧化锂、碳酸锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠如权利要求2所述的1H-吡喃并[3，4-d][1，2，3]三氮唑-4-酮类化合物的合成方法，其特征是所述的。
6，一种如权利要求1所述的1H-吡喃并[3，4-d][1，2，3]三氮唑-4-酮类化合物的用途，其特征是用于制备抗病毒类的药物。
全文摘要
本发明数据一种1H－吡喃并[3，4－d][1，2，3]三氮唑－4－酮类化合物、合成方法和用途。其具有如右式结构式其中，R
文档编号A61P31/12GK1821250SQ20061002535
公开日2006年8月23日 申请日期2006年3月31日 优先权日2006年3月31日
发明者吴永明, 邓娟 申请人:中国科学院上海有机化学研究所