专利名称：一种治疗乳腺增生病的药物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗乳腺增生病的药物，具体的讲是以中草药为原料制备的药物，本发明还涉及该药物的制备方法。
背景技术：
肿块是外科疾病的常见临床表现之一，分良性和恶性两大类，是危害人类健康的常见病、多发病。对于肿块性疾病的治疗，目前因缺乏有效的成药治疗，一般以手术切除为主，增加了患者的痛苦。而在祖国医学中，肿块性疾病不仅属于外科，还散载于内、妇、五官科等门类中。关于治疗，早在《内经》就提出总的治则。现代中医从整体出发，辨证施治，在部分门类中取得良效。而涉及采用中药制剂治疗乳腺增生病的药物，至今尚未见有报道。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种疗效显著，无毒副作用的治疗乳腺增生病的药物。目的之二是提供一种达到目的之一的工艺简单，易于操作的该药物的制备方法。
本发明的目的之一可通过如下技术措施来实现本发明的药物是由下述重量份配比的原料制成的药剂赤芍12～24柴胡12～24当归12～24香附6～15 郁金6～15 青皮6～15夏枯草 12～24猫爪草 12～24山慈姑 6～15皂角刺 6～15 僵蚕6～15 全蝎6～15玄参6～15 土贝母 12～24。
制备本发明药物的最佳重量份配比是赤芍18柴胡18当归18
香附 9 郁金 9 青皮 9夏枯草18猫爪草18山慈姑10皂角刺9 僵蚕 9 全蝎 9玄参 15土贝母18。
本发明所说的剂型是任何一种药剂学上所说的剂型；所说的药剂剂型可以是粉剂、散剂、片剂、丸剂、颗粒剂或胶囊剂，其中以颗粒剂或胶囊剂为优选。
本发明的目的之二可通过如下技术措施来实现将上述各组分制成本发明药物的生产方法是a、取柴胡粉加入萃取釜中，超临界CO2流体萃取，得柴胡皂苷或柴胡挥发油；b、同a工序，不同的是用香附、当归、郁金、青皮混合粉取代柴胡粉，得挥发油；c、取僵蚕、全蝎用稀乙醇溶液回流提取，滤去残渣，合并乙醇提取液，减压回收乙醇并浓缩成醇提膏；d、同c工序，不同的是用赤芍取代僵蚕、全蝎，得醇提膏；e、先取夏枯草、猫爪草、玄参、土贝母、山慈姑、皂角刺，用煎煮法煎煮，水煎液浓缩后自然冷却至室温，然后于搅拌下缓缓加入稀乙醇溶液，经沉淀、滤过，减压回收乙醇并浓缩成水煎醇沉浓缩膏；f、将c、d工序制备的醇提膏和e工序制备的水煎醇沉浓缩膏混合，加入200～800重量份的糊精和5～30重量份的甜叶菊糖，混匀，再于40～90℃喷雾干燥，粉碎得干膏粉；g、取1～12重量份的β-环糊精，加入15～35倍重量份的蒸馏水，超声混匀成β-环糊精溶液；另取a工序制备的柴胡皂苷或柴胡挥发油，用3～8倍重量份的无水乙醇稀释，在20～60℃下，于超声过程中缓慢加入β-环糊精溶液中，经冷藏、抽滤，滤层分别用蒸馏水和无水乙醇洗涤，30～70℃下干燥得柴胡皂苷β-环糊精包合物粉末；h、同g工序，不同的是用b工序制备的挥发油取代a工序制备的柴胡皂苷或柴胡挥发油，得挥发油β-环糊精包合物粉末；m、将干膏粉与挥发油β-环糊精包合物、柴胡皂苷β-环糊精包合物混匀即成粉剂，将粉剂制成散剂或片剂或丸剂，按常规加入适量的制药用淀粉制成颗粒剂，将颗粒剂装入胶囊制成胶囊剂。
本发明的目的之二还可通过如下技术措施来实现a、b工序中所述的超临界CO2流体萃取是对萃取釜、解析釜分别进行加热或冷却至30～60℃，然后向系统中加入CO2气，当压力为20～50MPa时，恒温、恒压下萃取1.0～3.0小时；c、d工序中所述的稀乙醇溶液回流提取是加入僵蚕、全蝎的6～15倍重量份的50～80％的乙醇液，浸泡0.5～1小时，在50～100℃下回流2～3次，每次1～3小时；所述醇提膏的相对密度为1.10～1.50；e工序中所述的煎煮法煎煮是加入夏枯草、猫爪草、玄参、土贝母、山慈姑和皂角刺6～15倍重量份的水，浸泡后煎煮2～3次，每次1～3小时，合并水煎液并浓缩至相对密度为1.03～1.50的水煎浓缩液；然后冷却至室温，在搅拌下缓缓加入浓缩液1～3倍重量份的60～95％的乙醇，继续搅拌10～40分钟，0～8℃下静置沉淀24～72小时，滤过，水煎醇沉浓缩膏相对密度为1.10～1.50；g工序中所述的冷藏时间为10～30小时。
乳腺囊性增生病中医称乳癖，认为发病与情志、饮食、劳倦、内伤有关，多数医家从整体出发，辨证与辨病相结合，以其达到以调节内分泌，增强机体免疫力来治疗该病，目前乳腺囊性增生病的辩证治疗，主要根据不同阶段和证候分为肝郁气滞，痰瘀互结和冲任失调型，分别采用疏肝理气，化痰散结，活血化瘀，温肾助阳，调摄冲任等治法。本发明在多年治疗该病基础上总结出以疏肝活血为主，佐以化痰散结，调摄冲任，即在辩证与辨病的基础上，结合现代医学认识及中药现代药理研究而选方用药。本发明遵从《医宗金鉴》海藻玉壶汤及《杂病源流犀烛》破坚散和《医学心悟》消瘰丸，结合临床实际化裁而来，功能软坚散结，活血通络，消肿止痛。用于主治各种乳腺肿块性疾病，见于肿瘤、慢性炎块等疾病，均可有效治疗。本方重用赤芍、夏枯草，共为君药，以软坚散结、柔肝养阴。清·陈士铎在《石室秘录·软治法》中指出“病有坚劲而不肯轻易散者，当用软治……久之而坚自软，柔能治刚之妙法也。”配伍山慈菇、土贝母、猫爪草、青皮化痰祛湿、解毒散结，其中青皮兼有健脾和胃之功，更能治痰之源，为臣药；配伍活血化瘀、消肿止痛以散结，以加强君药散结之力，柴胡、香附疏肝理气止痛，僵蚕、全蝎、皂角刺软坚散结，消肿托毒，既可加强夏枯草、山慈菇、猫爪草、青皮的散结之力，还可引导诸药直达病所，以达肿块消散之目的，共为佐药，当归、郁金、玄参补血行气，清热化郁作为使药。综观全方，共十四味药相辅相成，配方紧凑，以攻为主，攻中有补，共奏软坚散结、行气化痰、活血通络、消肿止痛之效。
本发明药物以颗粒剂为例，在制剂室内灌装，每包3～10克。内服，每次服6～40克，每日2～3次，10～30天为一疗程，一般服用2～6个疗程。
本发明药物具有活血化瘀、疏肝化痰散结、消肿止痛之功效。用于治疗乳腺增生病，具有高效、长效、速效低毒、副作用少的积极效果。本发明药物以汤剂为例，进行了临床使用，证明具有软坚散结，行气化痰，活血通络，消肿止痛之功效，用于治疗各种乳腺肿块性疾病，如肿瘤、慢性炎块等，取得了显著效果。本发明采用超临界CO2流体萃取技术和环糊精包合技术，如制备成颗粒剂，使质量更加稳定可控，便于服用和提高疗效。
本发明药物的药效学试验1、抗炎作用小白鼠二甲苯致炎法，本发明药物高、中、低剂量组能明显减轻炎症反应，与对照组比较有显著性差异，有量效关系。大鼠足甲醛致炎法，本发明药物能够明显抑制炎症反应。本发明药物在0.3～4.0h效果最好，无量效关系。本发明药物能降低小鼠腹腔毛细血管的通透性。
2、抑菌作用本发明药物对金黄色葡萄球菌、致病性大肠杆菌、伤寒沙门氏菌、肺炎双球菌有不同程度的抑菌作用。对绿脓杆菌无作用。
3、镇痛作用本发明药物能使小鼠扭体次数明显减少，与对照相比有显著性差异，且有量效关系。
4、免疫功能试验本发明药物高、中、低剂量组对以血清凝集素指标的体液免疫有显著增强作用。无量效关系。
5、本发明药物对家兔凝血时间的影响本发明药物有明显延长凝血时间的作用(P＜0.05)。
本发明药物的毒理学试验
本发明药物在一日内给小鼠灌胃(20～60)g/kg/d[人用量(0.1～1.0)g/kg/d]，连续观察七天，无一死亡，相当于临床用量的120倍以上，表明本药无毒、安全。临床推荐的成人日用剂量6～40g，10～30天为一疗程，急性毒性实验中未测出该药LD50，其最大耐受量为临床用量100倍以上，故选用临床(人按60kg计算)用量60倍为高剂量，30倍为低剂量分别给大鼠用药，根据长毒时间为临床疗程2-4倍的原则，确定长毒连续给药时间为45天，鉴于本实验没做出明显毒性，且方中无十八反十九畏等药物，故免做狗的长期毒性实验。总之，本发明药物临床拟定用药剂量和用药周期安全、无毒。
本发明药物的临床资料本发明药物治疗前后，患者乳房胀痛症状改善及乳房结节状肿块变化结合电脑红外光检查，彩超检查的变化，观察本发明药物对乳腺增生病的治疗作用、不良反应及本发明所述药物对试验动物、抗炎、镇痛等作用。以比较全面了解该药对乳腺囊性增生病的治疗作用。为了很好的完成这一研究内容，本发明按(国家中医药管理局颁布的《中医病症诊断疗效标准》ZY/T001.2-94)及诊断参考标准(2002年中华中医外科学会乳腺病专业委员会第八次会议通过)作为该课题的研究诊断标准，制定了病历选择方法，全部入选患者均符合上述标准，并结合电脑红外光乳腺检查仪、彩超或病理辅助诊断排除乳腺癌，乳腺纤维瘤或其它乳腺疾病者。详细观察，记录病人治疗前后症状及体征变化判定疗效，以进一步观察本发明药物的临床确切疗效。整个过程精心安排，周密组织，互相协调，严格标准，临床观察病例79例，其中治疗组45例，服用本发明药物每日三次，每次10g，10天为一疗程，一般用2～3个疗程可明显见效，5～6个疗程可痊愈。其中痊愈29例，占64.4％；有效12例，占26.6％；总有效率为91.1％；对照组34例，用乳康片治疗，每日三次，每次2粒，疗程同治疗组，其中痊愈17例，占50％，有效12例，占35％，；总有效率为85％，两组总有效率比较有显著性差异，P＜0.05，本发明药物治疗效果明显优于乳康片组。两组治疗后症状体征疗效比较治疗组明显优于对照组。治疗组治疗后血液流变学指标全血黏度、红细胞压积、纤维蛋白原较治疗前均有明显下降。
具体实施例方式
实施例1按下述配比称取原料(千克)
赤芍16 柴胡20 当归18香附8郁金8青皮10夏枯草 18 猫爪草 16 山慈姑 10皂角刺 8僵蚕10 全蝎12玄参12 土贝母 18。
生产方法如下超临界CO2流体萃取采用超临界CO2流体(SFE-CO2)萃取柴胡中主要有效成分柴胡皂苷及柴胡挥发油。将柴胡干粉投入萃取釜中，对萃取釜、解析釜I、解析釜II、贮罐分别进行加热或冷却。当达到选定的温度30℃时，开启CO2气瓶对系统进行加压，当达到所选定的压力50MPa时，关闭气瓶，循环萃取，并保持恒温、恒压。当达到选定的萃取时间后1.0h，从解析釜I、解析釜II出料口出料，得柴胡皂苷或柴胡挥发油。
以60％乙醇为夹带剂，用CO2超临界萃取香附、当归、郁金、青皮药材中挥发油。将一定量的香附、当归、郁金、青皮混合干粉投入萃取釜中，对萃取釜、解析釜I、解析釜II、贮罐分别进行加热或冷却。当达到选定的温度时30℃，开启CO2气瓶对系统进行加压，当达到所选定的压力50MPa时，关闭气瓶，循环萃取，并保持恒温、恒压。当达到选定的萃取时间后1.0h，从解析釜I、解析釜II出料口出料，得挥发油。按《中国药典》2000版一部附录41页第一法，测得其相对密度为1.0。
醇提药物的提取称取处方量的的僵蚕、全蝎加入7倍重量份的80％乙醇，浸泡约0.5h，50℃下加热回流提取3次，每次1.h，滤去残渣，合并乙醇提取液，减压回收乙醇并浓缩成相对密度为1.5的醇提膏。
赤芍的提取称取处方量的的赤芍，加7倍重量份80％的乙醇，浸泡约0.5h，50℃下加热回流提取3次，每次1h，滤去残渣，合并乙醇提取液，减压回收乙醇并浓缩成相对密度为1.5的醇提膏。
水煎醇沉药物的提取称取处方量的的夏枯草、猫爪草、玄参、土贝母、山慈姑、皂角刺，加入7倍重量份的水，浸泡后用煎煮法煎煮3次，每次1h，合并水煎液，浓缩成相对密度为1.1的水煎浓缩液，将水煎浓缩液自然冷却至室温，在搅拌下缓缓加入水煎浓缩液1倍重量份的90％的乙醇，继续搅拌10min，于1℃温度条件下静置沉淀70h，滤过，水煎醇沉浓缩膏，水煎液浓缩后自然冷却至室温，然后于搅拌下缓缓加入50％的稀乙醇溶液，经沉淀、滤过，减压回收乙醇并浓缩成相对密度为1.10的水煎醇沉浓缩膏。
醇提膏的混合与干膏粉的制备将上述的醇提膏和水煎醇沉浓缩膏混合，加入800重量份的糊精、5重量份的甜叶菊糖，混合均匀，于85℃喷雾干燥，粉碎，得干膏粉。
挥发油β-环糊精包结物的制备称取1重量份的β-环糊精，加入15重量份的蒸馏水，超声混匀成β-环糊精溶液；另取a工序制备的柴胡皂苷或柴胡挥发油，用3重量份的无水乙醇稀释，在60℃下，于超声过程中逐滴入β-环糊精溶液中，取出，经2℃下冷藏30小时、抽滤，滤层分别用蒸馏水和无水乙醇洗涤，将滤层取出，30℃下干燥得挥发油β-环糊精包合物粉末；柴胡皂苷β-环糊精包结物的制备称取1重量份的β-环糊精，加入15重量份的蒸馏水，超声使混合均匀。另取a工序制备的柴胡皂苷或柴胡挥发油，用4重量份的无水乙醇稀释，在60℃下，于超声过程中逐滴入β-环糊精溶液中，取出，经8℃下冷藏10小时、抽滤，滤层分别用蒸馏水和无水乙醇洗涤，将滤层取出，30℃干燥得白色疏松状包合物粉末，即柴胡皂苷β-环糊精包结物粉末。
药粉的混合与颗粒的制备将上述干膏粉与挥发油β-环糊精包结物粉末、柴胡皂苷β-环糊精包结物粉末混合均匀即成粉剂，将粉剂按常规制成散剂或片剂或丸剂或加入适量的制药用淀粉制成颗粒剂，将颗粒剂装入胶囊制成胶囊剂。
实施例2按下述配比称取原料(千克)赤芍20柴胡18当归18香附12郁金8 青皮12夏枯草 20猫爪草 18山慈姑 10皂角刺 10僵蚕12全蝎10玄参10土贝母 20。
生产方法如下超临界CO2流体萃取采用超临界CO2流体(SFE-CO2)萃取柴胡中主要有效成分柴胡皂苷及柴胡挥发油。将柴胡干粉投入萃取釜中，对萃取釜、解析釜I、解析釜II、贮罐分别进行加热或冷却，当达到选定的温度60℃时，开启CO2气瓶对系统进行加压，当达到所选定的压力20MPa时，关闭气瓶，循环萃取，并保持恒温、恒压。当达到选定的萃取时间后3.0h，从解析釜I、解析釜II出料口出料，得柴胡皂苷或柴胡挥发油。
以50％乙醇为夹带剂，用CO2超临界萃取香附、当归、郁金、青皮药材中挥发油。将一定量的香附、当归、郁金、青皮混合干粉投入萃取釜中，对萃取釜、解析釜I、解析釜II、贮罐分别进行加热或冷却，当达到选定的温度时55℃，开启CO2气瓶对系统进行加压，当达到所选定的压力20MPa时，关闭气瓶，循环萃取，并保持恒温、恒压。当达到选定的萃取时间后3.0h，从解析釜I、解析釜II出料口出料，得挥发油，按《中国药典》2000版一部附录41页第一法，测得其相对密度为0.70。
醇提药物的提取称取处方量的的僵蚕、全蝎加入14倍量的50％乙醇，浸泡约1h，100℃下加热回流2次，每次3h，滤去残渣，合并乙醇提取液，减压回收乙醇并浓缩成相对密度为1.15的醇提膏。
赤芍的提取称取处方量的的赤芍，加14倍量50％的乙醇，浸泡约1h，100℃下加热回流提取2次，每次3h，滤去残渣，合并乙醇提取液，减压回收乙醇并浓缩成相对密度为1.10的醇提膏。
水煎醇沉药物的提取称取处方量的的夏枯草、猫爪草、玄参、土贝母、山慈姑、皂角刺，加入7倍重量份的水，浸泡后用煎煮法煎煮2次，每次3h，合并水煎液，浓缩成相对密度为1.5的水煎浓缩液，将水煎浓缩液自然冷却至室温，在搅拌下缓缓加入水煎浓缩液3倍重量份的60％的乙醇，继续搅拌40min，于8℃温度条件下静置沉淀24h，滤过，水煎醇沉浓缩膏，水煎液浓缩后自然冷却至室温，然后于搅拌下缓缓加入80％的稀乙醇溶液，经沉淀、滤过，减压回收乙醇并浓缩成相对密度为1.50的水煎醇沉浓缩膏。
醇提膏的混合与干膏粉的制备将上述的醇提膏和水煎醇沉浓缩膏混合，加入250重量份的糊精、25重量份的甜叶菊糖，混合均匀，于45℃喷雾干燥，粉碎，得干膏粉。
挥发油β-环糊精包结物的制备称取11重量份的β-环糊精，加入30倍重量份的蒸馏水，超声混匀成β-环糊精溶液；另取a工序制备的柴胡皂苷或柴胡挥发油，用8倍重量份的无水乙醇稀释，规定的温度下，在超声的过程中逐滴入β-环糊精的溶液中，在30℃下，于超声过程中逐滴入β-环糊精溶液中，取出，经12℃冷藏12h，抽滤，滤层分别用蒸馏水和无水乙醇洗涤，将滤层取出，65℃下干燥得白色疏松状包合物粉末，即挥发油β-环糊精包结物粉末。
柴胡皂苷β-环糊精包结物的制备称取10重量份的β-环糊精，加入35重量份的蒸馏水，超声使混合均匀。另取a工序制备的柴胡皂苷或柴胡挥发油，用7倍量的无水乙醇稀释，在25℃下，于超声过程中逐滴入β-环糊精的溶液中，取出，经3℃下冷藏28小时、抽滤，滤层分别用蒸馏水和无水乙醇洗涤，将滤层取出，60℃干燥得白色疏松状包合物粉末，即柴胡皂苷β-环糊精包结物粉末。
药粉的混合与颗粒的制备将上述干膏粉与挥发油β-环糊精包结物粉末、柴胡皂苷β-环糊精包结物粉末混合均匀即成粉剂，将粉剂按常规制成散剂或片剂或丸剂或加入适量的制药用淀粉制成颗粒剂，将颗粒剂装入胶囊制成胶囊剂。
权利要求
1.一种治疗乳腺增生病的药物，其特征在于它是由下述重量份配比的原料制成的药剂赤芍 12～24柴胡 12～24当归 12～24香附 6～15 郁金 6～15 青皮 6～15夏枯草12～24猫爪草12～24山慈姑6～15皂角刺6～15 僵蚕 6～15 全蝎 6～15玄参 6～15 土贝母12～24。
2.根据权利要求1所述的治疗乳腺增生病的药物，其中各原料的重量份配比是赤芍 18柴胡 18当归 18香附 9 郁金 9 青皮 9夏枯草18猫爪草18山慈姑9皂角刺9 僵蚕 9 全蝎 9玄参 15土贝母18。
3.根据权利要求1或2所述的治疗乳腺增生病的药物，其特征在于所说的药剂是任何一种药剂学上所说的剂型。
4.根据权利要求3所述的治疗乳腺增生病的药物，其特征在于所说的药剂是散剂、片剂、丸剂、颗粒剂或胶囊剂。
5.权利要求1所述治疗乳腺增生病的药物的制备方法，其特征在于a、取柴胡粉加入萃取釜中，超临界CO2流体萃取，得柴胡皂苷或柴胡挥发油；b、同a工序，不同的是用香附、当归、郁金、青皮混合粉取代柴胡粉，得挥发油成分；c、取僵蚕、全蝎用稀乙醇溶液回流提取，滤去残渣，合并乙醇提取液，减压回收乙醇并浓缩成醇提膏；d、同c工序，不同的是用赤芍取代僵蚕、全蝎，得醇提膏；e、先取夏枯草、猫爪草、玄参、土贝母、山慈姑、皂角刺，用煎煮法煎煮，水煎液浓缩后自然冷却至室温，然后于搅拌下缓缓加入稀乙醇溶液，经沉淀、滤过，减压回收乙醇并浓缩成水煎醇沉浓缩膏；f、将c、d工序制备的醇提膏和e工序制备的水煎醇沉浓缩膏混合，加入200～800重量份的糊精和5～30重量份的甜叶菊糖，混匀，再于40～90℃喷雾干燥，粉碎得干膏粉；g、取1～12重量份的β-环糊精，加入15～35倍重量份的蒸馏水，超声混匀成β-环糊精溶液；另取a工序制备的柴胡皂苷或柴胡挥发油，用3～8倍重量份的无水乙醇稀释，在20～60℃下，于超声过程中缓慢加入β-环糊精溶液中，经冷藏、抽滤，滤层分别用蒸馏水和无水乙醇洗涤，30～70℃下干燥得柴胡皂苷β-环糊精包合物粉末；h、同g工序，不同的是用b工序制备的挥发油取代a工序制备的柴胡皂苷或柴胡挥发油，得挥发油β-环糊精包合物粉末；m、将干膏粉与挥发油β-环糊精包合物、柴胡皂苷β-环糊精包合物混匀即成。
6.根据权利要求5所述治疗乳腺增生病的药物的制备方法，其特征在于a、b工序中所述的超临界CO2流体萃取是对萃取釜、解析釜分别进行加热或冷却至30～60℃，然后向系统中加入CO2气，当压力为20～50MPa时，恒温、恒压下萃取1.0～3.0小时；c、d工序中所述的稀乙醇溶液回流提取是加入僵蚕、全蝎的6～15倍重量份的50～80％的乙醇液，浸泡0.5～1小时，在50～100℃下回流2～3次，每次1～3小时；所述醇提膏的相对密度为1.10～1.50；e工序中所述的煎煮法煎煮是加入夏枯草、猫爪草、玄参、土贝母、山慈姑和皂角刺6～15倍重量份的水，浸泡后煎煮2～3次，每次1～3小时，合并水煎液并浓缩至相对密度为1.03～1.50的水煎浓缩液；然后冷却至室温，在搅拌下缓缓加入水煎浓缩液1～3倍重量份的60～95％的乙醇，继续搅拌10～40分钟，0～8℃下静置沉淀24～72小时，滤过，水煎醇沉浓缩膏相对密度为1.10～1.50；g工序中所述的冷藏时间为10～30小时。
全文摘要
本发明提供一种用于治疗乳腺增生病的药物及其制备方法，该药物由下述重量份配比的原料制成的药剂赤芍12～24、柴胡12～24、当归12～24、香附6～15、郁金6～15、青皮6～15、夏枯草12～24、猫爪草12～24、山慈姑6～15、皂角刺6～15、僵蚕6～15、全蝎6～15、玄参6～15、土贝母12～24。该方法是采用超临界CO
文档编号A61K9/20GK1857678SQ20061004440
公开日2006年11月8日 申请日期2006年4月5日 优先权日2006年4月5日
发明者于维萍, 孙萍, 姚莉, 张学顺, 徐霞, 梁彤, 王淑敏, 朱日然 申请人:山东中医药大学附属医院