专利名称：：氨来呫诺口腔膜剂及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种治疗口腔疾病的药物制剂，特别是涉及一种治疗口腔溃疡的药物氨来呫诺的口腔膜剂及其制备方法。
背景技术：
：口腔溃疡是一种常见的口腔粘膜疾病，又称口疮，发作时疼痛非常明显，可未经治疗而自愈。也有的反复发作，称为复发性口腔溃疡，对患者的工作和生活造成了很大的影响。目前，治疗口腔溃疡的药物品种繁多，既有西药，也有中药。西药主要有类固醇激素、各类抗生素、维生素等药，但由于疗效和副反应等因素，影响了患者的选购和使用。中药主要有冰硼散、锡类散等散剂，但对溃疡面有强烈的刺激性，使用不便，限制了该药品的广泛应用。周期性复发性口腔溃疡(阿弗他溃疡，recurrentaphthousulcer，RAU)是一种常见的口腔粘膜疾病，在人群中的发病率约20％。发病后溃疡面有剧烈的烧灼感，疼痛难忍，且影响饮食、说话，因而给生活和工作带来诸多不便。资料表明，该病是一个多发病，常见病，约25％的人口不同程度的患过口腔溃疡病，其中有50％每隔两、三个月或更短的周期复发。该病的发病机理可能是局部创伤或应激反应，其他如系统性疾病、营养不良、食物过敏、感染、免疫紊乱、服用其它药物、HIV感染等都可能引起口腔溃疡。治疗口腔溃疡的首要目的是减轻疼痛、缩短溃疡持续时间，恢复口腔正常功能，其次是致力于减少复发次数和严重程度。局部用药，如抗生素漱口剂、局部用皮质类固醇药物，能够达到第一目的，但不改变复发周期和恢复率。氨来呫诺(Amlexanox)化学名为2-氨基-7-(1-异丙基)-5-氧-5H[1]苯并吡喃[2，3-b]吡啶-3-羧酸。它是Block与阿塞司制药(AccessPharmaceuticals)公司合作开发的一种消炎抗过敏药物。该药物能有效促进溃疡面的愈合，减轻疼痛和减小溃疡面积。其中对口腔粘膜无刺激性和过敏性，该药的不良作用很少发生，是一种治疗口腔溃疡安全性高的药物。该药5％口腔糊剂已于1996年12月作为口腔溃疡药物在美国批准上市。氨来呫诺的药理作用主要是抗过敏、抗炎、加速溃疡愈合。体外研究证实，氨来呫诺能够强有力地抑制肥大细胞、噬中性白细胞及单核细胞中炎性介质(组织胺、白三烯)的形成和释放，表明氨来呫诺具有抗变态和抗炎活性，可以抑制速发型和迟发型超敏反应。国外报道了5％氨来呫诺糊剂用于人体的临床研究。例如，在一项研究中，100名口腔溃疡患者每天四次给药，连续28天，未见明显的局部或全身性副作用，本实验证实了氨来呫诺糊剂的安全性。其药效通过对照临床研究得以证实在三个对照临床研究中，464例轻度至中度口腔溃疡患者接受5％氨来呫诺口腔糊剂治疗465例病人接受赋形剂；195例不做任何处理。结果证实，5％氨来呫诺口腔糊剂能明显加速口腔溃疡的愈合。由于糊剂使用不便，难以适应口腔溃疡患者的需要，口腔膜剂为近年来的新型制剂形式，适合于口腔溃疡患者使用，但现有技术中没有将氨来呫诺制成口腔膜剂的报道，由于氨来呫诺味道极苦，长时间贴在口腔中会造成不适，同时氨来呫诺不稳定，需要找到合适的稳定剂，因此寻找合适的成分将氨来呫诺制成口腔膜剂是药学家的一项任务。
发明内容氨来呫诺是一种能加快溃疡愈合的药物。体外实验研究表明，氨来呫诺能有效抑制肥大细胞、中性粒细胞和单核细胞释放炎性介质。动物口腔应用氨来呫诺的结果表明，氨来呫诺有抗过敏和抗炎活性。大鼠连续两年、小鼠18个月口内应用氨来呫诺，结果表明无致癌作用。体内、体外致突变试验结果为阴性。大鼠给药剂量为人推荐剂量的200倍时，对生殖、生育能力无明显影响。本发明提供一种以氨来呫诺为药物活性成分的口腔膜制剂，该膜剂由生理有效量的氨来呫诺和适量的能够用于制备口腔膜剂的药物可接受的载体组成。所述药物可接受的载体包括但不限于聚乙烯醇、羟丙甲纤维素和PEG600等。由于成膜材料多种多样，很多难以达到药物标准，本发明经反复研究筛选，选择了聚乙烯醇，甘油为成膜材料，使本发明的膜剂在溃疡患处能够比较长时间的释放给药；同时两者的选择还使苦味减少，稳定性加强。所述聚乙烯醇优选的为聚乙烯醇(04-86)，另外，根据需要，在制备本发明的膜剂时还可加入适量水。本发明的膜剂，其配方组成为氨来呫诺1-10g聚乙烯醇(04-86)50-100g甘油5-10ml纯化水300-400ml制成1000张本发明的膜剂，优选的配方组成为氨来呫诺2.5-10g聚乙烯醇(04-86)35-70g甘油4-16ml纯化水165-660ml制成1000张更优选的配方组成为氨来呫诺4-6g聚乙烯醇(04-86)50-90g甘油6-10ml纯化水260-400ml制成1000张最优选的配方组成为氨来呫诺5g聚乙烯醇(04-86)70g甘油8ml纯化水330ml制成1000张本发明优选的配方，其制剂的制备方法如下1、氨来呫诺粉碎后过120目筛，备用；2、将处方量的氨来呫诺、甘油加适量纯化水研磨成糊；3、称取处方量的聚乙烯醇加纯化水使溶胀，并加热使溶解；4、将2步所得糊状物加入3步所得溶液中，充分混匀；5、将混悬液密封后置于60℃环境中保温消泡；6、涂膜；7、药膜干燥后进行中间品检测；8、根据含量进行切割；9、全检，包装，入库。本发明所述的涂膜是将氨来呫诺溶解、均匀分散在成膜材料中加工成的薄膜制剂。本发明优选的配方组成是经过筛选得到的，筛选过程如下本发明的处方工艺经过反复筛选研究，最终确定聚乙烯醇，甘油，纯化水分别作为成膜材料、增塑剂和溶剂。处方摸索(1000片计)主药氨来呫诺为5g，成膜剂选择聚乙烯醇(04-86)70g，增塑剂选择甘油8ml，溶剂选择纯化水330ml，制成1000片。以上处方比例是最佳比例，主药为1-10g，聚乙烯醇(04-86)为50-100g，甘油为5-10ml，纯化水为300-400ml也能得到较好的氨来呫诺口腔膜。本发明的氨来呫诺口腔膜是通过以下方法制备的1)、氨来呫诺粉碎后过120目筛，备用；2)、将处方量的氨来呫诺、甘油加适量纯化水研磨成糊；3)、称取处方量的聚乙烯醇加纯化水使溶胀，并加热使溶解；4)、将2步所得糊状物加入3步所得溶液中，充分混匀；5)、将混悬液密封后置于60℃环境中保温消泡；6)、涂膜，干燥。本品参照中国药典2000年版溶化时限测定法测定了氨来呫诺口腔膜的溶化时限，结果表明该产品平均在11分钟融化，能迅速起效。对本发明的口腔膜剂进行了稳定性实验，实验如下1.影响因素试验取一定数量的口腔膜剂样品(批号030321)除去外包装，置光照(4500Lx)、高温(60℃)、高湿(RH92.5％)、条件下放置，于5天、10天取样，按照临床研究用质量标准(草案)的方法，测定样品的性状、有关物质、含量、溶化时限，并与0天的样品进行比较，观察样品的稳定性。测定结果见表1。由表可见样品在上述条件下10天后，在高湿(RH92.5％)条件下样品吸潮溶化，其它各检测项目未见明显变化。2.加速试验取供试品三批(批号030321、030322、030323)，带外包装，在40℃、RH75％条件下放置，于1、2、3、6月取样，按照临床研究用药品质量标准(草案)方法，测定样品的性状、有关物质、含量、溶化时限，并与0月的数据进行比较，观察样品的稳定性。试验结果见表2。结果表明本品经上述条件加速试验6个月后，检测项目均无明显变化，说明本品在密闭的条件下稳定。3.长期留样试验取供试品三批(批号030321、030322、030323)，带外包装，在室温(25℃、RH60％)条件下放置，于3、6、9、12月取样，按照临床研究用药品质量标准(草案)方法，测定样品的性状、含量、有关物质、溶化时限，并与0月的数据进行比较，观察样品的稳定性。试验结果见表3。结果表明本品经室温放置12个月后，检测项目均无明显变化。表1氨来呫诺口腔膜影响因素试验结果(030321)<tablesid="table2"num="002"><tablewidth="732">试验条件时间(天)性状含量(％)有关物质(％)溶化时限0类白色半透明药膜99.890.41符合规定光照4500±500Lx510类白色半透明药膜类白色半透明药膜99.7099.710.440.51符合规定符合规定高温60℃510类白色半透明药膜微黄色半透明药膜99.7699.710.460.58符合规定符合规定高湿(RH92.5％)510表面发粘吸潮溶化------------</table></tables>表2氨来呫诺口腔膜加速试验稳定性结果表3氨来呫诺口腔膜室温长期试验稳定性结果本发明还包括对本发明的口腔膜制剂进行质量控制的方法，由于该剂型工艺复杂，生产过程中质量难以得到保障，本发明经过研究，找到了一种优良的质量控制方法，应用于生产中使质量得到严格的控制。本发明的质量控制方法包括以下步骤对性状的观察，鉴别，检查，含量测定。其中检查包括含量均匀度，有关物质的含量，溶化时限，重量差异，微生物限度等指标的测定。本发明的质量控制方法，具体方法如下1)性状本品为类白色或微黄色半透明药膜。2)鉴别在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。3)检查有关物质取本品一张，置25ml量瓶中，加0.1mol/L氢氧化钠溶液适量超声使溶解，加流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液，照含量测定项下的方法试验。精密量取对照溶液10μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰峰高约为满量程的10％，再精密量取供试品溶液10μl注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2.5倍，色谱图中如显杂质峰，量取各杂质峰面积的和，不得大于对照溶液的主峰面积(1.0％)。含量均匀度取本品一张，置100ml量瓶中，加0.1mol/L氢氧化钠溶液适量超声使溶解，加甲醇稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液5ml，置10ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，照含量测定项下的方法测定，应符合规定(中国药典2000年版二部附录XE)。溶化时限任取药膜10张，每次取一张对折三次(即叠成原面积的1/8)，用夹子夹住药膜的散开处，连夹子一起浸入37℃的水中，药膜从浸入水中到溶解而断离夹子的时间应不超过15分钟。其他应符合膜剂项下有关的各项规定(中国药典2000年版二部附录IM)。4)含量测定照高效液相色谱法(中国药典2000年版二部附录VD)测定。色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水-三乙胺(63∶37∶0.2)(用冰醋酸调节pH值至7.0)为流动相；检测波长为243nm。理论板数按主峰计算应不低于2000，主峰与其它杂质峰的分离度应符合要求。测定法取本品20张，精密称定，剪碎，精密称取适量(约相当于氨来呫诺2.5mg)，置100ml量瓶中，加0.1mol/L氢氧化钠溶液适量使溶解，加甲醇至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；取供试品溶液10μl注入液相色谱仪，记录色谱图。另精密称取氨来呫诺对照品适量，加0.1mol/L氢氧化钠溶液使溶解，加甲醇稀释制成每1ml中约含25μg的溶液，作为对照品溶液，同法操作，按外标法以峰面积计算即得。本发明的氨来呫诺口腔膜，起效迅速，安全有效，是治疗口腔溃疡的良药之一。本发明的氨来呫诺口腔膜剂与现有剂型相比具有以下优点含量准确，吸收较好，稳定性好。体积小，质量轻，应用、携带及运输方便。制备工艺简单，有利于工业生产的连续化、制动化、半无菌或无菌操作。并且生产时无粉尘飞扬。口腔膜剂成膜材料少，可以节约辅料和包装材料。本发明的口腔膜剂与其他剂型相比，该产品能长时间作用于溃疡部位，减轻溃疡带来的疼痛，减轻了全身的副作用，同时经过本发明的努力，使产品苦味减低，稳定性增强。具体实施例方式下面通过具体的实施例对本发明做进一步的描述。实施例1氨来呫诺5g聚乙烯醇(04-86)70g甘油8ml纯化水330ml制成1000张制备工艺1、氨来呫诺粉碎后过120目筛，备用；2、将处方量的氨来呫诺、甘油加适量纯化水研磨成糊；3、称取处方量的聚乙烯醇加纯化水使溶胀，并加热使溶解；4、将2步所得糊状物加入3步所得溶液中，充分混匀；5、将混悬液密封后置于60℃环境中保温消泡；6、涂膜；7、药膜干燥后进行中间品检测；8、根据含量进行切割；9、全检，包装，入库。实施例2氨来呫诺3g聚乙烯醇(04-86)70g甘油8ml纯化水330ml制成1000张制备工艺1、氨来呫诺粉碎后过120目筛，备用；2、将处方量的氨来呫诺、甘油加适量纯化水研磨成糊；3、称取处方量的聚乙烯醇加纯化水使溶胀，并加热使溶解；4、将2步所得糊状物加入3步所得溶液中，充分混匀；5、将混悬液密封后置于60℃环境中保温消泡；6、涂膜；7、药膜干燥后进行中间品检测；8、根据含量进行切割；9、全检，包装，入库。实施例3氨来呫诺2g聚乙烯醇(04-86)70g甘油8ml纯化水330ml制成1000张制备工艺1、氨来呫诺粉碎后过120目筛，备用；2、将处方量的氨来呫诺、甘油加适量纯化水研磨成糊；3、称取处方量的聚乙烯醇加纯化水使溶胀，并加热使溶解；4、将2步所得糊状物加入3步所得溶液中，充分混匀；5、将混悬液密封后置于60℃环境中保温消泡；6、涂膜；7、药膜干燥后进行中间品检测；8、根据含量进行切割；9、全检，包装，入库。实施例4氨来呫诺2.5g聚乙烯醇(04-86)35g甘油4ml纯化水165ml制成1000张制备工艺同实施例1。实施例5氨来呫诺10g聚乙烯醇(04-86)70g甘油16ml纯化水660ml制成1000张制备工艺同实施例1。实施例6氨来呫诺6g聚乙烯醇(04-86)90g甘油10ml纯化水400ml制成1000张制备工艺同实施例1。实施例7氨来呫诺4g聚乙烯醇(04-86)50g甘油6ml纯化水260ml制成1000张制备工艺同实施例1。权利要求1.一种以氨来呫诺为药物活性成分的口腔膜剂，该膜剂由生理有效量的氨来呫诺和适量的能够用于制备口腔膜剂的药物可接受的载体组成。2.权利要求1的口腔膜剂，其特征在于，所述药物可接受的载体为聚乙烯醇，甘油和水，各组分的组成如下氨来呫诺1-10g聚乙烯醇50-100g甘油5-10ml水300-400ml制成1000张3.权利要求2的口腔膜剂，其特征在于，各组分的组成如下氨来呫诺2.5-10g聚乙烯醇35-70g甘油4-16ml纯化水165-660ml制成1000张4.权利要求3的口腔膜剂，其特征在于，各组分的组成如下氨来呫诺4-6g聚乙烯醇50-90g甘油6-10ml纯化水260-400ml制成1000张5.权利要求4的口腔膜剂，其特征在于，各组分的组成如下氨来呫诺5g聚乙烯醇70g甘油8ml纯化水330ml制成1000张6.权利要求1的口腔膜剂的制备方法，其特征在于，步骤如下1)、氨来呫诺粉碎后过120目筛，备用；2)、将氨来呫诺、甘油加适量纯化水研磨成糊；3)、取聚乙烯醇加纯化水使溶胀，并加热使溶解；4)、将2步所得糊状物加入3步所得溶液中，充分混匀；5)、将混悬液密封后置于60℃环境中保温消泡；6)、涂膜，干燥。7.权利要求1的口腔膜剂的质量控制方法，其特征在于，步骤如下对性状的观察，鉴别，检查，含量测定。8.权利要求7的质量控制方法，其特征在于，其中的检查包括步骤如下含量均匀度，有关物质的含量，溶化时限，重量差异，微生物限度等指标的测定。9.权利要求7的质量控制方法，步骤如下1)性状本品为类白色或微黄色半透明药膜；2)鉴别在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致；3)检查有关物质取本品一张，置25ml量瓶中，加0.1mol/L氢氧化钠溶液适量超声使溶解，加流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液，照含量测定项下的方法试验；精密量取对照溶液10μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰峰高约为满量程的10％，再精密量取供试品溶液10μl注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2.5倍，色谱图中如显杂质峰，量取各杂质峰面积的和，不得大于对照溶液的主峰面积(1.0％)；含量均匀度取本品一张，置100ml量瓶中，加0.1mol/L氢氧化钠溶液适量超声使溶解，加甲醇稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液5ml，置10ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，照含量测定项下的方法测定，应符合规定(中国药典2000年版二部附录XE)；溶化时限任取药膜10张，每次取一张对折三次(即叠成原面积的1/8)，用夹子夹住药膜的散开处，连夹子一起浸入37℃的水中，药膜从浸入水中到溶解而断离夹子的时间应不超过15分钟；其他应符合膜剂项下有关的各项规定(中国药典2000年版二部附录IM)；4)含量测定照高效液相色谱法(中国药典2000年版二部附录VD)测定；色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水-三乙胺(63∶37∶0.2)(用冰醋酸调节pH值至7.0)为流动相；检测波长为243nm；理论板数按主峰计算应不低于2000，主峰与其它杂质峰的分离度应符合要求；测定法取本品20张，精密称定，剪碎，精密称取适量(约相当于氨来呫诺2.5mg)，置100ml量瓶中，加0.1mol/L氢氧化钠溶液适量使溶解，加甲醇至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；取供试品溶液10μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另精密称取氨来呫诺对照品适量，加0.1mol/L氢氧化钠溶液使溶解，加甲醇稀释制成每1ml中约含25μg的溶液，作为对照品溶液，同法操作，按外标法以峰面积计算即得。全文摘要本发明涉及一种氨来呫诺口腔膜剂及其制备方法，该口腔膜是由氨来呫诺、聚乙烯醇、甘油、纯化水等组成，本发明的氨来呫诺口腔膜定位于病灶部位，对口腔粘膜无刺激性，能有效的促进口腔溃疡的愈合，并且起效迅速，从根本上解除了溃疡带来的痛苦。文档编号A61P1/00GK1850059SQ20061004432公开日2006年10月25日申请日期2006年5月29日优先权日2006年5月29日发明者王法平申请人:王法平