专利名称：一种高含量曲克芦丁药物的制备方法
技术领域：
本发明属于化学制药领域，具体而言，本发明涉及一种高含量曲克芦丁药物的制备方法。
背景技术：
曲克芦丁(Troxerutin)的化学名称是3’，4’，7-三[O-(2-羟乙基)]芦丁，简称为3’，4’，7-三羟乙基芦丁，是芦丁经过羟乙基化得到的水溶性产品，它比芦丁具有更好的体内吸收性和更好的疗效，具有降低毛细血管通透性和脆性，提高毛细血管抵抗力，抑制血小板凝聚、防止血栓形成等疗效，可用于治疗脑血栓和脑栓塞所致的偏瘫、失语、动脉硬化、静脉曲张、中心视网膜炎、心肌梗塞前综合症，以及血管通透性升高引起的水肿等疾病，尤其在预防动脉硬化方面有良好的效果。
CN1056850C公开了一种合成和精制曲克芦丁(三羟乙基芦丁)的方法，该方法通过去掉芦丁分子中的C3’和C4’位羟基上的结晶水，避免了结晶水在合成过程中的屏蔽作用，并且通过控制反应中碱的用量和准确控制反应速度、反应终点及沉淀杂质的pH值，使产品中三羟乙基芦丁的含量达到70％以上，并较完全除去产品中的杂质。
CN1554353A公开了一种活性物质3’，4’，7-三[O-(2-羟乙基)]芦丁的含量大于90％的高含量曲克芦丁药物及其制备方法，该制备方法使用4-8倍量的有机溶剂(优选甲醇)、芦丁与高效均相催化剂(优选吡啶)的摩尔比为1/10～1/3，在高压反应釜中通入环氧乙烷，在40-90℃条件下密闭反应2-10小时，加入活性炭，热过滤，滤液真空抽干得到粗产物。
但是，我们研究发现，芦丁属黄酮类化合物，在碱性较高的环境下容易发生水解。如刘进月等的研究报道(“渗滤法提取芦丁的实验研究”，《中国中医药科技》，1999年第6卷第5期，320-321)黄酮类芦丁化合物在浓度稍高的碱液中易发生水解反应及氧化反应，生成的副产物如下
产生的甙元可进一步氧化成酚类和芳香酸类 这两类副产物可能进一步与环氧乙烷反应产生羟乙基化的杂质 由于这些杂质不具有曲克芦丁的药理作用，进入人体会有安全隐患。
因此，在制备曲克芦丁的羟乙基化反应中，控制水和氢氧化钠的加入量，调节好反应的pH值，控制反应终点，对制备得到的曲克芦丁产品的纯度和质量有密切关系。本发明人经过潜心研究发现，在制备曲克芦丁的羟乙基化反应中，通过控制相对于芦丁原料量的水和氢氧化钠的加入量，通过在反应过程中加入树脂来调节反应的pH值，控制反应终点，这样可以制备得到高纯度和高质量的曲克芦丁产品，由此完成了本发明。
发明内容
本发明的目的在于提供一种制备含量较高、杂质较少的曲克芦丁的方法。本发明的目的是这样实现的本发明的制备方法包括芦丁和环氧乙烷在氢氧化钠为催化剂的条件下进行羟乙基化反应、热过滤、浓缩以及干燥工序，具体步骤为将芦丁在水中与氢氧化钠成盐，然后与环氧乙烷发生羟乙基化反应。通过控制水、氢氧化钠的用量以及在反应过程中加入树脂来控制反应速度以及反应液的pH值，通过控制反应液的pH值来控制反应终点，并在终点加入盐酸溶液调节反应液pH值终止反应，热过滤、浓缩、真空干燥。
具体而言，本发明涉及一种一步合成的曲克芦丁含量大于78％的新方法。该合成方法以芦丁、环氧乙烷为原料，氢氧化钠为催化剂、水为溶剂，利用阳离子交换树脂在碱性环境中，吸附重金属和过渡金属离子的能力优先于钠离子的性质，从而减低了水溶液中过渡金属离子的浓度，并因此而减弱了过渡金属离子对氧化副反应的催化作用而达到减少氧化付产物的生成量；利用氢型阳离子交换树脂在碱性环境中可以适量中和水溶液的酸性的性质，从而降低曲克芦丁、芦丁或其他羟乙基芦丁的槲皮素母核的在较强的碱性环境中，更确切的是在pH≥9.0时的碱性环境水溶液中的氧化速度，更确切的说是氧化成副产物的速度；通过控制反应溶剂量以及加入树脂来准确的控制反应速度以及反应终点，使产品不经过精制的粗品中3’，4’，7-三羟乙基芦丁的含量达到78％以上；加氮气保护反应时可以达到92％以上；以芦丁计的重量收率达到120％以上。用醇类更确切优选的是1-5个碳原子的醇类；更首选甲醇作精制溶剂时，一次精制可以使含量达到95％-99％，精制的摩尔收率为80％-90％。该方法具有操作简便，生产废水排放量少，生成物中副产物含量低，有益于服用本产品的消费者，更优选有益于服用本产品的中老年消费者的健康；本方法更具有适宜工业生产的特点。
更具体地说，本发明提供了一种合成3’，4’，7-三羟乙基芦丁的方法，该方法使用芦丁和环氧乙烷与氢氧化钠进行羟乙基化反应，其特征在于，在羟乙基化反应中，芦丁与水的重量比为1∶1～1∶3，优选1∶1～1∶1.5；芦丁与氢氧化钠的重量比为100∶0.82～100∶0.85。
本发明的另一特征是当反应液的pH值为9.0～9.5时，加入树脂。
本发明的另一特征是反应液终点的pH值为9.5～10.3。
本发明的另一特征是当反应达到终点后，加入盐酸水溶液来终止反应，使反应液最终pH值为4.0～5.0。
本发明的方法制备得到的曲克芦丁粗品中的3’，4’，7-三羟乙基芦丁的HPLC质量含量大于78％，优选大于80％，更优选大于85％。
本发明的优点在于1.本发明减少了反应溶剂的用量，提高了反应浓度，缩短了反应时间，降低了杂质的生成，减少了环氧乙烷的用量，从而提高了产品含量以及降低了成本。
2.本发明在羟乙基化阶段加入了树脂，其优点在于①由于树脂具有较大的缓冲容量，所以反应液的pH值升速较慢，不但使3’，4’，7位的三个羟乙基得到了充分的反应，而且还控制了四羟乙基芦丁的生成，提高了产品的收率和含量。
②由于树脂具有较强的吸附性，使反应液中的重金属离子被树脂吸附，降低了成品中的重金属含量，更确切的是将成品中的重金属含量有80ppm以上降低到10ppm以下，使成品更符合中国药典规定，更有利于健康。重金属一般指比重大于5的金属，如金、银、铜、铁、铅等。因这类离子对人体有毒，过量进入人体会引起重金属中毒，危害肾脏等器官，故药品质量标准对其有限量要求。如曲可芦丁要求口服级原料应≤20ppm，注射用原料应≤10ppm。通常按中国药典规定的方法检测。重金属在植物提取物中以离子态存在。曲克芦丁中的重金属主要来源于植物提取物芦丁，加入树脂于水溶液中驱除微量重金属离子，是由于树脂具有较强的吸附性，使反应液中的重金属离子被树脂吸附，降低曲克芦丁成品中的重金属含量。
③用芦丁为原料合成曲克芦丁的反应中，醚化反应产物是目的产物，而氧化反应产物是产生副产物的副反应。水溶液中过渡金属离子对氧化反应有催化作用是化学常识。降低了水溶液中过渡金属离子必然降低氧化反应的速度。从而减少氧化副产物的生成，达到提高产物中曲克芦丁含量的目的。
3.文献报道的水溶液中合成曲克芦丁的溶剂水的用量为芦丁总量的5倍。反应结束后需要将水分蒸发后得到干燥的生成物。将水分蒸发的过程需要消耗能源和产生生产废水。本发明利用双分子亲核反应机理，采用分次加料方法，将反应用的溶剂水降低到为芦丁总量的1.5倍以下，优选1倍。由于降低了水量，从而减少了氧在反应液中的总量，而达到降低氧化副产物的生成量的目的。
具体实施例方式下面通过实施例进一步说明本发明。应该理解的是，本发明实施例的制备方法仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下对本发明制备方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。
实施例1制备曲克芦丁的方法于75℃下，将100g芦丁、100g水、0.82g氢氧化钠加入到反应釜中，通入氮气驱除氧气；然后通入环氧乙烷，监控溶液pH值，当反应液pH值为9.1时，降低反应温度至60℃，加入树脂10g，继续反应至反应液pH值为10.0时，停止加入环氧乙烷。加入1∶1盐酸水溶液调节溶液pH值约4.5，热过滤，浓缩，真空干燥，得120.5g曲克芦丁，其中HPLC检测3’，4’，7-三羟乙基芦丁含量为92.8％。
实施例2制备曲克芦丁的方法于75℃下，将100g芦丁、150g水、0.83g氢氧化钠加入到反应釜中，然后通入环氧乙烷，监控溶液pH值，当反应液pH值为9.2时，降低反应温度至60℃，加入树脂10g，继续反应至反应液pH值为10.1时，停止加入环氧乙烷。加入1∶1盐酸水溶液调节溶液pH值约4.5，热过滤，浓缩，真空干燥，得121.2g曲克芦丁，其中HPLC检测3’，4’，7-三羟乙基芦丁含量为85.2％。
实施例3制备曲克芦丁的方法于75℃下，将100g芦丁、200g水、0.85g氢氧化钠加入到反应釜中，然后通入环氧乙烷，监控溶液pH值，当反应液pH值为9.3时，降低反应温度至60℃，加入树脂10g，继续反应至反应液pH值为10.2时，停止加入环氧乙烷。加入1∶1盐酸水溶液调节溶液pH值约4.5，热过滤，浓缩，真空干燥，得120.4g曲克芦丁，其中HPLC检测3’，4’，7-三羟乙基芦丁含量为81.6％。
权利要求
1.一种合成3’，4’，7-三羟乙基芦丁的方法，该方法使用芦丁和环氧乙烷在氢氧化钠为催化剂的条件下进行羟乙基化反应，其特征在于，在羟乙基化反应中，芦丁与水的重量比为1∶1～1∶3，芦丁与氢氧化钠的重量比为100∶0.82～100∶0.85。
2.根据权利要求1的方法，其中芦丁与水的重量比为1∶1～1∶1.5。
3.根据权利要求1的方法，其中当反应液的pH值为9.0～9.5时，加入树脂。
4.根据权利要求1的方法，其特征是反应液终点的pH值为9.5～10.3。
5.根据权利要求1的方法，其特征是当反应达到终点后，加入盐酸水溶液来终止反应，使反应液最终pH值为4.0～5.0。
6.根据权利要求1的方法，其中制备得到的曲克芦丁粗品中的3’，4’，7-三羟乙基芦丁HPLC含量大于78％。
7.根据权利要求6的方法，其中制备得到的曲克芦丁粗品中的3’，4’，7-三羟乙基芦丁的HPLC含量大于80％。
8.根据权利要求7的方法，其中制备得到的曲克芦丁粗品中的3’，4’，7-三羟乙基芦丁的HPLC重量含量大于85％。
全文摘要
本发明提供了一种合成3’，4’，7－三羟乙基芦丁的方法，该方法使用芦丁和环氧乙烷在氢氧化钠为催化剂的条件下进行羟乙基化反应，其特征在于，在羟乙基化反应中，芦丁与水的重量比为1∶1～1∶3，优选1∶1～1∶1.5；芦丁与氢氧化钠的重量比为100∶0.82～100∶0.85；本发明的另一特征是当反应液的pH值为9.0～9.5时，加入树脂；通过使用树脂调节反应液终点的pH值为9.5～10.3。本发明的方法可以制备得到高纯度和高质量的曲克芦丁产品，本发明的方法制备得到的曲克芦丁粗品中的3’，4’，7－三羟乙基芦丁含量，用HPLC法检验大于78％，优选大于80％，更优选大于85％。
文档编号A61K31/7042GK1814613SQ200610065718
公开日2006年8月9日 申请日期2006年3月14日 优先权日2006年3月14日
发明者王伟, 王辉, 刘金平, 周新建, 马国旺, 王俊臣, 杜舒文, 吴总社 申请人:河南天方药业股份有限公司