专利名称：一种聚维酮碘抗菌材料及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种新型聚维酮碘抗菌材料及其制备方法。属于高分子材料的合成领域。
背景技术：
传统的I2-酒精溶液是常用的医用消毒剂，广泛应用于外科手术时的伤口及手术器械的消毒。传统的临床消毒是用碘酒，但由于碘酒中的酒精对人体会有刺激性和副作用，许多治疗过程较难适应。I2作为杀菌消毒活性成分在水中的溶解度又很小，I2的水溶液达不到杀菌消毒的效果。聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)是一种新型非离子性水溶性高分子材料，它具有优异的络合性能，可以与碘分子相互络合，形成高效、广谱、无毒的抗菌剂聚维酮-碘(PVP-I2)，该抗菌剂是碘伏的一种，已经广泛应用于医学临床。由于PVP络合增加了碘在水中的溶解度，制成的PVP-I2溶液具有与碘酒同等的杀菌效果。PVP-I2在与皮肤、粘膜接触后，通过逐渐释放出的有效碘的氧化作用对微生物起到杀灭作用，其对细菌芽孢、真菌和病毒等都有强大的杀伤能力。通常将其制成水溶液、膏状或无定形粉末等外用药，或吸附在基材上使用。但由于PVP具有良好的水溶性，遇水后碘非常容易解析出来，从而影响药用性能和持久性。
羧甲基壳聚糖是一种重要的水溶性壳聚糖衍生物，它保持了壳聚糖所具有的良好的生物可降解性、生物相容性等优点，同时具有优异的反应活性，可以克服由于壳聚糖的溶解性能有限而使反应性能受到限制的缺点，易于进一步进行化学改性，扩大其应用范围。接枝共聚反应是羧甲基壳聚糖改性的重要方法之一，它可以通过引入高分子侧链制得各种功能性衍生物，产物在絮凝剂、离子交换剂、生物降解塑料、医用敷料和缓释材料等领域均具有广泛用途。
中国专利CN 01132215.2公开了一种抗菌药植入缓释剂型及其制备方法。其中以羧甲基壳聚糖为缓释辅料，以抗菌药为载药，通过乳化交联工艺制备成一种可降解缓释微球，用于植入手术切口来预防手术后切口局部的感染。但这种交联的羧甲基壳聚糖不适用对碘类抗菌药的固定。
因此需要提供一种碘类抗菌药物的固定方法，既能保证其杀伤能力，又能够增强其缓释性能，以进一步提高药效持久性。
发明内容
本发明的一个目的在于提供一种含碘抗菌材料，以在保证其对细菌、病毒等的杀伤力的前提下，具有更好的缓释性能，以提高药效持久性。
本发明另一目的在于提供一种含碘抗菌材料的制备方法，以进一步增强抗菌剂的缓释性能，提高药效持久性。
本发明提供了一种聚维酮碘抗菌材料，采用羧甲基壳聚糖接枝(聚丙烯酸盐-共聚-N-乙烯基吡咯烷酮)-碘络合物((CMCTS-g-(PAAMe-co-PVP)-I2)，式中Me＝Na或K)作为抗菌成分，其有效碘的质量含量在0.8％～6.2％范围。
本发明所提供的聚维酮碘抗菌剂的制备采用溶液法使碘分子与羧甲基壳聚糖接枝(聚丙烯酸盐-共聚-N-乙烯基吡咯烷酮)，特别是聚乙烯基吡咯烷酮链段进行络合。通过将水溶性的壳聚糖衍生物N，O-羧甲基壳聚糖与不饱和乙烯基单体，丙烯酸盐和N-乙烯基吡咯烷酮进行接枝共聚制得新型的壳聚糖衍生物CMCTS-g-(PAAMe-co-PVP)(Me＝Na或K)，并利用PVP链段的络合性能，与碘分子结合，制得本发明的聚维酮碘抗菌剂。
具体地说，本发明的抗菌材料是通过以下方法制备的1.制备羧甲基壳聚糖接枝(聚丙烯酸盐-共聚-N-乙烯基吡咯烷酮)(CMCTS-g-(PAAMe-co-PVP))；2.第1步接枝共聚产物与碘络合。
步骤1中接枝共聚反应过程为羧甲基壳聚糖水溶液在40～100℃与引发剂反应至少30分种，加入丙烯酸盐和N-乙烯基吡咯烷酮的混合物，反应3～10小时。
其中所述的引发剂为丙烯酸盐和N-乙烯基吡咯烷酮总质量1～9wt％的偶氮二异丁腈或丙烯酸盐和N-乙烯基吡咯烷酮总质量2.5～11wt％的H2O2/NH3·H2O(1/3体积的30％H2O2和2/3体积的浓NH3·H2O)。
所述丙烯酸盐和N-乙烯基吡咯烷酮的混合物与羧甲基壳聚糖质量比为5～14∶1(丙烯酸占丙烯酸盐和N-乙烯基吡咯烷酮总质量的50～90％)。步骤2中络合反应的反应过程为将步骤1的产物溶解得到CMCTS-g-(PAAMe-co-PVP)水溶液，加热至30～60℃。另取碘的乙醇溶液加入到CMCTS-g-(PAAMe-co-PVP)水溶液中，水浴保温，搅拌反应1～7小时即可。
步骤1中羧甲基壳聚糖接枝(聚丙烯酸盐-共聚-N-乙烯基吡咯烷酮)(CMCTS-g-(PAAMe-co-PVP))的详细制备过程在蒸馏水中将羧甲基壳聚糖充分溶解后，控制体系温度在40～100℃(对偶氮二异丁腈引发的反应最好在60～100℃范围内，采用H2O2/NH3·H2O引发的反应最好在40～80℃范围内)，在氮气保护下加入单体1～9wt％的偶氮二异丁腈或单体2.5～11wt％的H2O2/NH3·H2O引发剂(1/3体积的30％H2O2和2/3体积的浓NH3·H2O)，反应30分钟后加入与羧甲基壳聚糖质量比为5～14∶1的用氢氧化钠或氢氧化钾完全中和的丙烯酸和N-乙烯基吡咯烷酮的混合物(丙烯酸占单体总质量的50～90％)，控制体系中总水量与单体质量比为5～40∶1，在前述温度下继续反应3～10小时后停止反应。将产物用与单体质量比为8～45∶1乙醇沉淀后通过2500转/分的高速搅拌将沉淀打碎，并在高速搅拌下反复用乙醇洗涤，抽滤后将滤饼分散在乙醇/水混合溶液中浸泡进一步纯化，再次抽滤后将滤饼真空干燥并粉碎得到羧甲基壳聚糖接枝(聚丙烯酸盐-共聚-N-乙烯基吡咯烷酮)。
步骤2中羧甲基壳聚糖接枝(聚丙烯酸盐-共聚-N-乙烯基吡咯烷酮)-碘络合物(CMCTS-g-(PAAMe-co-PVP)-I2)的详细制备过程为将CMCTS-g-(PAAMe-co-PVP)粉末溶于与其质量比为10～20∶1的蒸馏水中，通过5％的稀醋酸溶液将溶液中和到pH＝5～6并加热至30～60℃。另取占接枝共聚物质量分数为5～50％的碘单质粉末溶于与接枝共聚物的质量比为1～3∶1的乙醇中，将溶解后的碘溶液慢慢加入到CMCTS-g-(PAAMe-co-PVP)水溶液中，水浴保温，搅拌反应1～7小时后通过减压蒸馏对产物进行浓缩，并除去过量的未络合的碘。产物用正庚烷充分浸泡至上层清液为无色透明为止，倒掉上层清液后将产物冷冻干燥后得到CMCTS-g-(PAAMe-co-PVP)-I2。
产物有效碘含量的测定按照中华人民共和国药典2000版的标准，采用硫代硫酸钠电位滴定法对产物中有效碘的含量进行测定。
产物抗菌性能的测定1、培养基的配制固体培养基按照卫生部消毒技术规范(2002年版)中的要求进行配制。
2、试验菌的接种用无菌棉拭子蘸取浓度为5×105cfu/ml～5×106cfu/ml试验菌液，在营养琼脂培养基平板周围均匀涂抹3次，每涂抹1次，平板应转动60°，最后将棉拭子绕平板边缘涂抹一周。盖好平皿，室温下干燥5min。
3、样品抗菌性能的测试将消毒后的CMCTS-g-(PAAMe-co-PVP)和CMCTS-g-(PAAMe-co-PVP)-I2样品撒到平板表面，使平板上粉末的覆盖直径为5mm，厚度小于4mm。盖好平皿，置37℃恒温培养箱内，培养16h后观察结果。用游标卡尺测量抑菌环的直径，试验重复3次。对样品对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的抑菌性能进行测试。
本发明主要利用了接枝共聚产物中乙烯基吡咯烷酮链段与碘的化学作用对碘起到了固定和缓释的效用。
本发明的优点
由于接枝高分子链之间的相互缠绕作用，对碘分子具有一定的包埋作用，对其释放具有一定的缓释效果，可以有效提高产物的抗菌持久性。该产物可望在抗菌性医用敷料、生活中的杀菌日用品等领域获得大量应用。
该抗菌性敷料的制备过程简单且工艺条件易于控制；由于大量采用廉价的丙烯酸为接枝共聚单体，产品成本低；络合反应过程以水为溶剂，安全环保，且络合效果高；产品的抗菌效果好，且对碘离子具有缓释的效果，抗菌性能持久；该产物具有良好的吸收液体的性能，可以吸收伤口处的分泌物。
附图1CMCTS-g-(PAANa-co-PVP)抑制金黄色葡萄球菌照片；附图2CMCTS-g-(PAANa-co-PVP)-I2抑制金黄色葡萄球菌照片；附图3CMCTS-g-(PAANa-co-PVP)抑制大肠杆菌照片；附图4CMCTS-g-(PAANa-co-PVP)-I2抑制大肠杆菌照片。
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明专利进行详细说明实施例1在蒸馏水中将1.5份羧甲基壳聚糖充分溶解后，控制体系温度在80℃，在氮气保护下加入丙烯酸盐和N-乙烯基吡咯烷酮总质量2.5wt％的偶氮二异丁腈，反应30分钟后加入与羧甲基壳聚糖质量比为10∶1的不饱和乙烯基单体混合物，该混合物中用氢氧化钠中和的丙烯酸的质量分数为70％，N-乙烯基吡咯烷酮的质量分数为30％，同时加入单体2wt％的交联剂N，N’-亚甲基双丙烯酰胺，控制体系中总水量与单体质量比为15∶1，在80℃下反应5小时后停止反应，将产物用与单体质量比为18∶1的乙醇沉淀后通过2500转/分的高速搅拌将沉淀打碎，并在高速搅拌下反复用乙醇洗涤，再将滤饼分散在体积比为4∶1的乙醇/水混合溶液中浸泡24小时进一步纯化，抽滤后将滤饼真空干燥并粉碎得到羧甲基壳聚糖接枝(聚丙烯酸钠-共聚-N-乙烯基吡咯烷酮)(CMCTS-g-(PAANa-co-PVP))。
将所制得的接枝共聚物粉末溶于10倍其质量的蒸馏水中，通过5％的稀醋酸溶液将溶液中和到pH＝6并加热至50℃。另取占接枝共聚物质量分数为10％的碘单质粉末溶于与其等质量的乙醇中，将溶解后的碘溶液慢慢加入到CMCTS-g-(PAANa-co-PVP)水溶液中，水浴保温，搅拌反应5小时后通过减压蒸馏对产物进行浓缩，并除去过量的未络合的碘。产物用正庚烷充分浸泡至上层清液为无色透明为止，将上层清液倒掉后将产物冷冻干燥后得到CMCTS-g-(PAA Na-co-PVP)-I2。产物有效碘含量为1.05％，对大肠杆菌的最大抑菌圈直径为8.2±2.1mm，对金黄色葡萄球菌的最大抑菌圈直径为17.3±1.8mm。
实施例2本实施例的反应过程同例1，但在羧甲基壳聚糖接枝(聚丙烯酸盐共聚-N-乙烯基吡咯烷酮)的制备过程中采用氢氧化钾中和丙烯酸单体。产物有效碘含量为1.12％，对大肠杆菌的最大抑菌圈直径为9.1±1.7mm，对金黄色葡萄球菌的最大抑菌圈直径为18.8±2.5mm。
实施例3在蒸馏水中将1.5份羧甲基壳聚糖充分溶解后，控制体系温度在60℃，在氮气保护下加入丙烯酸盐和N-乙烯基吡咯烷酮总质量2.5wt％的偶氮二异丁腈，反应30分钟后加入与羧甲基壳聚糖质量比为10∶1的不饱和乙烯基单体混合物，该混合物中用氢氧化钠中和的丙烯酸的质量分数为70％，N-乙烯基吡咯烷酮的质量分数为30％，同时加入单体2wt％的交联剂N，N’-亚甲基双丙烯酰胺，控制体系中总水量与单体质量比为15∶1，在60℃下反应8小时后停止反应，将产物用与单体质量比为18∶1的乙醇沉淀后通过2500转/分的高速搅拌将沉淀打碎，并在高速搅拌下反复用乙醇洗涤，再将滤饼分散在体积比为4∶1的乙醇/水混合溶液中浸泡24小时进一步纯化，抽滤后将滤饼真空干燥并粉碎得到羧甲基壳聚糖接枝(聚丙烯酸钠-共聚-N-乙烯基吡咯烷酮)(CMCTS-g-(PAANa-co-PVP))。
将所制得的接枝共聚物粉末溶于10倍其质量的蒸馏水中，通过5％的稀醋酸溶液将溶液中和到pH＝6并加热至50℃。另取占接枝共聚物质量分数为15％的碘单质粉末溶于与其等质量的乙醇中，将溶解后的碘溶液慢慢加入到CMCTS-g-(PAANa-co-PVP)水溶液中，水浴保温，搅拌反应5小时后通过减压蒸馏对产物进行浓缩，并除去过量的未络合的碘。产物用正庚烷充分浸泡至上层清液为无色透明为止，将上层清液倒掉后将产物冷冻干燥后得到CMCTS-g-(PAA Na-co-PVP)-I2。产物有效碘含量为1.19％，对大肠杆菌的最大抑菌圈直径为8.8±2.3mm，对金黄色葡萄球菌的最大抑菌圈直径为19.2±2.1mm。
实施例4在蒸馏水中将1.5份羧甲基壳聚糖充分溶解后，控制体系温度在65℃，在氮气保护下加入单体3wt％的H2O2/NH3·H2O引发剂(1/3体积的30％H2O2和2/3体积的浓NH3·H2O)为引发剂，反应30分钟后加入与羧甲基壳聚糖质量比为10∶1的不饱和乙烯基单体混合物，其中用氢氧化钠中和的丙烯酸的质量分数为70％，N-乙烯基吡咯烷酮的质量分数为30％，同时加入单体2.2wt％的交联剂N，N’-亚甲基双丙烯酰胺，控制体系中总水量与单体质量比为15∶1。在60℃下反应5小时后停止反应，将产物用与单体质量比为18∶1的乙醇沉淀后通过2500转/分的高速搅拌将沉淀打碎，并在高速搅拌下反复用乙醇洗涤，再将滤饼分散在体积比为4∶1的乙醇/水混合溶液中浸泡24小时进一步纯化，抽滤后将滤饼真空干燥并粉碎得到羧甲基壳聚糖接枝聚(丙烯酸钠-N-乙烯基吡咯烷酮)(CMCTS-g-(PAANa-co-PVP))。将所得产物用于制备CMCTS-g-(PAANa-co-PVP)-I2同实施例1。产物有效碘含量为0.99％，对大肠杆菌的最大抑菌圈直径为7.3±1.9mm，对金黄色葡萄球菌的最大抑菌圈直径为16.1±2.1mm。
实施例5
本实施例的反应过程同例3，但但在羧甲基壳聚糖接枝(聚丙烯酸盐共聚-N-乙烯基吡咯烷酮)的制备过程中采用氢氧化钾中和丙烯酸单体。产物有效碘含量为1.08％，对大肠杆菌的最大抑菌圈直径为7.8±1.7mm，对金黄色葡萄球菌的最大抑菌圈直径为16.8±1.8mm。
实施例6在蒸馏水中将1.5份羧甲基壳聚糖充分溶解后，控制体系温度在80℃，在氮气保护下加入单体3wt％的H2O2/NH3·H2O引发剂(1/3体积的30％H2O2和2/3体积的浓NH3·H2O)为引发剂，反应30分钟后加入与羧甲基壳聚糖质量比为10∶1的不饱和乙烯基单体混合物，其中用氢氧化钠中和的丙烯酸的质量分数为70％，N-乙烯基吡咯烷酮的质量分数为30％，同时加入单体2.2wt％的交联剂N，N’-亚甲基双丙烯酰胺，控制体系中总水量与单体质量比为15∶1。在80℃下反应7小时后停止反应，将产物用与单体质量比为18∶1的乙醇沉淀后通过2500转/分的高速搅拌将沉淀打碎，并在高速搅拌下反复用乙醇洗涤，再将滤饼分散在体积比为4∶1的乙醇/水混合溶液中浸泡24小时进一步纯化，抽滤后将滤饼真空干燥并粉碎得到羧甲基壳聚糖接枝聚(丙烯酸钠-N-乙烯基吡咯烷酮)(CMCTS-g-(PAANa-co-PVP))。将所得产物用于制备CMCTS-g-(PAANa-co-PVP)-I2同实施例1。产物有效碘含量为1.12％，对大肠杆菌的最大抑菌圈直径为7.7±1.5mm，对金黄色葡萄球菌的最大抑菌圈直径为17.3±1.8mm。
实施例7本实施例的反应过程同例1，但制备CMCTS-g-(PAA Na-co-PVP)-I2的过程中反应温度为40℃。产物有效碘含量为0.98％，对大肠杆菌的最大抑菌圈直径为7.8±1.3mm，对金黄色葡萄球菌的最大抑菌圈直径为15.6±1.9mm。
实施例8本实施例的反应过程同例1，但制备CMCTS-g-(PAA Na-co-PVP)-I2的过程中反应过程为7小时。产物有效碘含量为1.26％，对大肠杆菌的最大抑菌圈直径为8.8±2.6mm，对金黄色葡萄球菌的最大抑菌圈直径为17.6±2.3mm。
实施例9本实施例的反应过程同例1，但制备CMCTS-g-(PAA Na-co-PVP)-I2的过程中碘占接枝共聚物质量分数为20％。产物有效碘含量为1.76％，对大肠杆菌的最大抑菌圈直径为10.5±2.3mm，对金黄色葡萄球菌的最大抑菌圈直径为19.6±2.1mm。
实施例10本实施例的反应过程同例1，但制备CMCTS-g-(PAA Na-co-PVP)-I2的过程中碘占接枝共聚物质量分数为35％。产物有效碘含量为5.78％，对大肠杆菌的最大抑菌圈直径为18.7±2.8mm，对金黄色葡萄球菌的最大抑菌圈直径为25.5±2.8mm。
附图为CMCTS-g-(PAANa-co-PVP)和CMCTS-g-(PAANa-co-PVP)-I2对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌对最大抑菌圈法抑菌照片。
虽然羧甲基壳聚糖的抑菌效果较好，但其接枝共聚物对两种细菌的抑菌圈抑菌效果均不明显，在两种细菌培养基周围均未出现抑菌圈。而CMCTS-g-(PAANa-co-PVP)-I2对两种细菌均具有显著的抑制和杀灭作用，在其周围存在着明显的抑菌圈，而在远离产物的位置细菌生长旺盛。这些充分说明，正是由于碘与接枝共聚产物的络合作用使产物具有良好的抑菌性能。
权利要求
1.一种聚维酮碘抗菌材料，其特征在于采用羧甲基壳聚糖接枝(聚丙烯酸盐-共聚-N-乙烯基吡咯烷酮)-碘络合物((CMCTS-g-(PAAMe-co-PVP)-I2)，式中Me＝Na或K)作为抗菌成分。
2.根据权利要求1所述的聚维酮碘抗菌材料，其特征在于其中所述的抗菌材料中有效碘含量为0.8wt％～6.2wt％。
3.根据权利要求1所述的聚维酮碘抗菌材料的制备方法，其特征在于采用溶液法使碘分子与羧甲基壳聚糖接枝(聚丙烯酸盐-共聚-N-乙烯基吡咯烷酮)进行络合。
4.根据权利要求3所述的聚维酮碘抗菌材料的制备方法，其特征在于具体制备过程为(1)、制备羧甲基壳聚糖接枝(聚丙烯酸盐-共聚-N-乙烯基吡咯烷酮)(CMCTS-g-(PAAMe-co-PVP))；(2)、将第(1)步接枝共聚产物与碘络合。
5.根据权利要求4所述的聚维酮碘抗菌材料的制备方法，其特征在于步骤(1)中接枝共聚反应过程为羧甲基壳聚糖水溶液在40～100℃与引发剂反应至少30分种，加入丙烯酸盐和N-乙烯基吡咯烷酮的混合物，反应3～10小时。
6.根据权利要求5所述的聚维酮碘抗菌材料的制备方法，其特征在于所述的引发剂为丙烯酸盐和占N-乙烯基吡咯烷酮总质量1～9wt％的偶氮二异丁腈或丙烯酸盐和占N-乙烯基吡咯烷酮总质量2.5～11wt％的H2O2/NH3·H2O。
7.根据权利要求4所述的聚维酮碘抗菌材料的制备方法，其特征在于步骤(2)中接枝共聚产物与碘络合的方法为将步骤(1)所得到的产物溶于水，调节pH＝5～6并加热至30～60℃，另取占接枝共聚物质量分数为5～50％的碘单质粉末溶于与接枝共聚物的质量比为1～3∶1的乙醇中，将溶解后的碘溶液慢慢加入到步骤(1)所得产物的水溶液中，水浴保温，搅拌反应1～7小时。
8.如权利要求4所述的羧甲基壳聚糖固定的新型聚维酮碘抗菌敷料的制备方法，其特点是通过减压蒸馏对产物进行浓缩，并除去过量的未络合的碘；将络合产物采用正庚烷浸泡洗涤以除去未络合的单质碘并采用冷冻干燥的方法对产物进行干燥。
9.一种权利要求1所述的聚维酮碘抗菌材料在生物医用材料领域的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征所述的生物医用材料为单一型或混合型。
全文摘要
本发明提供了一种采用羧甲基壳聚糖固定的新型聚维酮碘抗菌敷料的制备方法。将羧甲基壳聚糖接枝(聚丙烯酸盐－共聚－N－乙烯基吡咯烷酮)溶于水后与碘进行络合反应，反应结束后减压蒸馏除去溶剂和部分未反应的碘，并采用正庚烷浸泡洗涤产物进一步除去未完全反应的碘，冷冻干燥并粉碎后得到羧甲基壳聚糖固定的新型聚维酮碘抗菌敷料羧甲基壳聚糖接枝(聚丙烯酸盐－共聚－N－乙烯基吡咯烷酮)－碘。该产品具有抗菌性能好，抗菌效果时效长，可吸收伤口分泌物等优点，可望在生物医用材料领域获得广泛应用。
文档编号A61L2/00GK101073325SQ20061008145
公开日2007年11月21日 申请日期2006年5月19日 优先权日2006年5月19日
发明者谭惠民, 陈煜 申请人:谭惠民, 陈煜