专利名称：磁靶向药物缓控释载体材料及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物靶向释放的载体材料及其制备工艺，特别涉及聚电解质多层膜包覆磁性中空微球的双壳型载药空心微球的磁靶向药物缓控释载体材料，以及该磁靶向药物缓控释载体材料的制备方法和用途。
背景技术：
长久以来，药物治疗体系存在的一个最主要的问题是由于药物的全身性扩散，及对病变位置缺乏选择性而导致要达到特定疗效所需的高浓度、较大的药剂量，从而增加了治疗成本，同时高药剂量引起的非选择性毒性和其它的副作用也对治疗效果有很大的影响。近年来发展起来的具有定向释放功能的靶向药物系统有望解决这一类的问题。在药物定向中，最具有应用前景的就是磁场定向，也就是说将药物固定在磁颗粒上形成磁性复合药物体系，利用磁场对人体固有的可渗透性，通过外部的磁场梯度来控制和操纵复合磁性颗粒，实现其在人体内的传输、固定或者对特定生物组织的定向。
磁性靶向药物的研究始于上世纪70年代Wilder(Widder K.J.et al.Pro.Soc.Exp.Biol.Med.1978，158(1)，141)等人的工作，之后国内外的很多专家都投入到这方面的研究工作。研究表明在足够强的磁场和磁场梯度下，药物能聚集在所预定的部位，对比使用同样剂量的药物，磁性药物靶向治疗在靶部位产生的药物浓度比以游离形式给药在靶部位产生的药物浓度高许多倍。磁性药物靶向治疗的重要特征是具有穿过靶组织内皮细胞的能力，并能将所包含的药物在细胞和/或亚细胞水平释放。磁性靶向药物在用于治疗癌症疾病时，能够使抗癌药物更容易到达恶性肿瘤细胞，更好地发挥抗癌作用。磁性药物主要由磁性材料、高分子耦合剂和抗癌药物三部分构成，通过物理或化学的方法将抗癌药物、磁性材料包裹于高分子中。
理想的靶向药物释放系统应具备三个要素定位蓄积、控制释药、无毒可生物降解或可通过代谢排出，这就要求磁性靶向药物应该具备以下的一些特征(1)磁性药物应具有较好的稳定性，其粒子的形状和尺寸必须能够穿透最小的毛细血管和组织；(2)药物的磁化率要足够高或者具有足够的磁响应强度，使其在外磁场作用下能准确定位；(3)磁性药物需具有较好的生物相容性且无毒，确保其不会在体内发生排斥或其它特异性反应；(4)不会被网状内皮系统和其它正常细胞摄取吞噬，具有良好的生物降解性和抗原性；(5)具有较高的载药量和包封率，在一定条件下实现控制释放。
目前应用最广泛的磁性靶向药物系统主要是以磁纳米颗粒为核，药物通过高分子耦合剂固定在颗粒表面，或者将药物和磁纳米颗粒包埋在高分子内形成复合药物系统(CN 1068199C(2001)，CN 1399958A(2003))。然而，这两类材料在应用中均存在一些缺陷，如载药量和包封率的不完全可控，单个磁颗粒磁响应弱导致定向效率偏低。而用具有微孔结构的磁性中空球则有望解决这一类问题。与颗粒相比，药物通过扩散进入空心球的内腔，通过控制内腔的大小和药物的浓度可以控制载药量的多少，而且，采用环境敏感性聚电解质多层膜作为外层的封装材料，可以实现药物的刺激响应释放。此外，磁性空心球的外壳是由单个纳米磁颗粒聚集而成，即具有单个磁纳米颗粒矫顽力低的特点，有具有较后者强的磁响应强度，大大提高了药物体系的定向效果。
发明内容
本发明的目的之一是为了解决现有技术中存在的问题，提出以聚电解质多层膜包覆磁性中空微球的双壳型载药空心微球的磁靶向药物缓控释载体材料。以磁性中空微球作为装载药物的容器，外层聚电解质多层膜作为控释开关，这种磁性复合中空球可同时实现高载药量、磁性定向和环境刺激响应性药物释放。
本发明的目的之二是提供目的一的磁靶向药物缓控释载体材料(磁性复合中空球)的制备方法。
本发明的目的之三是提供目的一的磁靶向药物缓控释载体材料的用途。
本发明的磁靶向药物缓控释载体材料是一种双壳层的磁性复合中空微球，所述的磁性复合中空微球的内壳层为磁性中空微球，外壳层由聚电解质多层膜构成。
所述的磁性中空微球的壳层由磁纳米颗粒构成，壳层厚度5～50nm，内腔直径不受限制，但较好的内径范围是50～4000nm，优选为50～1000nm。
所述的磁性纳米颗粒包括Fe3O4纳米颗粒、γ-Fe2O3纳米颗粒或掺杂二价过渡金属离子如铬、钴、锌、锰、铜、镍等中的一种或一种以上的铁氧体纳米颗粒等，优选Fe3O4纳米颗粒；磁性纳米颗粒的尺寸是3～35nm，优选是5～15nm。
所述的聚电解质多层膜是由聚阳离子和聚阴离子交替沉积构成的序列层，其序列层数不受限制。例如ABABAB…，其中A为聚阳离子，B为聚阴离子。聚阳离子可选用聚乙烯亚胺(polyethyleneimine，PEI)、聚二烯丙基二甲基氯化铵(poly(diallyldimethylammonium chloride)，PDDA)、聚烯丙基胺盐酸盐(poly(allylamine hydrochloride)，PAH)、多熔素(polylysine)、壳聚糖(chitosan)、明胶(gelatin)等中的一种或一种以上的混合物；聚阴离子可选用聚4-苯乙烯磺酸盐(poly(styrenesulfonate)，PSS)、聚乙烯硫酸盐(poly(vinylsulfate)，PVS)、聚丙烯酸(poly(acrylic acid)，PAA)、右旋糖苷硫酸盐(dextran sulfate)、藻酸钠(sodium alginate)、肝磷脂(heparin)、DNA等中的一种或一种以上的混合物。
本发明的磁靶向药物缓控释载体材料的制备方法包括以下步骤(1)磁性复合微球的制备将亚铁盐及聚合物微球加入到去离子水中，其中，混合溶液中亚铁离子浓度为0.005～0.5mol.L-1，聚合物微球的浓度为0.1～4mg/ml，强搅拌下加入碱溶液，调节pH到9～14，升温至70～90℃，保持反应3～6小时后用磁场分离产物，洗涤干燥后得到Fe3O4纳米颗粒包覆聚合物微球的磁性复合球；或将上述制备方法得到的磁性复合球进一步分散在0.01mol/L的稀硝酸溶液中，升温至80～100℃，持续加热反应0.5～1.5小时，将复合球壳层的Fe3O4完全氧化为γ-Fe2O3，得到γ-Fe2O3纳米颗粒包覆聚合物微球的磁性复合球；或将亚铁盐和其它二价过渡金属的水溶性盐及聚合物微球加入到去离子水中，其中，混合溶液中二价过渡金属离子总浓度为0.005～0.5mol.L-1，亚铁离子和其它二价过渡金属离子的摩尔比为2∶1，聚合物微球的浓度为0.1～4mg/ml，强搅拌下加入碱溶液，调节pH到9～14，升温至70～90℃，保持反应3～6小时后用磁场分离产物，洗涤干燥后所得产物为掺杂有相应过渡金属离子的铁氧体纳米颗粒包覆聚合物微球的磁性复合球。
(2)磁性中空球的制备将步骤(1)中制备的磁性复合微球在氮气气氛下升温至400～600℃，体系升温速率一般为5～20℃/分钟，优选5～10℃/分钟，煅烧2～5小时后得到磁性中空微球；(3)聚电解质多层膜的制备
将步骤(2)中制备的磁性中空微球分散在含有聚电解质溶液的去离子水中，利用层层吸附过程得到聚电解质多层膜包覆的双壳层的磁性复合中空微球。
所述的聚电解质多层膜包覆过程可为i)将聚阳离子和聚阴离子分别与可溶性盐和水混合，分别配制成聚阳离子溶液A和聚阴离子溶液B；聚阳离子溶液A和聚阴离子溶液B中的聚阳离子和聚阴离子的浓度均为1～10mg/ml，盐浓度均为0.05～0.5mol/l；ii)将步骤(2)中制备的磁性中空微球分散在去离子水或pH＝3.6的缓冲溶液中，去离子水或pH＝3.6的缓冲溶液中的磁性中空微球的浓度为0.5～30mg/ml，优选为1～10mg/ml；加入一定量聚阳离子溶液A，使体系中聚阳离子浓度达到0.1～5mg/ml，优选为0.1～1mg/ml；室温下搅拌吸附5～60分钟，优选是5～20分钟；之后用磁场分离产物，除去上层清液，用去离子水或pH＝3.6的缓冲溶液洗涤沉淀3～5遍，以充分除去体系中未吸附聚阳离子，得到聚阳离子包覆的复合磁性中空球；iii)将步骤ii)中得到的聚阳离子包覆的复合磁性中空球重新分散在去离子水或pH＝3.6的缓冲溶液中，去离子水或pH＝3.6的缓冲溶液中的磁性中空微球的浓度为0.5～30mg/ml，优选为1～10mg/ml；加入一定量聚阴离子溶液B，使体系中聚阴离子浓度达到0.1～5mg/ml，优选为0.1～1mg/ml；室温下搅拌吸附5～60分钟，优选是5～20分钟；之后用磁场分离产物，除去上层清液，用去离子水或pH＝3.6的缓冲溶液洗涤沉淀3～5遍，以充分除去体系中未吸附聚阴离子，得到聚阴离子包覆的复合磁性中空球；iv)交替重复步骤ii)和步骤iii)，直至达到理想序列层数。
所述的聚合物微球包括聚苯乙烯微球(PS)或聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)微球，微球粒径不受限制，但较好的粒径范围在50～4000nm之间，优选在50～1000nm之间。
所述的亚铁盐包括各种水可溶性亚铁盐，如硫酸亚铁、氯化亚铁、醋酸亚铁或草酸亚铁等。
所述的二价过渡金属的水溶性盐可以是以下金属离子如铬、钴、锌、锰、铜、镍等的水溶性硫酸盐、氯化物盐、硝酸盐、醋酸盐中的一种或一种以上的混合物等。
所述的碱包括各种无机碱或水溶性有机碱。
所述的无机碱如NH3.H2O、NaOH或KOH等；所述的水溶性有机碱如脲、三乙醇胺或六次甲基四胺等。
所述的可溶性盐是NaCl或KCl等。
所述的pH＝3.6的缓冲液是醋酸/醋酸钠标准缓冲液或磷酸氢二钠/柠檬酸组成的生理缓冲液。
本发明的磁靶向药物缓控释载体材料作为装载治疗人体疾病药物的胶囊，或作为承载染料、香料或农药的容器。
本发明的磁靶向药物缓控释载体材料具有如下特点(1)以磁性中空球作为装载药物的容器，由于制备磁性中空球的模板为尺寸可控的单分散聚合物微球，中空球的大小单一可控。药物通过扩散进入空心球的内腔，通过控制内腔的大小和药物的浓度可以控制载药量；(2)通过改变聚电解质种类及序列层数，可实现药物释放速率的可控，同时，聚电解质多层膜渗透性随环境条件如pH值或离子强度等会发生变化，从而实现药物分子在不同生理环境下的选择性释放。(3)表面的聚电解质具有较强的功能性和生物相容性，而且可以很容易联接各种生物活性物质如抗体、抗原、酶、蛋白质或核酸等，从而可同时实现磁靶向和生物靶向功能。(4)具有很高的磁响应强度，可轻易用外磁场实现对复合颗粒的操纵，从而可通过在体外施加磁场来实现药物分子在体内特定组织的聚集。(5)上述制备的复合磁性空心球不仅可以用于药物的靶向缓控释，还可用于其它体系如染料、香料和农药等分子的缓控释。
图1.本发明的实施例1中MHS@PEM复合空心球在不同介质中的药物释放曲线。
图2.本发明的实施例1中载药的MHS@PEM复合空心球在磁场下的响应行为。
具体实施例方式
下面结合实施例进一步阐明本发明的内容，但这些实施例并不限制本发明的保护范围。
实施例1步骤1)取2ml浓度为80mg/ml的聚苯乙烯(PS)的乳液(颗粒平均直径230nm)分散在250ml去离子水中，加入FeCl2的水溶液，体系中Fe2+的浓度为0.02mol/L，超声分散数分钟后，搅拌下加入0.0015mol六次甲基四胺(HMTA)，pH＝11，升温至70～80℃反应3h，之后用磁场分离产物，用去离子水洗涤产物3～5次，所得产物在60℃下干燥24h，所得产物为Fe3O4纳米颗粒包覆聚合物微球的磁性复合球。
步骤2)将步骤1)所得产物置于马弗炉中，通入氮气保护，缓慢升温至500℃，升温速率10℃/min，煅烧3h后取出。
步骤3)配制聚电解质溶液，将聚烯丙基胺盐酸盐(poly(allylamine hydrochloride)，PAH)和NaCl溶解在水中配成溶液A，PAH浓度10mg/ml，NaCl浓度0.1mol/l。将聚4-苯乙烯磺酸盐(poly(styrenesulfonate)，PSS)和NaCl以相同浓度配制成水溶液B。
称取步骤2)中所得磁性空心球200mg分散在40ml去离子水中，加入2ml溶液A，室温下搅拌吸附15min，之后用磁场分离产物，除去上层清液，用去离子水洗涤沉淀3～5次，以充分除去未吸附的PAH分子。将洗涤后产物重新分散在40ml去离子水中，加入2ml溶液B，吸附15min后，重复上述洗涤过程。
步骤4)交替重复步骤3)中的吸附和洗涤过程，直到得到4双层聚电解质多层膜。
药物释放性能测试将上述制备的磁性复合中空球分散在20mg/ml头孢拉丁水溶液，调节pH值3左右，室温搅拌24h之后，用磁场分离得到载药微球，用去离子水洗涤产物3～5次以除去表面吸附的药物分子。将一定量的载药微球置于不同pH值的释放介质中，在特定时间间隔内测定介质中的药物浓度(用紫外-可见光分光光度仪测定体系在特定波长下的吸收强度从而确定药物浓度)。结果表明，在偏中性和碱性环境中，12h内药物释放率可达到70％左右，而酸性条件下12h内药物释放率仅有40％。(如图1所示)将装有上述载药的磁性复合中空球水溶液的玻璃瓶置于永磁体旁边，可以明显地观察到磁场对复合球的操纵情况，30秒内，载药的复合球便全部集中在有磁体的一边，显示出良好的磁响应性能(如图2所示)。
实施例2用800nm聚苯乙烯微球代替实施例1步骤1)中的聚苯乙烯微球，用10mg/ml壳聚糖的醋酸溶液取代实施例1步骤3)中的溶液A，用10mg/ml PAA水溶液取代实施例1步骤3)中的溶液B，用pH＝3.6的醋酸/醋酸钠标准缓冲液取代实施例1步骤3)中的去离子水，其它重复实施例1步骤1～4。最后得到4双层聚电解质多层膜包覆的磁性复合中空球。
药物释放性能评价方法同实施例1，结果表明，药物的释放速率随着体系pH值得增加而增加，在pH＝9.0介质中的释放速度接近pH＝2.0介质中释放速度的2倍。
实施例3用平均直径400nm的聚甲基丙烯酸甲酯微球代替实施例1步骤1)中的聚苯乙烯微球，用Zn(Ac)2和FeCl2的混合溶液代替实施例1步骤1)FeCl2溶液，体系中Zn2+的浓度为0.01mol/L，Fe2+与Zn2+的摩尔比为2∶1，用NaOH代替实施例1步骤1)中的六次甲基四胺，体系pH＝13，其它反应条件同实施例步骤1)，所得产物为Zn铁氧体纳米颗粒包覆聚合物微球的磁性复合球；之后重复实施例1)中的步骤2～4。最后得到6双层聚电解质多层膜包覆的磁性复合中空球。
药物释放性能评价方法同实施例1，结果表明，在不同pH值的释放介质中，体系均表现出了对药物分子的持续释放行为，药物的释放速度在不同pH条件下变化很大，在pH＝9.0介质中的释放速度接近pH＝2.0介质中释放速度的1.5倍。
实施例4用1mg/ml的PDDA的KCl(0.1mol/l)水溶液代替实施例1步骤3)中的溶液A中，用1mg/ml PVS的KCl(0.1mol/l)水溶液取代实施例1步骤3)中的溶液B，其它过程重复实施例1中的步骤1～4。最后得到4双层聚电解质多层膜包覆的磁性复合中空球。
药物释放性能评价方法同实施例1，结果表明，药物的释放速率随着体系pH值得增加而增加，在pH＝9.0介质中的释放速度接近pH＝2.0介质中释放速度的1倍。
实施例5用平均直径为100nm的PS乳液代替实施例1步骤1)中的PS球，用Mn(NO3)2和Fe(SO4)2的混合溶液代替实施例1步骤1)FeCl2溶液，体系中Mn2+的浓度为0.005mol/L，Fe2+与Mn2+的摩尔比为2∶1，用脲代替实施例1步骤1)中的六次甲基四胺，体系pH＝9，其它反应条件同实施例1步骤1)，所得产物为Mn铁氧体磁纳米颗粒包覆聚合物微球的磁性复合球。将上述磁性复合球放入马弗炉中，氮气保护下加热到600℃，升温速度15℃/min，煅烧5h后得到磁性中空球。用1mg/ml壳聚糖的醋酸溶液取代实施例1步骤3)中的溶液A，用1mg/ml海藻酸钠水溶液取代实施例1步骤3)中的溶液B，用pH＝3.6的磷酸氢二钠/柠檬酸组成的生理缓冲液取代实施例1步骤3)中的去离子水，其它过程重复实施例1步骤1～4。最后得到5双层聚电解质多层膜包覆的磁性复合中空球。
药物释放性能评价方法同实施例1，结果表明，药物的释放速率随着体系pH值得增加而增加，在pH＝9.0介质中的释放速度接近pH＝2.0介质中释放速度的2.5倍。
实施例6用平均直径为2000nm的PS乳液(工业产品)代替实施例1步骤1)中的PS球，用Zn(NO3)2、Mn(NO3)2和Fe(SO4)2的混合溶液代替实施例1步骤1)FeCl2溶液，体系中Zn2+、Mn2+总的浓度为0.01mol/L，Fe2+与Zn2+、Mn2+的摩尔比为4∶1∶1，其它反应条件同实施例步骤1)，所得产物为ZnMn铁氧体纳米颗粒包覆聚合物微球的磁性复合球。用1mg/ml壳聚糖/明胶的醋酸混合溶液取代实施例1步骤2)中的溶液A，用1mg/ml海藻酸钠/右旋糖苷硫酸盐混合水溶液取代实施例1步骤2)中的溶液B，用pH＝3.6的醋酸/醋酸钠标准缓冲液取代实施例1步骤2)中的去离子水，其它重复实施例1步骤1～4。最后得到5双层聚电解质多层膜包覆的磁性复合中空球。
药物释放性能评价方法同实施例1，结果表明，药物的释放速率随着体系pH值得增加而增加，在pH9.0介质中的释放速度接近pH2.0介质中释放速度的2倍。
实施例7用平均直径为80nm的PS乳液代替实施例1步骤1)中的PS球，其它条件同实施例1步骤1)；将制备得到的磁性复合球分散在0.01mol/L的稀硝酸溶液中，加热到90～100℃，反应45min后，得到γ-Fe2O3纳米颗粒包覆聚合物微球的磁性复合球；重复实施例1)中步骤2～4，最后得到4双层聚电解质多层膜包覆的磁性复合中空球。
药物释放性能评价方法同实施例1，结果表明，体系的药物释放行为类似于实施例1所得结果。
权利要求
1.一种磁靶向药物缓控释载体材料，其特征是所述的磁靶向药物缓控释载体材料是一种双壳层的磁性复合中空微球，所述的磁性复合中空微球的内壳层为磁性中空微球，外壳层由聚电解质多层膜构成。
2.根据权利要求1所述的磁靶向药物缓控释载体材料，其特征是所述的磁性中空微球的壳层由磁纳米颗粒构成，壳层厚度5～50nm。
3.根据权利要求2所述的磁靶向药物缓控释载体材料，其特征是所述的磁性纳米颗粒包括Fe3O4纳米颗粒、γ-Fe2O3纳米颗粒或掺杂二价过渡金属离子铬、钴、锌、锰、铜、镍中的一种或一种以上的铁氧体纳米颗粒；磁性纳米颗粒的尺寸是3～35nm。
4.根据权利要求1所述的磁靶向药物缓控释载体材料，其特征是所述的聚电解质多层膜是由聚阳离子和聚阴离子交替沉积构成的序列层。
5.根据权利要求1或4所述的磁靶向药物缓控释载体材料，其特征是所述的聚电解质的聚阳离子是聚乙烯亚胺、聚二烯丙基二甲基氯化铵、聚烯丙基胺盐酸盐、多熔素、壳聚糖、明胶中的一种或一种以上的混合物；所述的聚电解质的聚阴离子是聚4-苯乙烯磺酸盐、聚乙烯硫酸盐、聚丙烯酸、右旋糖苷硫酸盐、藻酸钠、肝磷脂、DNA中的一种或一种以上的混合物。
6.一种根据权利要求1～5任一项所述的磁靶向药物缓控释载体材料的制备方法，其特征是，该方法包括以下步骤(1)磁性复合微球的制备将亚铁盐及聚合物微球加入到去离子水中，其中，混合溶液中亚铁离子浓度为0.005～0.5mol.L-1，聚合物微球的浓度为0.1～4mg/ml，拌下加入碱溶液，调节pH到9～14，升温至70～90℃，保持反应，用磁场分离产物，洗涤干燥后得到Fe3O4纳米颗粒包覆聚合物微球的磁性复合球；或将上述制备方法得到的磁性复合球进一步分散在稀硝酸溶液中，升温至80～100℃，持续加热反应，将复合球壳层的Fe3O4完全氧化为γ-Fe2O3，得到γ-Fe2O3纳米颗粒包覆聚合物微球的磁性复合球；或将亚铁盐和二价过渡金属的水溶性盐及聚合物微球加入到去离子水中，其中，混合溶液中二价过渡金属离子总浓度为0.005～0.5mol.L-1，亚铁离子和二价过渡金属离子的摩尔比为2∶1，聚合物微球的浓度为0.1～4mg/ml，拌下加入碱溶液，调节pH到9～14，升温至70～90℃，保持反应，用磁场分离产物，洗涤干燥后所得产物为掺杂有相应过渡金属离子的铁氧体纳米颗粒包覆聚合物微球的磁性复合球；(2)磁性中空球的制备将步骤(1)中制备的磁性复合微球在氮气气氛下升温至400～600℃，体系升温速率为5～20℃/分钟，煅烧后得到磁性中空微球；(3)聚电解质多层膜的制备将步骤(2)中制备的磁性中空微球分散在含有聚电解质溶液的去离子水中，利用层层吸附过程得到聚电解质多层膜包覆的双壳层的磁性复合中空微球。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征是所述的聚电解质多层膜包覆过程是i)将聚阳离子和聚阴离子分别与可溶性盐和水混合，分别配制成聚阳离子溶液A和聚阴离子溶液B；聚阳离子溶液A和聚阴离子溶液B中的聚阳离子和聚阴离子的浓度均为1～10mg/ml，盐浓度均为0.05～0.5mol/l；ii)将权利要求6步骤(2)中制备的磁性中空微球分散在去离子水或pH＝3.6的缓冲溶液中，去离子水或pH＝3.6的缓冲溶液中的磁性中空微球的浓度为0.5～30mg/ml；加入聚阳离子溶液A，使体系中聚阳离子浓度达到0.1～5mg/ml；室温下搅拌吸附5～60分钟；之后用磁场分离产物，除去上层清液，用去离子水或pH＝3.6的缓冲溶液洗涤沉淀，以充分除去体系中未吸附的聚阳离子，得到聚阳离子包覆的复合磁性中空球；iii)将步骤ii)中得到的聚阳离子包覆的复合磁性中空球重新分散在去离子水或pH＝3.6的缓冲溶液中，去离子水或pH＝3.6的缓冲溶液中的磁性中空微球的浓度为0.5～30mg/ml；加入聚阴离子溶液B，使体系中聚阴离子浓度达到0.1～5mg/ml；室温下搅拌吸附5～60分钟；之后用磁场分离产物，除去上层清液，用去离子水或pH＝3.6的缓冲溶液洗涤沉淀，以充分除去体系中未吸附的聚阴离子，得到聚阴离子包覆的复合磁性中空球；iv)交替重复步骤ii)和步骤iii)，直至达到理想序列层数。
8.根据权利要求6所述的方法，其特征是所述的聚合物微球是聚苯乙烯微球或聚甲基丙烯酸甲酯微球；所述的亚铁盐是硫酸亚铁、氯化亚铁、醋酸亚铁或草酸亚铁；所述的二价过渡金属的水溶性盐是铬、钴、锌、锰、铜、镍金属离子的水溶性硫酸盐、氯化物盐、硝酸盐、醋酸盐中的一种或一种以上的混合物；所述的碱是NH3.H2O、NaOH、KOH、脲、三乙醇胺或六次甲基四胺；所述的pH＝3.6的缓冲液是醋酸/醋酸钠标准缓冲液或磷酸氢二钠/柠檬酸组成的生理缓冲液。
9.根据权利要求7所述的方法，其特征是所述的可溶性盐是NaCl或KCl。
10.一种根据权利要求1～5任一项所述的磁靶向药物缓控释载体材料的用途，其特征是所述的磁靶向药物缓控释载体材料作为装载治疗人体疾病药物的胶囊，作为装载染料、香料或农药的容器。
全文摘要
本发明涉及聚电解质多层膜包覆磁性中空微球的双壳型载药空心微球的磁靶向药物缓控释载体材料，以及该磁靶向药物缓控释载体材料的制备方法和用途。该材料由磁性中空微球及生物相容性聚电解质制备而成，是一种双壳层的磁性复合中空微球，所述的磁性复合中空微球的内壳层为磁性中空微球，外壳层由聚电解质多层膜构成。以磁性中空微球为模板，通过层层吸附过程在其表面沉积带相反电荷的聚电解质高分子多层膜。中空球的内腔可作为装载药物的容器，而外层的聚合物多层膜则可以控制药物分子在不同外部环境下的释放速率。本发明的药物载体材料具有高的载药能力，而且可实现药物在不同生物组织的控制释放，同时具备了外磁场定向和生物靶向的功能。
文档编号A61K9/48GK101077417SQ20061008125
公开日2007年11月28日 申请日期2006年5月26日 优先权日2006年5月26日
发明者唐芳琼, 张彦奇, 李琳琳, 任俊, 张琳 申请人:中国科学院理化技术研究所