专利名称：：包含右布洛芬作为有效成分的糖浆剂组合物及其制备方法包含右布洛芬作为有效成分的糖浆剂组合物及其制备方法发明领域本发明涉及具有增强稳定性的无甘油的右布洛芬糖浆剂组合物，其包含平均粒度在10至300pm范围内的右布洛芬((5)-布洛芬)作为有效成分，所述组合物具有500至3,000cps的粘度和3.0至6.0范围内的pH值，并且涉及其制备方法。
背景技术：
：布洛芬是一种代表性的丙酸-基非甾类消炎药物，其通过抑制前列腺素生物合成中的环加氧酶活性而作为有功效的消炎剂和镇痛药起作用，并且因而，它广泛用于治疗诸如类风湿性关节炎、关节痛、腱炎、痛风和强直性脊柱炎的疾病，也用于在外科手术后抚慰疼痛和炎症。布洛芬以由等量的两种光学异构体OS)-和(i)-组成的外消旋物形式存在，但是药物活性的同分异构体是CS)-布洛芬(右布洛芬)。因此，仅包含药物活性的(Q-布洛芬的药物以较小剂量显示预期的药物效果，并且没有由药物无活性的(w)-布洛芬所引起的可能的副作用。至今，已经制备了包含右布洛芬的多种糖浆剂。例如，韩国专利公布2004-51826公开了通过利用增塑剂加溶右布洛芬而制备右布洛芬糖浆剂的方法，所述增塑剂由浓縮的甘油和聚氧乙烯40-硬化的蓖麻油组成，并且通过增加增香剂屏蔽所述药物的刺激味道。然而，已经有持续需要以开发用于对儿童给药的改善的右布洛芬糖浆剂，其具有更好的味道和良好的储存稳定性，没有相分离或沉淀形成。发明概述因此，本发明的目的是提供具有改善的安全性、稳定性、药效一致性、质地和味道的右布洛芬糖浆剂组合物，及其制备方法。根据本发明的一个方面，提供无甘油的右布洛芬的糖浆剂组合物，其包含平均粒度为10至300(am范围内的右布洛芬(GS)-布洛芬)作为有效成分，所述组合物具有500至3,000cps范围内的粘度和3.0至6.0范围内的pH值。发明详述本发明提供糖浆剂组合物，所述糖浆剂组合物包含特定形式的右布洛芬作为有效成分，并任选包含赋形剂诸如粘度控制剂、甜味剂、悬纟孚齐U、乳化剂、pH值控制剂、防腐剂、着色剂、增香剂和溶剂。n)有效成分本发明组合物的有效成分，右布洛芬，基于所述糖浆剂组合物的总体积，以0.01至10.0重量/体积％，优选0.7至5.0重量/体积％范围内的量采用，以平均粒度在10至300^im范围内的颗粒形式采用以防止右布各芬的沉淀并且使颗粒在口中的砂质质感最小化。(2)粘度控制剂本发明中，粘度控制剂可以用于将所述组合物的粘度控制在500至3，000cps的范围内，并且它选自由琼脂、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羟亚乙基纤维素(hydroxyethylenecellulose)、D-山梨糖醇溶液及其混合物组成的组。粘度控制剂防止右布洛芬糖浆剂组合物的层离，并且对于儿童口服提供合适的流动性。基于所述糖浆剂组合物的总体积，所述试剂可以以0.01至40.0重量/体积％范围内的量采用，优选O.l至30.0重量/体积％。(3)甜味剂在本发明中，可以将甜味剂用作任选成分并且它选自由糖、高果糖、蛇菊苷、glycirhizinate二钾及其混合物组成的组，适于对儿童给药。基于所述糖浆剂组合物的总体积，所述甜味剂可以以0.1至80.0重量/体禾只％范围内的量采用，优选O.l至70.0重量/体积％。(4)悬浮剂在本发明中，悬浮剂可以用于将以上提到的右布洛芬颗粒均匀悬浮在糖浆剂组合物中，并且它选自由高岭土(caoline)、黄原酸胶、琼脂及其混合物组成的组。基于所述糖浆剂组合物的总体积，所述悬浮剂可以以0.01至10.0重量/体积％范围内的量采用，优选0.2至5.0重量/体积％。(5)乳化剂在本发明中，乳化剂可以用于乳化所述活性成分的悬浮液，并且它可以是聚山梨酯化合物或其混合物的任何一种。基于所述糖浆剂组合物的总体积，所述乳化剂可以以0.01至5.0重量/体积％范围内的量采用，优选0.05至3.0重量/体积％。(6bH值控制剂在本发明中，通过将组合物的pH值控制在3至6范围内，pH值控制剂可以用于除去右布洛芬糖浆剂组合物的苦的和涩的味道，并且它可以选自由柠檬酸、柠檬酸钠及其混合物组成的组。基于所述糖浆剂组合物的总体积，所述pH值控制剂可以以0.01至5.0重量/体积％范围内的量采用，优选0.1至1.0重量/体积％。另外，本发明的糖浆剂组合物还可以包含药物上可接受的添加剂，诸如选自由对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯和苯甲酸钠组成的组的防腐剂；着色剂；增香剂；或溶剂。本发明的包含右布洛芬作为有效成分的药物组合物可以通过包含下列步骤的方法制备(a)将粘度控制剂和一部分预定量的甜味剂分散在蒸馏水中，将得到的混合物在80至90°C搅拌1至6小时而获得均匀溶液，向其中加入防腐剂，并搅拌得到的溶液；(b)在将所述溶液保持在75至85°C时，将其余部分的预定量的甜味剂清澈地(clearly)溶解在(a)中获得的溶液中，向其中加入粘度控制剂和pH值控制剂，并将得到的溶液完全溶解；(c)通过加入冷却水将(b)中获得的溶液冷却至25至29°C;(d)将右布洛芬分散体加入含有着色剂和乳化剂的水乳浊液，并将得到的混合物搅拌0.5至6小时而获得悬浮液，所述右布洛芬分散体是通过将所述有效成分和悬浮剂分散而获得的；并且(e)将(c)中获得的溶液分散在(d)获得的悬浮液中，加入增香剂，并将得到的混合物混合均匀。制备方法使用的每个成分及其量如上所述。本发明的包含右布洛芬作为有效成分的糖浆剂组合物可以以表1中列出的典型量经口施用，以单一剂量或分成3至4个剂量。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>本发明的组合物，其使用对应于os)-同分异构体的右布洛芬，而不是由(/0-和(5>同分异构体组成的布洛芬，可以以减少的剂量施用，没有副作用，并且具有改善的安全性、稳定性、药物效果的一致性、质地和味道。因此，它可以广泛用于治疗诸如类风湿性关节炎、关节痛、腱炎、痛风和强直性脊柱炎的疾病，以及用于抚慰外科手术后的疼痛和炎症。意欲将下列实施例进一步说明本发明而不限制它的范围。制备实施例用于糖浆剂组合物的一般制备程序1)将蒸馏水倾入制备槽中，并且将一部分预定量的糖(对应于最终组合物中的糖含量为27.5重量/体积％)和琼脂分散在其中，并且将所述分散体85至90°C搅拌约3小时而获得清澈溶液；2)由对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯和苯甲酸钠组成的防腐剂混合物加入到l)中获得的溶液，并且通过搅拌溶解；3)将其余部分的预定量的糖加入到保持在75至85°C的2)中获得的溶液，并且搅拌直到所述混合物变清澈；4)将预定量的高果糖(Doosan玉米产品，韩国)、0-山梨糖醇溶液(70%，Roqquette)、柠檬酸和柠檬酸钠加入到保持在70°C的3)中获得的溶液；5)将焦油(Bolak)禾n聚山梨酯80(UniqumaLAB)加入到蒸馏水，并通过混合乳化；6)将右布洛芬和高岭土的分散体混合物在5)中获得的溶液中悬浮约3小时；7)将4)中获得的溶液通过向其加入少量(约1.0重量/体积％)的冷却水而冷却至25至29。C，将其加入到6)中获得的悬浮液，接着向其加入酸橙(lime)香精(HanmiPerfumeryChemicalCo.,Ltd);禾口8)将蒸馏水加入到7)中获得的混合物以调节最终的总体积并混合均匀。实施例1和比较例1至3根据制备实施例(实施例l)的程序制备具有表2中所歹U出成分的右布洛芬糖浆剂组合物。该组合物不含有降低稳定性的甘油。另外，通过重复实施例1的程序制备具有表2中所列出成分的三个比较的右布洛芬糖浆剂组合物，不同之处在于，分别在制备实施例的步马聚4)连同高果糖和D-山梨糖醇溶液加入5.0、10.0和20.0g甘油作为粘度控制剂(比较例1至3)。表2:右布洛芬糖浆剂组合物(100ml)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>测试例1:右布洛芬糖浆剂组合物的稳定性和它的甘油含量为了比较实施例1和比较例1至3中制备的右布洛芬糖浆剂组合物的稳定性，根据KFDA(KoreaFoodandDrugAdministration)通告号2000-7将组合物储存在加速老化条件下(40。C和相对湿度75%)，在下列条件之下分析右布洛芬降解产物随时间变化的量-柱-填充有十八垸基硅烷化硅胶的不锈钢柱(150mmx4.6mm,5pim,InertsilODS-2,GLScienceInc,日本)，流动相-乙腈水磷酸=600:400:0.5(体积比)，注射体积-10|il，流速國1.2ml/min，禾口检测-UV分光光度计(波长214nm，L-7400，Hitachi,日本)KFDA规章指出，作为右布洛芬分解质生产的2-(4-异丁基苯基)-丙酸甲酯的量应该是0.3重量％和更少，它在以上LC条件下的相对峰保留时间是2.65min，并且未知分解质的总量应该是0.3重量°/。和更少。结果表示在表3中。表3:未知分解质的产生率(％)(相对峰保留时间0.64min)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>如表3中所看到，不含甘油的实施例1的右布洛芬糖浆剂组合物不产生任何未知分解质，而含有多种量的甘油的比较例1至3的组合物以依赖于时间和甘油含量的方式产生未知分解质。因此，本发明的右布洛芬糖浆剂组合物比那些含有甘油的常规右布洛芬组合物更稳定和安全。实施例2至5和比较例4和5通过重复实施例1的程序制备另外的右布洛芬糖浆剂组合物，不同之处在于分别利用平均粒度为10、50、100和300|am的右布洛芬颗粒(实施例2至5)。另外，通过重复实施例1的程序制备两个比较的右布洛芬糖浆剂组合物，不同之处在于分别利用平均粒度为400和500(im的右布洛芬颗粒(比较例4和5)。测试例2:右布洛芬糖浆剂组合物的平均右布洛芬粒度对于稳定性的影响将实施例2至5和比较例4和5中制备的右布洛芬糖浆剂组合物各自离心(2,000rpm，20mins)，并且观察任何沉淀物的存在。结果显示在表4中。另外，将实施例2至5和比较例4和5中制备的右布洛芬糖浆剂组合物各自经口施用至一组随机选择的IO名男子和IO名女子，并且询问所述组的每个成员，受试者是否感受到口腔中的粗糙度(roughness)。根据下列标准，结果显示在表4中-:在口腔中没有感觉到可能由任何颗粒所引起的粗糙度，+:在口腔中感觉到由颗粒所引起轻微粗糙度，但是它是可允许的，++:在口腔中感觉到一些粗糙度，和+++:在口腔中感觉严重的粗糙度。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>如表4中所看到，具有平均粒度超过400的右布洛芬糖浆剂组合物产生大量的沉淀物，其引起用右布洛芬组合物施用的受者患者口腔中的同质性和粗糙感觉的问题。比较例6至8通过重复实施例1的程序制备三种右布洛芬糖浆剂组合物，不同之处在于分别利用0.15、0.45和0.60g琼脂作为粘度控制剂。测试例3:右布洛芬糖浆剂组合物的粘度对于稳定性和流动性的影响各自用粘度计(Brookfield粘度计，美国/LV型号，2号锭子，12rpm)测量实施例1和比较例6至8中制备的右布洛芬糖浆剂组合物的粘度。同样，通过将所述组合物离心(2，000rpm，20mins,MF550,HanilScienceIndustrial)以及测量上清液的量而检验各自组合物层离的敏感性。通过测量放在45。的斜面上位于距离斜面底部10cm处的1ml样品组合物到达底部所花的时间比较相对流动性。结果显示在表5中。表5:右布洛芬糖浆剂组合物的粘度对稳定性和流动性的影响<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>如表5中可以看到，组合物的过低粘度引起层离，同时不必要高的粘度引起将所述糖浆剂组合物施用给儿童的困难。实施例6通过重复实施例1的程序制备右布洛芬糖浆剂组合物，不同之处在于加入0.03重量/体积％的柠檬酸而将pH值调节至3.0。实施例7至9和比较例9至11通过重复实施例1的程序制备三种右布洛芬糖浆剂组合物，不同之处在于加入0.1N的NaOH分别将pH值调节至4.0、5.0和6.0(实施例7至9)。另外，通过重复实施例1的程序制备三种比较的右布洛芬糖浆剂组合物，不同之处在于加入0.1N的NaOH分别将pH值调节至7.0、8.0和9.0(比较例9至11)。测试例4:右布洛芬糖浆剂组合物的pH值对味道的影响将实施例6至9和比较例9至11中制备的右布洛芬糖浆剂组合物各自施用至一组10名男子和10名妇女(20至30岁)，在下列标准之下评价味道。结果显示在表6中。A:甜的和适宜的，B:甜的但是在味道之后是涩的，C:少许苦味或在味道之后是涩的，和D:非常苦的或强烈涩的。表6:右布洛芬糖浆剂组合物的pH值对味道的影响<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>表8<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>测试例5:右布洛芬糖浆剂组合物的成分对稳定性和流动性的影响测量并比较了实施例10至21中制备的每一右布洛芬糖浆剂组合物的粘度、层离敏感性和流动性。结果显示在表10中。表10<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>如表10中所看到，可以根据本发明制备优异的糖浆剂组合物，其显示良好流动性和对层离稳定性以及适合的粘度。虽然已经关于以上特定的实施方案描述了本发明，但是应该理解，可以进行多种修改和改变，并且也属于如以下权利要求所限定的本发明的范围。权利要求1.无甘油右布洛芬糖浆剂组合物，其包含平均粒度在10至300μm范围内的右布洛芬((S)-布洛芬)作为有效成分，所述组合物具有500至3,000cps范围内的粘度和3.0至6.0范围内的pH值。2.权利要求1的组合物，所述组合物还包含粘度控制剂、甜味剂、悬浮剂、乳化剂、pH值控制剂和防腐剂。3.权利要求2的组合物，其中基于所述组合物的总体积，所述有效成分、粘度控制剂、甜味剂、悬浮剂、乳化剂和pH值控制剂的量分别是O.l至10重量/体积％、0.01至40.0重量/体积％、0.1至80.0重量/体积％、0.01至10.0重量/体积％、0.01至5.0重量/体积％和0.01至5.0重量/体积。4.权利要求2的组合物，其中所述粘度控制剂选自由D-山梨糖醇溶液、琼脂、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羟亚乙基纤维素及其混合物组成的组。5.权利要求2的组合物，其中所述甜味剂选自由糖、高果糖、蛇菊苷、glycirhyzinate二钾及其混合物组成的组。6.权利要求2的组合物，其中所述悬浮剂选自由高岭土、黄原酸胶、琼脂及其混合物组成的组。7.权利要求2的组合物，其中所述乳化剂选自由聚山梨酯化合物组成的组。8.权利要求2的组合物，其中所述pH值控制剂选自由柠檬酸、柠檬酸钠及其混合物组成的组。9.权利要求2的组合物，所述组合物还包含选自由对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸钠及其混合物组成的组的防腐剂；增香剂；着色剂；或溶剂。10.权利要求1的组合物的制备方法，所述方法包含下列步骤(a)将粘度控制剂和一部分预定量的甜味剂分散在蒸馏水中，将得到的混合物在80至90°C搅拌1至6小时而获得均匀溶液，向其中加入防腐剂，并搅拌得到的溶液；(b)在将所述溶液保持在75至85°C时，将其余部分的预定量的甜味剂清澈地溶解在(a)中获得的溶液中，向其中加入粘度控制剂和pH值控制剂，并将得到的溶液完全溶解；(c)通过加入冷却水将(b)中获得的溶液冷却至25至29°C;(d)将右布洛芬分散体加入含有着色剂和乳化剂的水乳浊液，并将得到的混合物搅拌0.5至6小时而获得悬浮液，所述右布洛芬分散体是通过将右布洛芬分散在悬浮剂中获得的；和(e)将(c)中获得的溶液分散在(d)获得的悬浮液中，加入增香剂，并将得到的混合物混合均匀。全文摘要一种右布洛芬糖浆剂组合物，其包含平均粒度为10至300μm范围内的右布洛芬((S)-布洛芬)作为有效成分，所述组合物不含甘油并且具有500至3,000cps范围内的粘度和3.0至6.0范围内的pH值，显示改善的安全性、功效一致性、和味道。文档编号A61K9/08GK101098680SQ200680001752公开日2008年1月2日申请日期2006年1月3日优先权日2005年1月3日发明者李鸿基,禹钟守,阵周男申请人:韩美药品株式会社