用于免疫调节的HIV-1gp41融合肽的制作方法

专利名称：：用于免疫调节的HIV-1gp41融合肽的制作方法
技术领域：
：本发明提供了来源于HIVgp41融合肽结构域的肽在预防或治疗自身免疫疾病和其他T细胞介导的疾病的方法中的新用途，所述方法包括给受治疗者施用有效量的fflVgp41融合肽或其片段、同系物和衍生物。如此，要求保护可用于本发明方法的HlVgp41融合肽的某些新型片段。
背景技术：
：人类免疫缺陷病毒(HIV)感染扰乱免疫应答。未治疗的HIV感染通常导致总体的免疫抑制状态、荻得性免疫缺陷综合征(AIDS),并易患其他方面的无害机会性感染。然而，为建立成功的感染和复制，所述病毒必须逃避免疫控制一-HIV通过使用广泛机制完成的任务，所述机制近期得到综述(Johnson和Descrosiers,2002)。特别引人注目的是针对HIV自身的CD4+T细胞活化的抑制(Rosenberg等，1997;Norris和Rosenberg,2001);抗HIVCD4+T细胞是建立能够控制所述病毒的CD8+T细胞反应所需要的(Altfeld和Rosenberg,2000)。靶细胞的HIV感染需要病毒膜与细胞膜的融合；该过程由env基因产物一包装糖蛋白gpl60所催化。成熟的gpl60由两个非共价连接的亚基一gpl20和gp41构成(Wyatt和Sodroski，1998)。随着gpl20与靶细胞上的膜受体相互作用，gp41亚基在病毒进入靶细胞过程中起关键作用。之前已经鉴定了gp41的几个功能结构域(图1)。认为N末端疏水融合结构域一融合肽(FP)在膜融合中起重妻作用(图1)。实际上，具有单个氨基酸(aa)取代的变异体FP,即V2E,显示了比野生型FP小的融合活性(Kliger等，1997)。FP的前16个氨基酸插入靶细胞膜，且C20区插入病毒膜(Peisajovich和Shai,2003;Suarez等，2000)。N36和C34肽含有形成六螺旋束连接子(six-helixbundlelinker)(Chan等，1997)的七肽重复区，所述连接子使病毒膜和靶细胞膜紧密靠近。融合受相应于C末端七肽重复区的肽DP178(HIV-l^gp41蛋白的氨基酸638-673)的抑制；该肽是HIV感染的强有力抑制剂，并已经在近期被批准用于人类应用(Lawless等，1996)。用于抑制病毒感染的HIVgp"衍生肽公开于，例如，美国专利第5,464,933、6,133,418、6,093,794号(涉及DP178和DP107—相应于HIVLAIgp41的氨基酸558-595的肽，及其类似物)和第5,840,843号(涉及相应于氨基酸残基600-862,或其包含相应于HIV-11IIB包装糖蛋白的氨基酸残基637-666的序列的部分)。关于FP与T细胞膜的相互作用，Cladera等才艮道编码FP的16个N末端氨基酸的合成肽显示了在JurkatT细胞系的膜上的异质分布(Cladera等，20(U)。反应性T细胞的膜结构域中突出的是免疫突触。免疫突触是跨膜分子簇，其确保了抗原特异性T细胞和抗原递呈细胞之间的特异性相互作用。免疫突触包括TCR和CD4分子以及T细胞活化中涉及的其他关键分子(Davis和Dustin,2004;Huppa等，2003)。免疫突触的功能是完整的T细胞活化所需要的(H叩pa等，2003)。然而，现有技术无一公开或表明HIV-1gp41的FP结构域可以区域化于免疫突触并调控T细胞活化。虽然正常的免疫系统受到近似调控，但免疫反应的异常并非是罕见的。在一些情况中，免疫系统功能不适当地起作用，对宿主组分发生反应，如同所述组分实际上是外源的。这种反应导致了自身免疫疾病，其中宿主的免疫系统攻击宿主自身组织。作为免疫系统的主要调节子，T细胞直接或间接地影响这类自身免疫疾病。T细胞介导的炎性疾病指任何其中不适当T细胞反应是所述疾病组成的病症。这既包括由T细胞直接介导的疾病，也包括其中不适当T细胞反应促进异常抗体生成的疾病。多种疾病被认为起因于自身免疫机制。这些疾病中突出的是类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、I型糖尿病、重症肌无力、寻常型天疱渗。自身免疫疾病影响全世界数百万人，以实际治疗支出和损失的生产力方式计算，这些疾病的费用每年为数十亿美元。T细胞在器官移植的排斥或经由骨髓(造血干细胞)移植的移植物抗宿主疾病中也起主要作用。因此，这种免疫反应的调节是治疗上所希望的。用以尝试调节患者免疫反应的传统试剂和方法还导致不希望的副作用，且疗效有限。例如，用于治疗自身免疫疾病患者的免疫抑制剂(如，环孢素A、硫唑噤呤和泼尼松)还抑制所述患者的全部免疫反应，从而增加了感染的风险，并可以导致对非淋巴样组织的毒副作用。由于免疫调节的医疗重要性和现有免疫药理学试剂的不足，用以调节免疫系统特定部分的试剂和方法已是多年来研究的主题。在一些自身免疫疾病中，有关的自身抗原是已知的并因此能够用于特异疗法。例如，除了许多其他专利公开文献外，用于诱导对特定自身抗原的免疫耐受和/或保护性免疫的方法已由例如WO01/12222、WO97/02016和WO01/30378所7>开。免疫反应的其他组分，如细胞因子和粘附分子也已成为开发免疫调节剂的靶点，如除了许多其他公开外,由例如WO01/57056、US6,316，420、WO04/002500和WO00/63251所公开的。基于TCR衍生序列的肽也已经被公开(WO96/22306,WO97/47644),推测其通过干扰组装而用于破坏TCR功能。然而，证明这些肽在比本发明肽高约100倍的浓度下是有效的，因此具有显著较高的潜在毒性和副作用。US5,230，887公开了通过施用亚免疫量的抗原来治疗或抑制自身免疫疾病症状的方法，所述抗原与同种异体免疫免疫原吸收的(AIA)血清比与同物种的非免疫血清更具免疫反应性。根据一种推定抗原与MHC-II类抗原的推定的血清学交叉反应性，表明该推定抗原是HIV的完整gp41。所推断的交叉反应性存在于C末端肽(Golding等，1989)。WO89/09785涉及能够抑制HIV诱导的细胞融合或细胞病变合胞体形成的肽序列，其相应于位于HIV-1gp41的氨基末端和HIV-2gp40的氨基末端的疏水结构域。该公开内容明确了这些肽可以在所述肽的氨基末端和/或所述肽的前两个氨基酸处具有D-异构体而非L-异构体，但没有公开任何包含D-氨基酸的肽的具体实施方案。WO89/09785的公开内容揭示了使用一族相关肽抑制HIV诱导的融合和合胞体形成，所述肽都包含BH10株的gp41的至少前三个氨基酸；具体肽相应于氨基酸残基1-3,相应于氨基酸残基1-6的肽和相应于改变顺序的氨基酸残基1-6的肽。在本发明的优先权日后公布的、为本发明的一些发明人的WO2005/060350公开了膜结合的非对映异构体肽，其包含相应于跨膜蛋白的片段的氨基酸序列，其中所述非对映异构体肽的至少两个氨基酸残基为D-异构体构型，可用于抑制融合膜蛋白事件，所述融合膜蛋白事件具体包括病毒复制和传^番。此外，WO2005/060350的公开内容揭示了相应于HIV-lLAVlgp41的氨基酸512至544的非对映异构体肽在抑制膜融合过程中的应用。存在对治愈或改善T细胞介导的炎性疾病或自身免疫疾病以及改善T细胞介导的疾病的更有效方法的长期渴望的需求。因此，希望开发能够选择性抑制T淋巴细胞活化且具有最小副作用的新免疫抑制剂。发明概述本发明首次公开了来源于HIV的gp41融合肽结构域(FP)的肽或其片段、同系物和衍生物在有效预防或治疗T细胞介导的疾病中的新用途，所述疾病包括但不限于炎性疾病、自身免疫和移植物排斥。如此，要求保护特别用于这些方法的fflV的gp41融合肽结构域(FP)的某些新型的活性片段。本发明部分地基于意想不到的发现，即HIV-lgp41分子的分离的融FP与其他gp41结构域一起行使功能，以介导病毒体与宿主细胞的融合。现在首次公开了FP与TCR和CD4分子在T细胞膜中共区域化，并表明其在体外和体内抑制T细胞活化。令人惊讶的是，发现FP(SEQIDNO:l)特别抑制抗原特异性T细胞增殖和细胞因子分泌，而没有影响经由非特异性活化剂例如促有丝分裂的抗体(mitogenicantibodie)的T细胞活化。值得注意的是，FP在体内抑制了这些疾病的动物模型中的致关节炎的T细胞的活化和佐剂关节炎。另外，发现FP在体内是非免疫原性的，以与其抑制细胞-细胞融合的能力无关的序列和结构依赖性方式起作用。这些意想不到的发现显示了gp41融合肽结构域的新功能具有治疗T细胞介导的疾病的新用途。意想不到的是，本文公开了相应于SEQIDNO:l的氨基酸残基5-13(SEQIDNO:407)的FP片段比相应于氨基酸残基l-8(SEQIDNO:406)的FP片段更大程度地保留了FP抑制抗原特异性T细胞增殖的能力。本发明进一步基于意想不到的发现，即相应于FP的非对映异构体肽或其部分序列抑制了炎症，不管所述肽的二级结构的破坏。因此，本发明提供了来源于HIVgp41的分离的融合肽及其片段、类似物、突变体、变异体、共辄物、衍生物和盐在调节T细胞免疫中的新用途。因此，本发明涉及已知的肽和之前本领域中未描述的肽的用途，已知的肽例如全长FP(SEQIDNO:l)、非对映异构体书f生物IFFA(SEQIDNO:6)和FP变异体V2E(SEQIDNO:2)。本发明进一步提供了如下具体描述的新型的FP的片段、类似物和变异体。在一个方面，本发明涉及来源于HIVgp41融合肽结构域的分离的肽或其片段、类似物、突变体、变异体、共轭物、衍生物和盐用于治疗T细胞介导的疾病的用途，所述疾病包括但不限于炎性疾病、自身免疫疾病和移植物排斥。根据某些特定实施方案，所述疾病为T细胞介导的自身免疫疾病，包括但不限于多发性硬化症、自身免疫神经炎、系统性红斑狼疮(SLE)、银屑病、I型糖尿病(IDDM)、舍格伦氏病、曱状腺疾病、重症肌无力、肉样瘤病、自身免疫性眼色素层炎、炎性肠病(克隆氏结肠炎和溃疡性结肠炎)、自身免疫性肝炎或类风湿性关节炎。下文通过佐剂关节炎(AA)的动物疾病模型作为类风湿性关节炎的实验模型来具体举例说明本发明，所述佐剂关节炎是T细胞介导的炎性自身免疫疾病。该模型意于为非限制性实施例，用于本发明原理的说明性目的。在另一特定实施方案中，所述T细胞介导的疾病选自同种异体移植物排斥和移植物抗宿主疾病。根据特定实施方案，所述肽是来源于HIV-1gp41蛋白的融合肽结构域的片段。在一个优选实施方案中，所述肽具有如SEQIDNO:l所列的氨基酸序列(见表1)。根据可供选择的实施方案，所述肽为V2E变异体(SEQIDNO:2;见表1)。根据某些优选实施方案，所述肽是根据表2的HIV-1gp41融合肽变异体，具有如SEQIDNO:7-198中任一者所列的氨基酸序列。根据其他优选实施方案，融合肽是根据表2的HIV-1gp41融合肽片段，具有如SEQIDNO:199-405中任一者所列的氨基酸序列。在另一特定实施方案中，所述肽是相应于SEQIDNO:l的氨基酸1-8的HIV-1gp41融合肽片段，在本文命名为FPm(SEQIDNO:406;见表1)。在另一特定实施方案中，所述肽是相应于SEQIDNO:l的氨基酸5-13的fflV-1gp41融合肽片段，在本文命名为FP5.13(SEQIDNO:407;见表1)。在另一特定实施方案中，所述融合肽是FPw3的变异体，具有如SEQIDNO:409-414中任一者所列的氨基酸序列(见表2)。要注意，来源于表示为SEQIDNO:1、SEQIDNO:2、SEQIDNO:7-407和SEQIDNO:409-414的肽的较短的活性片段以及包含这些序列的较长的肽都在本发明范围之内。在一些实施方案中，所述肽同时包含D和L氨基酸。在另一个特定实施方案中，所述肽是相应于全长FP的非对映异构体肽，在本文命名为IFFA(见表1)，具有如SEQIDNO:6所列的氨基酸序列。在另一特定实施方案中，所述肽是相应于？？5.13的非对映异构体肽，在本文命名为FP5.13A6(见表l)，具有如SEQIDNO:408所列的氨基酸序列。在某些实施方案中，所述肽包括能够抑制T细胞活化的FP5-i3的类似物、变异体、衍生物和共轭物，FP^3如这里式(I)所描述的Xr-AArAA3-AA4-AA5-AA6-AA7-AA8-AA9-X2(I)其中Xj代表N末端保护基，为长度达约20个氨基酸残基的氨基酸序列，其中至少50%氨基酸残基是疏水性的，且其中所述序列不包括具有丙氨酸-缬氨酸-甘氨酸序列的肽，或者可以不存在；AA,、AA2、AA6和AA9各自独立代表丙氨酸或甘氨酸氨基酸残基；AA3代表苯丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸或蛋氨酸氨基酸残基；AA4、AA5、AA和AAs各自独立代表苯丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、蛋氨酸或丝氨酸氨基酸残基，其中除了AA4、AA5、AA7和AAs中任意三个可以是亮氨酸氨基酸残基之外，AA4、AA5、AA7和AAs中不超过两个氨基酸残基是相同的；X2代表C末端保护基，为长度达20个氨基酸残基的氨基酸序列，其中至少50%氨基酸残基是疏水性的，且其中所述序列不包括具有缬氨酸-谷氨酰胺-丙氨酸序列的肽，或者可以不存在；其中每个氨基酸可以是L或D型，且所述肽长度不超过30个氨基酸残基。在一个目前优选的实施方案中，所述肽不包含超过一个丝氨酸残基。另一方面，本发明提供了用于治疗或预防与不适当或有害T细胞反应有关的疾病或病症的症状的方法，包括给具有相应需要的个体施用治疗有效量的药物组合物，该药物组合物包含作为活性成分的来源于HIVgp41融合肽结构域的分离的肽或其片段、类似物、变异体、共轭物、衍生物和盐。在一个实施方案中，所述HIV是HIV-1。另一实施方案中，所述肽具有如SEQIDN0:1、SEQIDN0:2和SEQIDNO:6-414或其片段、类似物、变异体、共轭物、衍生物和盐中任一者所列的氨基酸序列。在另一实施方案中，所述融合肽同时包含D和L氨基酸。在另一实施方案中，所述肽是能够抑制T细胞活化的如上详述的式(I)所列的肽。本发明的另一方面是一种抑制T细胞活化的方法，其中所述方法包括给具有相应需要的个体施用治疗有效量的药物组合物，该药物组合物包含作为活性成分的来源于HIVgp41融合肽结构域的分离的肽或其片段、类似物、变异体、共轭物、衍生物和盐。在一个实施方案中，所述HIV是HIV-l。另一实施方案中，所述肽具有如SEQIDNO:l、SEQIDNO:2和SEQIDNO:6-414或其片段、类似物、变异体、衍生物和盐中任一者所列的氨基酸序列。在另一实施方案中，所述肽同时包含D和L氨基酸。在另一实施方案中，所述肽是能够抑制T细胞活化的如上详述的式(I)所列的肽。本发明的其他方面涉及来源于HIVgp41融合肽结构域的新型肽以及包含所述新型肽的药物组合物。因此，在另一方面，提供了一种能够抑制T细胞活化的肽，其具有式(I):X广AA广AA2-AA3-AA4-AAs-AA6-AA7-AA8-AArX2(I)其中Xi代表N末端保护基，为长度达约20个氨基酸残基的氨基酸序列，其中至少50%氨基酸残基是疏水性的，且其中所述序列不包括具有丙氨酸-缬氨酸-甘氨酸序列的肽，或者可以不存在；AApAA2、AA6和AA9各自独立代表丙氨酸或甘氨酸氨基酸残基；AA3代表苯丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸或蛋氨酸氨基酸残基；AA4、AA5、AA7和AAs各自独立代表苯丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、蛋氨酸或丝氨酸氨基酸残基，其中除了AA4、AA5、AA7和AAs中任意三个可以是亮氨酸氨基酸残基之外，AA4、AA5、AA7和AAg中不超过两个氨基酸残基是相同的；X2代表C末端保护基，为长度达20个氨基酸残基的氨基酸序列，其中至少50%氨基酸残基是疏水性的，且其中所述序列不包括具有缬氨酸-谷氨酰胺-丙氨酸序列的肽，或者可以不存在；其中每个氨基酸可以是L或D型，且所述肽长度不超过30个氨基酸残基。在一个目前优选的实施方案中，所述肽不包含超过一个丝氨酸残基。在另一实施方案中，所述肽是FP^3,具有如SEQIDNO:407中所列的氨基酸序列。另一实施方案中，所述肽具有如SEQIDNO:409-414中任一者所列的氨基酸序列。在另一实施方案中，所述肽同时包含L和D氨基酸。在一个特定实施方案中，所述肽是FPw3A6，具有如SEQIDNO:408所列的氨基酸序歹'j。根据一个方面，本发明提供了药物组合物，其包含作为活性成分的式(I)的肽及其盐，以及药学上可接受的载体或稀释剂。结合附图、说明书和随后的权利要求书，本发明的这些和其他实施方案将变得显而易见。附图简述图1描述了HIV-1gp41外功能区的功能结构域。gp41在gpl20结合至表面受体后变得具有活性；FP插入靶细胞的膜；C20插入病毒体的膜；N36和C34形成六螺旋束"弹簧"，其使所述膜形成并置(apposition);且ISU具有免疫抑制性。图2说明了FP与CD4和TCR分子在T细胞免疫突触中的共区域化。FP、V2E或AMP肽共轭至玫瑰红(Rho)，并结合抗CD4或TCR的FITC标记抗体用以研究结合至活化的T细胞膜的肽。(a)Rho标记的FP或AMP在活化的T细胞中的分布。(b)FP-Rho与CD4和TCR分子的共区域化。(c)V2E-Rho与TCR的共区域化。(d)FP-Rho或V2E-Rho与针对TCR的FITC标记的抗体之间的FRET。图3表示在FP(黑色)、V2E(灰色)或p277(白色)存在下使用Mtl76-90肽(a、c和e)或PPD(b、d和f)在体外激活了针对Mt免疫鼠的Mt.LNC的T细胞反应的FP抑制，并测定了增殖反应(a和b)、IFNy分泌(c、d)和IL-10分泌(e、f)。在至少三次附加实验中获得了相似的结果。图4包含的图显示了FP作用于T细胞而不作用于免疫突触中的APC。A2bT细胞或APC分别用FP(黑色)、V2E(灰色)或p277(白色)预培养2小时，并洗涤。经处理的T细胞与未经处理的APC混合，且经处理的APC与未经处理的A2b混合，并测定A2bT细胞在用Mtl76-卯刺激后的增殖。图5说明了FP不抑制由PMA/伊屋诺霉素或抗CD3抗体所诱导的T细胞活化。在FP(黑色)或p277(白色)存在下用PMA/伊屋诺霉素(a)或抗CD3抗体(b)刺激A2bT细胞，并研究T细胞的增殖。图6描述了FP对AA的抑制。通过对混合有FP(菱形)、V2E(三角形)、p277(空心方形)或PBS(实心方形)的油中的Mt免疫而诱导AA。从第10天开始每两或三天对关节炎进行评分(a);第26天检测腿肺胀(b);第16天检测针对PPD的DTH反应(c);第26天在用HSP71或Mtl76-90刺激LNC后检测IFNY分泌U)。图7提供了对于HIV感染和免疫疗法中FP的工作假设的图示。图8说明了在体内对于FP的T细胞免疫的FP抑制。来自对混合有FP(三角形)、V2E(十字交叉)、IFFA(方形)或PBS(菱形)的油中的Mt免疫的大鼠的LNC在体外分别用FP、V2E、IFFA或PBS进行培养，并检测IFNy分泌。在至少三次附加实验中得到相似的结果。图9说明了FP衍生片段和非对映异构体肽抑制抗原特异性T细胞增殖。A-C为在FP5.13(A)、FPl8(B)或FP5.13A6(C)存在或不存在下，用MOG35.55肽体外活化的来自Mt免疫鼠的LNC的增殖反应。D为在IFFA存在或不存在下用PPD体外活化的来自Mt免疫鼠的LNC的增殖反应。图IO说明了IFFA对大鼠的佐剂关节炎的体内抑制。通过对混合有IFFA肽(圆形)或PBS(菱形)的油中的Mt免疫而诱导AA。从第10天起每两或三天对关节炎进行评分；标准误低于10%。图11说明了通过使用FP和IFFA经皮治疗的DTH的体内抑制。发明详述本发明涉及用于控制T细胞活性的新方法。现在首次表明包含HIVgp41融合肽(FP)的组合物是用于治疗T细胞介导的疾病的有效治疗剂。具体地，本发明涉及使用人类病毒的分离的融合肽来抑制T细胞活化。优选地，所述病毒是人类免疫缺陷病毒。更优选地，所述病毒是HIV-1。所述分离的融合肽用于预防或改善T细胞介导的疾病，如自身免疫性疾病、炎性疾病、移;f直物排斥和变态反应。本发明部分基于意想不到的发现，即HIV-1gp41融合肽结构域(FP)能够抑制抗原特异性T细胞活化，其将在本文更详细地描述。不希望受特定作用机理的束缚，假定本发明的肽区域化于免疫突触，从而抑制T细胞活化。图7提供了假定的FP功能的图示，藉此FP在HIV感染中行使两种功能并提供用于免疫疗法的新工具。HIV感染图示描述了FP对HIV感染的两种作用。FP插入T细胞免疫突触促进了融合和感染，同时其下调了对HIV表位的特异性T细胞免疫。在T细胞介导的免疫反应为有害的情况下，例如针对自身抗原的反应或移植物排斥，免疫疗法将所述经由FP的下调扩展至T细胞介导的免疫反应。因此，FP自身或其活性片段可以作为新型免疫治疗剂。T细胞活化T淋巴细胞(T细胞)是免疫反应中涉及的多种不同细胞类型的一种。T细胞的活化受主要组织相容性复合物(MHC)分子中递呈给T细胞的抗原所调节。然后，T细胞受体(TCR)结合至MHC-抗原复合物。一旦抗原复合至MHC，则MHC-抗原复合物被T细胞上的特异性TCR所结合，从而改变该T细胞的活性。经由抗原递呈细胞的T淋巴细胞的适当活化不仅需要TCR的刺激，而且需要其辅助受体的共同和协调性参与。大多数TCR辅助受体结合细胞表面配基，并集中于细胞-细胞接触，形成所称的免疫突触。突触形成与抗原特异性T细胞增殖、细胞因子生成和裂解性颗粒释放相关联，并确定其功能是完整的T细胞活化所必需的(Davis和Dustin，2004;Huppa等,2003)。T细胞介导的疾病一方面，本发明提供了一种用于治疗T细胞介导的疾病的方法。术语"T细胞介导的疾病"指其中不适当或有害的T细胞反应是疾病或疾患的病因或病理的组成的任何病症。该术语意于不仅包括由T细胞直4妄介导的疾病，还包括其中不适当或有害的T细胞反应促进异常抗体生成的疾病，以及移植物排斥。在本发明的一个实施方案中，所述组合物可用于治疗T细胞介导的自身免疫疾病，包括但不限于多发性硬化症、自身免疫性神经炎、系统性红斑狼疮(SLE)、银屑病、I型糖尿病(IDDM)、舍格伦氏病、曱状腺疾病、重症肌无力、肉样瘤病、自身免疫眼色素层炎、炎性肠病(克隆氏结肠炎和溃疡性结肠炎)或自身免疫性肝炎、类风湿性关节炎。在其他实施方案中，所述组合物可用于治疗T细胞介导的炎性疾病，包括但不限于炎性疾病或变态反应疾病，如哞喘、过敏性肺病、过敏性肺炎、迟发型超敏反应、间质性肺病(ILD)(例如，特发性肺纤维变性，或与类风湿性关节炎或其他炎性疾病相关的ILD);硬皮病；银屑病(包括T细胞介导的银屑病)；皮炎(包括特应性皮炎和湿渗性皮炎)，虹膜炎，结膜炎，角膜结膜炎，皮肤红斑狼裔，硬皮病，阴道炎，直肠炎，药物性皮渗，变应性脑脊髓炎，急性出血性坏死脑病，自发性两侧递增性感觉神经性听力丧失，再生障碍性贫血，单纯红细胞性贫血，自发性血小板减少，多软骨炎，Graves眼病和原发性胆汁性肝硬变。在其他实施方案中，所述组合物可用于治疗移植物排斥，包括同种异体移植物排斥或移植物抗宿主疾病。肽和基于肽的药物组合物本发明部分基于令人惊讶的发现，即HIV融合肽(FP)及其片段和衍生物抑制T细胞活化。意想不到的是，进一步发现相应于FP的氨基酸残基5-13的分离的FP片段及其非对映异构体衍生物，和相应于FP的氨基酸残基1-8的分离的片段(较小程度上)，保留了FP抑制T细胞抗原依赖性增殖的能力。因此，第一个方面，本发明提供了能够抑制T细胞活化的式(I)的肽XrAArAA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA"AA8-AA9OC2其中Xj代表N末端保护基，为长度达约20个氨基酸残基的氨基酸序列，其中至少50%氨基酸残基是疏水性的，且其中所述序列不包括具有丙氨酸-缬氨酸-甘氨酸序列的肽，或者可以不存在；AA,、AA2、AA6和AA9各自独立代表丙氨酸或甘氨酸氨基酸残基；AA3代表苯丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸或蛋氨酸氨基酸残基。AA4、AA5、AA7和AAs各自独立代表苯丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、蛋氨酸或丝氨酸氨基酸残基，其中除了AA4、AA5、AA7和AAs中任意三个可以是亮氨酸氨基酸残基之外，AA4、AA5、AA7和AA8中不超过两个氨基酸残基是相同的；X2代表C末端保护基，为长度达20个氨基酸残基的氨基酸序列，其中至少50%氨基酸残基是疏水性的，且其中所述序列不包括具有缬氨酸-谷氨酰胺-丙氨酸序列的肽，或者可以不存在；其中每个氨基酸可以是L或D型，且所述肽长度不超过30个氨基酸残基。疏水性一般根据氨基酸在非极性溶剂和水之间的分配所定义。疏水性氨基酸是那些显示偏好非极性溶剂的氨基酸。氨基酸的相对疏水性可以以疏水性标度来表示，其中甘氨酸的疏水性标度值为0.5。在这种标度上，偏好水的氨基酸的值低于0.5,而那些偏好非极性溶剂的氨基酸值高于0.5。如本文使用的，术语"疏水性氨基酸"指疏水性标度值大于或等于0.5的氨基酸，换言之，其分配入非极性溶剂的倾向至少等于甘氨酸。天然存在的疏水性氨基酸的例子是脂肪族氨基酸丙氨酸、甘氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、蛋氨酸、脯氨酸和缬氨酸，和芳香族氨基酸色氨酸、苯丙氨酸和酪氨酸。当作为残基出现在蛋白质中时，这些氨基酸赋予的疏水性是脂肪族侧链长度和芳香族侧链大小的函数。在目前优选的实施方案中，所述肽不包含超过一个丝氨酸残基。在一个实施方案中，所述肽是FPw3，具有如SEQIDNO:407中所列的氨基酸序列(GALFLGFLG)。通式结构(I)的其他典型实施方案是选自下述序列的分离的肽GAVFLGFLG(SEQIDNO:409)、GAMFLGFLG(SEQIDNO:410)、GAVLLGFLG(SEQIDNO:411)、GAFFLGFLG(SEQIDNO:412)、GAMIFGFLG(SEQIDNO:413)和GALLFGFLG(SEQIDNO:414)。在另一实施方案中，所述肽是非对映异构体肽，即同时包含L和D氨基酸的肽。所述非对映异构体肽可以优于具有同样氨基酸序列的全部L氨基酸肽或全部D氨基酸肽，因为其较高的水溶性和较低的对蛋白质水解的敏感性。这些特征赋予了非对映异构体肽比那些包含同样氨基酸序列的全部L氨基酸肽或全部D氨基酸肽更高的效力和更高的生物利用度。在一个特定实施方案中，所述肽是FPw3A6，具有如SEQIDNO:408中所列的氨基S臾序列(G^LFLGFLG，D氨基酸为黑体并加下划线)。式(I)的肽优选长度少于30个氨基酸。应该理解，根据本发明，例如长度达50个氨基酸的较长的肽也可以用于治疗T细胞介导的疾病。然而，在一个实施方案中，较短的肽是优选的，因为比较容易制备。在另一目前优选的实施方案中，所述肽长度不超过20个氨基酸。在另一目前优选的实施方案中，所述肽长度不超过10个氨基酸。因此，在某些实施方案中，任选的N和C末端，即X!和X2，长度达20个氨基酸、优选达10个氨基酸和更优选达5个氨基酸，或在其他实施方案中长度达3个氨基酸或可以不存在。Xj和X2的氨基酸序列可以包含相应于FP侧翼区的序列，只要该肽不是之前本领域中描述过的肽。注意，预期式(I)提供的肽不包括已知的肽，如全长FP(SEQIDNO:1),和相应于所述全长序列的非对映异构体衍生物，如IFFA(SEQIDNO:6),和相应于WO2005/060350中公开的全长序列的其他非对映异构体衍生物，已知的Kliger等(1997V^开的V2E变异体(SEQIDNO:2),Martin等(1992)公开的具有如SEQIDNO:225所列的氨基酸序列的相应于SEQIDNO:l的氨基酸1-16的肽，和WO89/09785公开的包含SEQIDNO:1的氨基酸1-3的肽。在替代实施方案中，X,和X2可以包含非来源于FP的序列，只要其保留了所需水平的疏水性。根据另一方面，本发明涉及组合物，所述组合物包含来源于HIVgp41的分离的融合肽及其类似物、突变体、变异体，共轭物和衍生物。根据特定实施方案，所述融合肽来源于HIV-1的gp41蛋白。根据可供选择的实施方案，所述融合肽是V2E变异体。根据某些优选的实施方案，所述融合肽具有如SEQIDNO:l中所列的氨基Si序列。在其他优选实施方案中，所述融合肽具有如SEQIDNO:2中所列的氨基酸序列。在其他优选实施方案中，所述融合肽是根据表2的HIV-1gp41融合肽变异体，其具有如SEQIDNO:7-198中任一者所列的氨基酸序列。各种HIV4朱和变异体的数据库是可获得的(参见，例如，http:〃www.hiv.lanl.gov/content/index)。才艮据其4也优选的实施方案，所述融合肽是根据表2的HIV-1gp41融合肽片段，其具有如SEQIDNO:199-405中任一者所列的氨基酸序列。根据其他优选的实施方案，所述融合肽是根据表2的HIV-1gp41融合肽片^殳，其具有如SEQIDNO:406-407和409-414中任一者所列的氨基酸序列。在其他优选实施方案中，所述融合肽同时包含L和D氨基酸残基。在另一优选实施方案中，所述融合肽具有如SEQIDNO:6和408中任一者所列的氨基酸序列。要注意，来源于表示为SEQIDNO:1、2和6-414的肽的较短的活性片段以及包含这些序列的较长的肽都在本发明范围之内。根据本发明的融合肽片段优选长度为5-50氨基酸，更优选长度为10-36氨基酸。在其他优选实施方案中，所述组合物包含如上详述的式(I)的肽。可以使用实施例中所详细描述的程序合成本发明的肽。然而，其他本领域已知的方法，包括^f旦不限于固相(例如Boc或f-Moc化学)和液相合成方法，可以用于合成本发明的肽。本文描述的氨基酸残基优选为"L"异构型。然而，"D"异构型的残基可以被取代为任何L氨基酸残基，只要所述肽保留所需的功能性质。应该理解，融合蛋白不需要与本发明的肽的氨基酸序列相同，只要其包含所需序列并能够如本文所述行使如本发明的肽的功能。本发明包括任何包含本发明的FP的类似物、衍生物和共轭物，只要所述肽能够抑制T细胞活化。因此，本发明包括包含非天然氨基酸衍生物或非蛋白质侧链的肽。术语"类似物"包括任何具有与本文所具体描述的序列之一基本相同的氨基酸序列的肽，其中一个或多个残基被功能相似的残基所保守取代，并表现出如本文所述的能力。保守取代的例子包括一个非极性(疏水的)残基取代另一个非极性(疏水的)残基，如异亮氨酸、缬氨酸、亮氨酸或蛋氨酸；一个极性(亲水的)残基取代另一个极性(亲水的)残基，如精氨酸和赖氨酸之间、谷氨酰胺和天冬酰胺之间、甘氨酸和丝氨酸之间；一个碱性残基取代另一个碱性残基，如赖氨酸、精氨酸或组氨酸；或一个酸性残基取代另一个酸性残基，如门冬氨酸或谷氨酸。术语"保守取代"还包括使用化学衍生残基取代非衍生残基，条件是这种肽表现出如本文所描述的必要的对T细胞的抑制性功能。术语"衍生物，，包括本发明的肽的任何化学衍生物，其具有由侧链或功能基团反应而化学衍生的一个或更多残基。这种衍生分子包括例如那些其中自由氨基已被衍生生成胺类氢氯化物、对曱苯磺酰基、节酯基、叔丁氧羰基、氯乙酰基或曱酰基的分子。自由羧基可以被衍生生成盐、甲基酯和乙基酯或其他类型的酯或酰肼。自由羟基可以被衍生生成O-酰基或O-烷基衍生物。组氨酸的咪唑氮可以被衍生生成N-im-千基组氨酸(N-im-benzylhistidine)。化学衍生物还包括那些含有一种或多种20个标准氨基酸残基的天然存在的氨基酸衍生物的肽。例如4-羟基脯氨酸可以取代脯氨酸；5-羟基赖氨酸可以取代赖氨酸；3-甲基组氨酸可以取代组氨酸；高丝氨酸可以取代丝氨酸；以及鸟氨酸可以取代赖氨酸。修饰包括但不限于末端-NH2酰化、乙酰化或巯基乙酸酰胺化，和通过末端羧基酰胺化，例如使用铵、曱胺等。肽可以是线性、环状或分支的等，这些构型可以通过使用本领域公知的方法获得。因此，例如，式(I)中由X,和X2表示的"保护基"是常规用于肽化学领域中的化学基团，赋予化学稳定性和对肽链端解酶消化的抵抗力。例如，适当的N末端保护基团包括d.5链烷酰基，如乙酰基；其他典型保护基包括但不限于叔丁氧羰基、甲基、琥珀酰基、曱氧琥珀酰基、环庚基、己二酰基、壬二酰基(azelayl)、丹酰基、千氧羰基、芴曱氧羰基、甲氧壬二酰基(methoxyaselayl)、甲氧己二酰基、甲氧环庚基和2,3-二硝基苯基。还适合作为N末端保护基团的是缺乏氨基功能的氨基酸类似物。适当的C末端保护基团包括在C末端羧基的碳原子上形成酮或酰胺的基团，或者在所述羧基的氧原子上形成酯的基团。形成酮和酯的基团包括烷基，特别是分支或未分支的d.5烷基，例如甲基、乙基和丙基，而形成酰胺的基团包括氨基官能团，如伯胺或烷氨基官能团，例如单-Cw烷氨基和二-Cw烷氨基，如曱氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、曱基乙氨基等。其他典型的保护基可以包括但不限于C3，8环烷基，如环戊基、环己基；C6—12芳基，如苯基和a-萘基；苯基-d.2烷基，如千基、苯乙基或Cw4芳烷基；Cw烷基，如a-萘曱基；另外还有特戊酰氧甲基，其一般作为口服可生物利用的酯使用。氨基酸类似物也适合用于保护本发明化合物的C末端，所述化合物如去羧基化的氨基酸类似物，如绯精胺。本发明的肽还包括相对于本发明的融合肽序列具有一个或多个残基的添加和/或缺失的任何肽，只要保持必要的抑制活性。氨基酸残基的添加可以在本发明肽的任一末端进行，目的是提供本发明肽可以藉此方便地连接至载体的"连接子"。这种连接子通常至少为一个氨基酸残基，并可以为40或更多个残基，更常见为1至10个残基。用于连接的典型氨基酸残基是酪氨酸、半胱氨酸、赖氨酸、谷氨酸和天冬氨酸等。本发明的肽可以与另一蛋白或多肽偶联或共轭生成共轭物。这种共轭合具有超过单独使用的肽的优点。例如，本发明的肽可以共轭至T细胞介导的疾病中涉及的抗原。不希望受任何理论或作用机理的束缚，用这种共轭物接种可以导致针对共轭抗原的T细胞活化降低，并从而诱导对所述疾病靶抗原的致耐受的免疫反应。所述肽可以通过酰胺键直接共轭，被合成为二元配基肽，或通过本发明所属
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公知的连接子基团的方式连接。在另一实施方案中，本发明涉及一种药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的本发明的分离的融合肽和药学上可接受的载体。用于实施本发明的药物组合物通常包含本发明的肽，所述肽被配制成作为中和的药学上可接受的盐形式的所述药物组合物。药学上可接受的盐包括酸加成盐(与多肽的游离氨基形成)，其使用无机酸形成，例如盐酸或磷酸，或者使用有机酸形成，例如乙酸、草酸、酒石酸等。能够与本发明肽形成盐的适当的碱包括但不限于无机碱，如氢氧化钠、氢氧化铵、氢氧化钾等；和有机碱，如单烷基胺、二烷基胺和三烷基胺和芳基胺(例如，三乙胺、二异丙胺、甲胺、二曱胺等)，以及任选取代的乙醇胺类(例如乙醇胺、二乙醇胺等)。含有作为活性成分的肽或多肽的药物组合物的制剂是本领域公知的。通常，这种组合物被制备成适用的液体溶液或悬浮液，但是，也可以被制备成固体形式，其可以在注射前被悬浮或溶解。所述制剂还可以被乳化。所述活性治疗成分与无机和/或有机载体混合，所述载体是药学上可接受的并可与所述活性成分相容。载体是药学上可接受的赋形剂(运载体)，含有或多或少的惰性物质，在被添加至药物组合物时赋予适当的一致性或成型为所述组合物。适当的载体是例如水、盐水、右旋糖、丙三醇、乙醇等或其组合形式。另外，如果需要，所述组合物可以含有小量辅助物质，如湿润剂或乳化剂和pH緩冲剂，其提高所述活性成分的有效性。治疗用途一方面，本发明提供了包含gp41融合肽结构域(FP)的药物组合物在有效预防或治疗T细胞介导的疾病中的用途。本发明的一个方面是一种治疗自身免疫疾病的方法，其中所述方法包括给需要所述治疗的个体施用治疗有效量的包含本发明的分离的融合肽或其活性片段的药物组合物。在一个实施方案中，所述HIV是fflV-l。在另一实施方案中，所述融合肽具有如SEQIDNO:l、2和6-414或其片段、类似物、变异体、共辄物、衍生物和盐中任一者所列的氨基酸序列。在另一实施方案中，所述融合肽同时包含D和L氨基酸。要注意，来源于表示为SEQIDNO:1、2和6-414的肽的较短的活性片段以及包含这些序列的较长的肽都在本发明范围之内。本发明的另一个方面是一种治疗自身免疫疾病的方法，其中所述方法包括给需要所述治疗的个体施用治疗有效量的包含能够抑制T细胞活化的式(I)的肽或其盐的药物组合物。在另一实施方案中，所述肽同时包含D和L氨基酸。本发明的另一个方面是一种预防自身免疫疾病症状的方法，其中所述方法包括给需要所述治疗的个体施用治疗有效量的包含本发明的分离的融合肽的药物组合物。在一个实施方案中，所述HIV是HIV-1。在另一实施方案中，所述融合肽具有如SEQIDNO:l、2和6-414或其片段、类似物、变异体、共轭物、衍生物和盐中任一者所列的氨基酸序列。在另一实施方案中，所述融合肽同时包含D和L氨基酸。要注意，来源于表示为SEQIDNO:1、2和6-414的肽的较短的活性片段以及包含这些序列的较长的肽都在本发明范围之内。本发明的另一个方面是一种预防自身免疫疾病症状的方法，其中所述方法包括给需要所述治疗的个体施用治疗有效量的包含能够抑制T细胞活化的式(I)的肽或其盐的药物组合物。在另一实施方案中，所述肽同时包含D和L氨基酸。本发明的一个方面是一种治疗T细胞介导的炎性疾病的方法，其中所述方法包括给需要所述治疗的个体施用治疗有效量的包含本发明的分离的融合肽的药物组合物。在一个实施方案中，所述HIV是HIV-1。在另一实施方案中，所述融合肽具有如SEQIDNO:l、2和6-414或其片#殳、类似物、变异体、共轭物、衍生物和盐中任一者所列的氨基酸序列。在另一实施方案中，所述融合肽同时包含D和L氨基酸。要注意，来源于表示为SEQIDNO:1、2和6-414的肽的较短的活性片段以及包含这些序列的较长的肽都在本发明范围之内。本发明的另一个方面是一种治疗T细胞介导的炎性疾病的方法，其中所述方法包括给需要所述治疗的个体施用治疗有效量的包含能够抑制T细胞活化的式(I)的肽或其盐的药物组合物。在另一实施方案中，所述肽同时包含D和L氨基酸。本发明的另一个方面是一种预防T细胞介导的炎性疾病症状的方法，其中所述方法包括给需要所述治疗的个体施用治疗有效量的包含本发明的分离的融合肽的药物组合物。在一个实施方案中，所述HIV是HIV-1。在另一实施方案中，所述融合肽具有如SEQIDN0:1、2和6-414或其片段、类似物、变异体、共辄物、衍生物和盐中任一者所列的氨基酸序列。在另一实施方案中，所述融合肽同时包含D和L氨基酸。要注意，来源于表示为SEQIDNO:1、2和6-414的肽的较短的活性片段以及包含这些序列的较长的肽都在本发明范围之内。本发明的另一个方面是一种预防T细胞介导的炎性疾病症状的方法，其中所述方法包括给需要所述治疗的个体施用治疗有效量的包含能够抑制T细胞活化的式(I)的肽或其盐的药物组合物。在另一实施方案中，所述肽同时包含D和L氨基酸。本发明的一个方面是一种治疗或预防移植物排斥或移植物抗宿主疾病的方法，其中所述方法包括给需要所述治疗的个体施用治疗有效量的包含本发明的分离的融合肽的药物组合物。在一个实施方案中，所述HIV是HIV-1。在另一实施方案中，所述融合肽具有如SEQIDNO:l、2和6-414或其片段、类似物、变异体、共轭物、衍生物和盐中任一者所列的氨基酸序列。在另一实施方案中，所述融合肽同时包含D和L氨基酸。要注意，来源于表示为SEQIDNO:1、2和6-414的肽的较短的活性片段以及包含这些序列的较长的肽都在本发明范围之内。本发明的另一个方面是一种治疗或预防移植物排斥或移植物抗宿主疾病的方法，其中所述方法包括给需要所述治疗的个体施用治疗有效量的包含能够抑制T细胞活化的式(I)的肽或其盐的药物组合物。在另一实施方案中，所述肽同时包含D和L氨基酸。本发明的一个方面是一种抑制T细胞活化的方法，其中所述方法包括给需要所述治疗的个体施用治疗有效量的包含本发明的分离的融合肽的药物组合物。在一个实施方案中，所述HIV是HIV-1。在另一实施方案中，所述融合肽具有如SEQIDNO:l、2和6-414或其片段、类似物、变异体、共轭物、衍生物和盐中任一者所列的氨基酸序列。在另一实施方案中，所述融合肽同时包含D和L氨基酸。要注意，来源于表示为SEQIDNO:1、明范围之内。本发明的另一个方面是一种抑制T细胞活化的方法，其中所述方法包括给需要所述治疗的个体施用治疗有效量的包含能够抑制T细胞活化的式(I)的肽或其盐的药物组合物。在另一实施方案中，所述肽同时包含D和L氨基酸。另一方面，本发明涉及本发明的融合肽在制备用于治疗或预防T细胞介导的疾病的药物组合物中的应用。在一个实施方案中，所述HIV是HIV-1。在另一实施方案中，所述融合肽具有如SEQIDNO:l、2和6-414或其片段、类似物、变异体、共轭物、衍生物和盐中任一者所列的氨基酸序列。在另一实施方案中，所述融合肽同时包含D和L氨基酸。要注意，来源于表示为SEQIDNO:1、2和6-414的肽的较短的活性片段以及包含这些序列的较长的肽都在本发明范围之内。在另一方面，本发明涉及能够抑制T细胞活化的式(I)的肽在制备用于治疗或预防T细胞介导的疾病的药物组合物中的应用。在另一方面，所述药物组合物可以通过多种方式递送，所述方式包括静脉、肌内、输注、口服、鼻内、腹膜内、皮下、直肠、局部，或进入其他部位，如进入滑膜液。然而，还考虑到经皮递送所述组合物，如经由透贴剂的扩散。对于口服摄入，如本领域已知的，制备具有改善的口服生物利用度和提高的对降解的抵抗力的肽类似物或特定肽的制剂是可能的。以与所述剂量制剂相容的方式并以治疗有效量施用所述组合物。施用的量取决于受治疗的患者、所述患者血液止血系统利用所述活性成分的能力以及所需的对T细胞活化或T细胞介导的疾病的抑制程度。所需施用的活性成分的准确量根据从业医生的判断并对每一个体是特有的。本发明的肽的治疗有效量为当被施用于患者时能够抑制T细胞活化原特异性增殖的抑制，对细胞因子如IFN-y和IL-10的T细胞抗原特异性分泌的抑制，和对体内疾病模型的抑制，所述疾病模型包括但不限于如实施例中所描述的佐剂关节炎和DTH。然而，用于检测抗原特异性T细胞活化的其他方法是本领域公知的，并可以用于评定本发明的肽的活性。当在体外测定或体内测定中检测时，优选地，本发明的肽的治疗有效量是减少(抑制)T细胞活化至少10%、更优选至少50%、最优选至少90%的量。优选地，如本文进一步描述的，药物组合物可用于抑制患者的T细胞介导的疾病。在该实施方案中，治疗有效量是当施用于患者时足以抑制、优选根除T细胞介导的疾病的量。优选的单剂量融合肽为每kg体重约5吗至约50mg，优选每kg体重约50吗至约5mg，以及更优选每kg体重约0.125mg至约2mg。通常，医师将确定最适合个体患者的实际剂量，且所述剂量随特定患者的年龄、体重和反应而不同。当然，可以有需要较高或较低剂量范围的个别情况，且这种剂量在本发明范围内。例如，本发明的融合肽可每日或每周给予如上所述的单剂量来施用。根据本发明的治疗疾病的方法可以包括施用作为单一活性剂的本发明的药物组合物，或者与其他治疗方法联合施用。本发明的治疗方法可以在其他治疗方法的同时、之前或之后。提供下述实施例以更加全面地描述本发明的一些实施方案。然而，这些实施方案绝非解释为限制本发明的宽范围。实施例肽的合成.如之前所述(Kliger等，1997，Merrifield等，1982),使用固相方法合成了用于本工作的肽(如下表1所示)。使用于0.05%TFA中的线性梯度的20-60%乙腈，通过反相HPLC纯化所述合成肽60分钟(>98%同质性)。所述肽接受氨基酸分析和质谱分析，以确定其组成。除非另有说明，浓缩肽的原溶液保存在DMSO中，以避免所述肽在^f吏用前聚集。各实验中DMSO的终浓度(5。/。v/v)对所考察的系统没有影响。表l.肽的命名和序列<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>根据HIV-1HXB2菌抹gpl60序列指定起始和终止位置。以黑色字体表示FP的位置2上的缬氨酸至谷氨酸突变。以黑色字体和下划线表示D氨基酸。gp41，HIV-1糖蛋白gp41。AMP，合成的两亲肽(Papo等，2002)。HSP60，人类60kDa热激蛋白。HSP65,结核分支杆菌(Mfw6wcw/o^)65kDa热激蛋白。Syn.,合成序列。肽的荧光标记.分别使用4-氯-7-硝基苯-2-氧杂-l，3-二唑氟化物(NBD-F)或5-羧基四甲基玫瑰红琥珀酰亚胺酯(5-TAMRA、SE(玫瑰红-SE))处理树脂结合的肽。NBD-F和玫瑰红-SE焚光探针购自MolecularProbes(City,State,Country)。如之前所述的(Gerber和Shai,2000)，与NBD-F的反应发生于DMF中，而与玫瑰红的反应发生于含有2%二异丙基乙胺的DMF中。以超过2当量使用所述荧光探针，导致生成树脂结合的N末端NBD或玫瑰红肽。lh后，所述树脂用DMF并然后用二氯甲烷充分洗涤。所述树脂在氮流下干燥并然后用TFA(95%)、H20(2.5%)和三乙基硅烷(2.5%)裂解。使用梯度的20%-60%的乙腈/水(均含有0.05%的TFA),在C4Bio-Rad半制备柱(250x10mm,300A孔径，5卞m颗粒大小)通过RP-HPLC(反相高效液相色谱)纯化所述荧光标记的肽60分钟。分析型RP-HPLC表明所述纯化的肽是同质的(>98%)。细胞系、抗原和佐剂.CD4+T细胞克隆A2b21与结核分支杆菌(Mt)65kDa热激蛋白的180-188表位反应，所述表位包含在本文使用的肽Mtl76-卯中(vanEden等，1988)。Mt抹H37Ra和不完全弗式佐剂(IFA)购自Difco(Detroit,MI,USA)。结核菌素纯4匕蛋白书亍生物(PPD)由StatensSeruminstitute(Copenhagen,Denmark)提供。纯化的重组71kDa热激蛋白(HSP71)由RuurdvanderZee教授(InstituteofInfectiousDiseasesandImmunology,FacultyofVeterinaryMedicine,Utrecht,TheNetherlands)慷慨提供。PMA、伊屋诺霉素、卵清蛋白(OVA)和刀豆球蛋白A(ConA)购自Sigma(Rehovot,Israel)。肽与膜分子的共区域化。A2b细胞用4%对曱醛在水上固定15分钟，用PBS洗涤。然后在室温下用溶于PBS的2%BSA处理所述细胞，以阻断非特异性结合。30分钟后，将所述细胞分成每lOOpl含有50,000细胞的部分，并添加aTCR-FITC或aCD4-FITC(l:100)2小时。在最后5分钟的温育过程中添加玫瑰红标记的FP或V2E肽，终浓度为0.5-1pM。然后所述细胞用PBS洗涤并置于载玻片上。荧光共焦显微镜下观察所述标记的细胞样本。FITC激发光设为488nm,且激光设为20%功率，以最小化荧光基团的漂白。记录505-525nm的荧光。玫瑰红激发光设为543nm,且激光设为5%功率。收集560nm及以上的荧光数据。通过玫瑰红探针被漂白的斑点中FITC荧光的增加检测了FITC(供体标记)和玫瑰红(受体标记)之间的荧光能量转移(FRET)。通过在543nm点激发光6秒钟(激光设为100%)实现漂白。为证实FITC荧光的增加不是由于自发荧光，首先使用488nm激光并然后仅在543nm进行漂白。在505-525nm或高于560nm都没有发现信号，排除了自发荧光的可能性。T细胞增殖.使用淋巴结细胞(LNC)或A2bT细胞系进行T细胞增殖测定，所述细胞系与Mtl76-90肽反应。在注射于不完全弗式佐剂(IFA)中的Mt26天后，当可检测到针对PPD和Mtl76-90的强T细胞反应时，移出胭和腹股沟LNC(Quintana等，2002)。以2x105细胞/孔的浓度培养LNC;存在有如之前描述制备的经辐射的5x1C)S胸腺抗原递呈细胞(APC)/孔的情况下，刺激5x104A2bT细胞(vanEden等，1985)。所述细胞分四组置于200pl圓底微量滴定孔(CostarCorp.,Cambridge,USA),使用或不使用抗原，存在有各种浓度的所研究的肽。对于一些实验，如所述的(Wang等，2002),用固定的抗CD3抗体或PMA/伊屋诺霉素活化所述细胞。培养物在增湿的7.5%C02气氛中37。C培养72hr。通过在最后18hr的培养过程中添加的[甲基-3H]-胸腺嘧啶(Amersham,Buckinghamshire,UK;1pCi/孔)的掺入检测了T细胞反应。T细胞增殖实验的结果显示为在不存在HIV或对照肽的情况下由所述抗原引发的T细胞增殖的抑制％。细胞因子测定.如所述的，刺激72小时后收集上清液，使用Pharmingen的OPTEIA试剂盒(Pharmingen，SanDiego,USA)通过酶联免疫吸附测定法(ELISA)对大鼠IL-10和IFNy进行定量(Quintana等，2002)。当子的抑制百分数。或者，所述细胞因子表示为pg/ml。对于IL-10和IFNY,本文所描述的实验的较低检测限是15pg/ml。根据使用重组细胞因子作为标准构建的校准曲线计算了细胞因子的量。动物.在我们实验中使用了三个月大的雌性Lewis大鼠，所述大鼠于AnimalBreedingCenteroftheWeizmannInstituteofScience在无病原体条件下飼养并维护。所述实验在AnimalWelfareCommittee的监督和指导下进行。佐剂关节炎(AA)的诱导和评价.为测试FP对体内T细胞活化的作用，使用AA作为模型系统。通过在尾的基部注射50^悬浮于IFA的Mt(0.5mg/ml)诱导AA。在AA诱导的时候，每只大鼠还接受溶解于50piIFA并与用以诱导AA的Mt/IFA混合的100略FP或对照肽或PBS。AA诱导的当天被指定为第0天。通过直接观察每只动物的所有4肢评价疾病严重度。基于关节炎症、发红和畸形，为每肢分配0和4之间的相对分数；因此，各只动物的最大可能分数是16(Quintana等，2002)。显示了每个实验组的平均AA分数(士SEM)。还通过使用测径仪测定后肢直径对关节炎进行定量。在诱导AA的当天和之后的26天后(处于AA的高峰)进行测定；结果表示为每组中所有动物的两个值之间差异的平均值±SEM。为所述疾病评分的人不知道所述组的身份。迟发型超敏反应(DTH).在AA诱导后第16天，将20|il的PPD(0.5mg/ml,于PBS中)皮内注射入右耳的耳廓；将20pl无菌PBS注射入左耳作为对照。48小时后使用游标卡尺测定所述耳朵的厚度，并表示为所述右耳和所述左耳之间的差异。实施例1:FP与CD4和TCR在IS中共区域化使用与玫瑰红(FP-Rho)或NBD(FP-NBD)共轭的FP研究了FP在活化的T细胞膜上的分布。FP-Rho(图2A)和FP-NBD都自我插入特定的膜结构域，而非均匀标记所述T细胞膜。这一集中分布不同于在细胞膜上表现均匀分布的对照膜活性两亲肽(AMP-Rho)(图2A)。在CD4+T细胞膜上，除了其他组分外，IS结构域标志为TCR、CD3和CD4分子(Huppa和Davis,2003)。图2B显示了CD4和TCR分子在IS膜结构域上的区域化。注意与CD4和TCR分子共区域化的FP共轭物(图2B)。FP-Rho(图2B)和FP-NBD都显示了相同的共区域化；因此，至IS的分布不限于特定的荧光团。另外，玫瑰红标记的FP突变体，即V2E(V2E-Rho),显示了相似的与CD4和TCR的共区域化(图2C)。通过荧光能量转移(FRET)确认了FP及其V2E突变体与TCR和CD4受体的共区域化(图2D)。使用543nm激光，漂白所述细胞膜上的斑点，从而减少了FP-Rho或V2E-Rho共扼物在特定斑点的焚光。由于标记的、漂白的FP(受体)和TCR特异性的FITC共轭的抗体(供体)之间的FRET,观察到标记的TCR的荧光的显著增加。FITC/Rho对的平均Ro低于50A(Heidecker等，1995)，因此，FRET(图2D)的检测表明所述供体和受体分子在所述膜中的距离必须小于50A。这些结果表明，FP结合至T细胞膜，并优选与IS处的CD4和TCR分子紧密地共区域化。实施例2:FP体外干扰T细胞活化为确定FP插入IS是否干扰T细胞活化，研究了Mt固定化大鼠的LNC对Mt抗原PPD或对Mtl76-卯肽的T细胞反应；这些抗原已知在AA大鼠的引流LNC中诱导强烈的增殖反应和自T细胞的细胞因子释放(Quintana等，2003;Quintana等，2002)。图3A和3B显示，FP和V2E突变肽以剂量依赖性方式抑制了针对PPD和针对Mtl76-卯的T细胞增殖反应。另夕卜，V2E的抑制作用低于FP的抑制作用，表明所述抑制是序列特异性的且关键的分子相互作用被V2E中V至E的取代所扰乱(见表1)。FP肽和V2E(较小程度上)还以剂量依赖性方式抑制了IFNy和IL-10的分泌，所述分泌由j吏用PPD或Mtl76-90肽的刺激所引发(图3C-F)。FP和V2E肽对抗原引发的增殖和细胞因子释放的抑制作用不归因于细胞死亡，因为用FP、V2E或对照肽p277培养的细胞在培养物中表现出同样的存活率。实施例3:FP作用于T细胞而非APC使用大鼠CD4+T细胞克隆A2b进一步研究了FP对T细胞活化的抑制作用，A2b在经Mtl76-90肽刺激后增殖并分泌IFN^Quintana等，2003;Quintana等，2002)。经由Mtl76-90的A2b的活化在存在有FP时，导致减少的细胞增殖(图4)和较少的IFNy幹放。为确定FP在抑制T细胞活化中所靶向的细胞，在所述细胞与Mtl76-90肽混合之前将A2bT细胞或APC分别用FP预培养。APC的预培养对A2b增殖没有作用(图4)。然而，A2bT细胞与FP而非与对照肽p277的预培养导致了T细胞增殖的显著抑制(图4)。因此，FP通过直接作用于T细胞而非作用于APC来抑制T细胞活化。实施例4:FP不抑制由PMA/伊屋诺霉素或抗CD3抗体诱导的T细胞活也为了解FP是否也能抑制与特定抗原的APC递呈诱导的T细胞活化不同的T细胞活化，测试了FP对PMA/伊屋诺霉素(其中白色直方图表示接受0.5mg/ml伊屋诺霉素的细胞，黑色直方图表示接受1mg/ml伊屋诺霉素的细胞)或促有丝分裂的抗CD3单克隆抗体所诱导的T细胞活化的作用。FP没有抑制由PMA/伊屋诺霉素(图5A)或促有丝分裂的抗CD3(图5B)所诱导的A2bT细胞活化。这些发现表明，FP特异性干扰由APC所递呈的MHC-肽复合物的识别所诱导的T细胞活化。实施例5:FP体内抑制T细胞免疫性作为FP对体内特异性T细胞活化的作用的测试，研究了FP对AA的作用。使用油中的Mt免疫Lewis大鼠引发了AA—由Mt特异性T细胞与自身抗原的交叉反应所驱使的实验性自身免疫疾病(Holoshitz等，1984;Holoshitz等，1983)。Mtl76-90特异性T细胞在AA诱导后是可4全测的(Anderton等，1994);实际上，A2bT细胞克隆与软骨交叉反应并介导了AA(vanEden等，1985)。由于FP抑制了已接触抗原的LNC和克隆A2b对PPD和Mtl76-90的体内T细胞反应(图3和4)，考察了FP对驱使AA的T细胞体内活化的作用。在AA"^秀导时与所述抗原一起施用的FP导致同时在临床评分(图6A)和踝肿胀(图6B)方面明显较轻的关节炎。对照肽p277或V2E没有抑制AA。对照治疗大鼠的平均最高分为13.7±0.3，与之相比，FP治疗大鼠的平均最高分为7.3士0.7(与对照组相比较，两测试组均为p<0.05)。也可通过研究针对PPD的迟发型超敏反应(DTH)来体内检测介导AA的T细胞的活性(vanEden等，1985)。研究了使用肽FP、V2E或p277治疗的大鼠中AA诱导之后16天针对PPD的DTH反应。图6C显示，FP的施用导致针对PPD的DTH反应下降35%,而用V2E或p277肽治疗所引起的抑制分别为25%和10%。驱使AA的T细胞显示为Thl表型；其在用Mt抗原活化后分泌相对大量的IFNy，所述抗原例如HSP71或Mtl76-90(Quintana等，2003;Quintana等，2002)。相比之下，各种治疗对AA的控制通常伴随降低的Thl反应(Quintana等，2003;Quintana等，2002，Tanaka等，1999)。注意，来自FP治疗大鼠(黑色直方图)的LNC在用分支杆菌抗原HSP71或Mtl76-90(也称为Mtl80)刺激后显示了降低的IFNy分泌，而用V2E(灰色直方图)或p277(白色直方图)的治疗仅轻微影响了IFNy分泌(图6D)。综上所述，这些结果表明，FP能够体内干扰由特异性抗原诱导的t细胞活化。这种干扰导致在针对Mt抗原的反应中轻度的AA(图6A和6B)、降低的DTH反应性(图6C)和较低的IFNy分泌(圉6D)。实施例6:FP体内4中制T细月包对FP的免疫性在存在有Mt和IFA的情况下，用FP、对照肽(V2E或IFFA)或PBS注射大鼠。26天后，收集LNC并分别用FP、V2E、IFFA或PBS体外培养，并检测其IFN-y分泌水平。如图8中所能看到的，来自FP注射大鼠的LNC不能在体外由FP活化，因为其IFN-y分泌水平与非活化的LNC(用PBS培养)的IFN-y分泌水平是相当的。这些结果表明了FP的低免疫原性。然而，来自V2E注射大鼠的LNC表现出由V2E的中度体外活化(比FP的活化高约五倍)，来自IFFA肽注射大鼠的LNC在体外对IFFA是高度反应性的(比FP高约10倍)，所述IFFA肽是FP的非对映体衍生物，其中掺入了四个D氨基酸残基(SEQIDN0:6)。因此，FP的免疫抑制作用是序列和结构特异性的。当使用相应于FP、V2E和IFFA的16个N末端氨基酸的肽重复该实验时，得到了类似的结果(数据未显示)。IFFA肽中D氨基酸的掺入，在本文显示出充分降低其免疫原性，不影响其抑制gp41介导的膜融合的能力(Gerber等,2004)。因此，本文首次公开的FP的免疫抑制作用不仅仅是其已知的融合能力的反映，而更是该肽具有的新发现的功能。实施例7:FP衍生片段和非对映异构体肽体外干扰T细胞活化检验了FP衍生肽FP5-13、FPm、FP5-13八6和IFFA(见表1)对抗原特异性T细胞增殖的作用。如上所述，使用胭和腹股沟淋巴结细胞(LNC)进行T细胞增殖测定，LNC在不完全弗式佐剂(IFA)中Mt的注射后26天移出。在一些实验中，在各种浓度的所研究的肽存在的情况下，使用或不使用MOG35-55肽抗原(0.5吗/ml,图8A;0.25吗/ml,图8B-C)培养小鼠LNC。在其他实验中，在各种浓度的所研究的肽存在的情况下，使用或不使用PPD抗原(25吗/m1,图8D)培养大鼠LNC。T细胞增殖实验的结果表示为在缺乏HIV或对照肽的下由所述抗原引发的T细胞增殖的抑制％。如图8中能看到的，所有检测肽以剂量依赖性方式抑制了T细胞增殖，其中相应于FP的氨基酸5-13的片段及其非对映异构体肽比相应于FP的氨基酸1-8的片段更大程度地抑制了T细胞增殖。实施例8:FP衍生的非对映异构体肽体内抑制T细胞免疫性为进一步考察FP衍生的非对映异构体肽对体内T细胞活化的作用，使用了AA和DTH才莫型。如上所述在大鼠中诱导了AA;在AA诱导时，每只大鼠还接受了溶解于50plIFA并与用以诱导AA的Mt/IFA混合的100吗IFFA或PBS。疾病严重度如上所述进行评价。如图IO中可看到的，IFFA的施用导致了通过AA临床评分所确定的较轻的关节炎。在其他实验中，检测了在FP和IFFA存在的情况下针对噁唑酮的DTH反应。局部应用100微升溶解于丙酮/橄榄油(4:1体积/体积)的2%噁唑酮对雌性Balb/c小鼠(每组5只小鼠)刮毛的腹部皮肤致敏，5天后用20微升溶解于丙酮/橄榄油的0.5%噁唑酮攻击，每侧耳朵施用IO微升。刺激后1小时，每侧耳朵施用FP、IFFA(100(ig于40(xlDMSO中)或DMSO。在攻击前和攻击后24h立即检测耳朵的恒定部位(constantarea)。如图11中可看到的，FP和IFFA都抑制了DTH反应。上述对具体实施方案的描述将如此全面地揭示本发明的总体特征，以致于其他人可以通过应用现有知识在不应用不适当的实验且不脱离本发明的一般概念的情况下容易地对这些具体实施方案的各种应用进行修改和/或改变，因此，这样的改变或》务改应该并意于包括在所7>开的实施方案的等同替代的意义和范围内。尽管结合其具体实施方案描述了本发明，但显然，许多替代、修改和改变对于本领域技术人员而言是显而易见的。因此，意于包括所有这些落入所附权利要求书的精神和宽范围内的替代、》务改和改变。参考文献1.Johnson,W.E.&Desrosiers,R.C.^"ww.iev.53,499-518(2002)。2.Rosenberg,E.S.等.5W露e278,1447-1450(1997)。3.Norris，PJ.&Rosenberg,E.S.颠s15Suppl2,16-21(2001)。4.Altfeld,M.&Rosenberg,E.S.C群../画,/.12,375-380(2000)。5.Wyatt，R.&Sodroski,J.5We"ce280，1884-1888(1998)。6.Kliger,Y.等.J編.C/z缀272,13496-13505(1997)。7.Peisajovich,S.G.&Shai,Y.5/oc//m.万/op/z,勿a1614,122-129(2003)。8.Suarez,T.，Nir,S.,Goni,F.M.,Saez-Cirion,A.&Nieva,J丄.477,145-149(2000)。9.Chan，D.C.,Fass,D.,Berger,J.M.&Kim,P.S.CW/89，263-273(1997)。10.Lawless,M.K.等.35，13697-13708,(1996)。11.Cladera,J"Martin,I.&O'Shea，P.乂20，19-26(2001)。12.Davis,D.M.&Dustin,MX.r腦A/画歸/.25，323-327(2004)。13.Huppa,J.B.，Gleimer,M.,Sumen,C.&Davis,M.M.7V^./w騰wo/.4,749-755(2003)。14.iVaf.iev./附m朋o/.3,973-983(2003)。15.Heidecker，M.，Yan-Marriott,Y.&Marriott,G.34,11017-11025(1995)。16.Quintana,FJ"Carmi,P.,Mor，F.&Cohen,LR.//w羅wo/.171，3533-3541(2003)。17.Quintana,F丄,Carmi,P.,Mor,F.&Cohen,LR.J//w扁"o/.169,3422-3428(2002)。18.Holoshitz,J.,Matitiau,A.&Cohen,LR./C7/w./"薦f.73,211-215.(1984)。19.Holoshitz,J.,Naparstek,Y.,Ben-Nun,A.&Cohen,LR.Sc/ewce219,56-58(1983)。20.Anderton,S.M.,vanderZee,R.,Noordzij,A.&vanEden,W.//画,/.152,3656-3664.(1994)。21.vanEden，W.等.7Vw/.82,5117-5120(1985)。22.Tanaka，S.等.J/附mww/.163,5560-5565.(1999)。23.Wang,X.M等.C//".Jmww"o/.105，199-207(2002)。24.Merrifield,R.B.,Vizioli,L.D.&Boman,H.G.所0c/2ew^^v21，5020-5031(1982)。25.Gerber,D.&Shai,Y./所o/.C/zem.275,23602-23607(2000)。26.vanEden，W.等.iVamre331,171-173(1988)。27.Papo，N.，Oren，Z.,Pag,U.,Sahl,H.G.&Shai,Y./说oZ.C/2e附.227，33913-33921(2002)。28.GerberD,PritskerM，Gunther-AusbomS，JohnsonB，BlumenthalR,ShaiY.J5/0/Ozem.279，48224-30(2004)。29.Edelhoch，H.B/0c/^m/W76，1948-1954(1967)。30.Martin等.B/oc/zem历c^/2j^A"to.1445,124-133(1992)。表2.融合肽变异体和活性片段<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>AVGMGAIiFIiGFIiGTAGSTMGAVSMTLTVQARQiL187AVGMGALFLGFLSAAGSTMGAAS工TLTVQ卿L188AVGMGAMFLGFLAAAGSTMGAASLTLTVQARQL189AVGMGAMILGFLSAAGSTMGAASITLTVQARQL190AVGMGASFLGFLGAAGSTMGAASITLTVGARQL191AVGMGAVFLGFLGAAGSTMGAAS工TLTVQARQIj192AVGMGAVFLGFLSAAGSTMGAAS工TLTVQARQL193AVGMGAVLLGFLGAAGSTMGAASITIjTVQARQ:L194AVGVGALFLGFLSAAGSTMGAASITLTVQARQL195AVGVGALL工GFLGAAGSTMGAASMTLTVQARQL196avgvgamifgf:lgaagstmgaasit;ltvqarq:l197AVGVGAMILGFLGAAGSTMGAASITLTVQARQL198VGIGALFLGFLGAAG199VGLGAVFLGFLGAAG200AAGIGAVLLGFLGAAG201AAGIGAVLPGFLGAAG202AAGIGAVLPGFLGAAR203AAGLGAVFLGFLGAAG204AIG工GAMFLGFLGAAG205AIGIGAVFIGFLGAAG206AIGIGAVFLGFLGAAG207aigigavflgf:lgtag208AIGIGAWLGFLGTAG209AIGIjGAAFIjGFIjGAAG210AIGLGAALIiGFLGAAG211AIGLGALFLGFLGAAG212AIGliGAMFLGFLGAAG213AIGliGAMFLGFLGAAG214AIGLGAMFLGFLGTAG215AIGLGAVFIGFLGAAG216AIGIjGAVFLGFLGAAG217A工GLGAVFXGFLGAAG218amg工gavflgf:lgaag219AMGIGAVLLGFLGAPG220AVGiGAAI^GFIiGAAG221AVGIGAFFLGFLGAAG222AVG工GAFVIiGFLGAAG223AVGIGALFIiGFIAAAG224AVGIGALFLGFLGAAG225AVG工GALFLGFLGPAG226AVGIGALFLGFLGTAG227AVGIGAL工FGFLGAAG228avg工ga;l;lfgf;lgaag229avg工gal:lfgs:lgaag230AVGIGAIiUGFLGAAG231AVGIGAIiLGFLGAAG232<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>权利要求1.一种治疗或预防与不适当或有害T细胞反应有关的疾病或病症的症状的方法，所述方法包括给具有相应需要的个体施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含作为活性成分的来源于HIVgp41融合肽结构域的分离的肽或其片段、类似物、变异体、共轭物、衍生物和盐。2.权利要求1所述的方法，其中所述HIV是HIV-1。3.权利要求l所述的方法，其中所述融合肽具有如SEQIDNO:l、2和6-414或其片段、类似物、变异体、共轭物、衍生物和盐中任一者所列的氨基酸序列。4.权利要求1所述的方法，其中所述融合肽具有氨基酸序列5.权利要求1所述的方法，其中所述融合肽具有氨基酸序列6.权利要求1所述的方法，其中所述融合肽具有氨基酸序列AVG!GAL￡LG￡LGAAGSTMGARSMTLTVQARQL,其中在位置3、6、9和11加下划线的氨基酸残基是"D，，异构体构型(SEQIDNO:6)。7.权利要求1所述的方法，其中所述融合肽具有氨基酸序列AVGIGALF(SEQIDNO:406)。8.权利要求1所述的方法，其中所述融合肽具有氨基酸序列GALFLGFLG(SEQIDNO:407)。9.权利要求1所述的方法，其中所述融合肽具有氨基酸序列GALFLGFLG,其中在位置2加下划线的氨基酸残基是"D，，异构体构型(SEQIDNO:408)。10.权利要求1所述的方法，其中所述融合肽选自GAVFLGFLG(SEQIDNO:409)、GAMFLGFLG(SEQIDNO:楊)、GAVLLGFLG(SEQIDNO:411)、GAFFLGFLG(SEQIDNO:412)、GAMIFGFLG(SEQIDNO:413)和GALLFGFLG(SEQIDNO:414)。11.权利要求1所述的方法，其中所述融合肽同时包含D和L氨基酸。12.权利要求l所述的方法，其中所述T细胞疾病是自身免疫疾病。13.权利要求12所述的方法，其中所述自身免疫疾病选自多发性硬化症、类风湿性关节炎、青少年类风湿性关节炎、自身免疫性神经炎、系统性红斑狼疮、4艮屑病、I型糖尿病、舍才各伦氏病、甲状腺疾病、重症肌无力、肉样瘤病、自身免疫眼色素层炎、炎性肠病(克隆氏结肠炎和溃疡性结肠炎)和自身免疫性肝炎。14.权利要求8所述的方法，其中所述T细胞疾病是炎性疾病。15.权利要求8所述的方法，其中所述T细胞疾病选自移植物排斥和移才直物纟元宿主疾病。16.—种治疗或预防与不适当或有害T细胞反应有关的疾病或病症的症状的方法，所述方法包括给具有相应需要的个体施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含作为活性成分的能够抑制T细胞活化的具有式(I)的肽或其盐X广AA广AA2-AA3誦AA4-AA5-AA6画人A7-AA8曙AA9隱X2(I)其中X!代表N末端保护基，为长度达约20个氨基酸残基的氨基酸序列，其中至少50%氨基酸残基是疏水性的，且其中所述序列不包括具有丙氨酸-缬氨酸-甘氨酸序列的肽，或者可以不存在；AA"AA2、AA6和AAg各自独立代表丙氨酸或甘氨酸氨基酸残基；AA3代表苯丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸或蛋氨酸氨基酸残基；AA4、AA5、AA7和AAs各自独立代表苯丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、蛋氨酸或丝氨酸氨基酸残基，其中除了AA4、AA5、AA7和AAs中任意三个可以是亮氨Si氨基酸残基之外，AA4、AA5、AA和AAs中不超过两个氨基酸残基是相同的；X2代表C末端保护基，为长度达约20个氨基酸残基的氨基酸序列，其中至少50%氨基酸残基是疏水性的，且其中所述序列不包括具有缬氨酸-谷氨酰胺-丙氨S吏序列的肽，或者可以不存在；且其中每个氨基酸可以是L或D型，且所述肽长度不超过30个氨基酸残基。17.权利要求16所述的方法，其中所述融合肽同时包含D和L氨基酸。18.权利要求16所述的方法，其中所述肽不包含超过一个丝氨酸残基。19.权利要求16所述的方法，其中所述T细胞疾病是自身免疫疾病。20.权利要求19所述的方法，其中所述自身免疫疾病选自多发性硬化症、类风湿性关节炎、青少年类风湿性关节炎、自身免疫性神经炎、系统性红斑狼痴、银屑病、I型糖尿病、舍格伦氏疾病、曱状腺疾病、重症肌无力、肉样瘤病、自身免疫眼色素层炎、炎性肠病(克隆氏结肠炎和溃疡性结肠炎)和自身免疫性肝炎。21.权利要求16所述的方法，其中所述T细胞疾病是炎性疾病。22.权利要求16所述的方法，其中所述T细胞疾病选自移植物排斥和移纟直物抗宿主疾病。23.—种抑制T细胞活化的方法，所述方法包括给具有相应需要的个体施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含作为活性成分的来源于HIVgp41融合肽结构域的分离的肽或其片段、类似物、变异体、共辄物、书t生物和盐。24.权利要求23所述的方法，其中所述HIV是HIV-1。25.权利要求23所述的方法，其中所述融合肽具有如SEQIDNO:l、2和6-414或其片段、类似物、变异体、共轭物、衍生物和盐中任一者所列的氨基酸序列。26.权利要求23所述的方法，其中所述融合肽同时包含D和L氨基酸。27.—种抑制T细胞活化的方法，所述方法包括给具有相应需要的个体施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含作为活性成分的能够抑制T细胞活化的具有式(I)的肽或其盐X「AAi画AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-AA8誦AA9画X2(I)其中Xj代表N末端保护基，为长度达约20个氨基酸残基的氨基酸序列，其中至少50%氨基酸残基是疏水性的，且其中所述序列不包括具有丙氨酸-缬氨酸-甘氨酸序列的肽，或者可以不存在；AA!、AA2、AAe和AA9各自独立代表丙氨酸或甘氨酸氨基酸残基；AA3代表苯丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸或蛋氨酸氨基酸残基；AA4、AA5、AA和AAs各自独立代表苯丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、蛋氨酸或丝氨酸氨基酸残基，其中除了AA4、AA5、AA7和AAs中任意三个可以是亮氨酸氨基酸残基之外，AA4、AA5、AA7和AAg中不超过两个氨基酸残基是相同的；X2代表C末端保护基，为长度达约20个氨基酸残基的氨基酸序列，其中至少50%氨基酸残基是疏水性的，且其中所述序列不包括具有缬氡酸-谷氨酰胺-丙氨酸序列的肽，或者可以不存在；且其中每个氨基酸可以是L或D型，且所述肽长度不超过30个氨基酸残基。28.权利要求27所述的方法，其中所述融合肽同时包含D和L氨基酸。29.权利要求27所述的方法，其中所述肽不包含超过一个丝氨酸残基。30.—种能够抑制T细胞活化的具有式(I)的肽X广AA广AA2-六A3-AA4-AA5國AA6-AA7画AA8-AA9-X2(I)其中X,代表N末端保护基，为长度达约20个氨基酸残基的氨基酸序列，其中至少50%氨基酸残基是疏水性的，且其中所述序列不包括具有丙氨酸-缬氨酸-甘氨酸序列的肽，或者可以不存在；AApAA2、AA6和AA9各自独立代表丙氨酸或甘氨酸氨基酸残基；AA3代表苯丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸或蛋氨酸氨基酸残基；AA4、AA5、AA7和AAs各自独立代表笨丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、蛋氨酸或丝氨酸氨基酸残基，其中除了AA4、AA5、AA7和AAs中任意三个可以是亮氨酸氨基酸残基之外，AA4、AA5、AA7和AA8中不超过两个氨基酸残基是相同的；乂2代表C末端保护基，为长度达约20个氨基酸残基的氨基酸序列，其中至少50%氨基酸残基是疏水性的，且其中所述序列不包括具有缬氨酸-谷氨酰胺-丙氨酸序列的肽，或者可以不存在；且其中每个氨基酸可以是L或D型，且所述肽长度不超过30个氨基酸残基。31.权利要求30所述的肽，其中所述肽不包含超过一个丝氨酸残基。32.权利要求30所述的肽，所述肽具有氨基酸序列GALFLGFLG(SEQIDNO:407)。33.权利要求30所述的肽，其中所述肽选自GAVFLGFLG(SEQIDNO:409)、GAMFLGFLG(SEQIDNO:410)、GAVLLGFLG(SEQIDNO:411)、GAFFLGFLG(SEQIDNO:412)、GAMIFGFLG(SEQIDNO:413)和GALLFGFLG(SEQIDNO:414)。34.权利要求30所述的肽，其中所述肽同时包含D和L氨基酸。35.权利要求34所述的肽，所述肽具有氨基酸序列G^LFLGFLG,其中在位置2加下划线的氨基酸残基是"D"异构体构型(SEQIDNO:408)。36.—种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求30所述的肽和药学上可接受的栽体或稀释剂。全文摘要本发明提供了用于预防或治疗自身免疫疾病和其他T细胞介导的炎性疾病和病症的药物组合物和方法，其包括有效量的作为活性成分的来源于HIVgp41融合肽结构域的肽或其片段、类似物、同系物和衍生物。本发明进一步提供了可用于治疗T细胞介导的疾病的来源于HIVgp41融合肽结构域的新型肽。文档编号A61K38/00GK101115498SQ200680002209公开日2008年1月30日申请日期2006年1月24日优先权日2005年1月24日发明者伊润·R·科恩,多伦·格柏,弗朗西斯科·J·昆塔纳,耶切尔·沙伊申请人:耶达研究与发展有限公司