用于植入物的涂层以及具有改进骨整合的植入物，和其制造方法

专利名称：用于植入物的涂层以及具有改进骨整合的植入物，和其制造方法
技术领域：
本发明一般涉及植入物涂层领域，所述植入物被设置为用于对骨折， 畸形，肿瘤疾病，组织如骨的替换的外科治疗，以及促进植入物的骨整合 和伤口愈合，所述涂层包括一氧化氮的使用。更具体地，本发明涉及一种 具有该涂层的才直入物的套件。
背景技术：
在植入物外科领域，外科医生将许多金属性，陶瓷性的种类，和聚 合物材料移植到患者如人和动物体中。外科医生将这些种类的植入物应用 于整形外科，例如骨折的治疗，畸形的治疗，肺瘤疾病，以及组织如骨的 替换，并且还用于其他移植领域，例如整容外科，重建性外科，引线，心 脏外科如心脏瓣膜外科，动脉瘤夹，以及牙外科。
与植入物的插入相关的问题是病毒和细菌感染。这是在患者的身体 打开时或在外伤中形成伤口时，由病毒，真菌，和/或细菌进入插入的植入 物周围组织而导致。还有可能是植入物自身携带有病毒，真菌，或细菌。
并且，插入了植入物的患者的身体会将植入物识别为外来物，从而 有可能导致局部的或系统性反应。因此，在现有技术中存在植入物的骨整 合的问题。
即使骨的硬度足以支持我们的身体，但其绝非为可替代的组织。活
细胞占紧密的骨重量的15%,且这些细胞处于不断重塑的过程。 一类细胞 (破骨细胞)破坏旧的骨基质，而另一类(造骨细胞)沉淀形成新的骨基 质。这种机制提供了在骨内部持续的骨基质的翻新和替代，由此可适应所 担负的荷载。这也是成功的植入物的骨整合的先决条件。已知一氧化氮(NO)可替代传统治疗，如抗生素。 一氧化氮是参与 许多细胞功能的非常活泼的分子。实际上， 一氧化氮在免疫系统中起重要 作用，并由巨噬细胞用作效应分子以保护自身不受多种病原体例如真菌、
病毒、细菌等以及常规微生物入侵的破坏。由于NO能抑制血小板活化或 聚集，并且NO能够在移植部位减轻发炎过程，因此NO能够在一定程度 上促进愈合。
另外，还已知NO具有抗病原体的性能，特别是具有抗病毒的效果， 此外，由于在适当的治疗浓度下NO具有细胞毒性和细胞生长抑制性，因 此其还具有抗癌效果，即除了其它效果以外，其还具有破坏瘤和杀菌的效 果。例如，NO对来自白血病或者淋巴瘤患者的人类血液恶性细胞具有细 胞毒性，从而即使当细胞对常规抗癌药物产生抗药性时，NO也可用作治 疗这类血液病的化疗试剂。本发明利用NO的这种抗病原体和抗肿瘤效果， 而其没有如许多抗癌药物那样的负面效果。
然而，由于NO的半衰期很短，因此至今为止仍很难将NO用于治疗 滤过性病毒、细菌、病毒、真菌或酵母菌引起的感染。这是因为NO在高 浓度下是有毒的，并且用于身体的量太大时会产生副作用。NO实际上还 是一种血液扩张剂，当太大量的NO被引入体内时会引起心血管系统的崩 溃。另一方面，NO—旦释放，其半衰期非常短，只有几分之一秒到几秒。 因此，由NO短的半衰期和毒性对施用造成的限制就成为NO在抗病原体 治疗和抗癌治疗领域中应用的限制因素。
近年来，研究一直针对的是那些在与水接触时能够释放出一氧化氮 的聚合物。这类聚合物例如可以是聚环亚胺烷，如L-PEI(线性聚乙烯 亚胺)和B-PEI (支链聚乙烯亚胺)，这类聚合物的优点是具有生物相容性。
美国专利US 5， 770, 645中给出了另一类NO洗脱聚合物的例子，其 中，该聚合物在每1200原子质量单元的聚合物中至少衍生出一个-NOx基， 其中的x为1或2。其中 一例是S-亚硝酰基的聚合物，其由聚硫醇盐的聚 合物与亚硝酰基试剂在适于亚硝酰化自由的硫醇基的条件下经反应制得。Akron大学开发出了 NO洗脱的L-PEI分子，其能纳米纺丝到那些永 久性植入体内的医用装置，如植入物的表面，显示出对康复过程的明显改 善，并且在植入这些装置时减少了炎症的发生。在美国专利US 6,737,447 中公开了一种用于医用装置的涂层，其采用线性聚(乙烯亚胺)-二醇二氮 烯翁的纳米纤维来输送一氧化氮。线性聚(乙烯亚胺)-二醇二氮烯翁能够 以可控的方式将一氧化氮(NO )输送到组织和器官中从而有助于康复过程， 并能防止对组织的损伤。线性聚(乙烯亚胺)-二醇二氮烯翁的电纺丝纳米 纤维将用于美容目的的治疗水平的NO输送到医用装置周围的组织，同时 将装置特性的改变减到最小。纳米纤维涂层，由于其尺寸小并且每单位质 量纳米纤维的表面积大，因此能够在将装置特性的改变减到最小的同时提 供更大的每单位质量的表面积。
然而，在美国专利US 6,737,447中"可控的"仅仅是在一)殳时间内一 氧化氮从涂层中可控地释;^丈出来。因此，在US 6,737,447中"可控的"的意 思不同于本发明"调节的"的意思。在本发明中"调节的"是指能够改变一氧
化氮的释放从而获得不同的释放曲线。
US 2004/0131753揭露了用于医疗装置的涂层，该涂层使用L-PEI的 纳米纤维输送NO。 US 2004/0131753的技术效果是，释放的NO有助于防 止血小板凝集，并使平滑肌细胞的增殖变得平緩。尚不清楚在这种应用中 NO的洗脱是如何开始的。另外，根据US 2004/0131753,从涂层中洗脱出 一氧化氮不受任何调节。并且，US 2004/0131753完全没有提到改进的骨 整合。
US 6,270,779描述了生物相容的金属性医疗装置，其具有偶合到亲核 残基上的硅烷化的表面，这种装置在哺乳动物体内向特定部位释放出治疗 量的一氧化氮。因此，根据该专利的医疗装置均为金属性的，且它们的制 造需要硅烷化的步骤。根据US 6,270,779，从金属表面洗脱出一氧化氮是 不受任何调节的。并且，US 6,270,779完全没有提到改进的骨整合。
WO 03/026717描述了 一种制备一氧化氮释放基质如医疗装置的方 法，其与在US6，270，779中提到的那些方法类似。因此，根据WO 03/026717,从基质中洗脱出一氧化氮也不受任何调节的。并且，WO 03/026717完全没有提到改进的骨整合。US 2003/083739揭露了 一种采用了硅烷化的医疗装置的用于治疗脉 管支架内(in-stent)再狭窄的系统。根据US 2003/083739,从硅烷化的医 疗装置洗脱出一氧化氮是不受任何调节的。并且，US 2003/083739完全没 有提到改进的骨整合。
US 5,770,645揭露了用 一种一氧化氮洗脱聚合物涂层的用于减少血 小板凝集和再狭窄的医疗装置。根据US 5,770,645，从该装置洗脱出一氧 化氮是不受任何调节的。并且，US 5,770,645完全没有提到改进的骨整合。
Pulfer， S. K.等在"Incorporation of nitric oxide-releasing crosslinked polyethyleneimine microspheres into vascular grafts", Journal of Biomedical Materials Research, Wiley, New York, NY, US, vol. 37， no. 2, November 1997 中揭露了通过将一氧化氮释放聚乙烯亚胺微球俘获到脉管植入物的孔中 而向特定部位输送一氧化氮。使用这些植入物的效果是抑制血小板凝集， 使平滑肌细胞的增殖变得平緩，以及消除对系统性的抗凝血剂的需求。根 据该文，从该聚合物中洗脱出一氧化氮是不受任何调节的。并且，该文完 全没有提到改进的骨整合。
Shabani, M.，等在"Enhancement of wound repair with a topically applied nitric-oxide releasing polymer", Wound Repair and Regeneration, Mosby-Year Book, St. Louis, MO, US， vol. 4， no. 3， 1 July 1996中揭露了用于局部的 PEI-CNONO-ate聚合物。根据该文，从该聚合物中洗脱出 一氧化氮是不受 任何调节的。并且，该文完全没有提到改进的骨整合。
Bohl Masters, K. S.,等在"Effects of nitric oxide releasing poly(vinyl alcohol) hydrogel dressings on dermal wound healing in diabetic mice" Wound Repair and Regeneration, Mosby-Year Book, St. Louis, MO, US, vol. 10, no. 5, 2002中揭露了对一种新型水凝胶的体外和体内的响应，这种水凝胶是通过 紫外光引发的由聚乙烯醇和共价偶合到聚合物骨架上的NO供体之间的聚 合反应而制造的，其产生治疗水平的NO。这是一种涂敷于皮肤上的聚合 物，因此没有提及任何与骨整合有关的信息。并且，根据该文，从水凝胶 中洗脱出 一氧化氮是不受任何调节的。因jt匕，i亥又P兄〉艾,》，，
入物上，通过一氧化氮NO的洗脱而提高抗细菌，抗真菌，以及抗病毒的
效果的改进，因而也未提及获得了改进的骨整合。并且，该文还未提及调 节和/或控制 一氧化氮^yv该涂层的洗脱。
因此，^是供一种在获得抗病毒，抗真菌，以及抗细菌效果的同时， 还获得促进植入物的骨整合，骨愈合，骨生长，以及伤口愈合的方法是人 们所渴求的。

发明内容
因此，本发明优选于寻求减轻或消除以上提到的现有技术中的缺陷 以及单独或组合存在的缺点的解决方案，通过提供根据后附专利权利要求 中的涂层，植入物，以及植入物套件解决至少部分上述提及的问题。
根据本发明的一个方面，提供了一种涂层，该涂层可产生抗病毒， 抗真菌，以及抗细菌效果，并促进植入物的骨整合，以及在植入物上的骨
愈合，骨生长，以及伤口愈合。所述涂层包括一氧化氮(NO)洗脱聚合物， 治疗剂量的一氧化氮从所述一氧化氮洗脱聚合物中洗脱出，从而获得促进 植入物的骨整合，骨愈合，骨生长，以及伤口愈合。
根据本发明的另一方面，提供了一种植入物，该植入物具有至少部 分的所述涂层。
根据本发明的又一方面，提供了所述植入物的套件。
本发明相对于现有技术的至少一个优点是在植入物附近的组织或器 官提供了对NO的目标暴露，从而增加了组织或器官区域内的循环，抗病 毒，抗真菌，以及抗细菌效果，并促进了植入物的骨整合，骨愈合，骨生 长，以及伤口愈合，同时还不会引起对活性药物物质的抵抗性，疼痛等。


以下参照附图并结合本发明下面实施方式的说明，本发明的这些以 及其它方面、特征和优点将会更加清楚，其中
图1示出了根据本发明实施方式的植入物的一个例子。
具体实施例方式
以下描述集中在本发明的可应用于植入物涂层的实施方式，该涂层 可产生抗病毒，抗真菌，以及抗细菌效果，并促进植入物的骨整合，骨愈 合，骨生长，以及伤口愈合。
实施方式中的患者可以是人或动物，例如选自由猫，狗，马，牛等 组成的组中的动物。
对于一氧化氮(一氧化氮，NO)来说，其生理和药理作用吸引了广 泛的关注，并对它们进行了研究。NO是以精氨酸作为底物通过一氧化氮 合酶(NOS )合成而来。NOS分为组成酶cNOS和诱导酶(inducible enzyme ) iNOS，前者存在于正常状态的生命体中，后者对应于一定的剌激而会大量 产生。已知道的是，与由cNOS产生的NO的浓度相比，由iNOS所产生 的NO的浓度要高出2到3个数量级，即高出100-1000倍，因此，iNOS 会产生非常大量的NO。
在由iNOS大量生成NO的情况下，已知道的是NO会与活性氧反应 从而对外来的微生物和癌细胞攻击，但其也会引起炎症和组织损伤。另一 方面，在由cNOS少量生成NO的情况下， 一般认为NO会通过环GMP (cGMP)而对生命体形成各种保护作用，如血管扩张、促进血液循环、 抗血小板凝聚、抗菌、抗癌、加速消化道的吸收、调节肾功能、促进神经 传递、促进勃起(生育)、促进学习、增进食欲等。迄今为止，人们一直 在对NOS酶活性的抑制剂进朽H验以用于防止炎症和组织损伤，这一点 应归因于生命体中大量出现的NO。然而，人们一直没有从通过促进NOS 的酶活性和适量产生NO来展现出对生命体的各种保护作用出发，以对 NOS (特别是cNOS)的酶活性(或显量)的促进进行;险验.
现在已发现NO是一种骨细胞活性的重要局部介体。作用于骨的机 械力的改变会导致骨的适应性重塑。NO是成熟的骨组织上的触发适应性 响应的重要信号分子。
造骨细胞和破骨细胞均会产生NO和对NO产生响应；低剂量的NO 支持造骨细胞和破骨细胞功能，而高剂量的NO抑制造骨细胞和破骨细胞 功能。所有三种类型的NOS均涉及骨组织的发展和体内稳态。由eNOS和 nNOS进行的基础的低水平NO合成将分别刺激造骨细胞和破骨细胞，并 且是实现它们的功能所必不可少的。缺少eNOS将导致骨形成和骨体积的
这一响应是造骨细胞进行重塑部位所必需的。另一方面，nNOS缺乏则表 现出有缺陷的骨更新。
较高浓度的外源性NO将通过抑制破骨细胞的形成和活性而抑制骨 的再吸收。
考虑到这些因素，本发明通过在植入物上使用NO洗脱涂层而提供 了出乎意料的植入物的骨整合效果。
近年来，研究一直针对的是那些在与水接触时能够释放出 一氧化氮 的聚合物。这类聚合物例如可以是聚环亚胺烷，如L-PEI(线性聚乙烯 亚胺)和B-PEI (支链聚乙烯亚胺)，这类聚合物的优点是具有生物相容 性。
应用于本发明实施方式中的聚合物可通过电纺丝、空气纺丝、气纺 丝、湿式纺丝、干式纺丝、熔融纺丝或者是凝胶纺丝制造。电纺丝是使 悬浮的聚合物带电的一种工艺。在特征的电压下，响应于所加电压与喷嘴 所带电荷相互作用所产生的张力， 一股细的喷射而出的聚合物会从表面释 放出来。这种方法会产生一束聚合物纤维，如纳米纤维。聚合物纤维的喷 射可朝着需处理的表面进行。
此外，美国专利US 6,382,526、 US 6,520,425和US 6,695,992 ^>开了 用来生产这类聚合物纤维的方法和装置。这些技术通常是基于可形成纤 维的液体和/或溶液的气流纺丝，在纤维成形工业中也叫^L空气纺丝。气流 纺丝适合于生产根据本发明的某些实施方式的装置。
在本发明的一实施方式中，NO洗脱聚合物是电纺丝到植入物上。植 入物在不同的实施方式中例如可以是暂时性的，永久的，或可生物降解的 植入物。暂时性的植入物是那些在一定植入时间后移除的植入物。例如， 如图1所示， 一种已知的装置1包括螺丝钉和/或板，其固定在穿过骨折部 位的骨折的骨上。然而，该装置是在装置1植入后一段时间才涂上洗脱NO的。因此，该装置增进了骨整合，并且骨折的骨愈合得比如没有这一涂层 的装置1更快。在至少部分愈合完成后，例如当骨折的愈合已足够稳定时， 可通过手术移除暂时性的装置1。替代的可生物降解的植入物的实施方式 具有通过生物方式而安全及迅速地降解为天然的原材料并从身体的植入 处消失。在后者的情况下，在植入后一定时间内涂布的洗脱NO同样也是 可生物降解的或至少是可生物相容的。
根据本发明的一实施方式的植入物为一整形外科的植入物，例如(i)
髋关节，(ii)用于将骨碎片，骨片，或骨的各部分连接或附着在一起的螺
丝钉，中空的螺丝钉，钉子，髓内钉，和板，(m)外部固定器，(iv)用于治
疗脊骨的退行性不稳定，骨折，肺瘤，和变形的植入物，(v)用于骨折治
疗，以及下顎骨，脸中部，或颅骨的重建，和畸形矫正的颅骨上颌面的植 入物。
在其他实施方式中，植入物可从以下组中选择1)牙科植入物和密 封帽，它们在假牙安装到钛螺丝钉上前暂时地放置在如钛螺丝钉上，2)内 部和外部伤口闭合，3)整容外科，4)重建性外科，5)引线，6)心脏外科， 例如心脏瓣膜外科，7)动脉瘤夹，8)耳植入物，例如在感染时可通过耳 膜的引流管，9)输注系统，例如抑制细胞的输注系统，10)造口术系统， 以及ll)撕裂通道的才直入物。
如上所述，在植入物用NO洗脱聚合物涂布后，植入物可安装、放 置、或应用于需要移植的区域。当涂布后的植入物就位并与植入了该植入 物的身体内不可避免的湿气或水接触时，植入物涂层中的NO洗脱聚合物 开始洗脱出NO。
在本发明的另一实施方式中，植入物是部分地用NO洗脱聚合物覆 盖。该实施方式例如可用于植入物仅有一部分位于受治疗者体内的情况， 例如用于将头、脊推骨、或膝盖定位的固定装置，这些装置的位置由于某 些原因需要在治愈过程中进行调整。当然，本发明的范围也包括这些情况 中具有NO洗脱涂层的整体植入物，但更经济的是仅覆盖与受治疗者接触 的部分，即目标区i或。然后，NO的洗脱带来了抗病毒，抗真菌，和抗细菌效果，并促进了 植入物的骨整合，目标区域的骨愈合，骨生长，和伤口愈合。
在控制和调节从一氧化氮洗脱聚合物中的一氧化氮的洗脱有三个重
要的因素如何使质子供体与一氧化氮洗脱聚合物，如与二醇二氮稀翁如 何快速地进行接触； 一氧化氮洗脱聚合物周围的酸度；以及一氧化氮洗脱 聚合物周围的环境温度(高温有利于一氧化氮的洗脱)。
在一实施方式中，NO洗脱聚合物与载体材料如另 一种聚合物或其他 聚合物共纺到植入物上。这里，"共纺"在本文叙述中的含义应理解为与NO 洗脱聚合一起以聚合物混合物的形式进行空气纺丝，电纺丝，湿式纺丝， 干式纺丝，空气紡丝，熔融纺丝，或凝胶纺丝。这种/这些其他聚合物可例 如从以下组中选取聚乙烯、聚丙烯、聚丙烯腈、聚氨酯、聚醋酸乙烯酯、 聚乳酸、淀;除、纤维素、聚羟基脂肪酸酯、聚酯、聚已内酯、聚乙烯醇、 聚苯乙烯、聚醚、聚碳酸酯、聚酰胺、聚丙烯酸、羧曱基纤维素(CMC)、 蛋白质基聚合物、明胶、可生物降解的聚合物、棉、和乳胶，或者是它们 的任意组合。
在本发明的一个实施方式中， 一氧化氮洗脱聚合物如L-PEI-NO与载 体聚合物混合从而降低或延长一氧化氮洗脱的速度。此外，在另一实施例 中，该一氧化氮洗脱聚合物还可与多种载体聚合物混合，由此根据特定的 需要造出适合的洗脱或释放。这种需要例如可以是当一氧化氮洗脱聚合 物的周围是憎水时在第一时间段的慢速释放；以及当一氧化氮洗脱聚合物 的周围变成亲水时在第二时间段的快速释放。这一点例如可利用能生物降 解的聚合物来实现，由此在第一时间段获得低速的释放，之后当憎水聚合 物溶解时，由亲水聚合物提供快速释放的一氧化氮。这样，采用更为憎水 的载体聚合物会得到更慢释放的 一氧化氮，因为活化质子供体如水或体液 会以更慢的速度穿透载体聚合物。另一方面，亲水聚合物的作用正好相反。 亲水聚合物的一个例子是聚环氧乙烷，憎水聚合物的一个例子就是聚苯乙 烯。这些载体聚合物可与一氧化氮洗脱聚合物混合，然后电纺丝成合适的 纤维。本领域技术人员均知道其它可实现同样的功能的聚合物。图4展示 了两种不同聚合物混合物的两条释放曲线(NO浓度与时间)； 一条是在酸性环境下混合有亲水载体聚合物的一氧化氮洗脱聚合物(A),另一条是在 中性环境下混合有憎水载体聚合物的一氧化氮洗脱聚合物(B )。
在一实施方式中，该载体聚合物由另一种具有憎水或亲水特性的材 料来代替。因此，术语"载体材料"在本文应理解为包括载体聚合物以及其 它具有亲水或憎水特性的材料。
在本发明的另一实施方式中，由一氧化氮洗脱聚合物如L-PEI-NO洗 脱一氧化氮的操作会受到质子存在的影响。这就意味着环境的酸性越强， 一氧化氮洗脱得越快。用酸性流体如抗坏血酸溶液活化一氧化氮洗脱聚合 物，或者是一氧化氮洗脱聚合物与载体材料的混合物可以加速一氧化氮的 洗脱。
上述的载体聚合物和载体材料除了能够调节一氧化氮的洗脱之外还 能影响到其它的特性。该特性的 一例是机械强度。
对于载体聚合物或载体材料来说，在本发明的所有实施例中，NO洗 脱聚合物均能掺入到这些材料中，或者与它们一起纺丝，或者纺丝到这些 材料的表面上。其中的纺丝包括电纺丝、气纺丝、干式纺丝、湿式纺丝、 熔融纺丝以及凝胶纺丝。这样，就能制造出聚合物混合物纤维，该纤维中 包括有一氧化氮洗脱聚合物和载体聚合物，或者是载体材料，其具有预先 确定的一氧化氮的释放特性。这些特性可根据不同的应用进行调整，从而 具有不同的洗脱曲线。
美国专利US 5,770,645中给出了另一类NO洗脱聚合物的例子，其 中，该聚合物在每1200原子质量单元的聚合物中至少衍生出 一个-NOx基， 其中的x为l或2。其中一例是S-亚硝酰基的聚合物，其由聚硫醇盐的聚 合物与亚硝酰基制剂在适于亚硝酰化自由的硫醇基的条件下经反应制得。
Akron大学开发出了 NO洗脱的L-PEI分子，其能纳米纺丝到那些永 久性植入体内的医用装置，如移植物的表面，显示出对康复过程的明显改 善，并且在植入这些装置时减少了炎症的发生。在美国专利US 6,737,447 中公开了一种用于医用装置的涂层，其采用线性聚(乙烯亚胺)-二醇二氮 烯翁的纳米纤维来输送一氧化氮。线性聚(乙烯亚胺)-二醇二氮烯翁能够 以可控的方式释放出一氧化氮(NO)。然而，在美国专利US 6,737,447中"可控的"仅仅是在一段时间内一氧 化氮>^人涂层中可控地释》文出来。因此，在US 6,737,447中"可控的"的意思 不同于本发明"调节，，的意思。在本发明中"调节或可控"是指能够改变一氧 化氮的洗脱从而获得不同的洗脱曲线。
包括O-亚硝酰基的聚合物也有可能是一种一氧化氮洗脱聚合物。因 此，在本发明的一种实施方式中， 一氧化氮洗脱聚合物包含二醇二氮烯翁 基、S-亚硝酰基和O-亚硝酰基，或者是它们的任意组合。
在本发明的另 一种实施方式中，所述一氧化氮洗脱聚合物是一种聚 (烷基亚胺)-二醇二氮烯翁，如L-PEI-NO (线性聚(乙烯亚胺)二醇二氮 烯翁)，这里所述一氧化氮洗脱聚合物通过二醇二氮烯翁基载入一氧化氮， 并且其使一氧化氮释放到治疗部位。
其它一些合适的一氧化氮洗脱聚合物的例子均选自于下面的材料 氨基纤维素、氨基右旋糖酐、壳聚糖、氨化壳聚糖、聚乙烯亚胺、PEI纤 维素、聚丙烯亚胺、聚丁埽亚胺、聚氨酯、聚(丁二醇spemiate)、聚(碳 酸亚氨)、多肽、羧曱基纤维素(CMC)、聚苯乙烯、聚氯乙烯以及聚二 曱基硅氧烷，或者是它们的组合，上述聚合物接枝到惰性主链上，如多糖 主链或者是纤维素的主链上。
在本发明的另 一个实施方式中，该一氧化氮洗脱聚合物可以是O-衍 生的聚合物。这类聚合物通常需要酶的反应才能释放出 一氧化氮。
换句话说，那些适用作一氧化氮洗脱聚合物是那些含有一个仲胺基 (^N-H)的聚合物，如L-PEI,或者是含有一个仲胺基(=N-H)作为侧基 的聚合物，如氨基纤维素。
该一氧化氮洗脱聚合物可如前所述包括仲胺，其或者是在主链中或 者是作为侧基。这样能得到更好的一氧化氮洗脱聚合物。该仲胺应带有很 强的负电荷从而更易于负载上一氧化氮。如果仲胺旁边有一个配体，如在 氮原子旁边的一个原子如碳原子上，其比氮(N)具有更高的电负性，那 么就很难使聚合物负载上一氧化氮。另一方面，如果仲胺旁边有一个正电 配体，例如在氮原子旁边的一个原子如碳原子上，那么胺的电负性会增加， 从而能够增加一氧化氮洗脱聚合物负载一氧化氮的可能性。在本发明的一实施方式中，该一氧化氮聚合物可由盐来稳定。由于 一氧化氮洗脱基如二醇二氮烯翁族，通常带负电，因此阳抗衡离子，如阳 离子可用来稳定一氧化氮洗脱基。该阳离子例如可选自于下面这一组离
子 一种选自于周期表中族1或族2的阳离子，如Na+, K+， Li+, Be2+， Ca2+, Mg2+, Ba",和/或Sr2+。同一氧化氮洗脱聚合物的不同盐具有不同的特性。 因此，可出于不同的目的而选择出合适的盐(或阳离子)。阳离子稳定聚 合物例如可以是L-PEI-NO-Na，即用钠稳定的L-PEI 二醇二氮烯翁，以及 L-PEI-NO-Ca,即用钙稳定的L-PEI 二醇二氮烯翁。
本发明的另一实施方式包括将一氧化氮洗脱聚合物或者是一氧化 氮洗脱聚合物与载体材料的混合物与吸收剂进行混合。该实施方式的优点 是 一氧化氮的洗脱更快，这是因为聚合物，或者是聚合物的混合物，通 过吸收剂能够更快地吸收活化流体如水或体液。在一示例中，将80%( w/w) 的吸收剂与一氧化氮洗脱聚合物或者是一氧化氮洗脱聚合物与载体材料 的混合物进行混合，在另一个实施例中，将10到50% (w/w)的吸收剂与 一氧化氮洗脱聚合物或者是一氧化氮洗脱聚合物与载体材料的混合物进 行混合。
由于一氧化氮的释放是由质子供体如水活化的，因此其优点就是能 将一氧化氮洗脱聚合物或者是一氧化氮洗脱聚合物与载体材料的混合物 与所述质子供体保持接触。如果指示需要一氧化氮的洗脱在长时间内进 行，那么较好的系统是能够使质子供体与一氧化氮洗脱聚合物或者是一氧 化氮洗脱聚合物与载体材料的混合物保持接触的系统。因此，在本发明的 另一个实施方式中， 一氧化氮的洗脱可通过吸收剂的加入来调节。其中的 吸收剂吸收质子供体，如水，并使质子供体与一氧化氮洗脱聚合物在长期 间内始终保持紧密接触。所述吸收剂可选自下面的一组材料聚丙烯酸酯、 聚环氧乙烷、羧曱基纤维素、微晶纤维素、棉、和淀粉。该吸收剂还可用 作填充剂。此时，所述填充剂可向一氧化氮洗脱聚合物或者是所述一氧化 氮洗脱聚合物与载体材料的混合物提供所需的结构。
在另一实施方式中，如上所述，NO洗脱聚合物被研磨或碾磨成纳米 颗粒或微球。这些纳米颗粒或微球然后用传统方法涂覆在植入物上。这些 方法是本领域技术人员熟知的，例如用不溶于体内环境的胶的植入物进行胶粘。也可以将NO洗脱聚合物的纤维，纳米颗粒，或微球与其他聚合物
混合或装入胶囊，这些其他聚合物如聚乙烯、聚丙烯、聚丙烯腈、聚氨
酯、聚醋酸乙烯酯、聚乳酸、淀粉、纤维素、聚羟基脂肪酸酯、聚酯、聚 已内酯、聚乙烯醇、聚苯乙烯、聚醚、聚碳酸酯、聚酰胺、聚丙烯酸、羧
甲基纤维素(CMC)、蛋白质基聚合物、明胶、可生物降解的聚合物、棉、 和乳胶，或者是它们的任意组合。根据该实施方式，当NO洗脱聚合物的 纤维，纳米颗粒，或微球与植入区域内的湿气或水接触，开始洗脱出NO， 并获得抗病毒，抗真菌，以及抗细菌效果。本实施方式展示出通过混合其 势。、" 、/ ' " 、'日 … '^
在本发明的叙述中，术语"胶囊化"意指将一氧化氮洗脱聚合物固定在 三维基质中，例如泡沫、膜、无纺垫或纳米纤维、纤维、其它的能够固定 NO洗脱聚合物的材料中，或者将一氧化氮洗脱聚合物封装到任何适意的 材料中。
在一实施方式中， 一氧化氮洗脱聚合物，例如粉末、纳米颗粒或微 球可掺入到泡沫中。该泡沫可具有开放的单元结构，其有利于将质子给体 传输给一氧化氮洗脱聚合物。该泡沫可以是由任何适合的聚合物制成，例 如聚乙烯、聚丙烯、聚丙烯腈、聚氨酯、聚醋酸乙烯酯、聚乳酸、淀粉、 纤维素、聚羟基脂肪酸酯、聚酯、聚已内酯、聚乙烯醇、聚苯乙烯、聚醚、 聚碳酸酯、聚酰胺、聚丙烯酸、羧甲基纤维素(CMC)、蛋白质基聚合物、 明胶、可生物降解的聚合物、棉、和乳胶，或者是它们的任意组合。然后 将该泡沫涂覆在装置上，以获得改进的骨整合。
在另一实施方式中，NO洗脱聚合物可掺入到另一种适合的聚合物 (聚乙烯、聚丙烯、聚丙烯腈、聚氨酯、聚醋酸乙烯酯、聚乳酸、淀粉、 纤维素、聚羟基脂肪酸酯、聚酯、聚已内酯、聚乙烯醇、聚苯乙烯、聚醚、 聚碳酸酯、聚酰胺、聚烯烃、聚丙烯酸、羧曱基纤维素(CMC)、蛋白质 基聚合物、明胶、可生物降解的聚合物、棉、和乳胶，或者是它们的任意 组合)的膜中，然后在上述限制条件下再将该膜胶粘到植入物上。当这 些含有NO洗脱聚合物的膜与植入区域的湿气或水接触时，开始洗脱出NO，并获得抗病毒，抗真菌，以及抗细菌以及促进植入物的骨整合，骨愈 合，骨生长，和伤口愈合的效果。
在另 一实施方式中，上述纳米颗粒或微球可掺入到可溶解的膜中， 并在植入区域发生分解，从而当可溶解的膜与于植入区域的湿气或水分接
触时，NO释放到感兴趣的部位。
该装置从所述洗脱聚合物中洗脱出的治疗剂量的一氧化氮(NO)在 0.001到5000ppm之间，例如0.01到3000 ppm,例如O.l到1000 ppm, 例如1， 2， 3， 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13， 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25， 26, 27， 28, 29, 30， 31， 32， 33， 34， 35, 36， 37， 38， 39, 40， 41， 42, 43， 44, 45， 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52， 53, 54, 55, 56, 57， 58， 59, 60, 61， 62， 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71， 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80， 81， 82， 83， 84, 85， 86, 87，88，89,90 91，92,93,94，95,96，97,98,99，或100ppm。浓度是根据在 何处测量而改变。如果是在靠近实际的NO洗脱聚合物的地方测量，则浓 度可高达数千ppm，如果浓度是在组织内部测量，则通常非常地低，例如 在1到1000ppm之间。
涂层中的NO洗脱聚合物可与银结合，如经水活化的(hydroactivated) 银。在装置中掺入银额外强化了抗微生物和抗病毒效果。优选的，该银可 以以银离子的形式从装置中释放出来。将银结合到装置中具有许多优点。 其中一个优点是银能使装置自身免受细菌或病毒的影响，同时一氧化氮洗 脱聚合物将治疗剂量的一氧化氮释放到目标部位处。
本发明的另 一个实施方式中，NO洗脱涂层用作药物洗脱植入物的强 化剂，药物洗脱植入物例如药物，维生素，烟碱，硝化甘油，非甾族抗炎 药(NSAID),例如双氯芬酸，异丁苯丙酸，阿斯匹林，曱氧萘丙酸，COX-2 抑制剂，三水杨酸胆碱^;, 二氟苯水杨酸，双水杨酯，苯氧苯丙酸，氟 联苯丙酸，酮丙酸，恶丙溱，茚曱新，苏灵大，甲苯酰吡酸，美洛昔康， 吡氧噻嗪，甲氯芬那酸盐，曱芬那酸，萘丁美酮，etoda!ac，酮咯酸，塞来 考昔，伐地考昔和罗非昔布；类固醇，例如可的松，强的松，曱泼尼龙， 氢化波尼松，维生素D,雌激素，胆固醇，氯地米松，氟尼缩松，氟替卡 松，氟羟氢化泼尼松，地索奈德，氯倍他索，alclometasoie，去羟米松， 倍他米松，氯氟松和地塞米松；疼痛緩解剂，例如美林，复得健，曱氧基曱基萘乙酸，利多卡因和丙胺卡因；以及其它物质，例如硫酸茚地那韦， 非那甾胺，阿瑞匹坦，孟鲁司特钠，阿仑膦酸钠，罗非昔布，苯曱酸利扎 曲普坦，辛伐他丁，非那甾胺，依泽替米贝，醋酸卡泊芬净，厄他培南钠， 盐酸杜塞酰胺，马来酸瘗吗洛尔，氯沙坦钾和双氧克尿塞等。该实施方式 展示的涂层的优点是将有益的两种治疗组合在一项治疗中。
该装置可通过如电纺丝如L-PET而制造。然后在L-PEI上施加特征 电压，L-PEI精细喷出形成一束L-PEI聚合物纤维。聚合物纤维的喷射可 朝着需处理的表面进行。需处理的表面例如可以是任何一种适于本装置的 材料。然后将L-PEI的电纺丝纤维附着到所述材料上，并在本发明装置上 形成一L-PEI涂层/层。
当然还能将其它的NO洗脱聚合根据以上的描述进行电纺丝到植入 物上，这些依然在本发明后附权利要求所限定的范围之内。
在一实施方式中，用于涂层中的NO洗脱聚合物还可通过电纺丝而 获得纯的NO洗脱聚合物纤维。
将所述NO洗脱聚合物在植入物上进行气流纺丝、空气纺丝、湿式 纺丝、干式纺丝、熔融纺丝以及凝胶纺丝也在本发明的保护范围之内。
该制造方法的优点是，NO洗脱聚合物纤维或微小颗粒与覆盖了涂层 的区域的大面积接触，对NO洗脱聚合物的有效利用，并且是一种低廉的 涂布装置的方法。
本发明可以任何适合的形式实施。本发明的实施方式的部件和构件 可采用任意一种合适的方式在物理上、功能上以及逻辑上实现。实际上， 该功能可实现于一个单元中，多个单元中或者是作为其它功能单元的一部 分。
尽管本发明是参照特定的实施方式进行描述，但本领域技术人员均 清楚这些实施方式并非形成限定。此外，本发明的保护范围仅由其权利要 求来限定。同时，上述特定实施例之外的其它实施例同样可能落在权利要 求的保护范围之内。
在权利要求中，术语"包括/包含"并不排除其它部件或步骤的存在。 此外，尽管是单独列出，但也可实现多个装置、部件或方法步骤。此外，尽管不同的权利要求中包括有不同的特征，但这些特征也可组合起来，不 同权利要求中包括的内容并不意味着特征的组合不可能和/或不好。此外， 单项引用并不排除多项引用。术语"一"、"第一"、"第二"等并不排除多个 的情况。权利要求中的附图标记仅用来澄清实施例，其不构成对权利要求 的任何限定。
权利要求
1.一种植入物的涂层，所述植入物经设置为植入于植入区域内/上，该涂层包含一氧化氮洗脱聚合物，其经设置能洗脱出一氧化氮(NO)以获得抗病毒，抗真菌，以及抗细菌效果，并经设置在所述植入区域能促进植入物的骨整合，骨愈合，骨生长，以及伤口愈合，其中，所述涂层至少部分地覆盖在所述植入物上，其特征在于所述一氧化氮(NO)洗脱聚合物掺入到载体材料中，这样所述载体材料在使用时调节和控制所述治疗剂量的一氧化氮(NO)的洗脱。
2. 权利要求1的涂层，其中，所述一氧化氮的洗脱经选择而支持破 骨细胞和造骨细胞功能。
3. 权利要求1的涂层，其中，所述一氧化氮(NO)洗脱聚合物包括 二醇二氮烯翁基、S-亚硝酰基、和O-亚硝酰基，或者是它们的任意组合。
4. 权利要求1的涂层，其中，所述一氧化氮(NO)洗脱聚合物是 L-PEI (线性聚乙烯亚胺)，其通过所述二醇二氮烯翁基、S-亚硝酰基和O-亚硝酰基，或者它们的任意组合载入一氧化氮(NO),并经设置而在人或 动物的体内或体表的植入区域释放出一氧化氮(NO)。
5. 权利要求1的涂层，其中，所述一氧化氮洗脱聚合物是选自包括 以下材料的组氨基纤维素、氛基右旋糖酐、壳聚糖、氨化壳聚糖、聚乙 烯亚胺、PEI纤维素、聚丙烯亚胺、聚丁烯亚胺、聚氨酯、聚(丁二醇 spemmte)、聚(碳酸亚氨)、多肽、羧甲基纤维素(CMC )、聚苯乙烯、聚 氯乙烯以及聚二甲基硅氧烷，或者是它们的组合，上述聚合物接枝到惰性 主链上，如多糖主链或者是纤维素的主链上。
6. 权利要求1的涂层，其中，所述涂层在质子供体作用下至少可部 分分解。
7. 权利要求l的涂层，其中，所述聚合物是纳米颗粒或樣￡球的形式。
8. 权利要求7的涂层，其中，所述纳米颗粒或微球装入适当材料形成的胶嚢中，这些载体材料如聚乙烯、聚丙烯、聚丙烯腈、聚氨酯、聚醋酸乙烯酯、聚乳酸、淀粉、纤维素、聚羟基脂肪酸酯、聚酯、聚已内酯、 聚乙烯醇、聚苯乙烯、聚醚、聚碳酸酯、聚酰胺、聚丙烯酸、羧曱基纤维素(CMC)、蛋白质基聚合物、明胶、可生物降解的聚合物、棉、聚烯烃、 和乳胶，或者是它们的任意组合。
9. 权利要求1的涂层，其中，所述载体材料选自包含以下物质的组 聚乙烯、聚丙烯、聚丙烯腈、聚氨酯、聚醋酸乙烯酯、聚乳酸、淀粉、纤 维素、聚羟基脂肪酸酯、聚酯、聚已内酯、聚乙烯醇、聚苯乙烯、聚醚、 聚碳酸酯、聚酰胺、聚丙烯酸、羧甲基纤维素(CMC)、蛋白质基聚合物、 明胶、可生物降解的聚合物、棉、聚烯烃、和乳胶，或者是它们的任意组 合。
10. 权利要求l的涂层，其中，所述涂层包含银，其被设置成暴露于 所述区域。
11. 权利要求l的涂层，其中，所述涂层设置成为选自由药物、维生 素，烟碱，硝化甘油，非甾族抗炎药、类固醇、和/或疼痛緩解剂组成的组 中的其它活性成分的强化剂。
12. 权利要求1的涂层，其中，所述一氧化氮洗脱聚合物包含一个在 主链上的仲胺，或一个作为侧基的仲胺。
13. 权利要求12的涂层，其中， 一正的配体位于与仲胺相邻的原子上。
14. 权利要求1或9的涂层，包括一吸收剂。
15. 权利要求14的涂层，其中，所迷吸收剂选自含有聚丙烯酸酯、 聚环氧乙烷、羧甲基纤维素(CMC)、微晶纤维素、棉、或淀粉、或它们的 任意组合的组。
16. 权利要求l、 9、或14的涂层，其包括阳离子，所述阳离子稳定 一氧化氮洗脱聚合物。
17. 权利要求16的涂层，其中，所述阳离子选自包含Na+, K+, Li+, Be2+ Ca2+, Mg2+， Ba",和/或S一+，或它们的任意组合的组。
18. —种植入物，其包含权利要求1的涂层。
19. 权利要求18的植入物，其中，所述植入物为整形外科的植入物， 例如(i)髋关节，(ii)用于将骨碎片，骨片，或骨的各部分连接或附着在一 起的螺丝钉，中空的螺丝钉，钉子，髓内钉，和板，(iii)外部固定器，(iv) 用于治疗脊骨的退行性不稳定，骨折，肿瘤，和变形的植入物，(v)用于 骨折治疗，下颚骨，脸中部，或颅骨的重建，和畸形矫正的颅骨上颌面的 植入物。
20. 权利要求18或19的植入物，其中，所述植入物选自以下的组 (i)牙科植入物和密封帽，它们在假牙安装到钛螺丝钉上前暂时地放置在钛 螺丝钉上，(ii)内部和外部伤口闭合，(m)整容外科，(iv)重建性外科， (v)引线，(vi)心脏外科，例如心脏瓣膜外科，(vii)动脉瘤夹，(viii)耳植 入物，如在感染时可通过耳膜的引流管，(ix)输注系统，例如抑制细胞的 输注系统，(x)造口术系统，以及(xi)撕裂通道的植入物。
21. 权利要求18的植入物的套件，其中，所述植入物包含权利要求 1的涂层。
22. 权利要求21的套件，其中，所述套件包括用于将骨碎片，骨片， 或骨的各部分连接或附着在一起的螺丝钉和板。
23. 权利要求21的套件，其中，所述套件包括暂时性的植入物，可 生物降解的和/或非生物降解的植入物。
24. —种将权利要求1的涂层涂布于权利要求11的植入物上的方法，包括选择多个一氧化氮洗脱聚合物颗粒，优选纳米纤维，纳米颗粒或微 球以及载体材料，以及将所迷一氧化氮洗脱颗粒和载体材料作为涂层在所述植入物上展开，其中，所述展开包括电纺丝、空气纺丝、气流纺丝、湿式纺丝、干 式纺丝、熔融纺丝或凝胶纺丝所述颗粒。
25. —种用于制造权利要求18的植入物的方法，包括 选择一氧化氮(NO)洗脱聚合物，其被设置成在使用时洗脱出治疗剂量的一氧化氮(NO)，选择载体材料，该载体材料被设置成调节和控制所述治疗剂量的一氧化氮(NO)在植入物使用中的洗脱，从而获得抗病毒，抗真菌，以及抗细菌效果，并在其植入区域促进植入物的骨整合，骨愈合，骨生长，以及 伤口愈合，将NO-洗脱聚合物和所述载体材料掺入成一氧化氮(NO )洗脱材料， 这样所述载体材料在用于所述装置时调节和控制所述治疗剂量的一氧化 氮(NO)的洗脱，以及将所述一氧化氮洗脱材料作为涂层在所述植入物上至少部分地展 开，当所述NO洗脱聚合物在使用中洗脱出一氧化氮(NO)时，这样的植入 物经设置而将植入区域暴露于所述一氧化氮。
26. 一又利要求25的制造方法，其中，所述展开包括电纺丝、空气纺丝、气纺丝、湿式纺丝、干式 纺丝、熔融紡丝以及凝胶纺丝NO洗脱聚合物。
27. 权利要求25或26的制造方法，其中，所述选择所述一氧化氮 (NO)洗脱聚合物包括选择多个一氧化氮(NO)洗脱聚合物颗粒，优选为纳米纤维，纳米颗粒或樣&求。
28. 权利要求25或26的制造方法，其中，所述将NO洗脱聚合物和 所述载体材料掺入包括将所述NO洗脱聚合物掺入到所述载体材料中，将 所述NO洗脱聚合物与所述载体材料一同纺丝，或将所述NO洗脱聚合物 纺丝到所述载体材料之上，从而预先确定所述植入物的一氧化氮洗脱特 性。
29. 权利要求25的制造方法，进一步包括将银掺入到所述装置中。
30. —氧化氮(NO)洗脱聚合物在制造植入物涂层中的应用，所述植入 物用于在植入区域之内/之上植入，其中，一氧化氮被加载到所述涂层中，该涂层被使用在所述植入区域之内/ 之上时从所述洗脱聚合物洗脱出无毒性剂量的一氧化氮(NO),从而在所述 植入区域获得抗病毒，抗真菌，以及抗细菌效果，并促进植入物的骨整合， 骨愈合，骨生长，以及伤口愈合。
31. 权利要求30的应用，其中，所述无毒性剂量是0.001到5000 ppm,例如0.01到3000 ppm,例如0.1到1000 ppm，例如1， 2, 3， 4, 5, 6, 7, 8， 9, 10, 11, 12， 13， 14, 15， 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24， 25, 26, 27, 28， 29， 30， 31， 32， 33， 34， 35， 36， 37, 38, 39, 40， 41， 42, 43, 44, 45, 46， 47, 48, 49， 50, 51， 52， 53, 54， 55, 56, 57, 58, 59， 60, 61， 62, 63， 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70， 71， 72, 73, 74, 75, 76, 77， 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87， 88, 89, 90 91， 92, 93, 94, 95,96,97,98,99，或100ppm。
全文摘要
提供了一种植入物上的涂层，所述植入物植入于植入区域之内/之上。该涂层包括一氧化氮(NO)，用于获得抗病毒，抗真菌，和抗细菌效果，并促进在所述植入区域的植入物的骨整合，骨愈合，骨生长，和伤口愈合。一氧化氮(NO)洗脱聚合物掺入到载体材料中，这样所述载体材料在使用时调节和控制所述治疗剂量的一氧化氮(NO)的洗脱。还提供了一种包含所述涂层的植入物和植入物套件。并且，还揭露了用于制造所述植入物的方法。
文档编号A61L27/54GK101287505SQ200680032253
公开日2008年10月15日 申请日期2006年2月13日 优先权日2005年9月9日
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