专利名称：：一种治疗上焦湿热、头晕头痛、耳聋耳鸣、耳内流脓的药物及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种治疗上焦湿热、头晕头痛、耳聋耳鸣、耳内流脓的药物及其制备方法。技术背景三焦辩证是古代医家在长期临床实践中所创立的辩证方法，在实际应用中，对于温病及某些内伤杂病，有其独特的优点。其中，上焦是指手太阴肺经及手厥阴心包经，在解剖学上多指头面五官及心肺病变。上焦湿热证则可表现为头晕头痛、耳鸣、耳聋、耳内流脓，而且湿性粘腻，为病则缠绵难愈。所以，研制治疗上焦湿热证的有效药物显得十分重要和迫切。目前，西医治疗上焦湿热型的头晕头痛、耳鸣、耳聋、耳内流脓一般以抗炎、扩血管、以及营养脑细胞治疗为主，采用全身与局部给药相结合的方法，疗效欠佳。且对于不明原因的更是束手无策，而祖国医学在此却有其独特的优势，能在辩证的基础上合理用药，往往能收到事半功倍的效果。
发明内容本发明的目的是提供一种治疗上焦湿热、头晕头痛、耳聋耳鸣、耳内流脓的药物及其制备方法，具有清肝泻火、利湿通窍的功能，疗效确切，毒副作用小，能够长期服用。本发明的解决方案是基于祖国医学对耳聋耳鸣、耳内流脓及其合并症发病机理的认识及治疗原则，参考现代药理研究成就，按中医理论组方而成。使其发挥清肝泻火、利湿通窍之功效。本发明药物是由下列组份制成(用量为重量份)龙胆5661黄苳5661地黄5661泽湾5661川木通5661栀子5661当归5661甘草5661九节菖蒲5661羚羊角2.64。本发明药物的最佳重量(份)配比是龙胆59.5黄芩59.5地黄59.5泽湾59.5川木通59.5栀子59.5当归59.5甘草59.5九节菖蒲59.5羚羊角3.1。将上述各组份制成本发明药物的生产方法为以上十味，先将羚羊角镑丝，用羚羊角重量30%的淀粉制成稀糊，与羚羊角丝拌匀，烘干，再与龙胆等九味混合，粉碎成细粉，过100目筛，钴60灭菌，加淀粉适量，制粒，干燥，整粒后加硬脂酸镁适量，混匀，压制成1000片，包薄膜衣，即得，每片重0.54g。其中钴60照射剂量为3000戈瑞，照射时间为34小时。其中加入淀粉量为药粉量的3.8%9%，硬脂酸镁用量为药粉量的0.2%0.6%。处方中龙胆大苦大寒，上泻肝胆实火，下清下焦湿热，为本方泻火除湿两擅其功的君药。黄芩、栀子具有苦寒泻火之功，在本方配伍龙胆，为臣药。泽泻、川木通清热利湿，使湿热从水道排出。肝主藏血，肝经有热，本易耗伤阴血，加用苦寒燥湿，再耗其阴，故用地黄、当归滋阴养血，以使标本兼顾。羚羊角凉血清热，菖蒲清利头目以对症下药。共为佐药。甘草缓和药性，调和诸药，为使药。综观全方，火降热清，清浊分清，则循经所发诸证乃可相应而愈。为表明本发明生产工艺的优点，以下分别从研究资料、辅料来源及质量标准加以详细论述1、剂型选择原剂型为蜜丸(收载于部颁《中药成方制剂》第13册WS3-B-2504-97项下)，大蜜丸中加入了大量的炼蜜，既增加了服用量，又不适宜糖尿病等特殊病人长期服用，且易受微生物污染。为了改善其临床应用条件，提高产品质量，我们将大蜜丸改成薄膜衣片，不仅保持了临床疗效，克服了大蜜丸的缺点，而且使药物不受空气中湿气、氧气等作用，增加了稳定性，并掩盖了不良气味，故将其改成薄膜衣片。2、工艺优选原丸剂成型前工艺方中十味，先将羚羊角镑丝，用羚羊角重量30%的淀粉制成稀糊，与羚羊角丝拌匀，烘干，再与龙胆等九味混合，粉碎成细粉，每100g粉末加150170g炼蜜，制成大蜜丸，即得。为了增加生产的可控性，提高产品质量，我们对其中具体工艺参数进行了细化优选。2.1、粉碎羚羊角丝与龙胆等药材混合，用高速粉碎机粉碎，过IOO目筛。2.2、钴60灭菌工艺的考察中药材中多含有蛋白质、糖类、脂类等营养性成分，致使微生物滋生，从而降低甚至破坏活性成分，影响药材疗效。钴60-Y射线照射灭菌法可在短时间内杀死微生物，被灭菌药材的温度变化只有23'C，对药材的有效成分几乎无影响。现拟通过在相同照射剂量下，选择不同照射时间，以细菌数、霉菌、酵母菌数为指标进行考察，结果见表l。表l钴60照射灭菌考察结果表照射剂量(戈瑞)照射时间(h)细菌数(个/g)霉菌、酵母菌数(个/g)30002860673000373<103000442<1030005<10<10由以上考察结果可知，钴60-Y射线以3000戈瑞照射剂量照射，细菌数、霉菌、酵母菌数均符合药典规定。为保证照射灭菌效果，又考虑到照射成本，故选择以钴60-Y射线，照射剂量3000戈瑞照射34小时为宜。通过以上细化优选，确定生产工艺为先将羚羊角镑丝，用羚羊角重量30%的淀粉制成稀糊，与羚羊角丝拌匀，烘干，再与龙胆等九味混合，粉碎，过IOO目筛，钴60灭菌。3、粉碎得粉率实验方法称取处方3倍量药材1615.8g，共5份，用万能高速粉碎机粉碎，分别称量出粉重量，计算出粉率，结果见表2。表2出粉率的确定项目12343药粉重量(g)1518.91525.31522.11520.01529.4出粉率(％)94.094.494.294.194.7按上述优选的制备工艺制备，结果五次实验药粉收率分别是94.0%、94.4%、94.2%、94.1%、94.7%,确定粉碎出粉率应不低于94.0%。4、成型工艺研究在片剂的成型工艺中，辅料一般分为稀释剂、粘合剂、崩解剂与润滑剂。本品制备工艺为全粉末直接压片，可省去稀释剂及崩解剂的加入，但药粉粘合性较差，故辅料主要考察加入粘合剂和润滑剂即可满足需要。在生产中，粘合剂主要应用淀粉浆，同时制出的片剂崩解性能好；润滑剂主要应用硬脂酸镁和滑石粉，现拟通过辅料的不同配比，以崩解度、硬度、重量差异和片面色泽等物理性状来优选工艺参数。粘合剂及润滑剂的考察粘合剂首选粘合性好，又有一定崩解作用的淀粉浆。润滑剂首选润滑性强，抗粘附性好的硬脂酸镁，以表3设计的辅料加入量进行试验，制备颗粒，压片，以片子的崩解度、硬度，重量差异为考察指标，按规定的方法进行测定，试验结果见表4。表3粘合剂与润滑剂加入量试验<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>表4不同比例辅料物理性状<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>由上表4可以看出，由于辅料加入量较少，故本试验在制成颗粒后及压片前加入辅料并未影响片子的表面色泽，均表面光洁，硬度也均适中。由崩解度，流动性及片重差异可以看出，崩解度均符合要求，随着硬脂酸镁量的逐渐增加，对其崩解稍有影响，但同时流动性增加，片重差异减少，综合考察确定5号辅料加入量，即加入淀粉为药粉量的6.11%，硬脂酸镁用量为O.39%，即可。5、包衣为了进一步防止本品吸潮，使药物不受空气中湿气，氧气等作用，增加稳定性，掩盖不良气味，便于服用，故对素片包薄膜衣。6、片重计算本品538.6g药材粉碎后得到507g细粉，淀粉用量为31g，硬脂酸镁用量为2.Og，总共为507+31十2二540g，一个处方制1000片。(日月艮2次，每次5片)为100日服量，每日分2次服，服用次数二100X2二200次，单服粒重=540+200=2.78，每次服5片，则片重二2.7g+5=0.54g。7、三批中试生产数据与检验结果根据以上优选工艺，三批中试样品在本厂生产，投料10倍处方量，对各批成品率，理化指标及黄芩苷含量进行考察，结果表明该制剂工艺稳定，适合于大生产，各数据见表5。表5三批中试生产数据表项目批号200301092003011020030111药材总量(kg)5.3865.3865.386干燥出粉率(％)94.094.294.1药材细粉量(kg)5.065.075.07淀粉用量(kg)0.310.310.31硬脂酸镁量(kg)0.020.020.02药粉总重量(kg)5.395.405.40成品率(％)98.598.498.4性状为薄膜衣片，为薄膜衣片，为薄膜衣片，除去包衣后显除去包衣后显除去包衣后显黄棕色；味苦黄棕色；味苦黄棕色；味苦重量差异符合规定符合规定符合规定崩解时限(《60min)303231微生物限度符合规定符合规定符合规定黄芩苷含量(mg/片)4.904.944.98黄芩药材中黄芩苷含量:(%)io.o9.89.98、辅料来源及质量标准8.1、淀粉本品生产用淀粉购自河北廊坊淀粉厂(符合中国药典2000年版二部，第780页。)8.2、硬脂酸镁本品生产用硬脂酸镁购自上海药用辅料厂(符合中国药典2000年版二部，第833页。)为表明本发明药物对上焦湿热、头晕头痛、耳聋耳鸣、耳内流脓的治疗效果，本发明经115例系统临床观察，其中治疗组86例，对照组29例，全部病例均符合入选标准，无退出、剔除病例。治疗组与对照组一般情况介绍如下年龄分布治疗组平均年龄32.5岁，对照组平均31.8岁。病程治疗组平均病程2.0天，对照组平均病程1.9天。两组患者在年龄、病程方面比较无显著性差异，两组患者具有可比性。服用方法治疗组口服耳聋片，5片/次，一日二次。对照组口服龙胆泻肝丸，8粒/次，一日三次。治疗时间为20天，临床实验结果如下表6。表6耳聋片与龙胆泻肝丸对照治疗耳聋临床疗效例数痊愈(％)好转(％)未愈(％)总有效率(％)治疗组865919890.69对照组291011872.41由上表可见，经统计学检验，二组疗效有显著性差异，说明耳聋片的疗效优于龙胆泻肝丸。86例患者治疗过程中未见药物不良反应，患者肝、肾功能无明显改变。综上所述，耳聋，为耳鼻喉科常见疾病，可发生于任何年龄，如果不及时治疗会导致久聋。纯中药制剂耳聋片，主要治疗肝火上炎型耳聋，经临床观察疗效显著，疗程短，服用方便，无毒副作用，且从根本上治疗疾病，能够明显恢复患者听力。并且与龙胆泻肝丸相比，耳聋片组明显优于龙胆泻肝丸组，故值得大力推广。具体实施例实施例1按下列配比称取原料(单位克)龙胆59.5黄苳59.5地黄59.5泽泻59.5川木通59.5栀子59.5当归59.5甘草59.5九节菖蒲59.5羚羊角3.1。制备方法以上十味，先将羚羊角镑丝，用羚羊角重量30%的淀粉制成稀糊，与羚羊角丝拌匀，烘干，再与龙胆等九味混合，粉碎成细粉，过IOO目筛，钴60灭菌，照射剂量为3000戈瑞，照射时间为3小时，按出粉率94.0%计算，得药粉507克，然后加入药粉量6.11%的淀粉31克，制粒，干燥，整粒后加入药粉量0.39%的硬脂酸镁2.0克，混匀，压制成1000片，包薄膜衣，即得，每片重0.54克。实施例2按下列配比称取原料(单位克)龙胆61黄苳61地黄61泽泻61川木通61栀子61当归61甘草61九节菖蒲61羚羊角4。制备方法以上十味，先将羚羊角镑丝，用羚羊角重量30%的淀粉制成稀糊，与羚羊角丝拌匀，烘干，再与龙胆等九味混合，粉碎成细粉，过100目筛，钴60灭菌，照射剂量为3000戈瑞，照射时间为4小时，按出粉率94.0%计算，得药粉519.82克，然后加入药粉量3.8%的淀粉19.75克，制粒，干燥，整粒后加入药粉量0.2%的硬脂酸镁1克，混匀，压制成1000片，包薄膜衣，即得，每片重0.54克。实施例3按下列配比称取原料(单位克)龙胆60黄苳60地黄60泽泻60川木通60栀子60当归60甘草60九节菖蒲60羚羊角3。制备方法以上十味，先将羚羊角镑丝，用羚羊角重量30%的淀粉制成稀糊，与羚羊角丝拌匀，烘干，再与龙胆等九味混合，粉碎成细粉，过100目筛，钴60灭菌，照射剂量为3000戈瑞，照射时间为3小时，按出粉率94.0%计算，得药粉510.42克，然后加入药粉量5.5%的淀粉28.07克，制粒，干燥，整粒后加入药粉量0.3%的硬脂酸镁1.53克，混匀，压制成1000片，包薄膜衣，即得，每片重0.54克。实施例4按下列配比称取原料(单位克)龙胆56黄苳56地黄56泽泻56川木通56栀子56当归56甘草56九节菖蒲56羚羊角3。制备方法以上十味，先将羚羊角镑丝，用羚羊角重量30%的淀粉制成稀糊，与羚羊角丝拌匀，烘干，再与龙胆等九味混合，粉碎成细粉，过ioo目筛，钴60灭菌，照射剂量为3000戈瑞，照射时间为3小时，按出粉率97%计算，得药粉491.79克，然后加入药粉量9%的淀粉44.26克，制粒，干燥，整粒后加入药粉量0.6%的硬脂酸镁2.95克，混匀，压制成1000片，包薄膜衣，即得，每片重0.54克。实施例5按下列配比称取原料(单位克)龙胆58黄苳58地黄58泽泻58川木通58栀子58当归58甘草58九节菖蒲58羚羊角3.8。制备方法以上十味，先将羚羊角镑丝，用羚羊角重量30%的淀粉制成稀糊，与羚羊角丝拌匀，烘干，再与龙胆等九味混合，粉碎成细粉，过100目筛，钴60灭菌，照射剂量为3000戈瑞，照射时间为3小时，按出粉率96.0%计算，得药粉504.77克，然后加入药粉量6.6%的淀粉33.31克，制粒，干燥，整粒后加入药粉量0.5%的硬脂酸镁2.52克，混匀，压制成1000片，包薄膜衣，即得，每片重0.54克。实施例6按下列配比称取原料(单位克)龙胆59.5黄苳59.5地黄59.5泽泻59.5川木通59.5栀子59.5当归59.5甘草59.5九节菖蒲59.5羚羊角3.1。制备方法以上十味，先将羚羊角镑丝，用羚羊角重量30%的淀粉制成稀糊，与羚羊角丝拌匀，烘干，再与龙胆等九味混合，粉碎成细粉，过IOO目筛，钴60灭菌，照射剂量为3000戈瑞，照射时间为4小时，按出粉率94.2%计算，得药粉507.36克，然后加入药粉量6%的淀粉30.94克，制粒，干燥，整粒后加入药粉量0.33%的硬脂酸镁1.67克，混匀，压制成IOOO片，包薄膜衣，即得，每片重0.54克。说明书附图为工艺流程图。权利要求1、一种治疗上焦湿热、头晕头痛、耳聋耳鸣、耳内流脓的药物，其特征是由下列配比的原料药按重量份制成龙胆56～61黄芩56～61地黄56～61泽泻56～61川木通56～61栀子56～61当归56～61甘草56～61九节菖蒲56～61羚羊角2.6～4。2、如权利要求1所述的治疗上焦湿热、头晕头痛、耳聋耳鸣、耳内流脓的药物，其特征是由下列配比的原料药按重量份制成-龙胆59.5黄芩59.5地黄59.5泽泻59.5川木通59.5栀子59.5当归59.5甘草59.5九节菖蒲59.5羚羊角3.1。3、如权利要求1或2所述药物的制备方法是以上十味，先将羚羊角镑丝，用羚羊角重量30%的淀粉制成稀糊，与羚羊角丝拌匀，烘干，再与龙胆等九味混合，粉碎成细粉，过100目筛，钴60灭菌，加淀粉适量，制粒，干燥，整粒后加硬脂酸镁适量，混匀，压制成1000片，包薄膜衣，即得。4、如权利要求3所述药物的制备方法，其特征是钴60照射剂量为3000戈瑞，照射时间为34小时。5、如权利要求3所述药物的制备方法，其特征是加入淀粉量为药粉量的3.8%9%，硬脂酸镁用量为药粉量的0.2%0.6%。全文摘要一种治疗上焦湿热、头晕头痛、耳聋耳鸣、耳内流脓的药物及其制备方法，是由下列配比的原料按重量份制成龙胆56～61；黄芩56～61；地黄56～61；泽泻56～61；川木通56～61；栀子56～61；当归56～61；九节菖蒲56～61；甘草56～61；羚羊角2.6～4。制备方法是先将羚羊角镑丝，用羚羊角重量30％的淀粉制成稀糊，与羚羊角丝拌匀，烘干，再与龙胆等九味混合，粉碎成细粉，过100目筛，钴60照射3～4小时进行灭菌，加淀粉适量，制粒，干燥，整粒后加硬脂酸镁适量，混匀，压片，包薄膜衣，即得。经临床观察疗效显著，疗程短，服用方便，无毒副作用，且从根本上治疗疾病，能够明显恢复患者听力。文档编号A61P27/16GK101112473SQ200710018498公开日2008年1月30日申请日期2007年8月17日优先权日2007年8月17日发明者张宪定申请人:张宪定