专利名称：一种治疗牙龈炎及口腔粘膜溃疡的口含膜剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及生物医药领域，用于牙龈炎、口腔粘膜溃疡治疗的缓释脂质体口含膜剂及其 制备技术，特别是涉及一种以高酯型儿茶素为主要成分的缓释脂质体口含膜剂。
背景技术：
口腔疾病在人群中的发病率非常高，牙龈炎和口腔粘膜溃疡是口腔科常见病和多发病。 牙龈组织的炎症使牙龈充血水肿、溢脓、出血和口臭。口腔粘膜渍疡、呈周期性反复发生， 可一年发病数次，也可以一个月发病几次，甚至新旧病变交替出现。龋病是一种由口腔中多 种因素复合作用所导致的牙齿硬组织进行性病损，表现为无机质的脱矿和有机质的分解，随 着病程的发展而有一色泽变化到形成实质性病损的演变过程。WHO把龋病列为全球重点防治 的慢性非传染性疾病的第3位，提出了 2000年全球要实现口腔卫生保健的目标。
药膜制剂是60年代开始发展起来的新剂型，并很快应用于口腔疾病。局部缓释剂因具有 可减少全身用药的不良反应、局部药物浓度高、持续时间长、限制或无系统性摄入等诸多优 点，现成为口腔疾病治疗的主要用药方式。
茶多酚(Tea polyphenol)对去除甲硫醇臭味具有良好效果，日本已利用茶多酚制成商品除 臭口香糖、香烟滤嘴，可去除和防止吸烟者口臭。有人对猪、鸡及人体排泄物进行试验，经 两周喂食茶多酚后，其排泄的粪便臭味显著减轻，原因在于茶多酚对肠内产生恶臭的细菌具 有抗菌和抑制效果。过去茶叶的防龋作用被认为是茶汤中"氟"的功效。氟元素可取代牙齿 中羟磷灰石的羟基成为氟磷灰石，使牙釉质对产酸物质的侵蚀具有抵抗力。现在临床上证明 茶多酚能强烈抑制致龋菌，明显减少菌斑和牙周指数，而对口腔中有益微生物则没有影响。
游士奇，洪方耀，李哲光等证实， 一定浓度的茶多酚可以抑制或减少牙菌斑的数量及其 在牙面上的粘附(中国绿茶多酚预防龋病的研究.中华口腔医学杂志,1993,28:197-199)。杨贤 强等，用动物微核实验表明茶多酚对人体无毒、副作用并具有安全性(茶多酚类毒理学试验 及其评价.浙江农业大学学报,1992,18:23-24)。在茶多酚含片抗牙菌斑作用的观察研究中，2 周后试验组的牙菌斑指数明显低于对照组(P<0.01)。试验A组3周后停止使用茶多酚含片， 连续3周检査仍显效。受试人群在使用茶多酚过程中得到精心呵护，没有出现任何毒副作用。 由此可见，茶多酚含片具有明显的抗牙菌斑作用(刘挺立,迟永利.茶多酚含片抗牙菌斑作用的 观察[J].中华口腔医学杂志，2000,35(5):383-384)。
茶多酚是一种从茶叶提取的纯天然复合物。按其化学结构可分为四类，即儿茶素、黄酮 及黄酮醇、花白素及花青素、酚酸类和縮酚酸类。其中儿茶素含量最高，占茶多酚总量的 60%-80%。 JL茶素类可分为三种游离型态(Catechin,C;Epicatechin,EC; Epigallocatechin,EGC)和 两种酯化的没食子酸(Epicatechin gallate,ECG;Epigallocatechin gallate,EGCG)，以后者含量较 多。高酯儿茶素是指将茶多酚纯化制得的酯型儿茶素成份的比例达70%以上的儿茶素。
目前尚无高酯儿茶素口含膜剂对牙龈炎、口腔粘膜溃疡的治疗作用的相关文献报道。
发明内容
本发明的目的在于通过本技术，利用高酯儿茶素的抗菌消炎、防龋、抗过敏的功能，制 成缓释脂质体口含膜剂，用于牙龈炎、口腔粘膜溃疡的治疗。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的
首先，采用海藻酸钠与钙盐转换脂质体包裹技术，制备高酯儿茶素缓释脂质体；进而采 用现代制剂技术将高酯儿茶素缓释脂质体制成口含膜剂，用于牙龈炎、口腔粘膜渍疡的治疗。
运用海藻酸钠与钙盐转换脂质体包裹技术制备缓释脂质体，步骤如下取海藻酸钠溶于 纯化水中配制0.5%-4.0%的海藻酸钠溶液I ;再将适量高酯儿茶素粉末加入到溶液I中，充 分混合，使得高酯儿茶素的终浓度为0.05%~5.0%，得溶液II ;然后使用注射器将溶液II逐
滴加入0.5%~4.0% CaCl2溶液中，搅拌约lh,得白色球体，取出用水洗至中性，经干燥后即 制得高酯儿茶素的缓释脂质体。其中CaCl2溶液的量与海藻酸钠溶液I的体积之比为1:2-4:1。
进而采用现代制剂技术将高酯儿茶素缓释脂质体制成口含膜剂，特征在于，核心结构层 是药膜层，可根据需要添加覆盖层，背衬层等。
其中口含膜剂的药膜层，含有药物成分、膜材和增塑剂；药物成分为高酯儿茶素缓释脂 质体；膜材优选聚乙烯醇，但不仅限于此；增塑剂优选甘油，但不仅限于此。药膜层各组分 的组成，以重量百分比计如下高酯儿茶素缓释脂质体10%-80%;膜材10%-80%;增塑剂 1%-20%。
药膜的制备方法，具有以下的工艺过程和步骤
1) 取少量脱膜剂，加热熔融后，均匀涂于平板玻璃上，待其凝固后备用；
2) 将高酯儿茶素缓释脂质体加适量纯化水溶解，高酯儿茶素缓释脂质体终浓度为 10-100mg/mL (不同规格终浓度不同)，得溶液I ;
3) 将膜材加入溶液I 。在9(TC水浴中，加热使其溶解，充分溶胀，得溶液II ;
4) 溶液II中加人增塑剂，搅匀，放凉；
5) 将混悬液密封后置于6(TC环境中保温消泡；
6) 将该含药胶液平铺在上述涂有石蜡的平板玻璃上，自然风干，脱膜，剪裁，灭菌，包 装，即得。
本发明与现有技术相比较具有以下优点
1、 缓释脂质体口含膜剂使药物缓慢释放并直接用于病变区域，进入口腔粘膜毛细血管网， 吸收快，起效迅速。既能保证局部药物浓度，又大大减少了用药量和副作用。可根据病情随 时调整给药情况，是一种十分方便、安全的给药方式。
2、 根据具体情况增加覆盖层或者保护层，可使药物层避免唾液的冲洗，使药物在患处有 足够的停留时间，保持局部较高的药物浓度，充分发挥其疗效。
3、 海藻酸钠与氯化钙固化成囊，具有稳定、无毒、成球性好的特点，同时亦具有良好的 苦味掩盖效果。滴制法制备海藻酸钠缓释脂质体在工业化生产中可利用现有的滴丸剂设备进 行，亦可采用流化床技术进行制备。
本发明提供的高酯儿茶素口含膜剂配方的优点在于-
1、 本发明中的高酯儿茶素来源于茶叶中茶多酚。我国茶多酚原料来源充分，因此本技术 的产品用于牙龈炎、口腔粘膜溃疡的治疗疗效可靠、简便易行、价格低廉、适合我国国情。
2、 本发明中的高酯儿茶素含量可根据病情的轻重缓急等具体应用情况在上述剂量范围内 进行调整。
具体实施例方式
以下以具体的实施例对本发明作进一步的说明。下列实例仅为进一步详细说明本发明， 而不是限制本发明。不应将此理解为本发明上述主题的应用范围仅限于以下的实例。但凡基 于本发明上述内容所实现的技术，在不偏离本发明的精神和范围的情况下，可以做出一些变 化和修改，它们均被包括在本发明范畴内。
以下以具体的实施例对本发明的配方作进一步的说明
实施实例1
取海藻酸钠30g溶于纯化水1000ml中配制3n/。的海藻酸钠溶液I ;再将高酯儿茶素粉末 5g加入到溶液I中，充分混合，使得高酯儿茶素的终浓度为0.5%，得溶液II ;然后使用 注射器将溶液II逐滴加入1.0。/。CaCl2溶液中，搅拌约lh，得白色球体，取出用水洗至中性， 经干燥后即制得高酯儿茶素的缓释脂质体。其中CaCl2溶液的量与海藻酸钠溶液I的体积之比 为4:1。
药膜的配方如下高酯儿茶素缓释脂质体5g，终浓度50g/L;聚乙烯醇10g;甘油2.0g。
按上述步骤制作药膜，剪裁，灭菌，包装，即得。 实施实例2
取海藻酸钠15g溶于纯化水1000ml中配制1.5。/。的海藻酸钠溶液I ;再将高酯儿茶素粉 末50g加入到溶液I中，充分混合，使得高酯儿茶素的终浓度为5%，得溶液II ;然后使用
注射器将溶液II逐滴加入2.0。/。CaCl2溶液中，搅拌约lh，得白色球体，取出用水洗至中性， 经干燥后即制得高酯儿茶素的缓释脂质体。其中CaCl2溶液的量与海藻酸钠溶液I的体积之比 为1:1。
药膜的配方如下高酯儿茶素缓释脂质体lg，终浓度10g/L;聚乙烯醇10g;甘油2.5g。 按上述步骤制作药膜，剪裁，灭菌，包装，即得。
实施实例3
取海藻酸钠10g溶于纯化水1000ml中配制1%的海藻酸钠溶液I ;再将高酯儿茶素粉末 20g加入到溶液I中，充分混合，使得高酯儿茶素的终浓度为2%，得溶液II ;然后使用注 射器将溶液II逐滴加入3.0。/。CaCl2溶液中，搅拌约lh，得白色球体，取出用水洗至中性， 经干燥后即制得高酯儿茶素的缓释脂质体。其中CaCl2溶液的量与海藻酸钠溶液I的体积之比 为1:2。
药膜的配方如下高酯儿茶素缓释脂质体10g，终浓度100g/L;聚乙烯醇15g;甘油3.0g。
按上述步骤制作药膜，剪裁，灭菌，包装，即得。
以下以具体的实施例对本发明作进一步的说明
实施实例1高酯儿茶素口含膜剂对豚鼠牙龈炎模型的影响
用正畸钢丝拴结豚鼠下颌切牙牙颈部，用探针将临床患者牙周袋菌斑的厌氧菌培养液接
种入拴结豚鼠牙龈沟，连续5天造成急性牙龈炎模型。取豚鼠30只，雌雄各半，按体重随机 分为3组，分别为空白对照组、模型对照组、给药组。口腔粘膜给药，连续七天。
实验结果表明高酯儿茶素缓释脂质体口腔贴膜能降低牙龈炎模型豚鼠切牙组织浸泡液
细菌检出阳性率，有显著性差异(P0.05)。改善模型豚鼠牙龈红肿，质地松软，龈沟加深的表
现指标，改变模型豚鼠牙龈上皮溃疡，局部炎性坏死，胶原松解，粘膜全层炎症等严重牙龈 炎症的病理学变化。
实施实例2高酯儿茶素口含膜剂对口腔粘膜溃疡的治疗作用
病例男65岁口腔粘膜溃疡有数枚0.3-1公分大小，疼痛不能吃食物，用上述口含膜剂 治疗3天后痊愈。
权利要求
1.一种治疗牙龈炎和口腔粘膜溃疡的制剂，其特征在于，有效成分为高酯儿茶素。
2. —种治疗牙龈炎和口腔粘膜溃疡的制剂，其特征在于，制剂类型为缓释脂质体口含膜剂。
3. 根据权力要求2所述的口含膜剂，其特征在于，制备过程包括高酯儿茶素缓释脂质体 的制备和口含膜剂的制备两大步骤。
4. 根据权力要求2所述的缓释脂质体的制备，其特征在于，运用海藻酸钠与钙盐转换脂/贡体包裹技术制备缓释月旨7贡体。
5. 根据权力要求2所述的缓释脂质体的制备，其特征在于，它包括下列步骤取海藻酸钠溶于纯化水中配制0.5%-4.0%的海藻酸钠溶液I ;再将适量高酯儿茶素粉末 加入到溶液I中，充分混合，使得高酯儿茶素的终浓度为0.05%-5.0%，得溶液II ;然后使 用注射器将溶液II逐滴加入0.5y。-4.0y。CaCl2溶液中，搅拌约lh，得白色球体；取出用水洗 至中性，经干燥后即制得高酯儿茶素的缓释脂质体。
6. 根据权力要求5所述的缓释脂质体的制备，其特征在于，其中CaCl2溶液的量与海藻 酸钠溶液I的体积之比为1:2-4:1。
7. 根据权力要求2所述的口含膜剂，其特征在于，核心结构层是药膜层，可根据需要添 加覆盖层，背衬层等。
8. 根据权力要求7所述的口含膜剂的药膜，其特征在于， A含有药物成分、膜材和增塑剂；B药物成分为高酯儿茶素的缓释脂质体；C膜材可选用右旋糖酐、糊精、壳多糖、阿拉伯胶、果胶、胶原；羧甲基纤维素钠、 甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷 酮、乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯-共聚物、支链淀粉、直链淀粉、高级直链淀粉、羟丙基化高级 直链淀粉、玉米醇溶蛋白、大豆蛋白分离物等，优选聚乙烯醇；D增塑剂可选择甘油、丙三醇或聚乙二醇等，优选甘油。
9. 根据权力要求7所述的口含膜剂药膜的制备，其特征在于，各组分的组成，以重量百 分比计如下高酯儿茶素缓释脂质体 10%-80% 膜材 10%-80% 增塑剂 1%-20%
10. 根据权利要求7的口含膜剂药膜的制备方法，其特征在于，具有以下的工艺过程和步骤 1) 取少量脱膜剂，加热熔融后，均匀涂于平板玻璃上，待其凝固后备用；2) 将高酯儿茶素缓释脂质体加适量纯化水溶解，使得高酯儿茶素缓释脂质体终浓度为 10-100mg/mL (不同规格终浓度不同)，得溶液I ;3) 将膜材加入溶液I 。在90'C水浴中，加热使其溶解，充分溶胀，得溶液II ;4) 溶液II中加入增塑剂，搅匀，放凉；5) 将混悬液密封后置于6(TC环境中保温消泡；6)将该含药胶液平铺在上述涂有石蜡的平板玻璃上，自然风干，脱膜，剪裁，灭菌，包装，即得。
全文摘要
本发明涉及一种治疗牙龈炎、口腔粘膜溃疡的缓释脂质体口含膜剂及其制备技术，属生物医药领域。特别是涉及一种以高酯儿茶素为主要成分的缓释脂质体口含膜剂。缓释脂质体的制备运用海藻酸钠与钙盐转换脂质体包裹技术。本技术的产品用于牙龈炎、口腔粘膜溃疡治疗简便易行、疗效可靠、价格低廉、适合我国国情。
文档编号A61K31/352GK101156846SQ20071012006
公开日2008年4月9日 申请日期2007年8月8日 优先权日2007年8月8日
发明者张维英, 楠 李, 李万芳, 童 王, 王爱平, 王英明, 韩国柱 申请人:北京协和建昊医药技术开发有限责任公司;王爱平