治疗消化不良的药物及其制备方法

专利名称：：治疗消化不良的药物及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种治疗消化不良的药物组合物及其制备方法。技术背景中国专利ZL02803889.4描述了一种新的微生物酶混合物，其含有浓缩的戴尔根酶(Rhizopusdelemar)脂酶、蜂蜜曲霉(Aspergillusmelleus)蛋白酶和米曲霉(Aspergillusoryzae)淀粉酶，这种酶混合物制剂因酶之间可能相互破坏而使制备工艺较为复杂。中国专利200580009314.7公开了一种含表面活性剂的、含脂肪酶产品尤其是胰酶的口服药物组合物。它是一种用于口服给药的含脂肪酶的产品、尤其是胰酶和含胰酶的产品，能改善脂解活性并尤其是在酸性pH范围内导致脂肪酶的稳定，可用于治疗因脂肪酶缺乏所致的消化不良。中国专利ZL03146129.8公开了一种治疗小JL消化不良的复方胃蛋白酶散剂及其制备方法。该药物组合物对因胃蛋白酶缺乏所致的消化不良有效。
发明内容本发明的目的在于克服上述现有技术中的不足之处，提供一种治疗由于淀粉酶缺乏所引起消化不良症的药物。本发明的另一个目的是提供一种治疗消化不良症药物的制备方法。本发明的目的可以通过以下措施来达到本发明药物主要组份重量配比为(用量为重量份)淀粉酶0.1KK分泛酸钙0.005~5份山楂1~99份烟酰胺0.005~5份维生素Bi0.005~1份辅料适量本发明优选主要组份重量配比是淀粉酶l份泛酸钙0.1份山楂30份烟酰胺0.1份维生素B10.01份辅料适量所述淀粉酶是枯草芽孢杆菌、解淀粉芽孢杆菌、地衣芽孢杆菌、嗜热脂肪芽孢杆菌、黑曲霉、根霉和酵母菌的一种或数种的组合。所述药物每lml或lg含淀粉酶的效价至少6个活力单位以上。所述药物每lml或lg含淀粉酶的效价至少24个活力单位以上。所述药物辅料，是防腐剂、矫味剂、着色剂、填充剂、崩解剂、润滑剂的一种或其组合。所述药剂是口服制剂。所述的药剂是丸剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、散齐lj、混悬剂或溶液剂的一种。本发明的目的还可以通过以下措施来达到将上述各组份制成本发明药物的第一种制备方法是CO取处方量的苯甲酸钠、羟苯乙酯、山楂流浸膏、焦糖色素，用适量纯化水溶解，用蒸汽加热至沸，微沸30分钟，稍冷待用；(2)取处方量的泛酸钙、烟酰胺、维生素B,、食用香精用适量纯化水溶解；(3)合并步骤(1)、步骤(2)所得溶液并冷却；(4)取处方量的淀粉酶置用适量纯化水溶解并过10~20目筛，待用；(5)合并步骤(3)、步骤(4)所得溶液，并加纯化水至全量，搅拌均匀并过滤，即得复方淀粉酶口服溶液。其中山楂流浸膏的制备工艺是山楂用水洗净后，加水过药面煎煮2次，滤过，合并滤液调节PH值为7.0，加乙醇使含醇量达60%，静置，滤过，滤液回收乙醇，再浓縮成山楂流浸膏。将上述各组份制^发明药物的第二种制备方法是(1)山楂流浸膏溶解于40%乙醇，备用；(2)取淀粉酶、泛酸钙、烟酰胺、维生素B1、阿司帕坦和羧甲淀粉钠、微晶纤维素用等量递增法混合均匀，过100目筛；(3)用溶解有山楂流浸膏的40%乙醇溶液为粘合剂或湿润剂制粒，干燥，制成1000g，喷加食用香精，混匀；(4)用10目和80目筛分步整粒，分装，即得复方淀粉酶颗粒。其中山楂流浸膏的制备工艺是山楂用水冼净后，加水过药面煎煮2次，滤过，合并滤液调节PH值为7.0，加乙醇使含醇量达60%，静置，滤过，滤液回收乙醇，再浓縮成山楂流浸膏。将上述各组份制成本发明药物的第三种制备方法是(1)山楂流浸膏溶解于40%乙醇，备用；(2诹淀粉酶、泛酸钙、烟酰胺、维生素B1和乳糖、糊精用等量递增法混合均匀，过100目筛；(3)用溶解有山楂流浸膏的40%乙醇溶液为粘合剂或湿润剂制粒，干燥，14~20目铁筛整粒；(4)加入羧甲淀粉钠、滑石粉混匀，制备约600g颗粒，i真充装胶囊制成2000粒，即得复方淀粉酶胶囊。其中山楂流浸膏的制备工艺是山楂用水洗净后，加水过药面煎煮2次，滤过，合并滤液调节PH值为7.0,加乙醇使含醇量达60%，静置，滤过，滤液回收乙醇，再浓縮成山楂流浸膏。将上述各组份制/发明药物的第四种制备方法是(1)山楂流浸膏溶解于40%乙醇，备用；(2)取淀粉酶、泛酸钙、烟酰胺、维生素B1和磷酸氢钙、微晶纤维素用等量递增法混合均匀，过100目筛；(3)用容解有山楂流浸膏的40%乙醇溶液为粘合剂或湿润剂制粒，干燥，14~20目铁筛整粒；(4)加羧甲淀粉钠、滑石粉混匀，制备约600g颗粒，压片制成2000片，即得复方淀粉酶片。其中山楂流浸膏的制备工艺是山楂用水洗净后，加水过药面煎煮2次，滤过，合并滤液调节PH值为7.0，加乙醇使含醇量达60%，静置，滤过，滤液回收乙醇，再浓縮成山楂流浸膏。本发明主要组份的作用是淀粉酶能直接使淀粉性食物分解成糊精、麦牙糖、寡糖和葡萄糖，促进胃肠的消化作用。山楂为蔷薇科植物山里红的干燥成熟果实，其味酸、甘，性微温，有消食化积，行气散瘀功能。泛酸钙化学名称(R)-N(3，3—二甲基一2，4一二羟基-l-氧代丁基)-3-丙氨酸钙盐，分子式C,8H32N20K)Ca，分子量476.54。泛酸钙属维生素类药物，是辅酶A的前体，是多种代谢环节中(包括碳水化合物、蛋白质、脂月方在体内的新陈代谢)的必需物质。烟酰月安化学名称为3-吡啶甲酰胺，又称尼克酰胺，分子式为C6H6N20，是辅酶i和辅酶n的重要组成部分，参与体内生物氧化过程。维生素Bi又称作盐酸硫胺，化学名为氯化4-甲基-3-[(2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基)甲基]-5-(2-羟基乙基赠唑鎿盐酸盐。它参与体内糖代谢，是cx-酮酸氧化脱羧酶系的辅酶，起维持正常糖代谢及神经、消化系统功能。所述主要组份可以与药学上可接受的辅料组合制成各种口服制剂如丸剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、混悬剂或溶液剂等。所述的药学上可接受的辅料根据不同的剂型而选择。本发明相比现有技术的积极效果一、实验结果显示，本发明药物高、低剂量均能使大黄引起的脾虚小歸、白勺i本重增力口(i匀P<0.05)，常压耐岳夹氧育g力提高(P<0.01，P<0.05)，促进小鼠肠蠕动(均P<0.01)和增强在体家免肠的运动功能(均P<0.01)，表明本发明药物具有改善脾虚小鼠症状，健脾和促进消化的作用。表l本发明药物对大黄引起的脾虚小鼠体重的影响组别动物数剂量给药前体重给药后体重(只)(m!7只+ml原液/kg(X土SDg)(X土SDg)^aik水+^離水(正常)100.8+0.4ml/只20.0±0.922.0±1.8大黄+生魁水(模型)100.8+0.4mJ7只20.0±0.919.6±1.3*大黄+本发日;3高齐懂100.8+4.820.0±0.921.3±1.9<0.05大黄+本发日Ji^條糧100.8+2.420.0±0.92].0±1.4<0.05大黄+;j惊人劍徵100.8+0.820.0±0.921.6±].4<0.01*与正常组比较P<0.01▲模型组比较的p值表2本发明药物对大黄引起的脾虛水鼠常压耐缺氧试验的影响组别动物数剂量存活时间(只)(ml/只+ml原液/kg)(X土SD分)牛職水4離水(正常)100.8+0.4ml/只44.6±5.1100.8+0.4ml/只40.1±3.8*大黄+本发Wi;高齐糧100.8+4.854.1±11.7<0.01大黄+本发日;1駭懂100.8+2.447.2±8.6<0.05大黄+;l惊人辦敦100.8+0.857.1±5.1<0.01*与正常组比较P<0.05▲模型组比较P值表1和表2结果显示，小白鼠灌胃大黄水提液，可使小鼠体重明显减轻(与正常组比较P<0.01)和常压耐缺氧能力降低(与正常组比较P<0.05)，从而建立脾虚动物模型；在给大黄水提液基础上，再灌胃本发明药物高的低剂量，小鼠体重比模型组增加(与正常组比较P〈0.05)和耐缺氧能力提高(与正常组比较P<0.01、P<0.05)，表明本发明药物具有改善大黄弓l起的小鼠脾虚虛症状的作用。二、对小鼠肠蠕动功能的影响取18—22gNIH小白鼠40只，雌雄各半，随机分成4组，每组10只，采用墨汁法("进行实验。各组动物灌胃经稀释后的药液或生理盐水+墨汁的混合液0.5ml/只(其中0.25ml为稀释后的药液或生理盐水,0.25ml为墨汁)，15分钟后将小鼠处死解剖取出胃肠道，从幽门起测量墨汁在肠道内移动的距离和小肠的全长(自幽门至回肓部的距离)，计算每只小鼠墨汁移动距离占小肠全长的百分率，即斷割腿附多舰胃xl00%结果见表3小肠全长_表3本发明药物对小鼠肠蠕支功能的影响_组别动物数剂量墨汁移动距离占小肠全长P_(只)〔ml原液/kg)的百分率(X±SD%)_生魁7夂100.25ml/只39.3±14.3本发明繊高齐糧104862.7±10.8<0.01〈駭ij量102.457.8±10.7<0.01北京人劍拿談___71.3±9.9_<0皿表3结果显示，本发明药物高、低剂量均能明显增加墨汁在小鼠肠道中移动的百分率(与生理盐水对照组比较均P<0.01)，表明本发明药物具有促进蠕动的作用。三、对在体家免肠运动功能的影响采用在体悬吊法记录家免肠运动实验")，取1.8—2.2kg新西兰家免20只，雌雄兼有，随机分成4组，每组5只，先用戊巴比妥钠30mg/kg耳缘静脉注射麻醉，然后打开腹腔，找出回肠，用ST—DI型生理记录仪的换能器夹起回肠，悬吊描记肠运动(增益10，纸速0.5mm/秒)。待运动曲成稳定后，各组动物均记录给药前肠运动曲线，然后采用十二指肠注射给药法，食得乐消化水高，低剂量分别给予4ml原液/kg和2ml原液/kg，阳性对照药组给调胃承气肠2ml/kg(lg总生药/ml)，空白对照组给等量生理盐水4ml/kg，继续描记给药肠运动曲线，计算给药前和给药后20分钟或30分钟时的肠运动振幅(mm)，结果见表4。表4本发明药物对在体家免肠运动振幅的影响_组别动物数剂量给药前振幅给药后20或30分钟PA(只)(ml原液/kg)(X土SDmm)J辰幅(X土SDmm)生理盐水54.03.2±1.33.4±0.8>0.05本发明药物高剂量54.03.2±0.95.7±]..4<0.01低剂量52.03.0±1.24.6±1.7<0.01调胃承汤52.03.3±1.25.5±2.1<0.01A本组给药后与给药前比较从表4显示，本发明药物高、低剂量以及调胃7承气汤均能增加在体家免肠运动的振幅(各与给药前比较均P〈0.01)，表明本发明药物具有增强在体家免肠运动功能原作用。四、人体临床实验数据总病例数71例，男36例，女35例。其中年龄114岁组8例，男2例，女6例；15岁以上组63例，男34列，妇29例。(见表1)表1年龄、性别与病程的关系病程<14岁(年)男女合计男妇合计《0.52818462680.5~14480001~3112000>3167000合计342963268五、服药方法本发明药物口月艮:一日三次，其中1~7岁组一次ml，8~14岁病人一次10ml15岁以上组一次15ml，均餐后服用，5天为一雜。六、微判断标准赏欲不振重(6分)t及量减少2/3以上中(4分)^^[^辰，饭量^^、1/3轻(2分)~~^欲^^辰，倒射寺原饭量无(O分)~~^gffi常胃部t刨长重(6分)一整日中(4分)——2~4小日寸/曰轻(2分)~~l司有无(O分)~~^!长满感饱嗝重(6分)——10次/日以上中(4分)——5~9次/曰轻(2分)一~4/勿日以下无(0分)^^饱嗝2.临床微判断标准驗积分齡画，微K^IE常，胃翻长满感消失，其它症状鉢消失。显效絲^^、75~99%，貧欲明显改善，胃部胀满感明显離。微积分齡50~74%，微、胃部鹏鞭治^i^谱，其它症状大部分嫩琉积邻鈔50%以下，微、胃月扱其它症状无蹄。七、结果大部分病伊跪状者瞎J^，其中貧欲和t刨长感的改善较明显。(见表2)表2各年総且的症状变化<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>注*治疗前、后症状评分级数有统计学差异P〈0.05。各年龄组内男、女之间的症状减轻程度无统计学差异P<0.05。疗效评定总有效率，在14岁以上组男、女分别为88.2%、89.6%，14岁以下组男、女分别为100%、83.3%。(见表3)表3各年龄组的疗效评定结果》15岁疗效评定<15岁女女例数%例数例数例数%1441.21344.8150466.61231.0931.0150116.7411.8413.80000411.83賜00116.73088.22689.62100583.3注各年龄组内男女之间的总有效率无统计学差异(P<0.05结果表明一同年龄组病人使用本发明药物治疗消化不良，均效果显八副作用所有病例服用过程均无副作用出现。实验结果见下表不同年龄组患者使用本发明药物后的观察结果组别临床治愈临床治愈临床治愈不良总有嫩伊擞%例数%例数%例数%效率％1-4岁组42286.6921.449.5112.3无974-7岁组282175310.7310.713.5无96总的疗效7049701217.171022.8无97结果表明，不同年龄组患者使用本发明药物治疗消化不良，疗效显著，1~4岁组总有效率为97.6%，无不良反应。处方:具体实施方式实施例l复方淀粉酶口服溶液枯草杆菌液化型a-淀粉酶27000单位山楂流浸膏泛酸铐烟酰胺维生素B,苯甲酸钠羟苯乙酯焦糖色素食用香精纯化水制成相当于山楂30gO.lgO.lgO.Olg3g0.5g0.14g0.6ml加至全量1000ml愈效效效率效治显有无总制备工艺如下(1)取处方量的苯甲酸钠、羟苯乙酯、山楂流浸膏、焦糖色素，用适量纯化水溶解，用蒸汽加热至沸，微沸30分钟，稍冷待用。(2)取处方量的泛酸钙、烟酰胺、维生素Bh食用香精用适量纯化水溶解。(3)合并步骤(D、步骤(2)所得溶液并冷却。(4)取处方量的淀私v酶置用适量纯化水溶解并过10~20目筛，待用。合并步骤(l)、步骤(2)、步骤(3)、步骤(4)并加纯化水至全量，搅拌均匀并过滤，即得。其中山楂流浸膏的制备工艺是山楂用水洗净后，加水过药面煎煮2次，滤过，合并滤液调节PH值为7.0，加乙醇使含醇量达609fc，静置，滤过，滤液回收乙醇，再浓縮成山楂流浸膏。实施例2复方淀粉酶颗粒处方枯草杆菌液化型a-淀粉酶90000单位山楂流浸膏相当于山楂lOOg泛酸钙0.333g烟酰胺0.333g维生素Bi0.033g3ml2glOOOg食用香精阿司帕坦制成制备工艺山楂流浸膏溶解于40%乙醇，备用；取淀粉酶、泛酸钙、烟酰胺、维生素Bi、阿司帕坦和羧甲淀粉钠、微晶纤维素用等量递增法混合均匀，过100目筛，用溶解有山楂流浸膏的40%乙醇溶液为粘合剂或湿润剂制粒，干燥，制成IOOOg，喷加食用香精，混匀，用10目和80目筛分步整粒，分装，即得。其中山楂流浸膏的制备工艺是山楂用水洗净后，加水过药面煎煮2次，滤过，合并滤液调节PH值为7.0，加乙醇使含醇量达60%，静置，滤过，滤液回收乙醇，再浓縮成山楂流浸膏。实施例3复方淀粉酶胶囊枯草杆菌液化型a-淀粉酶山楂流浸膏相当于山楂100g泛酸钙烟酰胺0.333g维生素Bt微晶纤维素适量磷酸氢钙羧甲淀粉钠20g滑石粉90000单位0.333g0.033g5g制备工艺如下山楂流浸膏溶解于40%乙醇，备用；取淀粉酶、泛酸钙、烟酰胺、维生素Bi和乳糖、糊精用等量递增法混合均匀，过IOO目筛，用溶解有山楂流浸膏的40%乙醇溶液为粘合剂或湿润剂制粒，干燥，1420目铁筛整粒，加入羧甲淀粉钠、滑石粉混匀，制备约600g颗粒，填充装胶囊制成2000粒，即得。其中山楂流浸膏的制备工艺是山楂用水洗净后，加水过药面煎煮2次，滤过，合并滤液调节PH值为7.0，加乙醇使含醇量达60%，静置，滤过，滤液回收乙醇，再浓缩成山楂流浸膏。实施例4复方淀粉酶片枯草杆菌液化型a-淀粉酶山楂流浸膏相当于山楂100g烟酰胺0.333g微晶纤维素适量羧甲淀粉钠30g泛酸牵丐维生素B,滑石粉90000单位0.333g0.033g10g制备工艺如下山楂流浸膏溶解于40%乙醇，备用；取淀粉酶、泛酸钙、烟酰胺、维生素Bi和磷酸氢钙、微晶纤维素用等量递增法混合均匀，过100目筛，用溶解有山楂流浸膏的40%乙醇溶液为粘合剂或湿润剂制粒，干燥，14~20目铁筛整粒，加羧甲淀粉钠、滑石粉混匀，制备约600g颗粒，压片制成2000片，即得。其中山楂流浸膏的制备工艺是山楂用水洗净后，加水过药面煎煮2次，滤过，合并滤液调节PH值为7.0，加乙醇使含醇量达60%，静置，滤过，滤液回收乙醇，再浓縮成山楂流浸膏。以上所述仅为本发明的较佳实施例，凡依本发明权利要求范围所做的均等变化与修饰，皆应属本发明权利要求的涵盖范围。权利要求1.一种治疗消化不良症的药物，其特征在于它是由下列重量配比的原料制成的药剂淀粉酶0.1～10份泛酸钙0.005～5份山楂1～99份烟酰胺0.005～5份维生素B10.005～1份辅料适量。2.根据权利要求1所述治疗消化不良症的药物，其中各原料的重量配比是:淀粉酶l份泛酸钙0.1份山楂30份烟酰胺0.1份维生素Bt0.01份辅料适量。3.根据权利要求1和2所述治疗消化不良症的药物，其特征在于所述淀粉酶是枯草芽孢杆菌、解淀粉芽孢杆菌、地衣芽孢杆菌、嗜热脂肪芽孢杆菌、黑曲霉、根霉和酵母菌的一种或数种的组合。4.根据权利要求1和2所述治疗消化不良症的药物，其特征在于所述药物每lml或lg含淀粉酶的效价至少6个活力单位以上。5.根据权利要求4所所述治疗消化不良症的药物，其特征在于所述药物每lml或lg含淀粉酶的效价至少24个活力单位以上。6.根据权利要求l所述所述治疗消化不良症的药物，其特征在于所述药物辅料，是防腐剂、矫味剂、着色剂、填充剂、崩解剂、润滑剂的一种或其组1=1o7.根据权利要求1或2所述治疗消化不良症的药物，其特征在于所述药剂是口服制剂。8.根据权利要求1或2所述治疗消化不良症的药物，其特征在于所述的药剂是丸剂、片齐U、胶囊剂、颗粒剂、散剂、混悬剂或溶液剂的一种。9.一种制备权利要求l所述治疗消化不良症药物的方法，其特征在于包括下列步骤(1)取处方量的防腐剂、山楂流浸膏、矫味剂、着色剂，用适量纯化水溶解，用蒸汽加热至沸，微沸10-60分钟，稍冷待用；(2)取处方量的泛酸钙、烟酰胺、维生素B"食用香精用适量纯化水溶解；(3)合并步骤("、步骤(2)所得溶液并冷却；(4)取处方量的淀粉酶用适量纯化水溶解，待用；(5)合并步骤(3)、步骤(4)所得溶液，并加纯化水至全量，搅拌均匀并过滤，即得复方淀粉酶口服溶液。10、一种制备权利要求1所述治疗消化不良症药物的方法，其特征在于包括下列步骤(1)山楂流浸膏溶解于30~60%乙醇，备用；(2诹淀粉酶、泛酸钙、烟酰胺、维生素Bh矫味剂、填充剂混合均匀，过筛；(3)用溶解有山楂流浸膏的乙醇溶液为粘合剂或湿润剂制粒，干燥，制成1000g，喷加食用香精，混匀；(4)用筛整粒，分装，即得复方淀粉S每颗粒。11、一种制备权利要求1所述治疗消化不良症药物的方法，其特征在于包括下列步骤(1)山楂流浸膏溶解于30~60%乙醇，备用；(2)取淀粉酶、泛酸钙、烟酰胺、维生素B!和填充剂混合均匀，过筛；(3)用溶解有山楂流浸膏的乙醇溶液为粘合剂或湿润剂制粒，干燥，整粒；(4)加入崩解剂、润滑剂混匀，填充装胶囊或压成片剂，即得复方淀粉酶胶囊或复方淀粉酶片。12、根据权利要求9或10或11所述治疗消化不良症药物的制备方法，其特征在于所述山楂加水煎煮13次，滤过，合并滤液调节PH值为6-8，加乙醇使含醇量达40~80%，静置，滤过，滤液回收乙醇，浓縮成山楂流浸膏。全文摘要本发明涉及一种治疗消化不良的药物，它是以淀粉酶、山楂流浸膏、泛酸钙、烟酰胺和维生素B₁为活性成份。其制法山楂制成山楂流浸膏，溶解于40％乙醇；取淀粉酶、泛酸钙、烟酰胺、维生素B₁和磷酸氢钙、微晶纤维素混合均匀，过筛；用溶解有山楂流浸膏的40％乙醇溶液为粘合剂制粒，干燥，整粒；加羧甲淀粉钠、滑石粉混匀，制备颗粒，压片；或取处方量的苯甲酸钠、羟苯乙酯、山楂流浸膏、焦糖色素，用纯化水溶解，用蒸汽加热至沸30分钟，稍冷待用；取处方量的泛酸钙、烟酰胺、维生素B₁、食用香精用纯化水溶解；合并溶液并冷却；取处方量的淀粉酶置用纯化水溶解并过筛；合并溶液，并加纯化水至全量，搅拌均匀并过滤，得口服溶液。文档编号A61K38/43GK101209346SQ20071012530公开日2008年7月2日申请日期2007年12月21日优先权日2007年12月21日发明者谢称石申请人:广东众生药业股份有限公司