产生医用氧化氮的方法和装置的制作方法

专利名称：产生医用氧化氮的方法和装置的制作方法
技术领域：
本发明涉及产生并向患者给予氧化氮(NO)的方法和系统，更具 体地，涉及接近患者产生NO并即时向其递送的方法和系统。
背景技术：
Zapol和Frostell的美国专利5， 485， 827 "Methods and Devices for Treating Pulmonary Vasoconstriction and Asthma (用于治疗 肺血管收缩和哮喘的方法和装置)"中描述了经由吸入给予氧化氮 (NO)气体用于治疗患有肺高血压的患者。
目前，氧化氮气体通常用于治疗初生儿持久性肺高血压，并且是 用于治疗患有与肺高血压临床或超声心动描记证据相关的缺氧性呼 吸衰竭(HRF)的足月或近足月新生儿所必需的。在患有HRF的婴儿 体内，肺内的血管收缩，使得心脏难以将血液通过肺泵送以充氧。氧 化氮是肺血管扩张剂，其使得心脏和肺不能将充足的充氧血液运载至 身体组织的新生儿体内的肺血管弛緩。
如美国专利6,432， 077所描述，还有其它的NO用于治疗皮肤表 面感染的临床应用。
美国专利5,670,127 "Process for the Manufacture of Nitric Oxide (氧化氮的制造方法)"(Lien-Lung Sheu )描述了一种通过 使含水硝酸与含水二氧化硫在气-液接触式反应器中反应以生成100% NO气体来制造医用氧化氮NO的方法。重要的是注意到，在该方法中 使用的所有反应物处理起来都是很危险的，因此该方法不得不严格受 到控制。通过该方法产生的NO接近100%，其与惰性稀释剂、优选氮 混合，以产生浓度安全并合用的加压气源，目前的范围是NOIOO至 800 ppm。由于该方法使用百万分之一 (ppm)级的气瓶浓度，其需要 使用4艮大的加压气瓶(大约直径175 mm,高910 mm， wetted体积16 L，且重18Kg)，该加压气瓶体积庞大、沉重，并产生与大加压气瓶
的处理有关的物流问题和安全要求。气弁瓦加压至150 Bar，并容納大 约2000 L的可用气体。但是，在800 ppm的NO气体浓度下，药物总 量为O. 066摩尔，其仅重2克。因此，可以看出，药物包装是其中所 含药物重量的9，000倍。
氧化氮很容易与氧(02)混合形成二氧化氮(N02)---种已知
的有毒气体，因此气瓶不被氧污染是非常重要的。正是由于该原因， 气瓶中使用的稀释气体是对于氧化氮呈中性，即不会将其氧化的气 体。尽管已知有若千种呈惰性的气体，主要出于成本考虑，优选使用 氮N2。
用于分配气体NO的递送装置必须将NO源的气体递送至患者的呼 吸气体，以便以精确、可控的方式在患者的肺内给出范围l-8G ppm 的浓度。其还必须以使冊2的形成最小化的方式递送。与N02的形成相 关的参数是NO浓度的平方、02浓度和其间发生反应的时间。02浓度通 常不可通过NO递送装置控制，源气体处于固定的浓度，因此，反应 发生的时间是唯一的变量。
用于从气瓶递送氧化氮(NO)的装置必须不仅精确地将确切剂量 的NO递送给患者，而且必须使从递送到患者在气体中呼吸的时间最 短，以防止形成水平不安全的N02。美国专利US 5， 558， 083中描述了 实现这两种功能的床边NO递送装置的例子，其说明了如何可以将恒 定浓度的NO递送给处于气体递送系统例如呼吸器下的患者。美国专 利US 6， 089,229、 US 6，109,260、 US 6，125， 846和US 6， 164， 276中 描述了更小的流动NO递送装置，其说明了如何可以在将N02水平控 制在可以接受的低水平下的同时以脉冲方式提供剂量给药。尽管这些 脉冲式装置使得可以制造紧凑、低重的递送装置，其仍要求用于待递 送NO的NO气瓶的体积和重量。
由于目前的从加压气瓶产生氧化氮并将其分配、安全给予患者的 方法面临的挑战，已经提出若干种就地产生NO并将其即-使递送给患 者的替代方案。
这些替代方案中的一些包括在将其递送给患者之前使用电弧放 电从空气产生NO (US 5, 396, 882 ):通过在硝酸溶液中建立铜离子的 库仑还原同时将腔室用惰性气体吹扫，产生用于吸入的NO (US 5，827，420 );使用电晕放电在含有氧和氮的腔室中产生NO (EP
0719159 );在将反应室加热至400-800°C的同时使用等离子体化学反 应方法，以获得高效率的NO制造(US 6,296,827 );和使用热使有 机含氮化合物例如氨分解，以形成NO(US 6,758,214 )。
但是，每个提出的方案都在用于直接递送给患者的NO的产生方 面，而不是必须处理大体积、重量的加压气瓶方面具有缺点，所有提 出的方案不能满足至少一项用于向患者即时递送NO的成功的便携、 安全的NO产生系统的要求。这些要求可以包括(1 )大小紧凑，以易 于处理(<100mm x 150mm x 50mm) ; (2)重量低，以易于携带(<2 Kgs) ， (3)没有产生安全困扰的有毒化合物或副产物，(3)所用 的任何反应物都应当易于得到，并且没有任何特别的存储或处理要 求，(4)电力消耗低，使得如果需要的话电池操作是可行的，(5) 恰好为患者所需量的精确、可控的NO产生，和(6)快速产生，使得 NO可以在使N02不能形成的情况下制成并递送给患者。
因此，具有用于就地产生NO以即时递送给患者的方法和装置是 有利的，该方法和装置克服了现有技术尝试的方案的缺点和困难，并 且还具备该系统所有所需的特性。

发明内容
本发明描述了用于就地产生NO以递送给患者的方法和装置，该 方法和装置紧凑、重量低，不需要有毒的反应物化合物，使用的电力 低，并且提供快速、可控的NO产生。本发明的主要方面是产生氧化 氮(NO)以即时递送给患者即人或动物的方法，该方法通过使可控量 的亚硝酸盐、优选亚硝酸钠和还原剂、优选抗坏血酸和马来酸中的至 少一种在所需量水的存在下聚集，以产生哺乳动物所需量的NO,并用 于人后将NO即时递送给哺乳动物。优选地，根据本发明产生的NO通 过吸入被递送给哺乳动物。通过恰好在递送给哺乳动物之前在装置内 产生NO，用于形成N02的时间保持在最短。本发明的这些和其它特征 和优势将在结合本文的附图遵照具体说明时更容易为显而易见的。


图1是可以用于进行本发明的装置的示意图，
图2是可以用于进行本发明的另外可选的装置的示意图，
图3是可以用于进行本发明的另一个另外可选的装置的示意图，
图4是可以用于进行本发明的再另一个另外可选的装置的示意
图，
图5是可以用于进行本发明的再另一个另外可选的装置的示意
图，
图6是可用于本发明的膜分离管的透视图，
图7是本发明用于自主呼吸患者的系统的示意图，
图8是本发明用于机械呼吸患者的系统的示意图，
图9是设定用于进行本发明测试的测试示意图，
图IO是使用本发明的实施例1的NO浓度测试结果图，
图11是使用本发明的另一个实施例的NO浓度测试结果图，和
图12是具有NO浓度设定能力的用于本发明另一系统的示意图。
具体实施例方式
本发明在水的存在下使用亚硝酸盐和还原剂，以产生气体状态的 N0。在示例性的实施方式中，亚硝酸盐源是亚硝酸钠，还原剂是抗坏 血酸和马来酸中的至少一种，优选抗坏血酸。使用这些示例性的还原 剂保证了用于制造NO的原料都是无毒的；即，抗坏血酸是维生素C, 亚硝酸钠用于腌制肉类例如火腿等。因此，反应物化合物可以在患者 附近使用，而不会产生有毒材料经过下游最终到达患者的危险。如本 文所用，术语"患者"是指人或动物，优选前者。此外，所有反应物 化合物均溶于水，因此，含有其等摩尔量的溶液可以很容易地制备。 根据本发明的通过亚硝酸钠和抗坏血酸产生N0的反应可以用等式1 来表示
2NaN02 + 2C6HS06 => 2N0 + 2 NaC6H706 + H20 + 02 等式1 根据等式1用来产生NO的反应物化合物广泛应用于食品工业，
以如上所述在此预计的量是无毒的。
本发明的一个实施方式是使用亚硝酸钠水溶液的装置，上述水溶
液作为液滴以可控的量沉积在摩尔过量的抗坏血酸(固体形式或水溶
液)上。优选地，使用非常稀的液滴，从而使反应能够快速进行，由
此形成的NO可用于吸入或施用。
反应提供的NO的量通过控制与其它反应物或多种反应物接触的
液体的精确的量来控制。分配到反应室内的液体优选是亚硝酸钠和/ 或还原剂的水溶液。如果亚硝酸钠和还原剂二者均为基质上的固体状 态，则分配以引发并控制反应的液体将会是水。
根据本发明用于产生NO的水溶液可以含有不同摩尔强度的亚硝 酸钠，所需贮液器的大小与摩尔浓度呈反变。例如，使用6摩尔的亚 硝酸钠水溶液，产生与上述16 L气瓶中所含的相同摩尔数N0的溶液 的量正是12,并且仅重12.4克。给定溶液的塑料包装/外壳(类似于 喷墨打印机墨盒)，大小将为大约30mm x 45mm x 45 mm,重约20 gm, 或者总重量33克。从与NO气瓶的比较可以看出，这在药物包装大小 和重量方面带来了显著改善。
为了确定要分配的液体的量，需要对患者所需N0的量进行定量。 患者吸入以降低肺高血压的N0浓度的典型范围是5至80 ppm N0。典 型的每患者呼吸的肺泡体积在静止状态下为大约300至400 mL。因此 可以由等式2计算出每次呼吸所需NO的量。
N = P . V / (Ru . T) (2)
其中N是气体的摩尔数(摩尔)
P是气体的绝对压强(焦耳/m3)
V是特定气体的体积(m3)
Ru是普适气体常数8. 315 (焦耳/(gmole. 。K)) T是绝对温度(°K))
假设在大气压(101， 315焦耳/m3)下，温度为20°C ( 293 °K ), 体积以mL ( xl(T6 m3)表示，等式(2 )简化为
N = 4. 16 x 1(T5. V (摩尔) (3)
通过使用等式(4)，等式(3)可以用于计算对于特定浓度要递 送给患者肺泡体积的NO气体的摩尔数。
NN0 = CN0 . 10—6 . 4, 16 x 10—5. Va (4)
其中
Cno是NO浪度(ppm) Va是肺泡体积(mL)
例如，如果所需的N0浓度为5 ppm，肺泡体积为300 mL，每次 呼吸递送给患者肺泡的NO的摩尔量则为
NN0 - 5 x l(T6 . 4. 16 x lO—5. 300 = 250 x 1 0—9摩尔或62纳
摩尔.
亚硝酸钠的分子量为69。因此，1摩尔溶液含有每升69克亚硝 酸钠。假设上述反应为100%有效，并且由亚硝酸盐产生的所有N0均 为气态，每nL 1摩尔的亚硝酸钠溶液将会产生1 nmol N0气体。
所需液体的量可以通过增加溶液的强度而减少。例如，如果使用 2摩尔的溶液，则所需溶液的量将会减少50%。液体的量可以作为恰 好确切大小的一滴或者累加至所需量的大小更小的多个液滴而产生。
因此，很显然，根据本发明可以精确地控制N0的形成，以便在 待递送NO的所需浓度和患者肺泡体积的特定方面治疗个体患者。
将两种反应化合物汇集可以通过若干方式实现。优选地，水溶液
反应物可以是液体或固体的形式。在另一实施方式中，亚；肖酸盐和还 原剂二者均为基质上的固体形式，可控量的水分配至基质上，使得可 控量的反应物发生反应，从而产生可控量的NO。
参考图1，其显示了可以使用的一个系统的示意图，在该系统中 反应物的一种作为水溶液使用，另一种为固体。在图l的示例性实施 方式中，可以看出，液体反应物源10可以是亚硝酸盐的水溶液。来 自源10的液体亚硝酸盐通过可控微型泵12形式的液体分配装置抽出 或泵出，使得液体亚硝酸盐进入包围反应室16的外壳14。外壳14还 在其中形成有入口 18，用于使室内空气或其它载气进入，以及出口 20，用于将载有NO的载气从反应室16排出，以将气体递送给患者。 液体分配装置或微型泵12可以通过若干种不同的技术构建，其用于 分配纳升量的液体。
一种可能的技术可以涉及单独的微型泵阀门，该阀门开启一小段 时间，在开启阶段使待递送的液体从加压贮器通过小喷嘴(直径O.l 至0. 25 mm)递送。另一种用于微型泵12的技术可以使通过使用喷墨 型打印机的喷头(压电或热)，以递送所需的^t细液滴。典型的喷墨 打印才几喷头液滴大小为10至100 pL ( 100 x 10—12 L ),其基本上小 于实施本发明所需的液滴大小。但是，这种喷墨打印机喷头可以每喷 头具有至多100个喷嘴，并且可以至多12 MHz的速率递送液滴。因 此，通过从多个喷嘴递送多个液滴，可以非常迅速地递送所需的总量。 例如，为了在上述例子中递送62 nL,将会需要100个同时递送6滴/喷嘴的喷嘴。
基质材料例如聚乙烯的圆盘22在其反应表面即上表面24上涂有 薄层的其它反应物，即还原剂，使得硝酸盐液滴击中圆盘"上表面 24上的还原剂涂层，使反应发生，如上文所解释，从而形成N0气体， 冊气体然后穿过出口 20进入患者气道。为了继续进行，圆盘22在每 个来自液滴的局部反应之后可以转到至新的位置之前，并且微型泵12 的位置可以沿着线性途径从圆盘22的外部移动至内部，以产生螺旋， 从而使用存在于圆盘22上表面24上的可提供的所有反应物。可以看 出，反应通过反应物液体进入反应室16并与固体反应物接触的速率 来控制。
在图2中显示了另外可选的实施方式的示意图，其中液体反应物 与固体反应物接触。在图2所示的实施方式中，基本部件是相同的， 并以相同的标号示出，但在该实施方式中，反应在可以移动的条带26 上发生。这样，当每个液滴从微型泵12落下时，液滴击中发生反应 的条带26的上表面28上涂有的其它反应物的薄层。每个液滴反应之 后，条带26可以移动，以提供接收后续液滴的固体反应物涂层的另 一区域。如果条带26很宽，微型泵12的位置可以沿着与条带26的 移动方向呈直角的侧向线性途径移动，从使用存在于条带26上表面 28上的可提供的所有反应物。
现在参考图3,其显示了两种反应物均以液体形式存在且再次仅 使用单个液体分配装置的系统的示意图。因此，在图3中，可以看出 液体反应物源10可以是液体亚硝酸盐化合物，例如亚硝酸钠的水溶 液。再次，来自源10的液体亚硝酸盐通过可控微型泵12形式的液体 分配装置抽出或泵出，使得液体亚硝酸盐进入包围反应室16的外壳 14。 ^旦在该实施方式中，其它反应物即还原剂是液体形式的，并且位 于外壳14中形成的贝i器30中。
亚硝酸盐上的液滴从微型泵12落下并落入液体反应物中，以与 其反应，并形成NO气体，NO气体穿过出口 20进入患者气道。由于液 体反应物的供应是通过贮器进行，将会认识到不需要移动微型泵12 的位置。再次，由于反应只有在存在亚硝酸盐以反应时才发生，在反 应物之间发生并因此产生NO的反应通过控制亚硝酸盐液滴进入反应 室16以与液体酸反应物反应的速率控制。
接下来参考图4,其为图3实施方式的另外可选的实施方式的示 例性实施方式，其中具有外表面的辊32部分设置在液体反应物的表 面之下，使得当辊32转动时，新鲜的液体还原剂连续从贮器30中带 出，以使其定位以接收来自微型本12的液体亚硝酸盐液滴。这样， 当液体亚硝酸盐的液滴击中辊32外表面的上部区域以与位于其上的 液体还原剂反应时，辊32可以转动，以在4妾收下一滴的位置带出液 体还原剂的新鲜供料。为了加速反应，可以使辊32的外表面变粗糙， 以增加局部的表面积。
参考图5，其显示了两种反应物均以液体形式存在并有一对液体 分配装置的系统的示意图。因此，可以看出，存在有亚硝酸盐源34 和还原剂源36,这二者各自的液体通过樣i型泵38和40从其去除。然 后各自的液滴分配在反应室16内的反应表面42上。通过移动系统使 反应表面42移动，以保证两种液滴沉积在反应表面42上的相同位置， 使得反应物各自的液滴可以彼此反应。移动系统可以使任一微型泵38 和40或反应表面42或这二者移动，以保证各个液滴的适当排列，以 提供反应以产生N0。
作为这种移动系统的例子，反应表面42可以是转动圆盘、转动 圆柱或带式推进机制，其每一个参考图2-4进行说明，并且其可以用 于将第二滴沉积的液滴与第一滴沉积的液滴排列或对齐。此外，位标
(index )基质的表面可以进行力口热，以增加反应速率，并使任何残 余的水政法。
在任意前述的装置或系统中，N0已经产生之后，必须将剩余的反 应副产物例如抗坏血酸钠从液体分配装置中除去，以不干扰后续的反 应。上述方案中的一些自身具有为此设计的装置；例如，在图2的实 施方式中，当条带26前进至其下一个位标位置时，其自动地将副产 物化合物从液体分配装置中除去，并将其存^在条带26上。类似地， 当图4的实施方式的辊32将新的液体反应物供料旋转带出到上部区 域时，这种移动也将副产物化合物从反应表面上除去。
<旦在图5的实施方式中，其中两种液体反应物均以可控方式分配， 必须添加一些除去副产物的方式。这可以是将副产物干燥成固体形式 的转动圓柱，该固体形式可以刮去到圓柱下方的容纳室中。这种容纳 室还可以具有中和化合物，例如活性炭，以阻止任何进一步的反应，
并防止任^f cross-over /人容纳室返回至反应室。实现这一点的另一
洗涤器的低压容纳室。
如所陈述，存在有建立N02水平的问题，因为这种化合物是有毒 的，因此必须防止其产生并与NO—起给予患者。在这一方面，可以 使用若干种方案。 一种这样的方案是将反应室构建成极小，以降低沖 洗时间，并设计成没有可以使不流动气体积累并导致N02形成的区域。
另 一个方案是提供通过反应室的降低氧浓度的气流，以降低N02 反应速率。这可以用膜分离技术实现(图6)，其在反应室之前优先 使气流中的氧和水蒸气通过。因此，从图6可以看出，气体通过膜分 离管44通过，以供料至本发明的NO产生装置中。因此，当气体从膜 分离管44的入口 46移动至出口 48时，水蒸气和氧——"快速气体" 迅速透过膜分离管44的壁，使氮气穿过膜孔，以提供给本发明的NO 反应。
作为进一个方案，N02可以通过添加N(h洗涤器在腔室的下游除去。 可以用于除去N02的材料为含硫聚合物(参见EU 0763500A2)或碱石灰。
本发明可以通过若干种系统将产生的N0给予患者。最简单的方 式是患者通过反应室吸入，使产生的NO直接被患者吸入，类似于吸 入器。患者将会简单地按压按钮以产生N0，然后直接从反应室吸入气 体混合物。
装置可以具有传感装置，以检测何时患者深吸一口气，并向装置 发出信号以产生NO,而不是让患者按压按钮。这种患者吸气地检测可 以通过压力降低或气流指示进行。
代替患者附近具有反应室的简单吸入器，图7说明了用于自主呼 吸患者的气体递送系统，该系统具有泵50，该泵通过滤器52从室内 空气4由入，并将该气体通过反应室54泵送。反应室54的上游还可以 有膜分离管56,以除去一些氧，其方式和目的如对于图6的膜分离管 44所解释。应当注意到，尽管泵50显示位于反应室54的上游，但其 可以另外可选地位于反应室54的下游，并将气体通过反应室54抽出。
导管58将含NO的气体从反应室54递送至患者60，其中气体可 以通过患者装置例如鼻插管62给予患者60。鼻插管设计成为患者提
供补充空气流，因此，其不会与患者的气道形成密封，这样当患者呼
吸时额外的室内气体被吸入。导管58还可以含有呼吸触发传感器64, 以用作呼吸检测器，以测定患者何时吸入，并因此测定何时产生NO。 泵50可以连续才喿作，也可以仅仅在产生NO时才喿作，并因而以脉冲方 式工作，以通过反应室54递送气流，其中空气气流带走NO,并载其 通过鼻插管62,并从而载至患者60。这样，可以有控制泵50的操作 的泵控制器66。此外，如上文所解释，液体分配控制器68控制反应 室54内的反应发生，使得产生的NO的量控制成为患者提供所需量的 NO。还可以看出，导管58中的NO传感器70测定离开反应室54的NO 的浓度。
接下来参考图8,其为当患者被机械呼吸时使用的NO递送系统的 示意图。从图8可以看出，再一次，泵50通过滤器52抽取室内空气， 并通过反应室54泵送该空气，上述反应室任选地具有位于反应室54 上游的膜分离管56。导管58从反应室54递送含有NO的气体，其中 气体可以给予患者60。该导管58还可以含有感应患者呼吸的呼吸触 发感应器和可以如图7所述使用的泵控制器66。如之前所解释，另外 还有液体分配控制器68,其控制反应器54内的反应发生，使得产生 的NO的量控制成为患者60提供所需浓度的N0。但在该实施方式中， 不使用鼻插管，患者装置可以是气管内导管或面罩72,其将含有NO 的气体与呼吸机74给予的气体一起通过吸气翼76插入。从患者60 呼出的气体通过呼气翼78载回至呼吸机74。像之前一样，存在有N0 传感器70，以测定递送给患者60的气流中的N0浓度。将会认识到， 可以使用其它气体递送系统来代替呼吸机，例如充有来自流量计的空 气的呼吸袋，或其中气流来自鼓风机的稳定气道正压(CPAP)。
N0发生室设计的实施例
以下实施例说明了反应室设计的不同构造，其使用不同的反应化 合物源(固体和液体)产生N0。每种情况下的试验构造如图9所描述， 其包括反应室80，其中发生反应产生N0。泵82连续地将室内空气经 由入口84吸入，以穿过反应室82,其中反应发生，产生N0。气流传 感器86位于反应室80地下游，其测量总的气流，化学发光分析计88 进行从出口 90经过的气体中N0的分析。化学发光分析计88的相应
时间为60毫秒，因此其足以快到进行实时测量，尽管在图表记录器 能够测量之前有2秒的处理时间上的延迟。
在每种情况下，液体分配装置是小型加压(5psi)贮液器，其供 有使用尖峰电压控制电路的VHS微型分配阀(The Lee Company)。 分配液体的平均量通过当每秒钟产生一次脉沖时在45分钟以上的重 力测量测定。
实施例1
第一个实施例使用图3的装置进行。亚硝酸钠水溶液(l摩尔溶 液)直接分配至具有液体还原剂贮器的腔室内。还原剂时添加l摩尔 马来酸的抗坏血酸1摩尔溶液。通过反应室的流速(Qc)为0. 5 L/min 的空气，每秒钟微型泵递送48 nL/脉冲。
结果
如图10所示，来自反应室的NO的平均浓度为大约123 ppm。产 生的NO的量可以使用等式4计算，其中Va是每秒的流量(以mL计)， 如下
Va = Qc .1000/60 = 0.5.1000/60 = 8.3 ml/秒.
NN。 = Cn。 l(T6 . 4. 16 x 10—5. Va 等式4
NN0 = 123 . 4. 16 . 8. 3 /100 = 42. 5mol
反应的速度不是那么快，NO输出没有显示出明显的脉冲，但混合 成连续输出。在试验期间，注意到的是，反应在还原剂表面之下的一 定距离进行，形成气泡，并花费一定的时间到达表面。当N0气体緩 緩从还原剂溶液冒出时，这可能导致输出的时间延迟。 实施例2
该下一个实施例使用图4的装置进行，该装置的腔室设计中，使 用转动圆柱将一层还原剂带到腔室顶部，其中将亚硝酸钠水溶液(1 摩尔溶液)分配到其上。这种设计是为了减少与实施例1中可见的在 还原剂表面之下形成N0气泡相关的延迟。通过腔室的流量为0.5 L/min空气，在该情况下，《效型泵递送42 nL/脉沖。每次脉沖之后， 转动表面被旋转，以将新鲜的还原剂带到分配装置。转动反应表面用 400孔穴的砂纸变粗糙，以更好地保持还原剂。在该设计中反应室大 小也得到减小，以再次加速N0输出的相应时间。
结果
从图ll的图表可以看出，反应的相应时间大大加快，对应于被
递送的亚硝酸钠溶液的每次降低，有明显的NO脉冲。每次脉冲的总 反应时间小于l秒。峰值NO浓度为大约300 ppm, l秒以上时间的平 均浓度为大约117ppm。这对应于大约40 nmol NO的输出，^f旦可以看 出，反应时间大为降低。 实施例3
在该实施例中，亚硝酸亚和还原剂二者均用微型分配阀进行分 配，该阀设计成将液滴沉积在反应室底部的相同位置上。装置如图5 所描绘。在该实施例中，亚硝酸钠为2摩尔的溶液，还原剂为1.5摩 尔的抗坏血酸和0. 5摩尔的马来酸。微型泵递送42 nL/脉冲的亚硝酸 钠，第二泵递送54 nL/脉沖的还原剂，每秒中二者同时产生脉沖。通 过反应室的气流量为0. 360 L/min空气。
结果
当系统最初启动时，输出呈尖峰状，如实施例2那样，但随着液 体在反应室底板上累积，输出变得更加像实施例1那样，输出具有较 长的反应时间，并且递送的是NO的平均输出。在慢速的稳态条件下， 平均输出为385 ppm N0。
基于气体流速0.36 L/min，这代表N0输出为96 nmol/脉冲。 实施例4
在该实施例中，使用图1的装置进行，将液体亚硫酸钠(6摩尔 溶液)分配到固体还原剂上，该固体还原剂通过使1摩尔抗坏血酸和 1摩尔马来酸的溶液在聚乙烯圆盘上蒸发形成，从而形成结晶化的还 原剂薄膜。通过腔室的气体流速为5 L/min空气。微型泵递送43nL/ 脉冲的6摩尔亚硝酸钠。
结果
来自反应室的NO输出导致峰值浓度为216 ppm NO的5个峰尖， 其持续了大约l秒，并对应于1秒以上时间的平均浓度为73 ppm。在 5 1/min的气体流速下，这对应于计算的NO递送/脉沖为252 nmo1/ 脉沖，其与预计的43 nL x 6摩尔浓度非常接近，这等于258 nmol 递送的亚硝'酸钠。
最后参考图12，其为用于其中系统能够设定要给予患者的N0浓
度的递送系统的示意图。从图12可以看出，再次，泵92通过滤器94 抽取室内空气，并通过反应室96泵送该空气，上述反应室任选地具 有位于反应室96上游的膜分离管98。导管IOO从反应室96递送含有 N0的气体，其中气体可以给予患者102。存在有NO传感器104，以测 定递送给患者102的气流中的NO浓度。如图8的系统，呼吸机106 通过气管内导管或面罩IIO使患者经由吸气翼108呼吸，同时从患者 呼出的气体通过呼气翼112返回至呼吸机106。
另外还有控制反应室96内的反应发生的液体分配控制器114,使 得NO反应室96中产生的NO的量得以控制，泵控制器116对泵92进 行控制。在该实施方式中，另外还有位于吸气翼108中的流速感应器 118,以测量呼吸才几106通过吸气翼108向患者102才是供的呼吸空气 的流速。
因此，在该实施方式中，提供有输入装置120，使得用户可以输 入所需的要给予患者102的NO的浓度。由于流向患者102的流速从 流速传感器118是已知的，液体分配控制器114可以控制N0反应室 中正在产生的NO，以与该已知气流混合，以递送通过输入装置120设 定的N0浓度。
本领域技术人员将会很容易认识到，可以对本发明的查所能畔N0 的系统和方法进行多种改造和改良，其可以产生用于产生NO并将其 直接递送至患者气道内的改进的方法和装置，所有这些均落入所附权 利要求中定义的本发明的范围和精神之内。因此，本发明仅仅收到以 下权利要求及其等同方式的限定。
权利要求
1. 一种产生氧化氮(NO)并将其递送给哺乳动物的方法，所述方法包括:提供与哺乳动物连通的反应室；在反应室中提供反应产生NO的反应物；和控制至少一种反应物的量，以产生预定量的NO用于即时递送给哺乳动物。
2. 根据权利要求1所述的方法，其中控制反应的步骤包括控制 至少一种反应物向反应室内的引入。
3. 根据权利要求2所述所述的方法，其中所述至少一种反应物 是液体状态的，并且以液滴的形式引入到反应室内。
4. 根据权利要求2所述的方法，其中在反应室内提供反应物的 步骤包括以液体的形式提供全部反应物。
5. 根据权利要求3所述的方法，其中提供反应物的步骤包括在 反应室内的固体表面上提供固体形式的反应物，并引导液体形式的反 应物的所述液滴与所述固体形式的反应物4妾触。
6. 根据权利要求5所述的方法，所述方法包括使反应表面移动 的步骤，以使连续的液滴在反应表面上的不同位置处与固体形式的反 应物接触。
7. 根据权利要求1所述的方法，其中所述的反应物是亚硝酸盐 禾口还原剂。
8. 根据权利要求7所述的方法，其中所述亚硝酸盐是亚硝酸钠， 所述还原剂是抗坏血酸和马来酸的至少 一种。
9. 根据权利要求1所述的方法，其中NO要被哺乳动物吸入，所 述预定量基于哺乳动物的肺泡体积和所需的要递送给所述哺乳动物 的N0浓度而计算。
10. 用于向哺乳动物导入NO的装置，所述装置包括与哺乳动 物流体连通的反应室；将反应物导入反应室的系统，所述反应物反应 形成N0;和控制反应室中的反应物之间反应的控制系统，以产生预定 量的N0用于递送给哺乳动物。
11. 根据权利要求10所述的装置，其中导入反应物的系统包括 适合于将反应物水溶液以液滴形式导入反应室内的液体分配系统。
12. 根据权利要求11所述的装置，其中控制系统通过控制液滴 导入到反应室内的速率来控制反应。
13. 根据权利要求11所述的装置，其中所述反应室包括适合于 容纳所述水溶液的l!i器。
14. 根据权利要求10所述的装置，其中所述反应室包括反应表 面，其中反应物中的一种以固体形式涂布于反应表面。
15. 根据权利要求14所述的装置，其中导入反应物的系统包括 适合于将其它反应物的水溶液以液滴形式导入反应室内的液体分配 系统，控制系统包括使所述液滴在反应表面上的不同位置处接收的工 具。
16. 根据权利要求15所述的装置，其中所述工具包括适合于使 反应表面移动的移动系统。
17. 根据权利要求16所述的装置，其中所述移动系统使反应表 面寿争动。
18. 根据权利要求16所述的装置，其中所述移动系统使反应表 面沿线性路径移动。
19. 根据权利要求10所述的装置，其中所述控制系统将多种反 应物以受控的速率导入反应室内。
20. 根据权利要求10所述的装置，其中NO要被哺乳动物吸入， 所述预定量基于哺乳动物的肺泡体积和所需的要导入哺乳动物的N0 量而计算。
21. 根据权利要求10所述的装置，其中导入反应室内的反应物 包括亚硝酸盐和还原剂。
22. 根据权利要求21所述的装置，其中所述亚硝酸盐是亚硝酸 钠，所述还原剂是抗坏血酸和马来酸的至少一种。
23. —种产生氧化氮并将其通过患者装置递送给患者的系统，所 述系统包括氧化氮发生装置和控制装置，所述氧化氮发生装置包括用 于反应产生氧化氮的反应物的反应室，所述控制装置将产生的氧化氮 的量控制在预定的量，所述氧化氮发生装置位于患者装置处或与其相 邻，以将反应室内产生的氧化氮直接提供给患者装置。
24. 根据权利要求23所述的系统，其中所述氧化氮发生装置包 括液体分配器，所述液体分配器将反应物中的一种作为水溶液以液滴形式引入反应器内。
25. 根据权利要求23所述的系统，其中所述系统进一步包括泵， 所述泵用于吸取环境空气，并强制使环境空气通过反应室经过，以带 走反应室中产生的氧化氮。
26. 根据权利要求25所述的系统，其中所述系统包括泵控制器， 以控制泵的操作，用于连续或间歇操作。
27. 根据权利要求25所述的系统，其中所述系统进一步包括膜 过滤装置，以降低抽入反应室内的空气的氧含量，所述过滤装置流体 连通；也^f立于泵和反应室之间。
28. 根据权利要求23所述的系统，其中所述系统进一步包括呼 吸机，以通过患者装置将吸入气体提供给患者，氧化氮与吸入气体一 起从呼吸机导入患者装置。
29. 根据权利要求23所述的系统，其中NO要被患者吸入，氧化 氮地所述预定量基于患者的肺泡体积和所需的要导入患者的氧化氮 浓度而计算。
30. 根据权利要求29所述的系统，其中所述系统进一步包括从 提供给患者地气体中除去N02的装置。
31. 根据权利要求28所述的系统，其进一步包括输入装置和流 速感应器，所述输入装置用于输入所需的要递送给患者的氧化氮的浓 度，所述流速感应器测定呼吸机提供的气体的流速，其中递送给患者 的氧化氮的量基于输入到输入装置中的所需的浓度。
32. 根据权利要求23所述的系统，其进一步包括输入装置和流 速感应器，所述输入装置用于输入所需的要提供给患者的氧化氮的浓 度，所述流速感应器测定通过患者装置从气体递送系统进入患者的气 体的流速，其中递送给患者的氧化氮的量基于所述的浓度和气体的所 述流速。
全文摘要
产生氧化氮并将其直接递送给患者的方法和装置。设置的反应室位于患者处或者与其紧密相邻，反应室内的反应物一起反应，以产生预定量的氧化氮。反应通过将反应物的至少一种计量进入反应室内而控制，以产生患者所需的预定量的氧化氮。反应物可以包括亚硝酸盐，例如亚硝酸钠，和还原剂，例如抗坏血酸、马来酸或其混合物。通过产生氧化氮并将其直接递送给与其密切相邻的患者，使NO₂的形成得以最小化。反应物的一种或两种可以是液体的形式。
文档编号A61M16/10GK101384292SQ200780005780
公开日2009年3月11日 申请日期2007年1月25日 优先权日2006年2月16日
发明者D·P·L·巴瑟, F·J·蒙特戈梅里 申请人:因诺治疗有限责任公司