消毒用软膏剂的制作方法

专利名称：：消毒用软膏剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及对人的手部或皮肤提供速效性和持续性消毒效果的杀菌消毒用软膏剂。
背景技术：
：葡萄糖酸氯己定是1954年在英国开发的具有强抗菌性的强碱性物质。该抗菌性(杀菌消毒性)被认为由以下机理产生。葡萄糖酸氯己定在相对较低的浓度下破坏细菌的细胞膜，由此引起该细胞内组分的不可逆漏出和酶抑制，而在相对较高的浓度下引起细胞内蛋白质和核酸的沉淀。目前，葡萄糖酸氯己定被用于手部或皮肤的消毒、手术部位的消毒、医疗器械的消毒等多种消毒用途。根据不同用途，葡萄糖酸氯己定以水溶液或者乙醇溶液等形式进行使用(参照日本薬局方解説書編集委員会編、第十四改正日本薬局方解説書、東京、広川書店、2001年、p.1225-1229)。美国疾病预防控制中心(CDC)发表的GuidelineforHandHygieneinHealth-CareSettings(CDCGuideline:MorbidityandMortalityWeeklyReport,2002;51(NO.RR-16))中报告了葡萄糖酸氯己定在擦入皮肤之后，立即有效地减少皮肤上的细菌数，为高活性的手部消毒剂。近年来，由于手术方法的改进等，已能够对以往认为手术有困难的患者进行手术，更多的手术需要长的手术时间。在如此长时间的手术期间，细菌有可能通过手术人员等戴着的橡胶手套上的小孔和其它破损部分流入手术部位(患者的身体等)，引起细菌感染。在此情况下，在美国，供卫生保健人员使用的含有消毒剂的洗手产品由美国食品药品管理局(FDA)的非处方药品部门进行规定，对用于卫生保健人员的洗手产品和手术时的手部消毒剂的体外试验和体内试验的要件在FDA的TentativeFinalMonographforHealth-CareAntisepticDrugProducts(ProposedRules:FederalRegister,1994;59:31401-52)中进行了概述。在该专论中指出，手术时的手部消毒剂应该大大减少未损伤皮肤上的微生物，含有低刺激性的抗菌剂，具有广谱作用，且具有速效性和持续性。在CDC指南中，手术时手部消毒剂基于(1)手部消毒后立即(即，即时性)、(2)戴手术手套6个小时后(即，持续性)、(3)5天之内多次擦涂后(即，累积性)的手部释放的细菌数量的减少能力来进行评价。特别是，即时性和持续性对评价手术时的手部消毒剂的功效最重要。进而，CDC指南(MorbidityandMortalityWeeklyReport,2002;51(NO.RR-16))报告了将相对总量为0.5质量％或1.0质量％的葡萄^f唐酸氯己定添加到醇基质制剂中，则与单独使用醇时相比，可得到更优异的杀菌效果。在曰本，包含葡萄糖酸氯己定和醇的已知杀菌剂包括由日本专利第3515821号公开的消毒用组合物，该消毒用组合物包含氯己定、有才几酸和浓度在50重量％以上的乙醇并调节整个体系的pH为3~4.5，以及由日本专利第3592080号公开的粘稠、速干性杀菌消毒剂，该粘稠、速千性杀菌消毒剂包含选自曱醇、乙醇和异丙醇中的一种或两种以上的醇、葡萄糖酸氯己定等杀菌消毒剂、以及导入有十八烷酰氧基羟丙氧基的疏水化羟丙基曱基纤维素等疏水性聚合物，该疏水性聚合物的含量相对全部重量为0.1~20重量％。然而，其中的任意一种都是醇基质消毒剂，会在使用消毒剂的手部或者其它部位上由醇造成皮肤刺激和皮肤损害。而且，实际上在上述持续效果方面不能提供充分的作用。
发明内容本发明的目的在于提供一种具有速效性和长时间持续性消毒效果的杀菌消毒用软膏剂，用于人的手部或者皮肤且不会由醇造成皮肤刺激和损害。为了解决上述课题，本发明人进行了仔细研究，最终发现含有0.1~4质量％的从氯己定和/或其盐组成的组中选择的至少一种、和8~25质量％的具有2~3个碳原子的烃基醇的软膏剂，该软膏剂表现出速效性和持续性的消毒效果，而且防止醇对手部等造成的皮肤刺激和皮肤损害。本发明人进行进一步研究并完成了本发明。本发明涉及(1)一种杀菌消毒用软膏剂，其特征在于，含有0.1~4质量％的从氯己定及其盐组成的组中选择的至少一种、和8~25质量％的具有2~3个碳原子的烃基醇，其中，经手部消毒评价的试验方法证实的杀菌效果至少持续6个小时。(2)根据(1)所述的杀菌消毒用软膏剂，其中，所述手部消毒评价的试一验方法为戴手套洗手试验(glovejuicetest)、手掌印方法(palmstampmethod)或者手冲旨条痕一反方法(fingerstreakplatemethod)。(3)根据(1)所述的杀菌消毒用软膏剂，其中，所述软膏剂为乳剂型软膏剂。(4)根据(3)所述的杀菌消毒用软膏剂，其中，所述乳剂型软膏剂含有(a)从脂质、高级醇以及高级脂肪酸化合物组成的组中选择的至少一种油相基质、(b)非离子型表面活性剂、以及(c)从水溶性多元醇和水组成的组中选择的至少一种水相基质。(5)根据(4)所述的杀菌消毒用软膏剂，其中，所述高级脂肪酸化合物为高级脂肪酸、高级脂肪酸盐、高级脂肪酸酯或者高级脂肪酸酰胺。(6)—种用于消毒人的手部或者皮肤的方法，包括用软膏剂涂抹人的手部或者皮肤，所述软膏剂含有0.1~4质量％的从氯己定及其盐组成的组中选择的至少一种、和8~25质量％的具有2~3个碳原子的烃基醇，并且，经手部消毒评价的试验方法证实的杀菌效果至少持续6个小时。(7)软膏剂作为杀菌消毒用软膏剂的应用，其特征在于，所述软膏剂含有0.1~4质量％的从氯己定及其盐组成的组中选择的至少一种、和8~25质量％的具有2~3个碳原子的烃基醇，其中，所述软膏剂经手部消毒评价的试验方法证实的杀菌效果至少持续6个小时。(8)—种杀菌消毒用软膏剂，含有0.1~4质量％的从氯己定及其盐组成的组中选择的至少一种、和8~25质量％的具有2~3个碳原子的烃基醇。(9)一种用于消毒人的手部或者皮肤的方法，包括用软膏剂涂抹人的手部或者皮肤，所述软膏剂含有0.1~4质量％的从氯己定及其盐组成的组中选择的至少一种、和8~25质量％的具有2~3个碳原子的烃基醇。(10)软膏剂作为杀菌消毒用软膏剂的应用，其特征在于，所述软膏剂含有0.1~4质量％的从氯己定及其盐组成的组中选择的至少一种、和8~25质量％的具有2~3个碳原子的烃基醇。(11)软膏剂在制造杀菌消毒用软膏剂方面的应用，其特征在于，所述软膏剂含有0.1~4质量％的从氯己定及其盐组成的组中选择的至少一种、和8~25质量％的具有2~3个碳原子的烃基醇，其中，所述软膏剂经手部消毒评价的试验方法证实的杀菌效果至少持续6个小时。(12)软膏剂在制造杀菌消毒用软膏剂方面的应用，所述软膏剂含有0.1~4质量％的从氯己定及其盐组成的组中选择的至少一种、和8~25质量%的具有2~3个碳原子的烃基醇。根据本发明，该杀菌消毒用软膏剂提供显著的速效性杀菌效果，而且其杀菌效果可持续长时间，甚至在消毒后至少持续杀菌效果6个小时。由于持续的杀菌效果至少超过6个小时，所以在长时间的手术期间，杀菌消毒用软膏剂能够抑制细菌通过手术人员等使用的橡胶手套上的小孔和其它破损部分(如果存在的情况下)流入手术部位。此外，本发明的杀菌消毒用软膏剂因为醇含量明显低于习惯用于杀菌消毒用途的浓度(通常约为85质量％)，能够抑制醇引起的刺激，并防止卫生保健人员因频繁地使用杀菌剂而造成的皮肤损害。进而，本发明的杀菌消毒用软膏剂由于能够用于外伤或烫伤等患部的杀菌或者消毒处理，甚至持续长时间的杀菌消毒效果，该软膏剂能够防止该患部的感染性疾病等的发作。图1表示用制剂1消毒后3个小时和6个小时的手掌朝着培养基按压后，在35。C下培养18个小时的手形状培养基，图中括号内的数值表示菌落数；图2表示用制剂2消毒后3个小时和6个小时的手掌朝着培养基按压后，在35。C下培养18个小时后的手形状培养基，图中括号内的数值表示菌落数；图3表示用比较制剂1消毒后3个小时和6个小时的手掌朝着培养基按压后，在35。C下培养18个小时后的手形状培养基，图中括号内的数值表示菌落数；图4表示用比较制剂3消毒后3个小时和6个小时的手掌朝着培养基按压后，在35。C下培养18个小时后的手形状培养基，图中括号内的数值表示菌落数；图5表示消毒后手掌上的细菌数残留率的时间过程图。具体实施例方式(I)本发明的第一杀菌消毒用软膏剂在第一实施方式中，本发明提供一种杀菌消毒用软膏剂，含有约0.1~4质量％的从氯己定及其盐组成的组中选择的至少一种、和约8~25质量％的具有2~3个碳原子的烃基醇。而且，该杀菌消毒用软膏剂经手部消毒评价的试验方法证实的杀菌效果至少持续6个小时。(1,l-hexamethylene-bis[5-(4-chlorophenyl)biguanide])的公知的化合物，该化合物具有广谱抗菌活性、即对大范围的细菌表现出杀菌消毒作用。氯己定的盐例如包括无机盐或者有机盐。具体地，优选盐酸盐、葡萄糖酸盐或者醋酸盐等。最优选葡萄糖酸盐(葡萄糖酸氯己定)。氯己定及其盐可以单独使用一种或者组合两种以上使用。在本发明的杀菌消毒用软膏剂中，氯己定和/或其盐相对全部软膏剂，含量约为0.1~4质量％,优选约为0.2~4质量％,更优选约为0.23质量%，进一步优选约为0.2~2质量％,最优选约为0.2~1质量％。当氯己定和/或其盐的含量在上述范围内时，该软膏剂不但能够体现速效性杀菌效果，还能够长时间(具体地，至少6个小时)持续由手部消毒评价的试验方法证实的杀菌效果。另外，所述软膏剂还能够抑制对皮肤等的刺激。[低级烃基醇]具有2~3个碳原子的烃基醇(以下有时仅称为醇)例如包括乙醇、丙醇和异丙醇等，优选乙醇或异丙醇。具有2~3个碳原子的烃基醇可以单独使用一种或者混合两种以上使用。另外，所述醇中也可以混合变性酒精等。通过在含有氯己定和/或其盐的软膏剂中添加醇，能够进一步扩大本发明的杀菌消毒用软膏剂所体现的抗菌谱。在本发明的杀菌消毒用软膏剂中，醇的含量优选在能够保持软膏剂剂型和抗菌(杀菌)效果的范围。该醇的含量通常约为8-25质量％，优选约为10~20质量％。当醇的含量在上述范围内时，本发明的杀菌消毒用软膏剂能够体现显著的杀菌消毒效果，且长时间持续该杀菌消毒效果。根据本发明，杀菌消毒用软膏剂可以以凝胶软膏剂或者乳剂型软膏剂等形式提供，由于乳剂型软膏剂对手部的皮肤损害刺激性小、预防效果好，所要优选。乳剂型软膏剂包括油包水(W/O)型乳剂型软膏剂、水包油(0/W)型乳剂型软膏剂、w/o/w型乳剂型软膏剂、0/W/0型乳剂型软膏剂、液晶型乳剂型軟膏剂等。具体地，W/0型乳剂型软膏剂可以举出在油相中均匀地油相细粒的软膏剂。W/O/W型乳剂型软膏剂可以举出在油相内部包入水相极d、细粒的油滴分散在水相中形成的复合乳剂。0/W/0型乳剂型软膏剂列举在水相内部包入油相极小细粒的水滴分散在油相中形成的复合乳剂。液晶型乳剂型软膏剂可以举出脂质在皮肤上形成脂质双分子层，在该脂质双分子层之间保持水分并形成薄层状结构(层状结构的膜)的软膏剂。薄层状结构包括多层(脂质分散型)和水层(水分保持结构体)结构。本发明的杀菌消毒用软膏剂优选具有薄层状结构，但不限于此。此外，该乳剂型软膏剂中包含膏状物。本发明的杀菌消毒用软膏剂为乳剂型软膏剂时所使用的适当的基质可以为包括油相基质、水相基质和非离子型表面活性剂的基质。油相基质例如包括但不限于脂质、高级醇或者高级脂肪酸化合物等。诸如脂质、高级醇或者高级脂肪酸化合物的油相基质可以单独或者组合两种以上使用。该组合例如包括脂质和高级醇、脂质和高级脂肪酸化合物、高级醇和高级脂肪酸化合物、或者脂质和高级醇以及高级脂肪酸化合物。优选为脂质和高级醇以及高级脂肪酸化合物的组合。油相基质中的脂质例如包括但不限于液体石蜡(矿物油)、重质液体异链烷烃、轻质液体异链烷烃、a-烯烃低聚物、聚异丁烯、氢化聚异丁烯、聚丁烯、角鲨烷、来自橄榄的角鲨烷、角鲨烯、凡士林或者固态石蜡等烃类；小烛树蜡、巴西棕榈蜡、米糠蜡、日本蜡、蜂蜡、褐煤蜡、地蜡、纯地蜡、石蜡、微晶蜡、矿脂、费-托合成过程中得到的蜡、聚乙烯蜡、乙烯-丙烯共聚物等蜡类；椰子油、棕榈油、棕榈仁油、氢化棕榈油、红花油、橄榄油、蓖麻油、鲟梨油、芝麻油、茶油、月见草油、麦胚芽油、澳洲坚果油、榛子油、夏威夷核油、蔷薇油、白池花籽油、桃仁油、茶树油、薄荷油、玉米油、菜籽油、葵花油、麦胚芽油、亚麻油、棉籽油、豆油、花生油、米糠油、可可脂、牛油树脂、氢化椰子油、氢化蓖麻油、霍霍巴油、氢化霍霍巴油等植物油或植物油脂类；椰子油甘油三酸酯、棕榈油甘油三酸酯等植物油或植物油脂衍生物；牛脂、乳脂、马脂、卵黄油、貂油、鳖油等动物油或动物油脂类；鯨蜡、羊毛脂、大西洋胄胸鲷油等动物蜡；液态羊毛脂、氢化羊毛脂、精制羊毛脂、乙酰化羊毛脂、液态乙酰化羊毛脂(liquidacetylatedlanolin)、羟基化羊毛脂、聚氧乙烯(以下简称为POE)羊毛脂、羊毛脂脂肪酸、硬质羊毛脂脂肪酸(hardlanolinfattyacid)等羊毛脂类；卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、鞘磷脂等鞘脂、磷脂酸、溶血卵磷脂等磷脂类；氢化大豆磷脂、部分氢化大豆磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、部分氢化蛋黄卵磷脂等磷脂衍生物类；磷脂-胆固醇复合物、磷脂-植物甾醇复合物等脂质复合物；二曱硅油(聚二曱基硅氧烷)、高聚合度二曱硅油(高聚合度聚二曱基硅氧烷)、环曱基硅氧烷(二曱基环硅氧烷、十曱基环五硅氧烷、八甲基环四硅氧烷)、苯基三曱基硅氧烷、二苯基二甲基硅氧烷、苯基二曱基硅氧烷、硬脂氧基丙基二曱胺、(氨乙基氨丙基甲基硅氧烷/聚二曱基硅氧烷)共聚物、聚二曱基硅氧烷醇、聚二甲基硅氧烷醇交联聚合物、硅酮树脂、硅橡胶、氨丙基聚二曱基硅氧烷和氨基聚二曱基硅氧烷等氨基改性硅酮、阳离子型硅酮、聚二甲基硅氧烷共聚醇等聚醚改性硅酮、聚甘油改性硅酮、糖改性硅酮、羧酸化硅酮、磷酸化硅酮、硫酸化硅酮、烷基改性硅酮、脂肪酸改性硅酮、烷基醚改性硅酮、氨基酸改性硅酮、缩氨酸改性硅酮、氟改性硅酮、阳离子型改性和聚醚改性硅酮、氨基改性和聚醚改性硅酮、烷基改性和聚醚改性硅酮、聚硅氧烷-氧化烯烃共聚物等硅酮类；全氟癸烷、全氟辛烷、全氟聚醚等氟油类等。用于油相基质的高级醇例如包括但不限定于鲸蜡醇、肉豆蔻醇、油醇、月桂醇、十六醇十八醇混合物、硬脂醇、花生醇、山嵛醇、霍霍巴醇、鲛肝醇、鲨油醇、鲨肝醇、己基癸醇、异硬脂醇、二聚醇、2-辛基十二醇、胆固醇、二氢胆固醇、羊毛甾醇、二氢羊毛甾醇、谷甾醇、癸基十四醇、植物甾醇、羊毛脂醇、氢化羊毛脂醇等。其中，为了使软膏剂易于乳化和稳定化，优选具有7~25个碳原子的高级醇，更优选具有12~22个碳原子的高级醇。这种高级醇可以单独-使用一种或者组合两种以上4吏用。用于油相基质的高级脂肪酸化合物例如包括高级脂肪酸、高级脂肪酸盐、高级脂肪酸酯或者高级脂肪酸酰胺。高级脂肪酸例如为饱和或不饱和的直链或支链的高级脂肪酸，具体包括辛酸、壬酸、癸酸、十一烷酸、月桂酸、十三烷酸、豆蔻酸、十五烷酸、棕榈酸、十七烷酸、硬脂酸、异硬酯酸、十九烷酸、花生酸、山嵛酸、十一碳烯酸、油酸、反油酸、鲸蜡烯酸、芥酸、亚油酸、亚麻酸、硬脂炔酸、癸二酸、12-羟基硬脂酸、棕榈油酸、二十二碳六烯酸、二十碳五埽酸、异十六烷酸、反异二十一烷酸(anteiso-henicosanoicacid)、分支长链脂肪酸(branchedlong-chainfattyacid)、二聚酸、氢化二聚酸或它们的盐，但没有限定于这些。其中，优选具有1025个碳原子的高级脂肪酸，更优选具有14-22个碳原子的高级饱和脂肪酸。高级脂肪酸盐例如为铝盐、4丐盐、镁盐、锌盐或者钾盐等。高级脂肪酸酯例如包括但不限定于辛基十二醇肉豆蔻酸酯、己基癸醇肉豆蔻酸酯、辛基十二醇异硬脂酸酯、棕榈酸鯨蜡酯、辛基十二醇棕榈酸酯、辛酸十六酯、己基癸醇辛酸酯、辛基十二醇新癸酸酯、油酸油醇酯、辛基十二醇油酸酯、辛基十二醇蓖麻醇酸酯、辛基十二醇羊毛脂酸酯、己基癸醇二甲基辛酸酯、辛基十二醇芥酸酯、氢化蓖麻油异硬脂酸酯、油酸乙酯、鳄梨油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、椋榈酸异丙酯、棕榈酸辛酯、异硬脂酸异丙酯、羊毛酸异丙酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二异丙酯、癸二酸二辛酯、己二酸二异丙酯、癸二酸二丁基辛酯、胆甾醇硬脂酸酯、胆甾醇异硬脂酸酯、胆甾醇油酸酯、二(胆甾醇/山嵛醇/辛基十二醇)月桂酰基谷氨酸酯、二(胆甾醇/辛基十二醇)月桂酰基谷氨酸酯、二(植物甾醇/山嵛醇/辛基十二醇)月桂酰基谷氨酸酯、二(植物甾醇/辛基十二醇)月桂酰基谷氨酸酯、N-月桂酰肌氨酸异丙酯等酰基肌氨酸烷基酯、12-羟基硬脂酸胆甾醇酯、胆甾醇澳洲坚果油酸酯、植物甾醇澳洲坚果油酸酯、植物甾醇异硬脂酸酯、软质羊毛脂肪酸胆甾醇酯、硬质羊毛脂肪酸胆甾醇酯、分支长链脂肪酸胆甾醇酯、长链a-羟烷酸胆甾醇酯、二聚亚油酸二异丙酯、二异硬脂醇二聚亚油酸酯、二(异硬脂醇/植物甾醇)二聚亚油酸酯、(植物甾醇/山嵛醇)二聚亚油酸酯、(植物甾醇/异硬脂醇/鯨蜡醇/硬脂醇/山嵛醇)二聚亚油酸酯、二聚亚油醇二聚亚油酸酯、二聚亚油醇二异硬脂酸酯、二聚亚油醇氬化松脂酸酯、氢化蓖麻油二聚亚油酸酯、羟烷基二聚亚油基醚等。高级脂肪酸酰胺例如包括但不限于油酰胺、硬脂酰胺、芥酸酰胺、山嵛酸酰胺、N-油基棕榈酸酰胺(N-oleylpalmitamide)、N-硬脂酰芥酸酰胺(N-stearylerucamide)等。此外，酰胺中包括烷醇酰胺。高级脂肪酸烷醇酰胺例如包括但不限于椰油酸单乙醇酰胺(椰油酰胺MEA)、椰油酸二乙醇酰胺(椰油酰胺DEA)、月桂酸单乙醇酰胺(月桂酰胺MEA)、月桂酸二乙醇酰胺(月桂酰胺DEA)、月桂酸单异丙醇酰胺(月桂酰胺MIPA)、棕榈酸单乙醇酰胺(棕榈酸酰胺MEA)、棕榈酸二乙醇酰胺(棕榈酸酰胺DEA)、椰油酸曱基乙醇酰胺(椰油酰胺曱基MEA)等。此类高级脂肪酸化合物可以单独使用一种或者组合两种以上使用。本发明的杀菌消毒用软膏剂为乳剂型软膏剂时的油相基质的比例，相对最终制剂的总量优选为约0.5~50质量％。组合脂质、高级醇以及高级脂肪酸化合物用作油相基质时，其比例没有特别限定，但相对油相基质的总量，优选设定为脂质约为3~97质量％,高级醇约为2~33质量％,高级脂肪酸化合物约为1~13质量％。水相基质例如包括但不限于水溶性多元醇或者水等。水溶性多元醇例如包括但不限定于分子内具有两个以上羟基的醇，具体包括甘油、木糖醇、d-山梨糖醇、乙二醇、二甘醇、三甘醇、二丙二醇、丁二醇、1，3-丁二醇、丙二醇、己二醇、聚乙二醇200-600、聚乙二醇1000~4000、曱基葡萄糖醚(methylgluceth)、麦牙糖醇、甘露糖醇、葡萄糖、山梨糖醇、3-甲基-1,5-戊二醇、2,4-二乙基-1,5-戊二醇、2-丁基-2-乙基_1，3-丙二醇、2,2-二乙基-1,3-丙二醇、2-曱基-2-丙基-1,3-丙二醇、2-乙基-2-仲丁基-1，3-丙二醇、2,2,4-三曱基-1，3-戊二醇、2,4-二曱基-l,5-戊二醇、3,3_二曱基-l，5-戊二醇等。这种多元醇可以单独使用一种或者组合两种以上使用。水相基质相对本发明的软膏剂总量的含量通常约为1~30质量％,优选约为5~20质量％。除了油分、葡萄糖酸氯己定、乙醇、以及表面活性剂等以外，水分含量相对软膏剂总量优选约为10~90质量％。上述水例如包括但不限于普通水、纯净水、^_水、软水、天然水、海洋深层水、电解产生的碱性离子水、电解产生的酸性离子水、离子水或者分子簇水等。这些水可以单独使用一种或者组合两种以上使用。用于本发明的非离子型表面活性剂例如包括但不限于丙二醇单硬脂酸酯等丙二醇脂肪酸酯；单硬脂酸甘油酯、甘油二硬脂酸酯、甘油单油酸酯、甘油二油酸酯、三异辛酸甘油酯等甘油脂肪酸酯；二聚甘油单硬脂酸酯、二聚甘油单油酸酯、二聚甘油单异硬脂酸酯、二聚甘油二油酸酯、二聚甘油二异硬脂酸酯、六聚甘油五硬脂酸酯、六聚甘油三硬脂酸酯等聚甘油脂肪酸酯；POE单硬脂酸甘油酯等POE甘油脂肪酸酯；山梨糖醇酐单棕榈酸酯、山梨糖醇酐单硬脂酸酯、山梨糖醇酐倍半硬脂酸酯(sorbitanmonosesquistearate)等山梨糖醇酐脂肪酸酯；POE(20mo1)山梨糖醇酐单月桂酸酯等POE山梨糖醇酐脂肪酸酯；POE(6mo1)山梨糖醇六硬脂酸酯等POE山梨糖醇脂肪酸酯；POE(20~60mol)氢化蓖麻油等POE氢化蓖麻油；POE甾醇/氢化甾醇；POE二醇脂肪酸酯；POE烷基醚；POE聚氧丙烯烷基醚；POE烷基苯基醚；蔗糖硬脂酸酯等蔗糖脂肪酸酯；丙二醇单硬脂酸酯等丙二醇脂肪酸酯；季戊四醇单硬脂酸酯等季戊四醇脂肪酸酯；十聚甘油单硬脂酸酯、十聚甘油单油酸酯、十聚甘油单异硬脂酸酯等十聚甘油脂肪酸酯；POE(10-55mol)聚乙二醇单硬脂酸酯、POE(lOmol)聚乙二醇单油酸酯等POE聚乙二醇脂肪酸酯；POE(15mol)单硬脂酸甘油酯、POE(15mol)甘油单油酸酯等POE甘油脂肪酸酯；POE(2~lOmol)油基醚等POE烷基醚；POE(5~20mol)胆固醇醚；POE(5~30mol)植物甾醇等等。上述非离子型表面活性剂可以单独使用一种或者组合两种以上使用。上述软膏剂中的非离子型表面活性剂为亲油性非离子型表面活性剂时，优选HLB值在7以下的亲油性非离子型表面活性剂。另外，亲油性非离子型表面活性剂优选室温下为半固态或者固态。亲油性非离子型表面活性剂之中特别优选甘油脂肪酸酯。非离子型表面活性剂为亲油性非离子型表面活性剂时，其含量相对软膏剂总量通常约为0.1~10质量％,优选约为0.5~5质量％。上述软膏剂中的非离子型表面活性剂为亲水性非离子型表面活性剂时，优选HLB值在10以上的亲水性非离子型表面活性剂。亲水性非离子型表面活性剂优选POE聚乙二醇脂肪酸酯、POE胆固醇醚或者POE氢化蓖麻油。特别是优选POE胆固醇醚或者POE氢化蓖麻油。非离子型表面活性剂为亲水性非离子型表面活性剂时，其含量相对软膏剂总量通常约为1~15质量％，优选约为2~10质量％。本发明中的非离子型表面活性剂可以使用亲油性非离子型表面活性剂或亲水性非离子型表面活性剂，或者组合亲油性非离子型表面活性剂和亲水性非离子型表面活性剂进行使用。优选它们的组合，并且其中特别优选甘油脂肪酸酯与POE氬化蕙麻油或POE胆固醇醚的组合。本发明中也可以与非离子型表面活性剂合并使用阴离子型表面活性剂、两性表面活性剂或者阳离子型表面活性剂等其他任何表面活性剂。本发明的软膏剂为乳剂型软膏剂时，油相基质对非离子型表面活性剂的比例(油相基质:非离子型表面活性剂(质量比))优选约为1:13:1。本发明的杀菌消毒用软膏剂为凝胶软膏剂时所使用的适当基质包括聚丙烯酰胺、聚乙烯醇、聚环氧乙烷、聚环氧丙烷、聚酯、聚丙烯酸酯、明胶、胶原、聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物等合成聚合物、海藻酸、海藻酸盐、琼脂糖等多糖类、甲壳质、壳聚糖、透明质酸、淀粉或果胶、聚，-谷氨酸、聚-L-赖氨酸或者聚精氨酸等多肽、聚酸肝、它们的共聚物或者衍生物、或者例如记载于日本特开2002-179919号公报的硅凝胶组合物等。除上述软膏剂基质以外，在能够实现本发明目的的范围内，本发明的杀菌消毒用软膏剂还可以任意地加入通常软膏剂中所加入的添加剂。添加剂例如包括但不限于保湿剂、增稠剂、抗氧化剂、防腐剂、螯合剂、pH调节剂、香料、紫外线吸收剂或者清凉剂等。保湿剂例如包括但不限于天然保湿因子(NMF);氨基酸、羧酸或其酯、或者乳酸等NMF组分；吡咯烷酮羧酸；透明质酸、硫酸软骨素等糖胺聚糖；甘油、丙二醇、丁二醇、山梨醇等多元醇；可溶胶原、弹性蛋白、角蛋白等蛋白质水解产物；胎盘萃取物；粘蛋白；甜菜碱；曱壳质或壳聚糖；双歧杆菌代谢产物或酵母发酵代谢产物；酵母萃取物等等。增稠剂例如包括但不限于聚羧乙烯、羰曱基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、瓜尔豆胶、黄原胶、明胶等。抗氧化剂例如包括但不限于生育酚(维生素E)、生育酚乙酸酯等生育酚衍生物；BHT或BHA;没食子酸丙酯等没食子酸衍生物；维生素C(抗坏血酸)和/或其衍生物；异抗坏血酸及其衍生物；亚碌u酸钠等亚-克酸盐；亚硫酸氬钠等亚硫酸氢盐等等。防腐剂例如包括但不限于对羟基苯曱酸酯(对羟基苯曱酸曱酯、对羟基苯曱酸乙酯、对轻基苯甲酸丙酯、对羟基苯曱酸丁酯等)、水杨酸、苯酸钠、苯氧乙醇、山梨酸、苯扎氯铵、千索氯铵、日扁柏素等。螯合剂例如包括但不限于EDTA、EDTA2Na、EDTA3Na、EDTA4Na等乙二胺四乙酸盐(乙二胺四乙酸酯)；HEDTA3Na等羟乙基乙二胺三乙酸盐；喷替酸(二乙烯三胺五乙酸酯)；植酸；羟乙磷酸等磷酸及其如钠盐等盐；草酸钠等等。pH调节剂例如包括但不限于柠檬酸、柠檬酸钠、乳酸、乳酸钠、乙醇酸、琥珀酸、醋酸、醋酸钠、苹果酸、酒石酸、富马酸、-岸酸、盐酸、碌^酸、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、异丙醇胺、三异丙醇胺、2-氨基-2-曱基-1,3-丙二醇、2-氨基-2-羟甲基-l,3-丙二醇、精氨酸、氢氧化钠、氢氧化钾、氨溶液、碳酸胍、碳酸铵等。香料例如包括但不限于樟脑、胡萝卜子油、丁香油、肉桂酸甲酯、香叶醇、L-薄荷醇、L-薄荷酮、桉叶油、梨莓油、熏衣草油、D-柠檬油精、芳樟醇、新铃兰醛、铃兰醛、柠檬油、玫瑰油、迷迭香油等各种精油。紫外线吸收剂例如包括但不限于2-乙基己基(辛基)-对曱氧基肉桂酸酯、2-乙基己基(辛基)-对二曱基氨基苯曱酸酯、羟苯曱酮(二苯甲酮-3)、2-乙基己基(辛基)-水杨酸酯、4-叔丁基-4-曱氧基-苯曱酰基甲烷等。清凉剂例如包括但不限于l-薄荷醇、樟脑等。另外，在不妨碍葡萄糖酸氯己定的杀菌消毒作用的范围内，本发明的杀菌消毒用软膏剂可以加入任何其它药效成分。其它的药效成分例如包括^f旦不限于利凡诺、烷基聚氨乙基甘氨酸(alkylpolyaminoethylglycine)、异丙基曱基苯酚、西吡氯铵、地喹氯铵、盐酸小檗碱、苯扎氯铵、溴棕三曱铵、雷瑣辛等其它杀菌药；醋酸氢化可的松、氢化可的松、醋酸泼尼松龙、泼尼松龙等消炎药；盐酸地布卡因、盐酸普鲁卡因、盐酸利多卡因、盐酸曱麻黄碱等局部麻醉药；盐酸苯海拉明、朴尔敏等抗组胺药等等。而且，本发明的杀菌消毒用软膏剂中可以任意加入血管收缩剂、保护剂、抗刺激剂或者镇痛剂等一种或者两种以上的公知药物。[杀菌效果的持续性]根据本发明的第一实施方式，上述杀菌消毒用软膏剂经手部消毒评价的试验方法证实的杀菌效果至少持续6个小时。手部消毒评价的试验方法包括戴手套洗手试验、手掌印方法和手指条痕板方法。一种软膏剂表现出戴手套洗手试验、手掌印方法或者手指条痕板方法之一的任意方法证实的杀菌效果，则被包括在具有杀菌效果的软膏剂内。由以上所述的任意一种方法证实的杀菌效果至少持续6个小时的软膏剂，作为本发明的杀菌消毒用软膏剂。最优选由手掌印方法证实的杀菌效果至少持续6个小时的软膏剂。[戴手套洗手试验]戴手套洗手试验是由FDA推荐的评价卫生保健人员的洗手产品和手术时手部消毒剂的有效试验法。戴手套洗手试验记载于《外科診療》4月513-518(1982)和FederalRegister,39,(179):33137(1974年);FederalRegister,43,(4):1242(1978年)以及FederalRegister,59,(116):31444(1994年)的OTC(Over-the-Counter)局部抗菌药的FDA方案中。该试验实质上包括基线值的测定和主试验(一种用于评价手部消毒效果的方法)。对于基线的测定，按照以下过程来进行。选择受试者后，每一个被选择的受试者用肥皂洗手，将无菌手套戴在手上，向手套内倒入50ml的样品溶液(通过将0.4g的磷酸氢钾、lO.lg的磷酸氢二钠和lg的TritonX-100溶解于l.OL的蒸馏水中来制备，并调节pH值为7.8)并按摩戴上手套的手一分钟，然后从手套中取出一定体积(1ml)的样品溶液。接着，将取出的样品溶液稀释并培养，对菌落进行计数，换算为50ml样品溶液的细菌数。对于稀释，将取出的样品溶液倒入含有等量中和剂(例如通过将10g的Tween80和3g的卵磷脂溶解于100ml的蒸馏水中来制备)的消毒试管中。充分混合后，将该混合液(以下称为浓缩液)稀释，例如用稀释液稀释至IO倍、100倍和1000倍以便能够对菌落进行计数。能够使用的稀释液可以通过将26.22g的磷酸氲钾和7.78g的碳酸钠溶解于1000ml的蒸馏水来制备。对于培养，用康拉迪棒(Conradistick)等将浓缩液和稀释液涂抹在琼脂培养基(例如TSA(TrypticaseSoyAgar)板等)上，并在30。C下培养该板24个小时。培养后对菌落进行计数并换算为50ml样品溶液的细菌数。例如进行两次测定并计算平均值。该平均值被认为是各受试者的基线值(消毒前细菌数)。主试验为评价刚刚消毒后的杀菌效果或消毒后经过适当时间后的杀菌效果的方法。更具体地，用本发明的凝胶组合物进行手术前的洗手后，戴上无菌手套。戴上手套之后立即向一只手套倒入50ml与基线值测定所用的溶液相同的样品溶液。与基线值测定同样，按摩戴手套的手一分钟，然后从手套内取出一定体积(lml)的样品溶液(以下将该步骤称为取样)。与上述基线值测定同样，将取出的样品溶液稀释并进行培养，对菌落进行计数，换算为每50ml的样品溶液的细菌数。由此，可以确定一只手的总细菌数。另一只手的取样除了不是立即进行，而是在戴手套6个小时后进行以外，用与上述同样的方法进行。通过对取出的样品溶液进行稀释和培养，由此来确定另一只手的总细菌数。消毒的效力(消毒效果评价)通过求出消毒前和消毒后的细菌的减少率比较杀菌效果来确定。具体地，上述比较通常通过细菌数的对数减少因子(RF值)来进行。RF值通过下式(1)来计算。RF值4og(消毒前细菌数)-log(消毒后细菌数)=log(消毒前细菌数/消毒后细菌数)(1)当RF值为1.2以上时，可以证实本发明的杀菌效果。优选RF值为1.5以上。在主试验中，双手消毒后，每次从一只手上取样，从而可以评价消毒后不同时间的杀菌效果。在手掌印方法中，代替上述戴手套洗手试验中的取样步骤，用杀菌消毒用软膏剂刚刚进行双手消毒后或者消毒后经过适当的时间后，向手形状培养基(例如SCD培养基；手掌用SCDLP培养基；PalmStampCheck(林式会社日研生物医学研究所制)；HandPetanCheck(注册商标；日本荣研器材社制)等)按压整个手掌，从而可以完成细菌取样。手形状培养基在约35°C下培养约18个小时，然后测定用于消毒效果评价的细菌数。通过与上述同样的方法，测定消毒前手掌上的细菌数，作为基线值(消毒前细菌数)。消毒效果评价通过消毒后细菌数对相应的消毒前细菌数的减少率来进行。通过下式(2)求出细菌数的减少率，该减少率在80%以上时可以证实杀菌效果。减少率=(消毒前细菌数-消毒后细菌数)/(消毒前细菌数)xl00(2)在手掌印试验中，双手消毒后，每次向手形状培养基按压一只手进行细菌取样，，从而可以评价消毒后不同时间的杀菌效果。在手掌印方法中，消毒后6个小时的细菌的减少率为80%以上时，可以证实本发明持续6个小时的杀菌效果。根据本发明，第一和第二杀菌消毒用软膏剂可以通过混合上述各成分的公知方法进行配制，例如可以基于第14版的日本药局方的制剂总则、曰本特公平07-116020号公报、日本特开2003-212716号公报、日本特开2001-181180号公报、日本特开2004-307353号公才艮、日本特开平11-76799号公报、日本特开平11-76798号公报或者日本特开平8-291049号公报等记载的/>知方法进行配制。乳剂型软膏剂可以通过以下过程来配制。在水相基质中添加氯己定和/或其盐、具有2~3个碳原子的烃基醇、表面活性剂，以及根据需要添加任意其他成分，之后进行加热和混合，溶解于该基质中，并通过搅拌与油相基质进行混合来配制凝胶软膏剂可以通过以下过程来制造。在软膏基质中添加氯己定和/或其盐、具有2~3个碳原子的烃基醇，以及根据需要添加任意其他成分，之后进行加热和混合来进行配制。(ni)消毒方法
技术领域：
：本发明公开了一种对人的手部或者皮肤涂抹上述的本发明的第一或第二软膏剂的消毒方法。消毒方法可以采用任意一种。对手部或者皮肤进行消毒的示例方法包括摩擦法等。在摩擦法中，将本发明的杀菌消毒用软膏剂抹在手掌上并擦入皮肤来完成消毒。本发明的杀菌消毒用软膏剂的用量由于根据消毒部位、消毒面积而不同，没有特别限定，但通常约为0.5~10g。根据本发明，由于杀菌消毒用软膏剂可以持续杀菌效果6个小时以上，优选每隔6个小时就使用约0.5~10g的本发明杀菌消毒用软膏剂一次来维持超过6个小时的效果。(IV)应用本发明的应用为将上述的第一或第二软膏剂作为杀菌消毒用软膏剂使用，或者应用于杀菌消毒用软膏剂的制造中。以下通过实施例和试验例对本发明进行更详细的说明，但本发明并没有限定于以下说明的实施例和试验例。实施例(实施例1~3、比專交例1禾口2)表1中，油相组分被加热至758(TC并进行搅拌溶解，然后调节温度为60士2。C。水相组分被加热至6570。C并使表面活性剂完全溶解，然后调节温度为60±2°C。接着，用均相混合机(homomixer)进行搅拌的同时，緩慢地将油相添加到水相中。之后，进一步以8000rpm的转速搅拌2分钟，在搅拌的同时冷却至室温，最终得到表1中实施例1的软膏剂(制剂1)、实施例2的软膏剂(制剂2)、实施例3的软膏剂(制剂3)、比较例1的软膏剂(比较制剂1)、以及比较例2的软膏剂(比较制剂2)。<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>(实施例4)(1)鲸蜡醇4.0质量％(2)硬脂酸1.5质量％(3)棕榈油甘油三酸脂1.0质量％(4)三异辛酸甘油酯2.0质量％(5)硅油2.5质量％(6)角鲨烷4.0质量％(7)POE(30)胆固醇醚4.0质量％(8)单硬脂酸甘油酯1.0质量％(9)乙醇9.0质量％(10)丙二醇18.0质量％(11)甘油12.0质量％(12)吡咯烷酮羧酸钠2.0质量％(13)葡萄糖酸氯己定0.5质量％(14)甜菜碱3.0质量％(15)纯净水足量总计100.0质量％上述(l)~(10)的成分被加热至7580。C并溶解，然后调节温度至70士2。C来调制油相。另一方面，上述(ll)~(15)的成分被加热至70~75°C,调节温度至70士2。C来调制水相。接着，用均相混合机进行搅拌的同时，缓慢地将油相添加到水相中。之后，进一步以8000rpm的转速搅拌2分钟，在搅拌的同时冷却至45。C并用微射流纳米均质机进行处理，最终得到膏状软膏剂。(试验例)通过手掌印方法对制剂的杀菌效果的评价1、试验制剂(1)制剂1(2)制剂2(3)比较制剂1(4)比较制剂2(5)比较制剂3:0.2w/v。/。的氯己定醇洗剂(chlorhexidinealcohollotion)(WELLUP(丸石制药抹式会社制)；100ml总体积中含有0.2g(0.2w/v%)的葡萄糖酸氯己定)(6)消毒乙醇2、试-睑方法才艮据手掌印方法，向手形状培养基(HandPetanCheck(注册商标日本荣研器材社制))按压整个手掌来完成细菌取样。向手形状培养基按压整个手掌后，在35。C下培养该手形状培养基18个小时。培养结束后，对菌落进行计数并作为手掌上的细菌数。计算消毒前手掌上细菌数的平均值，将该平均值作为基线。通过测量消毒前手掌上的细菌数(基线)、刚刚消毒后、消毒后3个小时以及消毒后6个小时的手掌上的细菌数，然后计算出消毒后的细菌数相对基线的减少率来评价效果。通过以下过程来进行消毒。用肥皂洗完双手并用无菌毛巾擦干双手后，受试者用3g的制剂1或制剂2、或者比较制剂1或比较制剂2涂上双手，然后用制剂擦抹双手2~3分钟。此外，用比较制剂3或者消毒乙醇进行消毒通过以下过程来完成。用肥皂洗手并用无菌毛巾擦干双手后，受试者用3ml的比较制剂3或者消毒乙醇擦抹双手3次。消毒后，受试者将手套戴在双手上。消毒前手掌上的细菌数为在用肥皂洗完双手并用无菌毛巾擦干双手之后立即测定的手掌上的细菌数。刚刚消毒后的细菌数为所述消毒后，双手戴上手套之前(图5中的0.1个小时)的手掌上的细菌数。消毒后3个小时的细菌数为双手戴上橡胶手套3个小时后在右手掌上的细菌数。消毒后6个小时的细菌数为双手戴上橡胶手套6个小时后在左手掌上的细菌数。3、结果图l和图2中分别表示了制剂l和制剂2的结果，图3和图4中分别表示了比较制剂1和比较制剂3的结果。此外，图5中表示了制剂1、制剂2、比较制剂1、比较制剂3、以及消毒乙醇产生的细菌减少效果。如图1、2、5所示，制剂1和制剂2即使在消毒后6个小时，也没有发现细菌增殖，体现了持续的杀菌效果。相反，如图3、5所示，比较制剂l没有显示出杀菌消毒效果。另外，比较制剂2甚至在刚刚消毒后也没有显示出消毒效果。如图4、5所示，比较制剂3在消毒后持续3个小时杀菌效果，但是在消毒后6个小时，通过手掌印方法进行评价，发现细菌的减少率降低，即在手掌上可发现细菌增殖。如图5所示，消毒乙醇也是在消毒后持续3个小时杀菌效果，但是在消毒后6个小时，发现通过手掌印方法评价的消毒效果降低。产业上的可利用性本发明的杀菌消毒用软膏剂作为适用于手掌或者其它部位的皮肤的杀菌消毒用软膏剂而有用。权利要求1、一种杀菌消毒用软膏剂，其特征在于，含有0.1～4质量％的从氯己定及其盐组成的组中选择的至少一种、和8～25质量％的具有2～3个碳原子的烃基醇，其中，所述软膏剂经手部消毒评价的试验方法证实的杀菌效果至少持续6个小时。2、根据权利要求1所述的杀菌消毒用软膏剂，其中，所述手部消毒评价的试验方法为戴手套洗手试验、手掌印方法或者手指条痕板方法。3、根据权利要求1所述的杀菌消毒用软膏剂，其中，所述软膏剂为乳剂型软膏剂。4、根据权利要求3所述的杀菌消毒用软膏剂，其中，所述乳剂型软膏剂含有(a)从脂质、高级醇以及高级脂肪酸化合物组成的组中选择的至少一种油相基质、(b)非离子型表面活性剂、以及(c)从水溶性多元醇和水组成的组中选#^的至少一种水相基质。5、根据权利要求4所述的杀菌消毒用软膏剂，其中，所述高级脂肪酸化合物为高级脂肪酸、高级脂肪酸盐、高级脂肪酸酯或者高级脂肪酸酰胺。6、一种用于消毒人的手部或者皮肤的方法，包括用软膏剂涂抹人的手部或者皮肤，所述软膏剂含有0.1~4质量％的从氯己定及其盐组成的组中选择的至少一种、和8-25质量％的具有2~3个碳原子的烃基醇，并且，经手部消毒评价的试验方法证实的杀菌效果至少持续6个小时。7、软膏剂作为杀菌消毒用软膏剂的应用，其特征在于，所述软膏剂含有0.1~4质量％的从氯己定及其盐组成的组中选择的至少一种、和8~25质量％的具有2~3个碳原子的烃基醇，其中，所述软膏剂经手部消毒评价的试验方法证实的杀菌效果至少持续6个小时。8、一种杀菌消毒用软膏剂，含有0.1-4质量％的从氯己定及其盐组成的组中选择的至少一种、和8~25质量％的具有2~3个碳原子的烃基醇。9、一种用于消毒人的手部或者皮肤的方法，包括用软膏剂涂抹人的手部或者皮肤，所述软膏剂含有0.1~4质量％的从氯己定及其盐组成的组中选择的至少一种、和8~25质量％的具有2~3个碳原子的烃基醇。10、软膏剂作为杀菌消毒用软膏剂的应用，所述软膏剂含有0.1~4质量y。的从氯己定及其盐组成的组中选择的至少一种、和8~25质量％的具有2~3个碳原子的烂基醇。全文摘要本发明公开了一种杀菌消毒用软膏剂，该软膏剂含有0.1～4质量％的从氯己定及其盐组成的组中选择的至少一种、和8～25质量％的具有2～3个碳原子的烃基醇，并且，该软膏剂经手部消毒评价的试验方法证实的杀菌效果至少持续6个小时。文档编号A61K47/10GK101384253SQ200780005599公开日2009年3月11日申请日期2007年2月14日优先权日2006年2月15日发明者池田雅裕,西原丰申请人:丸石制药株式会社