专利名称：：多潘立酮口腔分散片的制作方法多潘立酮口腔分散片駄领域本发明涉及一种含低齐糧、有治疗活性物质的新型固体组合物，以口腔分散片形式存在，由于其具剤氐脆性和适当的硬度，可在口腔中,崩解，并且可在良好的工业劍牛下制造。在本专利申请的范围内，"低剂量、有治疗活性物质"指存在于片剂中的活性物质，其重量与片剂总重量相比，最多为15%，0.5%至12%。在本发明特别指出的活性成分中，多潘立酮、甲喹吩嗪、可待因5凝t]盐酸洛哌丁胺可作为说明的例子。但是，本发明并不限制于这對寺定的活性成分，而能扩展到所有通制氐剂量施用、有治疗活性的成分。特别地，多潘立酮通常用于减轻恶心和呕吐的症状，这些病人明显由于胃反流、尤其对吞咽传统固体片剂感到困难，并且，这些固体片剂还须和一定量的水一起服用。对于优先选择服用多潘立酮口服混悬液的婴儿和老A^说，这个问题尤其突出。然而，这种特殊的施用模式引起了其他的问题，特别是涉及需要使用刻度注射器的剂量，这种注射器的^顿通常很困难，尤其是施用低剂量的多潘立酮，例如10mg单位剂量。众所周知，口腔分散组合物在口腔中或多或少能ffiil崩解，但由于高脆性和低硬度经常弓i起显著问题。这些片剂需要使用能在r:存中有效保护片剂的铝泡包装，但从泡包装中移出片剂时必然导致片齐臓裂。此外，在制备这些片剂的过程也出现了其他困难，尤其是与粉状混合物的流动性有关的问题，这些混合物可形成或多或少的球形颗粒。的确，后者能在形状和重量上表现出很多的变化，尤其是粉状材料不同混合阶段的凝聚JJ^。在考虑和变化本发明片齐糊备过程中的许多参数后，例如赋形齐啲性质、相容性以及特定生产条件，本申请开发了一种组合物，该组合物具有全部探求的特性，此外，该组合物容易在工业上制备。最后，额外的优势在于本发明使制备无涂层活性物质成为可能。
发明内容根据本发明，该口腔分散片齐啦以下重量比组成最多15%的低齐糧、有治疗活性的物质；55%至70%的粒径在30,至300拜的甘露醇；至少2%的麦芽|||胡精；3.5%至8%的交联羧甲基纤维素钠；10%至20%的微晶纤维素；0.5%至1.5%的硬脂酸镁；以及1%至5%的香料和甜味剂。根据本发明的另一^^寺性，该口腔分散片齐啦以下重量比组成0.5%至12%的低剂量、有治疗活性的物质；55%至70%的粒径在30pm至300,的甘露醇；至少2%的麦芽糖糊精；3.5%至8%的交联羧甲基纤维素钠；10%至20%的微晶纤维素；0.5%至1.5°/。的硬脂酸镁；以及1%至5%的香料和甜味剂。根据本发明的另一1it性，该口腔分散片齐啦以下重量比组成0.5%至12%制氐齐糧、有治疗活性的物质，该物质选自多潘立酮、甲喹吩嗪、可待因碱以及盐酸洛哌丁胺(loperamidehydrochloride);55%至70%的粒径在30,至300|am的甘露醇；至少2%的麦芽辦胡精；3.5%至8%的交^^甲基纤维素钠；10%至20%的微晶纤维素；0.5%至1.5%的硬脂酸镁；以及1%至5%的香料和甜味剂。根据本发明的另一个待性，该口腔分散片剂按以下重量比组成-0.5%至12%的多潘立酮；55%至70%的粒径在30(jrn至300pm的甘露醇；至少2%的麦芽糖糊精；3.5%至8%的交联羧甲基纤维素钠；10%至20%的微晶纤维素；0.5%至1.5%的硬脂勝美；以及1%至5%的香料和甜味剂。在大量先前用于此类口腔分散片的粘合剂中，其总单位m在50mg至600mg之间变化，本申i髓择4顿了占片剂重量比1%的麦芽糖糊精，賊压片过程中出现了裂片问题，当麦芽糖糊精与口腔分散片总重量的比例謝t^于或等于约2%时，裂片问题消失。在优选方式中，所用的麦芽糖糊精的最大葡萄糖当量值(dextroseequivalent,DE)为15。在生产中，平均粒径约为100,的麦芽糖糊精。在先前可能的用于制备这种片剂的粘合剂中，羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮K30，阿拉伯胶和蔗糖都被弓间过。扯述舰的粘合剂中，除了蔗糖以外没有一种粘合齐啲崩解时间小于30秒，然而，由于蔗糖易引发龋齿、对环境湿度非常敏感，这种粘合剂必须被排除在外。在该配方的研制过程中，选择一种崩解剂也是必须的。在先前可能使用的崩解剂中，就淀粉、交联聚维酮和交联羧甲基纤维素铐都被弓l用过。然而，使用SH种崩解剂都不可能获得适合的崩解时间；另外，玉米淀粉导致制得的片剂明显分裂或高脆性。被证实产生良好效果的崩解剂是交联羧甲基纤维素钠。采用重量比3.5%至8%的交联羧甲基纤维素钠确实产生了令人满意的崩解时间。因此，{顿重量比7%的交联羧甲基纤维素，口腔中的片齐赃大约20秒后崩解。如果本发明的口腔分散片通过内夕卜相混合后压片制得，其内相必然由低齐糧、有治疗活性的物质、甘露醇和麦芽糖糊精组成，外相含有片剂所需的其它赋形剂。将交联羧甲基纤维素钠部分地分散在内相中，以及在外相中结合剩余物被证明是理想的。在生产中，将大约一半重量的交联羧甲基纤维素钠在片剂的内相分散，大约、另一半在片齐啲外相分散可获得最佳崩解时间。通过这种方式在内夕卜相中分散交联羧甲基纤维素钠，可获得约20秒的崩解时间，然而在两相中以25/75或75/25的重量分散时，崩解时间至少两倍高。所用稀释剂的具体选择对于获取良好的硬度和分散特性也是必要的。先前可能使用的、经过检验的稀释剂包括乳糖、山梨糖醇以及微晶纤维素。在标准的结合比例中，除了纤维素以夕卜的所有战提及的稀释剂的崩解时间均太长，而纤维素的缺点是口感不好。另外，如果微晶纤维素用量比例太高，在常规压片机器中会出现产量问题。这就是为何只有甘露醇被认为适于用作稀释剂。甘露Sffl使用时，平均粒径大约为160pm，其比例约为片剂重量比55%至70%，片齐鹏出现良好的机械性能。当然，在戶服比例j顿戶脱甘露醇，避免了裂片和高脆性的问题。在外相4顿的赋形剂中，最重要的是微晶纤维素钠，其有利的重量比必须为10%至20%。事实上，大于约20%的用量会影响压片混合物的流变性能。另一方面，用量低时，尤其是用量低于10%时，会导致成品片剂出5鹏片的问题。根据本发明的特别im实施例，口腔分散片齐抱含以下百分比的配方_多潘立酮6%一甘露醇6065%一麦芽糖糊精5%_交联羧甲基纤维素钠5%—微晶纤维素15%—乙酰氨基磺酸钾1%_香料1%_甘草酸铵1%_硬脂酸镁1%本发明还涉及上面所述口腔分散片的制备方法。该方^#征在于包括以下连续步骤a)将低剂量、有治疗活性的物质、甘露醇、麦芽糖糊精以及部分，大约一半的交联羧甲基纤维素钠干、法混合；b)将水加入所获得的混合物中并混合；c)用振动碎粒机粉碎步骤b)所获得的湿混合物；d)用流化J^^B喿步5聚c)所获得的颗粒；e)用振动碎粒^(寸颗粒以及部分外相进行大小分级；0将部分或勉啲夕卜相赋形剂在千燥和/或分级阶段加入；g)最后将组成该配方的所有原料混合，以及h)将臓成分进行压片。特别地，一半交联羧甲基纤维素钠加入到内相中，另一半加入到外相中。根据该方法的一^tt征，歩骤a)的干法混合是在桶式或桨式混合器中进行。根据该方法的另一"t^寺征，步骤b)包括加入纯净水，随后进行混合。根据该方法的另一^tr征，步骤c)用配有8mm筛网的振动碎粒ma行粉碎。根据该方法的另一^#征，夕卜相的另一部分是在步骤d)的最后阶段和步骤e)采用振动碎粒机分级之前加入。根据该方法的另一^#征，部分外相在步骤e)采用振动碎粒机分级后加入。最后，在最后混合步骤生成润滑的颗粒后，残余7jC分将会l^测并维持在少于或等于3%。具体实駄式本发明将在下文X寸该多f番立酮口腔分散片的制备过fMS行更为详尽的描述。如实施例所示，该方^^含若干步骤。实施例l(多潘立酮片剂)步骤l:在行星式麟式混合器中，SA以下化合物_甘露醇60一多潘立酮一交联羧甲基纤维素钠(总量的50%)混合步骤2:在一个足够容量的容器中，加入一纯净水在移动的混合物中缓慢倒入纯净水。混合直到获得适合的颗粒。步骤3:用配有8mm筛网的振动碎粒机粉碎步骤2所获得的湿物质。在配衡流化床罐中收集粉碎颗粒。步骤4:在流化床中千嫩M^粒，直至喊留7夂分小于或等于2%。步骤5:采用配有lmm筛网的振动碎粒mX寸下列物质进行大小分级—千鹏立—薄荷香料一乙酰氨基磺酸钾—甘草酸铵—植物硬脂酸镁回收容器中的所有物料，然后混合—交联羧甲基纤维素钠(总量的50%)一微晶纤维素步骤6:采用反向混合器^t步骤5的最终混^4勿进行混合。歩骤7:在冲模旋转压片机中細萄滑颗茅MS行压片。观糧下列技术特征—平均重量和重翻匀度一片剂厚度_脆性<0.2%一在37'C水中的崩解时间小于l^H中—抗压鹏平均20—30N_单位重量170mg本发明的戶;M片剂一至i(M现—脆性小于0.2%，_在37。C水中的崩解时间小于1^H中，一20至30牛顿的抗压强度。通过实施上文所述的多潘立酮口腔分散片的生产过程，也制备出了具有令人满意的硬度性能的片剂。<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>权利要求1、一种口腔分散片按以下重量比组成最多15％的低剂量，有治疗活性的物质；55％至70％的粒径在30μm至300μm的甘露醇；至少2％的麦芽糖糊精；3.5％至8％的交联羧甲基纤维素钠；10％至20％的微晶纤维素；0.5％至1.5％的硬脂酸镁；以及1％至5％的香料和甜味剂。2、根据权利要求1戶腿的口腔分散片，其中戶腿片齐啦以下重量比组成0.5%至12%的低剂量，有治疗活性的物质；55°/。至70%的粒径在30pm至300拜的甘露醇；至少2%的麦^|唐糊精；3.5%至8%的交联羧甲基纤维素钠；10%至20%的微晶纤维素；0.5%至1.5%的硬脂酸镁；以及1%至5%的香料和甜味剂。3、根据权利要求1至2任一项所述的口腔分散片，其中戶服片剂按以下重量比组成.-0.5%至12%的低剂量，有治疗活性的物质，戶脱活性物质选自多潘立酮、甲喹吩嗪、可待因碱以及盐酸洛哌丁胺；55%至70%的粒径在30|om至300拜的甘露醇；至少2%的麦芽糖糊精；3.5%至8%的交联羧甲基纤维素钠；10%至20%的微晶纤维素；0.5%至1.5%的硬脂酸镁；以及1%至5%的香料和甜味剂。4、根据权利要求1至3任一项戶，的口腔分散片，其中所述片剂按以下重量比鹏0.5%至12%的多^番立酮；55%至70%的粒径在30(om至300,的甘露醇；至少2%的麦芽糖糊精；3.5%至8%的交联羧甲基纤维素钠；10%至20%的微晶纤维素；0.5%至1.5%的硬脂酸镁；以及1%至5%的香料和甜味剂。5、根据权利要求1至4任一项戶，的口腔分散片，其中所述口腔分散片是内相包含多潘立酮、甘露醇、麦芽糖糊精以及初始部分交联羧甲基纤维素钠，夕卜相包含第二部分交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、硬脂酸镁以及香料和甜味剂的组合物。6、根据权利要求5戶腿的口腔分散片，其中约有总量一半的交联羧甲基纤维素钠分散在片剂的内相以及约有另一半分散在片齐啲外相。7、根据权利要求1至6任一项所述的口腔分散片剂，其中所述麦芽糖糊精的最大葡萄糖当量值(DE)为15。8、根据权利要求1至7任一项所述的口腔分散片剂，其中所述麦芽Hf胡精的平均粒径约为100,。9、根据权利要求5和8任一项所述的口腔分散片剂，其中戶腿片剂的内相由残留水分小于或等于2%的干^^粒组成。10、根据权利要求1至9任一项戶脱的口腔分散片剂，其特征在于含有以下百分比的配方—多潘立酮6%一甘露醇6065%一麦芽糖糊精5%—交联羧甲基纤维素钠5%—微晶纤维素15%—乙酰氨基磺酸钾1%_香料1%—甘草酸铵1%一娜旨勝美1%11、根据权利要求1至7和10任一项戶满的口腔分散片剂，其中戶腿片剂呈现出一脆性小于0.2%，_在37。C水中的崩解时间小于1俗中，一20至30牛顿的抗压强度。12、一种根据权利要求1至11任一项所述的口腔分散片剂的制备方法，其特征在于包括以下连续步骤a)将低剂量、有治疗活性的物质、甘露醇、麦芽糖糊精以及部分，优选大约一半的交联羧甲基纤维素钠干法混合；b)将水加入所获得的混合物中并混合；c)用振动碎粒机粉碎步骤b)所获得的湿混合物；d)用流化床千燥歩骤c)所获得的颗粒；e)用振动碎粒m^颗粒以及部分外相进行大小分级；f)将部分或全部的外相赋形剂在千燥和/或分级阶段加入；g)将臓成分进行压片。13、根据权利要求12所述的方法，其中一半交联羧甲基纤维素钠在内相赋形剂干法混合时加入，另一半交联羧甲基纤维素钠在添加外相赋形剂时加入。14、根据权利要求12和13任一项所述的方法，其中步骤a)的干法混合是在行星式^t混合器中进行。15、根据权利要求12至14任一项所述的方法，其中歩骤b)包括加入纯净水，随后混合。16、根据权利要求12至15任一项所述的方法，其中步骤c)用配有8mm筛网的振动碎粒机进行粉碎。17、根据权利要求12至16任一项所述的方法，其中步骤d)的干燥在流化床中进行。18、根据权利要求12至17任一项所述的方法，其中薄荷香茅斗、乙酰氨基磺酸钾、甘草酸铵以及硬脂酸镁是在步骤d)流化床干燥的最后加入至颗粒中。19、根据权利要求12至18任一项所述的方法，其中所述交联羧甲基纤维素钠和微晶纤维素是在步骤e)采用配有lmm筛网的振动碎粒机进行大小分级后加入。全文摘要本发明涉及一种按以下重量比组成的口腔分散片最多15％的低剂量、有治疗活性的物质；55％至70％的粒径在30μm至300μm的甘露醇；至少2％的麦芽糖糊精；3.5％至8％的交联羧甲基纤维素钠；10％至20％的微晶纤维素；0.5％至1.5％的硬脂酸镁，以及1％至5％的香料和甜味剂。文档编号A61K31/454GK101394850SQ200780007173公开日2009年3月25日申请日期2007年3月14日优先权日2006年3月15日发明者D·贝图米厄,J-F·科多利亚尼申请人:皮埃尔法布雷医药公司