作为eg5驱动蛋白调节剂的吲哚吡啶的制作方法

专利名称：作为eg5驱动蛋白调节剂的吲哚吡啶的制作方法
专利说明作为EG5驱动蛋白调节剂的吲哚吡啶 发明申请领域 本发明涉及能够用于制药工业来生产药物组合物的吲哚吡啶衍生物。
现有
背景技术：
在文献Hotha等人，Angew.Chem.2003，115，2481-2484中，吲哚吡啶化合物HR22C16被描述为通过靶向Eg5的细胞分裂的抑制剂。
此外，EP357122尤其包含吲哚吡啶、苯并呋喃吡啶以及苯并噻吩吡啶衍生物作为抑制细胞生长的化合物。
在国际申请WO9632003和WO0228865中，吲哚吡啶衍生物被描述为具有PDE抑制活性。
此外，在国际申请WO 2004/004652中还描述了与纺锤体驱动蛋白(KSP)形成结晶的配合物的反式-10-(3-羟基-苯基)-2-甲基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮。
在美国申请US 2005/0004156中，吲哚吡啶衍生物，尤其是monastroline衍生物被描述为Eg5抑制剂。
在Bioorg.Med.Chem.13(2005)6094-6111中，四氢-β-咔啉被描述为Eg5抑制剂。
在J.Org.Chem.，vol.59，no.6，1994，p.1583-1585和Chem.Pharm.Bull.，vol.42，no.10，1994，p.2108-2112中描述了四氢-β-咔啉-3-羧酸与异氰酸酯及异硫氰酸酯的反应。
在J.Med.Chem.，vol.46，no.21，2003，p.4525-4532中，吲哚吡啶衍生物被描述了具有PDE5抑制活性。
国际申请WO 2005/089752描述了作为抑制VEGF产生的抑制剂的四环咔啉衍生物。
DE19744257描述了作为能够用于治疗恶性疾病的酪氨酸激酶抑制剂的2H-吡咯并[3，4-c]-β-咔啉。
发明详述 目前，已发现下面更详细描述的吲哚吡啶衍生物由于出乎意料的结构特征而不同于现有技术的化合物并且具有令人惊讶的且特别优越的特性。
因此，例如，本发明的化合物能够用作Eg5驱动蛋白的抑制剂。更具体地，已出乎意料地发现这些衍生物对癌细胞是有力且非常有效的细胞(过度)增殖抑制剂和/或细胞凋亡的细胞周期特异性诱导剂。因此，这些化合物可特别用于治疗(过度)增殖性疾病和/或对细胞凋亡的诱导响应的病症，特别是癌症。通过具有细胞周期特异性作用方式，与靶向如DNA的基本细胞分子的标准化学治疗药物相比，这些衍生物具有更高的治疗指数。
因此，例如，期待本发明的化合物用于肿瘤靶向治疗。
因此本发明在第一方面(方面A)涉及通式I化合物，及其盐、立体异构体以及这些化合物的立体异构体的盐
其中 R1是1-4C-烷基、3-7C-环烷基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、3-7C-环烷基-1-4C-烷基、或被R11取代的2-7C-烷基，其中 R11是-N(R111)R112或卤素，其中 R111是氢、1-4C-烷基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、3-7C-环烷基、3-7C-环烷基-1-4C-烷基、羟基-2-4C-烷基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷基、1N-(1-4C-烷基)-吡唑基、1N-(H)-吡唑基、异噁唑基、或完全或部分被氟取代的1-4C-烷基， R112是氢、1-4C-烷基，3-7C-环烷基或3-7C-环烷基-1-4C-烷基， 或R111与R112共同且同时包括R111和R112所键合的氮原子而形成环Het，其中 Het是哌啶-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、S-氧代-硫代吗啉-4-基、S，S-二氧代-硫代吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、氮杂环丁烷-1-基、高哌啶-1-基、4N-(R113)-哌嗪-1-基、4N-(R113)-高哌嗪-1-基、2，5-二氢-吡咯-1-基、1，2，3，6-四氢吡啶-1-基、吡咯-1-基、吡唑-1-基、咪唑-1-基、三唑-1-基、或四唑-1-基，其中 R113是氢、1-4C-烷基、3-7C-环烷基、3-7C-环烷基-1-4C-烷基、1-4C-烷基羰基、脒基、或全部或部分被氟取代的1-4C-烷基， 其中所述Het可任选地被一个或两个独立选自氟或1-4C-烷基的取代基取代， R2是氢、1-4C-烷基或卤素， R3是氢、1-4C-烷基或卤素， R4是1-4C-烷基、3-7C-环烷基或3-7C-环烷基-1-4C-烷基， R5是1-4C-烷基、卤素、1-4C-烷氧基、三氟甲基、氰基、羟基、苯基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷氧基、羟基-2-4C-烷氧基、3-7C-环烷氧基、3-7C-环烷基-1-4C-烷氧基、或完全或大部分被氟取代的1-4C-烷氧基， R6是氢、1-4C-烷基或卤素。
本发明在第二方面(方面B)还涉及作为方面A的实施方案的通式I化合物，及其盐、立体异构体以及这些化合物的立体异构体的盐， 其中 R1是1-4C-烷基、3-7C-环烷基、3-7C-环烷基-1-4C-烷基、或被R11取代的2-7C-烷基，其中 R11是-N(R111)R112，其中 R111是氢、1-4C-烷基、3-7C-环烷基或3-7C-环烷基-1-4C-烷基， R112是氢、1-4C-烷基、3-7C-环烷基或3-7C-环烷基-1-4C-烷基， 或R111与R112共同且同时包括R111和R112所键合的氮原子而形成环Het，其中 Het是哌啶-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、S-氧代-硫代吗啉-4-基、S，S-二氧代-硫代吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、4N-(R113)-哌嗪-1-基、吡咯-1-基、吡唑-1-基、咪唑-1-基或三唑-1-基，其中 R113是1-4C-烷基、3-7C-环烷基或3-7C-环烷基-1-4C-烷基， R2是氢、1-4C-烷基、卤素， R3是氢、1-4C-烷基、卤素， R4是1-4C-烷基、3-7C-环烷基或3-7C-环烷基-1-4C-烷基， R5是1-4C-烷基、卤素、1-4C-烷氧基、三氟甲基、氰基、羟基、苯基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷氧基、羟基-2-4C-烷氧基、3-7C-环烷氧基、3-7C-环烷基-1-4C-烷氧基、或完全或大部分被氟取代的1-4C-烷氧基， R6是氢、1-4C-烷基或卤素。
如本文所使用的、单独的或作为另一基团的部分的“烷基”是指具有特定碳原子数的、支链或直链的饱和脂肪烃基团，例如 1-4C-烷基是具有1至4个碳原子的直链或支链的烷基基团。实例为丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、丙基、异丙基、乙基和甲基基团，其中更值得提及的是丙基、异丙基且尤其是乙基和甲基。
2-7C-烷基是具有2至7个碳原子的直链或支链烷基基团。实例为庚基、异庚基(5-甲基己基)、己基、异己基(4-甲基戊基)、新己基(3，3-二甲基丁基)、戊基、异戊基(3-甲基丁基)、新戊基(2，2-二甲基丙基)、丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、异丙基、以及尤其是丙基和乙基基团。
2-4C-烷基是具有2至4个碳原子的直链或支链烷基基团。实例为丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异丙基、以及尤其是丙基和乙基基团。
在本发明含义内的卤素是碘或尤其是溴、氯或氟。
1-4C-烷氧基表示除了氧原子外，还包含具有1至4个碳原子的直链或支链的烷基基团。可提及的实例为丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、丙氧基、异丙氧基、乙氧基和甲氧基基团，其中更值得提及的是丙氧基、异丙氧基、且尤其是乙氧基和甲氧基。
单独的或作为另一基团的部分的术语“环烷基”是指具有特定环碳原子数的、单环饱和脂肪烃基团，例如 3-7C-环烷基代表环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，其中特别提及的是环丙基、环丁基和环戊基。
3-7C-环烷基-1-4C-烷基代表被上述3-7C-环烷基基团之一所取代的上述1-4C-烷基基团之一。可提及的实例是3-7C-环烷基甲基基团，例如环丙基甲基、环丁基甲基或环戊基甲基，其中特别提及的是环丙基甲基。
2-4C-烯基是具有2至4个碳原子的直链或支链的烯基。实例为2-丁烯基、3-丁烯基(高烯丙基)、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)以及乙烯基(ethenyl)(乙烯基(vinyl))基团。
2-4C-炔基是具有2至4个碳原子的直链或支链的炔基基团。实例是2-丁炔基、3-丁炔基(高炔丙基)、1-丙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-甲基-2-丙炔基(1-甲基-炔丙基)以及乙炔基基团。
2-4C-烷氧基表示除了氧原子外，还包含具有2至4个碳原子的直链或支链的烷基基团的基团。可提及的实例是丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、丙氧基、异丙氧基，以及特别是乙氧基基团。
1-4C-烷氧基-2-4C-烷氧基表示被上述1-4C-烷氧基基团之一所取代的上述2-4C-烷氧基基团之一。可提及的实例是2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基和2-异丙氧基乙氧基基团。
羟基-2-4C-烷氧基表示被羟基基团所取代的上述2-4C-烷氧基基团之一。可提及的实例是2-羟基乙氧基和3-羟基-丙氧基基团。
3-7C-环烷氧基代表环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基或环庚氧基，其中特别提及的是环丙氧基、环丁氧基和环戊氧基。
3-7C-环烷基-1-4C-烷氧基代表被上述3-7C-环烷基基团之一所取代的上述1-4C-烷氧基基团之一。可提及的实例是3-7C-环烷基甲氧基基团，例如，环丙基甲氧基、环丁基甲氧基或环戊基甲氧基，其中特别提及的是环丙基甲氧基。
完全或大部分被氟取代的1-4C-烷氧基是，例如，2，2，3，3，3-五氟丙氧基、全氟乙氧基、1，2，2-三氟乙氧基以及特别是1，1，2，2-四氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、三氟甲氧基和二氟甲氧基基团，其中优选三氟甲氧基和二氟甲氧基基团。在上下文中“大部分地”意为1-4C-烷氧基基团中超过一半的氢原子被氟原子所取代。
苯基-1-4C-烷氧基表示被苯基基团所取代的上述1-4C-烷氧基基团之一。可提及的实例为苯乙氧基和苄氧基基团。
1-4C-烷基羰基是与上述1-4C-烷基基团之一键合的羰基基团。实例是乙酰基基团(CH3CO-)。
1N-(1-4C-烷基)-吡唑基或1N-(H)-吡唑基分别表示在1位的环氮原子上被1-4C-烷基或氢取代的吡唑基基团；尤其是例如1-甲基-吡唑-5-基或1-甲基-吡唑-3-基基团。
对于全部或部分被氟取代的1-4C-烷基，可以提及的是，例如2，2，3，3，3-五氟丙基、全氟乙基、1，2，2-三氟乙基、1，1，2，2-四氟乙基、2，2，2-三氟乙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、2-氟乙基和2，2-二氟乙基基团，尤其可提及的是2，2，2-三氟乙基、2，2-二氟乙基和2-氟乙基基团。
Het任选地被独立选自1-4C-烷基和氟的一个或两个取代基取代，并且Het是哌啶-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、S-氧代-硫代吗啉-4-基、S，S-二氧代-硫代吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、氮杂环丁烷-1-基、高哌啶-1-基、4N-(R113)-哌嗪-1-基、4N-(R113)-高哌嗪-1-基、2，5-二氢-吡咯-1-基、1，2，3，6-四氢吡啶-1-基、吡咯-1-基、吡唑-1-基、咪唑-1-基、三唑-1-基或四唑-1-基，其中 R21是氢、1-4C-烷基、3-7C-环烷基、3-7C-环烷基-1-4C-烷基、1-4C-烷基羰基、脒基、或全部或部分被氟取代的1-4C-烷基， 特别地 R21是氢、1-3C-烷基、环丙基、环丙基甲基、1-2C-烷基羰基或部分被氟取代的1-3C-烷基(例如2-氟乙基、2，2，2-三氟乙基或特别是2，2-二氟乙基)。
在第一实施方案中，Het是哌啶-1-基、吗啉-4-基、吡咯烷-1-基或氮杂环丁烷-1-基。
在第二实施方案中，Het是4N-(R113)-哌嗪-1-基，其中 R21是氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丙基甲基、1-2C-烷基羰基、2-氟乙基、2，2，2-三氟乙基或2，2-二氟乙基； 例如Het是4-甲基-哌嗪-1-基或4-乙酰基-哌嗪-1-基。
在第三实施方案中，Het任选地被独立选自甲基和氟的一个或两个取代基取代，并且Het是哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、氮杂环丁烷-1-基或高哌啶-1-基；例如Het是哌啶-1-基、吡咯烷-1-基或氮杂环丁烷-1-基、或4-甲基-哌啶-1-基、4-氟-哌啶-1-基、4，4-二氟-哌啶-1-基、(S)-3-氟-吡咯烷-1-基、(R)-3-氟-吡咯烷-1-基、3，3-二氟-吡咯烷-1-基、3-氟-氮杂环丁烷-1-基或3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基。
在第四实施方案中，Het是吡唑-1-基、咪唑-1-基或三唑-1-基，特别是咪唑-1-基。
在第五实施方案中，Het是2，5-二氢-吡咯-1-基或1，2，3，6-四氢吡啶-1-基。
氨基-1-4C-烷基表示被氨基基团所取代的上述1-4C-烷基基团。可提及的实例是氨基甲基、2-氨基乙基和3-氨基丙基基团。
羟基-2-4C-烷基表示被羟基基团所取代的上述2-4C-烷基基团。可提及的实例是2-羟基乙基和3-羟基丙基基团。
1-4C-烷氧基-2-4C-烷基表示被上述1-4C-烷氧基基团之一所取代的上述2-4C-烷基基团。可提及的实例是2-甲氧基乙基和3-甲氧基丙基基团。
单-1-4C-烷基氨基基团或二-1-4C-烷基氨基基团除了氮原子外，还包含一个或两个上述1-4C-烷基基团。可提及的实例是单-1-4C-烷基氨基基团，如甲基氨基、乙基氨基或异丙基氨基，以及二-1-4C-烷基氨基基团，如二甲基氨基、二乙基氨基或二异丙基氨基。
单-1-4C-烷基氨基-1-4C-烷基或二-1-4C-烷基氨基-1-4C-烷基表示被上述的单-1-4C-烷基氨基基团或二-1-4C-烷基氨基基团之一所取代的上述1-4C-烷基基团之一。可提及的实例是甲基氨基-甲基、二甲基氨基-甲基、2-甲基氨基-乙基、2-二甲基氨基-乙基、3-甲基氨基-丙基或3-二甲基氨基-丙基基团。
4N-(R113)-哌嗪-1-基或4N-(R113)-高哌嗪-1-基分别表示在4位的环氮原子上被R113所取代的哌嗪-1-基或高哌嗪-1-基基团。
术语2-(R11)-乙基表示在2位被R11取代的乙基。术语3-(R11)-丙基表示在3位被R11取代的丙基。术语4-(R11)-丁基表示在4位被R11取代的丁基。
通常，除非另有说明，杂环基团包括其所有可能的异构形式，例如其位置异构体。因此，例如，术语三唑-1-基包括[1，2，3]三唑-1-基、[1，3，4]三唑-1-基和[1，2，4]三唑-1-基，或者术语异噁唑基包括异噁唑-3-基、异噁唑-4-基和异噁唑-5-基。
除非另有说明，如本文所述的任选取代的组分可以在任何可能的位置被取代。
除非另有说明，本文提及的碳环基团可以在任何可能的位置被其取代基或母体分子基团所取代。
除非另有说明，本文提及的杂环基团可以在任何可能的位置被其给定的取代基或母体分子基团所取代，例如在任何可取代的环碳原子或环氮原子上。
除非另有说明，含有可季铵化的氨基型或亚氨基型环氮原子(-N＝)的环优选地可以在这些氨基型或亚氨基型环氮原子上不被上述取代基或母体分子基团季铵化。
当任一组分中的任何变化大于一次发生时，每次限定是独立的。
取决于取代，本发明的通式I化合物的合适的盐全部是酸加合盐或所有与碱形成的盐。特别提及的是药学上常用的药理学可耐受的无机酸和有机酸以及无机碱和有机碱。一方面，这些合适的盐是与酸形成的不溶于水的酸加合盐且特别是与酸形成的水溶性酸加合盐，所述酸为，例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙酸、柠檬酸、D-葡糖酸、苯甲酸、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、丁酸、磺基水杨酸、马来酸、月桂酸、诸如(-)-L-苹果酸或(+)-D-苹果酸的苹果酸、富马酸、琥珀酸、草酸、诸如(+)-L-酒石酸或(-)-D-酒石酸或内消旋酒石酸的酒石酸、亚甲基双羟萘酸、硬脂酸、甲苯磺酸、甲磺酸或3-羟基-2-萘甲酸。所述酸以等摩尔量比例或与等摩尔量比例不同的比例被用于盐的制备中，这取决于所涉及的是一元酸或多元酸并取决于所需要的盐的种类。
在上述内容中，能够提及更多的可用于制备通式I化合物的可能的盐的酸，例如选自如下的任一酸己二酸、L-抗坏血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、4-乙酰氨基-苯甲酸、(+)-樟脑酸、(+)-樟脑-10-磺酸、羊脂酸(辛酸)、十二烷基磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基-乙磺酸、甲酸、粘酸、龙胆酸、D-葡庚糖酸、D-葡糖醛酸、谷氨酸、2-氧代-戊二酸、马尿酸、诸如D-乳酸或L-乳酸的乳酸、丙二酸、诸如(+)-扁桃酸或(-)-扁桃酸的扁桃酸、萘-1，5-二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、棕榈酸、诸如L-焦谷氨酸的焦谷氨酸、氢碘酸、环己基氨基磺酸、硫氰酸、2，2-二氯乙酸、甘油磷酸、1-羟基-2-萘甲酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、乙醇酸、油酸、戊二酸、肉桂酸、己酸、异丁酸、丙酸、癸酸、十一碳烯酸和乳清酸。
另一方面，取决于取代，与碱形成的盐也是适合的。所提及的与碱形成的盐的实例是锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、镁盐、钛盐、铵盐、葡甲胺盐或胍盐。同样，所述碱以等摩尔量比例或与等摩尔量比例不同的比例被用于盐的制备中。
不适于制药应用但是能够例如用于游离的通式I化合物或其药物可接受的盐的分离或纯化的盐也被包括在内。
在工业规模制备本发明化合物的过程中，能够例如作为分步产品而获得的药理学不耐受的盐通过本领域技术人员公知的方法转化为药理学可耐受的盐。
据专家所知，本发明的通式I化合物及其盐可以含有不同量的溶剂，例如当以晶体形式被分离时。因此，本发明的通式I化合物的所有溶剂化物且尤其是所有水合物，以及本发明的通式I化合物的盐的所有溶剂化物且尤其是所有水合物被包括在本发明的范围内。
在本发明的一实施方案中，通式I化合物的盐包括与盐酸形成的通式I化合物的盐(盐酸盐)。
在本发明的另一实施方案中，通式I化合物的盐包括盐酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐，甲苯磺酸盐和硫酸盐。
通式I化合物的取代基R2和R3能够被连接在相对于苯环键合到骨架上的键合位置的邻位、间位或对位上。在一实施方案中，R3是氢。在一具体的实施方案中，R2和R3均为氢。
除非另有说明，取代基R5和R6可以连接在骨架的苯部分的任意位置上，其中给定优选方式R5和R6均不连接在骨架的8位上。在一实施方案中，R5连接在骨架的5位上；在另一实施方案中，R5连接在骨架的7位上；以及在另一实施方案中，R5连接在骨架的6位上；其中，特别地，R6分别为氢；或者其中R6分别为氟。在一具体的实施方案中，R5连接到骨架的6位上。在一更具体的实施方案中，R5连接到骨架的6位上，并且R6为氢。在另一实施方案中，R5连接到骨架的6位上，R6连接到骨架的7位上且R6为氟。在另一实施方案中，R5连接到骨架的6位上，R6连接到骨架的5位上且R6为氟。
编号
通式I化合物是至少在3a位和10位上具有手性中心的手性化合物。
本发明包括能够想到的全部立体异构体，例如基本上纯形式的以及任意混合比的非对映异构体和对映异构体，包括外消旋体在内，以及它们的盐。
因此，本发明化合物的基本纯的立体异构体，尤其下述实例的基本纯的立体异构体，是本发明的全部部分，并且技术人员可按照常规方法，例如通过分离相应的混合物，通过使用立体化学上纯的起始物质和/或通过立体选择性合成而获得。
因此，优选的通式I化合物是关于3a位和10位具有与通式I*所示的相同构型的通式I化合物。

如果，例如，在通式I*化合物中R4具有甲基或乙基的含义，则根据卡恩-英格尔-普雷洛格规则，3a位的构型为S且10位的构型为R。如果，例如，在通式I*化合物中R4具有异丙基或环丙基的含义，则根据卡恩-英格尔-普雷洛格规则，3a位的构型为R且10位的构型为R。
此外，还值得提及的通式I化合物是关于3a位和10位具有如通式I**所示的相同构型的通式I化合物
如果，例如，在通式I**化合物中R4具有甲基或乙基的含义，则根据卡恩-英格尔-普雷洛格规则，3a位的构型为R且10位的构型为R。
如果，例如，在通式I**化合物中R4具有异丙基或环丙基的含义，则根据卡恩-英格尔-普雷洛格规则，3a位的构型为S且10位的构型为R。
另外，还值得提及的通式I化合物是关于3a位和10位具有如通式I***或I****所示的相同构型的通式I化合物
如果，例如，在通式I***化合物中R4具有甲基或乙基的含义，则根据卡恩-英格尔-普雷洛格规则，3a位的构型为R且10位的构型为S。
如果，例如，在通式I***化合物中R4具有异丙基或环丙基的含义，则根据卡恩-英格尔-普雷洛格规则，3a位的构型为S且10位的构型为S。
如果，例如，在通式I****化合物中R4具有甲基或乙基的含义，则根据卡恩-英格尔-普雷洛格规则，3a位的构型为S且10位的构型为S。
如果，例如，在通式I****化合物中R4具有异丙基或环丙基的含义，则根据卡恩-英格尔-普雷洛格规则，3a位的构型为R且10位的构型为S。
通常，本发明的对映异构纯的化合物可根据本领域已知的方法制备，例如通过不对称合成，例如通过制备和分离能够由公知方法(例如通过色谱法分离或从合适的溶剂中(分步)结晶)分离的合适的非对映异构化合物/中间体；或通过使用手性合成子或手性试剂；通过在手性分离柱中色谱分离相应的外消旋化合物；通过外消旋化合物与光学活性的酸(例如在本申请后面提到的光学活性的酸)或碱形成非对映异构盐，然后拆分所述盐并从该盐中释放所需要的化合物；通过用手性辅助试剂将相应外消旋化合物衍生化，然后分离非对映异构体并除去手性辅助基团；通过动力学拆分外消旋体(例如通过酶拆分)；通过在合适的条件下从对映结晶的聚集物中对映选择性(优选的)结晶化(或通过夹带的结晶化(crystallization byentrainment))；或通过在手性助剂存在下从合适的溶剂中(分步)结晶化。
优选地，对映异构纯的化合物可由公知的对映异构纯的起始化合物开始、经合成能够通过公知的方法(例如通过色谱分离或结晶化)分离的非对映异构中间体而获得，或者通过在合适的手性分离柱中色谱法拆分相应的外消旋体而获得。
具有通式I*的对映异构体及其盐是本发明的优选部分。
在本发明的上下文中，过度增殖和类似的术语用于描述异常的/失调的细胞生长，诸如癌症的疾病的特点。该过度增殖可能是由各自细胞中的单个或多个细胞/分子改变而引起的，并且在整个生物有机体的情况下可能是良性的或恶性的行为。细胞增殖的抑制和类似的术语在本文中用于表示与未与化合物接触的细胞相比较，所述化合物阻碍与该化合物接触的细胞的生长和/或杀死该细胞的能力。最优选地，细胞增殖的抑制为100％，其含义是全部细胞的增殖被停止和/或细胞经历程序性细胞死亡。在某些优选的实施方案中，所述接触的细胞为赘生性细胞。赘生性细胞被定义为具有异常细胞增殖和/或具有转移至不同组织或器官的可能性的细胞。良性的瘤形成由细胞的过度增殖来描述，其不能够在体内形成侵袭的、转移的肿瘤。相反，恶性的瘤形成由具有不同的细胞异常和生化异常的细胞来描述，例如能够形成肿瘤转移。恶性赘生性细胞的获得性功能异常(还定义为“癌症特点”)在生长信号、对于抗生长信号的不敏感性、规避细胞凋亡、持续的血管发生以及组织入侵和转移中具有无限复制能力(“过度增殖”)、自足性。
细胞凋亡的诱导剂和类似的术语在本文中用于鉴别诱导与化合物接触的细胞程序性细胞死亡的化合物。细胞凋亡被定义为在接触的细胞中的复杂的生化事件，例如半胱氨酸特异性蛋白酶(＂胱天蛋白酶(caspases)＂)的活化以及染色质的断裂。在与所述化合物接触的细胞中诱导细胞凋亡可不必与细胞增殖的抑制相关联。优选地，细胞增殖的抑制和/或细胞凋亡的诱导对具有异常细胞生长(过度增殖)的细胞有特异性。因此，相对于具有异常细胞生长的细胞，正常增殖的细胞或阻滞的细胞对所述化合物的增殖抑制活性或诱导细胞凋亡活性较不敏感或甚至不敏感。最后，细胞毒素的以更通常的意义被用于鉴别通过多种机制杀死细胞的化合物，所述机制包括以细胞周期依赖性方式或细胞周期非依赖性方式诱导细胞凋亡/程序性细胞死亡。
细胞周期特异的和类似的术语在本文中用于鉴别仅在活跃地经过细胞周期的特定阶段的增殖细胞中、但不是在静止的、不分裂的细胞中诱导细胞凋亡/杀死细胞的化合物。连续的增殖细胞对于诸如癌症的疾病是典型的并且其特征是经过细胞分裂周期的全部阶段的细胞，即在G(“分裂间期”)1、S(“DNA合成”)、G2和M(“有丝分裂”)阶段。
值得提及的本发明的方面A的化合物是这些通式I化合物及这些化合物的盐、立体异构体以及这些化合物的立体异构体的盐，其中 R1是1-4C-烷基、环丙基、环丙基甲基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、或被R11取代的2-4C-烷基，其中 R11是-N(R111)R112、或卤素，其中 R111是氢、1-4C-烷基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、环丙基、环丁基、环丙基甲基、羟基-2-4C-烷基、1-2C-烷氧基-2-4C-烷基、异噁唑基、1N-(1-3C-烷基)-吡唑基、或单氟、二氟或三氟取代的1-4C-烷基， R112是氢、1-4C-烷基、环丙基、或环丙基甲基， 或者R111与R112共同且同时包括R111和R112所键合的氮原子而形成环Het，其中 Het是哌啶-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、S-氧代-硫代吗啉-4-基、S，S-二氧代-硫代-吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、氮杂环丁烷-1-基、高哌啶-1-基、4N-(R113)-哌嗪-1-基、4N-(R113)-高哌嗪-1-基、2，5-二氢-吡咯-1-基、1，2，3，6-四氢吡啶-1-基、吡咯-1-基、吡唑-1-基、咪唑-1-基、三唑-1-基、或四唑-1-基，其中 R113是氢、1-3C-烷基、环丙基、环丙基甲基、1-3C-烷基羰基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、或2，2，2-三氟乙基， 其中所述Het可任选地被独立选自氟或甲基的一个或两个取代基所取代， R2是氢， R3是氢， R4是甲基或乙基， 特别地， R4是甲基， R5是甲基、乙基、丙基、异丙基、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲基、2-甲氧基-乙氧基、环丙氧基、环丙基甲氧基、或完全或大部分被氟取代的1-2C-烷氧基， 特别地， R5是氯、溴、氟、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基， R6是氢或氟， 其中R5键合至所述骨架的5-位、7-位或尤其是6-位，以及 其中R6键合至所述骨架的5-位或7-位。
更值得提及的本发明的方面A的化合物是这些通式I化合物及这些化合物的盐、立体异构体以及这些化合物的立体异构体的盐，其中 R1是甲基、乙烯基、2-(R11)-乙基、或3-(R11)-丙基，其中 R11是-N(R111)R112、氟、氯或溴，其中 或者 R111是氢，并且 R112是氢， 或者 R111是甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、叔丁基、乙烯基、烯丙基、炔丙基、1-甲基-炔丙基、环丙基、环丁基、环丙基甲基、2-羟基乙基、异噁唑基、1N-(甲基)-吡唑基、2-甲氧基乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、或2，2，2-三氟乙基，并且 R112是氢， 或者 R111是甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、叔丁基、乙烯基、烯丙基、炔丙基、1-甲基-炔丙基、环丙基、环丁基、环丙基甲基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、或2，2，2-三氟乙基，并且 R112是甲基， 或者 R111是乙基、丙基、异丙基、异丁基、叔丁基、乙烯基、烯丙基、炔丙基、1-甲基-炔丙基、环丙基、环丁基、环丙基甲基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、或2，2，2-三氟乙基，并且 R112是乙基、异丙基或环丙基， 或者 R111与R112共同且同时包括R111和R112所键合的氮原子而形成环Het，其中 Het是哌啶-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、氮杂环丁烷-1-基、高哌啶-1-基、4N-(R113)-哌嗪-1-基、4N-(R113)-高哌嗪-1-基、2，5-二氢-吡咯-1-基、1，2，3，6-四氢吡啶-1-基、吡咯-1-基、吡唑-1-基、咪唑-1-基、三唑-1-基、或四唑-1-基，其中 R113是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、乙酰基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、或2，2，2-三氟乙基， 其中所述Het可以任选地被独立选自氟或甲基的一个或两个取代基所取代， R2是氢， R3是氢， R4是甲基， R5是氯、溴、氟、乙氧基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，更特别地， R5是氯、溴、乙氧基、甲氧基或二氟甲氧基， R6是氢或氟， 其中R5键合至所述骨架的6-位，并且 其中R6键合至所述骨架的5-位或7-位。
特别值得提及的本发明的方面A的化合物是这些通式I化合物及这些化合物的盐、立体异构体以及这些化合物的立体异构体的盐，其中 R1是2-(R11)-乙基、或3-(R11)-丙基，其中 R11是-N(R111)R112，其中 或者 R111是氢，并且 R112是氢， 或者 R111是甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、叔丁基、烯丙基、炔丙基、1-甲基-炔丙基、环丙基、环丁基、环丙基甲基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、或2，2，2-三氟乙基，并且 R112是氢， 或者 R111是甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、叔丁基、烯丙基、炔丙基、1-甲基-炔丙基、环丙基、环丁基、环丙基甲基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、或2，2，2-三氟乙基，并且 R112是甲基， 或者 R111是乙基、丙基、异丙基、烯丙基、炔丙基、1-甲基-炔丙基、环丙基、环丁基、环丙基甲基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、或2，2，2-三氟乙基，并且 R112是乙基， 或者 R111与R112共同且同时包括R111和R112所键合的氮原子而形成环Het，其中 或者 Het是哌啶-1-基、吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、氮杂环丁烷-1-基、高哌啶-1-基、4N-(R113)-哌嗪-1-基、4N-(R113)-高哌嗪-1-基、2，5-二氢-吡咯-1-基、1，2，3，6-四氢吡啶-1-基、4-甲基-哌啶-1-基、4-氟-哌啶-1-基、4，4-二氟哌啶-1-基、(S)-3-氟-吡咯烷-1-基、(R)-3-氟-吡咯烷-1-基、或3，3-二氟-吡咯烷-1-基，其中 R113是甲基或乙酰基， 或者 Het是吡唑-1-基或咪唑-1-基， R2是氢， R3是氢， R4是甲基， R5是氯、溴、氟、乙氧基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，更特别地， R5是氯、溴、乙氧基、甲氧基或二氟甲氧基， R6是氢或氟， 其中R5键合至所述骨架的6-位，并且 其中R6键合至所述骨架的5-位或尤其是7-位。
更特别值得提及的本发明的方面A的化合物是这些通式I化合物及这些化合物的盐、立体异构体以及这些化合物的立体异构体的盐，其中 R1是2-(R11)-乙基、或3-(R11)-丙基，其中 R11是-N(R111)R112，其中 或者 R111是甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、烯丙基、环丙基、环丁基、环丙基甲基、2-羟基乙基、或2-甲氧基乙基，并且 R112是氢， 或者 R111是甲基、乙基、异丙基、烯丙基、环丙基、环丁基、环丙基甲基、2-羟基乙基、或2-甲氧基乙基，并且 R112是甲基， 或者 R111是乙基、2-羟基乙基、或2-甲氧基乙基，并且 R112是乙基， 或者 R111与R112共同且同时包括R111和R112所键合的氮原子而形成环Het，其中 Het是哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、氮杂环丁烷-1-基、2，5-二氢-吡咯-1-基、或1，2，3，6-四氢吡啶-1-基， R2是氢， R3是氢， R4是甲基， R5是氯、溴、乙氧基、甲氧基或二氟甲氧基， R6是氢或氟， 其中R5键合至所述骨架的6-位，并且 其中R6键合至所述骨架的7-位。
应强调的本发明的方面A的化合物是这些通式I*化合物及这些化合物的盐、立体异构体以及这些化合物的立体异构体的盐，其中 R1是2-(R11)-乙基、或3-(R11)-丙基，其中 R11是-N(R111)R112，其中 或者 R111是甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、烯丙基、环丙基、环丁基、环丙基甲基、2-羟基乙基、或2-甲氧基乙基，并且 R112是氢， 或者 R111是甲基、乙基、异丙基、烯丙基、环丙基、环丁基、环丙基甲基、2-羟基乙基、或2-甲氧基乙基，并且 R112是甲基， 或者 R111是乙基、2-羟基乙基或2-甲氧基乙基，并且 R112是乙基， 或者 R111与R112共同且同时包括R111和R112所键合的氮原子而形成环Het，其中 Het是哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、氮杂环丁烷-1-基、2，5-二氢-吡咯-1-基、或1，2，3，6-四氢吡啶-1-基， R2是氢， R3是氢， R4是甲基， R5是氯、溴、乙氧基、甲氧基或二氟甲氧基， R6是氢， 其中R5键合至所述骨架的6-位。
值得提及的本发明的方面B的化合物是这些通式I化合物及这些化合物的盐、立体异构体以及这些化合物的立体异构体的盐，其中 R1是1-4C-烷基、环丙基、环丙基甲基、或被R11取代的2-4C-烷基，其中 R11是-N(R111)R112，其中 R111是氢、1-4C-烷基、环丙基或环丙基甲基， R112是氢、1-4C-烷基、环丙基或环丙基甲基， 或者R111与R112共同且同时包括R111和R112所键合的氮原子而形成环Het，其中 Het是哌啶-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、S-氧代-硫代吗啉-4-基、S，S-二氧代-硫代吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、4N-(R113)-哌嗪-1-基、吡咯-1-基、吡唑-1-基、咪唑-1-基或三唑-1-基，其中 R113是1-4C-烷基、环丙基或环丙基甲基， R2是氢、氟或甲基， R3是氢、氟或甲基， R4是1-4C-烷基、环丙基或环丙基甲基， R5是1-4C-烷基、卤素、1-4C-烷氧基、三氟甲基、氰基、羟基、苯基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷氧基、羟基-2-4C-烷氧基、3-5C-环烷氧基、3-5C-环烷基-1-4C-烷氧基、或完全或大部分被氟取代的1-4C-烷氧基， R6是氢。
更值得提及的本发明的方面B的化合物是这些通式I化合物及这些化合物的盐、立体异构体以及这些化合物的立体异构体的盐，其中 R1是甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丙基甲基、或被R11取代的2-4C-烷基，其中 R11是-N(R111)R112，其中 R111是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基或环丙基甲基， R112是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基或环丙基甲基， 或者R111与R112共同且同时包括R111和R112所键合的氮原子而形成环Het，其中 Het是哌啶-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、4N-(R113)-哌嗪-1-基、吡咯-1-基、吡唑-1-基、咪唑-1-基或三唑-1-基，其中 R113是甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基或环丙基甲基， R2是氢， R3是氢， R4是甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基或环丙基甲基， R5是1-4C-烷基、卤素、1-4C-烷氧基、三氟甲基、苯基-1-2C-烷氧基、1-4C-烷氧基-2-3C-烷氧基、3-5C-环烷氧基、3-5C-环烷基-1-2C-烷氧基、或完全或大部分被氟取代的1-4C-烷氧基， R6是氢， 其中R5键合至所述骨架的5-位、7-位或6-位。
特别值得提及的本发明的方面B的化合物是这些通式I*化合物及这些化合物的盐，其中 R1是甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丙基甲基、或被R11取代的2-4C-烷基，其中 R11是-N(R111)R112，其中 R111是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基或环丙基甲基， R112是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基或环丙基甲基， 或者R111与R112共同且同时包括R111和R112所键合的氮原子而形成环Het，其中 Het是哌啶-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、4N-(R113)-哌嗪-1-基、吡咯-1-基、吡唑-1-基、咪唑-1-基或三唑-1-基，其中 R113是甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基或环丙基甲基， R2是氢， R3是氢， R4是甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基或环丙基甲基， R5是甲基、乙基、丙基、异丙基、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲基、2-甲氧基-乙氧基、环丙氧基、环丙基甲氧基、或完全或大部分被氟取代的1-2C-烷氧基， R6是氢， 其中R5键合至所述骨架的5-位、7-位或6-位。
更特别值得提及的本发明的方面B的化合物是这些通式I*化合物以及这些化合物的盐，其中 R1是甲基、乙基、被R11取代的乙基、被R11取代的丙基、或被R11取代的丁基，其中 R11是-N(R111)R112，其中 R111是氢、甲基或乙基， R112是氢、甲基或乙基， 或者R111与R112共同且同时包括R111和R112所键合的氮原子而形成环Het，其中 Het是哌啶-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、4N-(R113)-哌嗪-1-基、吡咯-1-基、吡唑-1-基、咪唑-1-基或三唑-1-基，其中 R113是甲基， R2是氢， R3是氢， R4是甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基或环丙基甲基， R5是甲基、乙基、丙基、异丙基、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲基、2-甲氧基-乙氧基、环丙氧基、环丙基甲氧基、或完全或大部分被氟取代的1-2C-烷氧基， R6是氢， 其中R5键合至所述骨架的5-位、7-位或尤其是6-位键合。
还更特别值得提及的本发明的方面B的化合物是这些通式I*化合物以及这些化合物的盐，其中 R1是甲基、2-(R11)-乙基、或3-(R11)-丙基，其中 R11是-N(R111)R112，其中 R111是甲基， R112是甲基， 或者R111与R112共同且同时包括R111和R112所键合的氮原子而形成环Het，其中 Het是哌啶-1-基、吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、吡唑-1-基、咪唑-1-基或三唑-1-基，其中 R2是氢， R3是氢， R4是甲基、乙基、异丙基或环丙基， R5是甲基、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲基、2-甲氧基-乙氧基、环丙基甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基， R6是氢， 其中R5键合至所述骨架的6-位。
在本发明的方面B的一实施方案中(实施方案B1)，应强调的本发明的化合物是这些通式I*化合物以及这些化合物的盐，其中 R1是甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丙基甲基、或被R11取代的2-4C-烷基，其中 R11是-N(R111)R112，其中 R111是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基或环丙基甲基， R112是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基或环丙基甲基， 或者R111与R112共同且同时包括R111和R112所键合的氮原子而形成环Het，其中 Het是哌啶-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、4N-(R113)-哌嗪-1-基、吡咯-1-基、吡唑-1-基、咪唑-1-基或三唑-1-基，其中 R113是甲基， R2是氢， R3是氢， R4是甲基， R5是甲基、乙基、丙基、异丙基、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲基、2-甲氧基-乙氧基、环丙氧基、环丙基甲氧基、或完全或大部分被氟取代的1-2C-烷氧基， R6是氢， 其中R5键合至所述骨架的5-位、7-位或6-位。
值得提及的本发明实施方案B1的化合物是这些通式I*化合物以及这些化合物的盐，其中 R1是甲基、乙基、或被R11取代的2-4C-烷基，其中 R11是-N(R111)R112，其中 R111是氢或甲基， R112是氢或甲基， 或者R111与R112共同且同时包括R111和R112所键合的氮原子而形成环Het，其中 Het是哌啶-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、吡咯-1-基、吡唑-1-基、咪唑-1-基或三唑-1-基，其中 R2是氢， R3是氢， R4是甲基， R5是甲基、乙基、丙基、异丙基、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲基、2-甲氧基-乙氧基、环丙氧基、环丙基甲氧基、或完全或大部分被氟取代的1-2C-烷氧基， R6是氢， 其中R5键合至所述骨架的5-位、7-位或尤其是6-位。
更值得提及的本发明实施方案B1的化合物是这些通式I*化合物以及这些化合物的盐，其中 R1是甲基、被R11取代的乙基、被R11取代的丙基、或被R11取代的丁基，其中 R11是-N(R111)R112，其中 R111是氢或甲基， R112是氢或甲基， 或者R111与R112共同且同时包括R111和R112所键合的氮原子而形成环Het，其中 Het是哌啶-1-基、吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、吡唑-1-基、咪唑-1-基或三唑-1-基，其中 R2是氢， R3是氢， R4是甲基， R5是甲基、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲基、2-甲氧基-乙氧基、环丙基甲氧基、环丙氧基、或完全或大部分被氟取代的1-2C-烷氧基， R6是氢， 其中R5键合至所述骨架的5-位、7-位或尤其是6-位。
特别值得提及的本发明实施方案B1的化合物是这些通式I*化合物以及这些化合物的盐，其中 R1是甲基、2-(R11)-乙基、或3-(R11)-丙基，其中 R11是-N(R111)R112，其中 R111是甲基， R112是甲基， 或者R111与R112共同且同时包括R111和R112所键合的氮原子而形成环Het，其中 Het是哌啶-1-基、吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、吡唑-1-基、咪唑-1-基或三唑-1-基，其中 R2是氢， R3氢， R4是甲基， R5是甲基、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲基、2-甲氧基-乙氧基、环丙基甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基， R6是氢， 其中R5键合至所述骨架的6-位。
更特别值得提及的本发明实施方案B1的化合物是这些通式I*化合物 以及这些化合物的盐，其中 R1是甲基、2-(R11)-乙基、或3-(R11)-丙基，其中 R11是-N(R111)R112，其中 R111是甲基， R112是甲基， 或者R111与R112共同且同时包括R111和R112所键合的氮原子而形成环Het，其中 Het是吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基或咪唑-1-基，其中 R2是氢， R3是氢， R4是甲基， R5是氯、溴、甲氧基、乙氧基、或2-甲氧基-乙氧基， R6是氢， 其中R5键合至所述骨架的6-位。
在本发明的方面B的另一实施方案(实施方案B2)中，应强调的本发明的化合物是这些通式I*化合物以及这些化合物的盐，其中 R1是甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丙基甲基、或被R11取代的2-4C-烷基，其中 R11是-N(R111)R112，其中 R111是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基或环丙基甲基， R112是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基或环丙基甲基， 或者R111与R112共同且同时包括R111和R112所键合的氮原子而形成环Het，其中 Het是哌啶-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、4N-(R113)-哌嗪-1-基、吡咯-1-基、吡唑-1-基、咪唑-1-基或三唑-1-基，其中 R113是甲基， R2是氢， R3是氢， R4是乙基， R5是甲基、乙基、丙基、异丙基、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲基、2-甲氧基-乙氧基、环丙氧基、环丙基甲氧基、或完全或大部分被氟取代的1-2C-烷氧基， R6是氢， 其中R5键合至所述骨架的5-位、7-位或6-位。
值得提及的本发明实施方案B2的化合物是这些通式I*化合物以及这些化合物的盐，其中 R1是甲基、乙基、或被R11取代的2-4C-烷基，其中 R11是-N(R111)R112，其中 R111是氢或甲基， R112是氢或甲基， 或者R111与R112共同且同时包括R111和R112所键合的氮原子而形成环Het，其中 Het是哌啶-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、吡咯-1-基、吡唑-1-基、咪唑-1-基或三唑-1-基，其中 R2是氢， R3是氢， R4是乙基， R5是甲基、乙基、丙基、异丙基、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲基、2-甲氧基-乙氧基、环丙氧基、环丙基甲氧基、或完全或大部分被氟取代的1-2C-烷氧基， R6是氢， 其中R5键合至所述骨架的5-位、7-位或尤其是6-位。
更值得提及的本发明实施方案B2的化合物是这些通式I*化合物以及这些化合物的盐，其中 R1是甲基、被R11取代的乙基、被R11取代的丙基、或被R11取代的丁基，其中 R11是-N(R111)R112，其中 R111是氢或甲基， R112是氢或甲基， 或者R111与R112共同且同时包括R111和R112所键合的氮原子而形成环Het，其中 Het是哌啶-1-基、吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、吡唑-1-基、咪唑-1-基或三唑-1-基，其中 R2是氢， R3是氢， R4是乙基， R5是甲基、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲基、2-甲氧基-乙氧基、环丙基甲氧基、环丙氧基、或完全或大部分被氟取代的1-2C-烷氧基， R6是氢， 其中R5键合至所述骨架的5-位、7-位或尤其是6-位。
特别值得提及的本发明实施方案B2的化合物是这些通式I*化合物以及这些化合物的盐，其中 R1是甲基、2-(R11)-乙基、或3-(R11)-丙基，其中 R11是-N(R111)R112，其中 R111是甲基， R112是甲基， 或者R111与R112共同且同时包括R111和R112所键合的氮原子而形成环Het，其中 Het是哌啶-1-基、吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、吡唑-1-基、咪唑-1-基或三唑-1-基，其中 R2是氢， R3是氢， R4是乙基， R5是甲基、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲基、2-甲氧基-乙氧基、环丙基甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基， R6是氢， 其中R5键合至所述骨架的6-位。
更特别值得提及的本发明实施方案B2的化合物是这些通式I*化合物以及这些化合物的盐，其中 R1是甲基、2-(R11)-乙基、或3-(R11)-丙基，其中 R11是-N(R111)R112，其中 R111是甲基， R112是甲基， 或者R111与R112共同且同时包括R111和R112所键合的氮原子而形成环Het，其中 Het是吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基或咪唑-1-基，其中R2是氢， R3是氢， R4是乙基， R5是氯、溴、甲氧基、乙氧基、或2-甲氧基-乙氧基， R6是氢， 其中R5键合至所述骨架的6-位。
在本发明的方面B的又一实施方案(实施方案B3)中，应强调的本发明的化合物是这些通式I*化合物以及这些化合物的盐，其中 R1是甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丙基甲基、或被R11取代的2-4C-烷基，其中 R11是-N(R111)R112，其中 R111是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基或环丙基甲基， R112是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基或环丙基甲基， 或者R111与R112共同且同时包括R111和R112所键合的氮原子而形成环Het，其中 Het是哌啶-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、4N-(R113)-哌嗪-1-基、吡咯-1-基、吡唑-1-基、咪唑-1-基或三唑-1-基，其中 R113是甲基， R2是氢， R3是氢， R4是异丙基， R5是甲基、乙基、丙基、异丙基、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲基、2-甲氧基-乙氧基、环丙氧基、环丙基甲氧基、或完全或大部分被氟取代的1-2C-烷氧基， R6是氢， 其中R5键合至所述骨架的5-位、7-位或6-位。
值得提及的本发明实施方案B3的化合物是这些通式I*化合物以及这些化合物的盐，其中 R1是甲基、乙基、或被R11取代的2-4C-烷基，其中 R11是-N(R111)R112，其中 R111是氢或甲基， R112是氢或甲基， 或者R111与R112共同且同时包括R111和R112所键合的氮原子而形成环Het，其中 Het是哌啶-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、吡咯-1-基、吡唑-1-基、咪唑-1-基或三唑-1-基，其中 R2是氢， R3是氢， R4是异丙基， R5是甲基、乙基、丙基、异丙基、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲基、2-甲氧基-乙氧基、环丙氧基、环丙基甲氧基、或完全或大部分被氟取代的1-2C-烷氧基， R6是氢， 其中R5键合至所述骨架的5-位、7-位或尤其是6-位。
更值得提及的本发明实施方案B3的化合物是这些通式I*化合物以及这些化合物的盐，其中 R1是甲基、被R11取代的乙基、被R11取代的丙基、或被R11取代的丁基，其中 R11是-N(R111)R112，其中 R111是氢或甲基， R112是氢或甲基， 或者R111与R112共同且同时包括R111和R112所键合的氮原子而形成环Het，其中 Het是哌啶-1-基、吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、吡唑-1-基、咪唑-1-基或三唑-1-基，其中 R2是氢， R3是氢， R4是异丙基， R5是甲基、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲基、2-甲氧基-乙氧基、环丙基甲氧基、环丙氧基、或完全或大部分被氟取代的1-2C-烷氧基， R6是氢， 其中R5键合至所述骨架的5-位、7-位或尤其是6-位。
特别值得提及的本发明实施方案B3的化合物是这些通式I*化合物以及这些化合物的盐，其中 R1是甲基、2-(R11)-乙基、或3-(R11)-丙基，其中 R11是-N(R111)R112，其中 R111是甲基， R112是甲基， 或者R111与R112共同且同时包括R111和R112所键合的氮原子而形成环Het，其中 Het是哌啶-1-基、吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、吡唑-1-基、咪唑-1-基或三唑-1-基，其中 R2是氢， R3是氢， R4是异丙基， R5是甲基、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲基、2-甲氧基-乙氧基、环丙基甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基， R6是氢， 其中R5键合至所述骨架的6-位。
更特别值得提及的本发明实施方案B3的化合物是这些通式I*化合物以及这些化合物的盐，其中 R1是甲基、2-(R11)-乙基、或3-(R11)-丙基，其中 R11是-N(R111)R112，其中 R111是甲基， R112是甲基， 或者R111与R112共同且同时包括R111和R112所键合的氮原子而形成环Het，其中 Het是吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基或咪唑-1-基，其中 R2是氢， R3是氢， R4是异丙基， R5是氯、溴、甲氧基、乙氧基、或2-甲氧基-乙氧基， R6是氢， 其中R5键合至所述骨架的6-位。
在本发明方面B的另一实施方案(实施方案B4)中，应强调的本发明的化合物是这些通式I*化合物以及这些化合物的盐，其中 R1是甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丙基甲基、或被R11取代的2-4C-烷基，其中 R11是-N(R111)R112，其中 R111是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基或环丙基甲基， R112是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基或环丙基甲基， 或者R111与R112共同且同时包括R111和R112所键合的氮原子而形成环Het，其中 Het是哌啶-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、4N-(R113)-哌嗪-1-基、吡咯-1-基、吡唑-1-基、咪唑-1-基或三唑-1-基，其中 R113是甲基， R2是氢， R3是氢， R4是环丙基， R5是甲基、乙基、丙基、异丙基、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲基、2-甲氧基-乙氧基、环丙氧基、环丙基甲氧基、或完全或大部分被氟取代的1-2C-烷氧基， R6是氢， 其中R5键合至所述骨架的5-位、7-位或6-位。
值得提及的本发明实施方案B4的化合物是这些通式I*化合物以及这些化合物的盐，其中 R1是甲基、乙基、或被R11取代的2-4C-烷基，其中 R11是-N(R111)R112，其中 R111是氢或甲基， R112是氢或甲基， 或者R111与R112共同且同时包括R111和R112所键合的氮原子而形成环Het，其中 Het是哌啶-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、吡咯-1-基、吡唑-1-基、咪唑-1-基或三唑-1-基，其中 R2是氢， R3是氢， R4是环丙基， R5是甲基、乙基、丙基、异丙基、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲基、2-甲氧基-乙氧基、环丙氧基、环丙基甲氧基、或完全或大部分被氟取代的1-2C-烷氧基， R6是氢， 其中R5键合至所述骨架的5-位、7-位或尤其是6-位。
更值得提及的本发明实施方案B4的化合物是这些通式I*化合物以及这些化合物的盐，其中 R1是甲基、被R11取代的乙基、被R11取代的丙基、或被R11取代的丁基，其中 R11是-N(R111)R112，其中 R111是氢或甲基， R112是氢或甲基， 或者R111与R112共同且同时包括R111和R112所键合的氮原子而形成环Het，其中 Het是哌啶-1-基、吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、吡唑-1-基、咪唑-1-基或三唑-1-基，其中 R2是氢， R3是氢， R4是环丙基， R5是甲基、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲基、2-甲氧基-乙氧基、环丙基甲氧基、环丙氧基、或完全或大部分被氟取代的1-2C-烷氧基， R6是氢， 其中R5键合至所述骨架的5-位、7-位或尤其是6-位。
特别值得提及的本发明实施方案B4的化合物是这些通式I*化合物以及这些化合物的盐，其中 R1是甲基、2-(R11)-乙基、或3-(R11)-丙基，其中 R11是-N(R111)R112，其中 R111是甲基， R112是甲基， 或者R111与R112共同且同时包括R111和R112所键合的氮原子而形成环Het，其中 Het是哌啶-1-基、吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、吡唑-1-基、咪唑-1-基或三唑-1-基，其中 R2是氢， R3是氢， R4是环丙基， R5是甲基、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲基、2-甲氧基-乙氧基、环丙基甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基， R6是氢， 其中R5键合至所述骨架的6-位。
更特别值得提及的本发明实施方案B4的化合物是这些通式I*化合物以及这些化合物的盐，其中 R1是甲基、2-(R11)-乙基、或3-(R11)-丙基，其中 R11是-N(R111)R112，其中 R111是甲基， R112是甲基， 或者R111与R112共同且同时包括R111和R112所键合的氮原子而形成环Het，其中 Het是吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基或咪唑-1-基，其中 R2是氢， R3是氢， R4是环丙基， R5是氯、溴、甲氧基、乙氧基、或2-甲氧基-乙氧基， R6是氢， 其中R5键合至所述骨架的6-位。
特别关注的本发明的化合物是指在本发明范围内由一个或可能由多个以下具体实施方案所包括的那些通式I化合物 本发明的通式I化合物的具体实施方案(实施方案1)是指那些通式I化合物，其中 R1是甲基。
本发明的通式I化合物的具体实施方案(实施方案2)是指那些通式I化合物，其中 R1是乙基。
本发明的通式I化合物的具体实施方案(实施方案3)是指那些通式I化合物，其中 R1是2-(R11)-乙基。
本发明的通式I化合物的具体实施方案(实施方案4)是指那些通式I化合物，其中 R1是3-(R11)-丙基。
本发明的通式I化合物的具体实施方案(实施方案5)是那些指通式I化合物，其中 R1是4-(R11)-丁基。
本发明的通式I化合物的另一具体实施方案(实施方案6)是指那些通式I化合物，其中 R1是2-二甲基氨基-乙基。
本发明的通式I化合物的另一具体实施方案(实施方案7)是指那些通式I化合物，其中 R1是2-(N-乙基-N-甲基-氨基)-乙基。
本发明的通式I化合物的另一具体实施方案(实施方案8)是指那些通式I化合物，其中 R1是2-(N-异丙基-N-甲基-氨基)-乙基。
本发明的通式I化合物的另一具体实施方案(实施方案9)是指那些通式I化合物，其中 R1是2-[N-(2-羟基乙基)-N-甲基-氨基]-乙基。
本发明的通式I化合物的另一具体实施方案(实施方案10)是指那些通式I化合物，其中 R1是2-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-氨基]-乙基。
本发明的通式I化合物的另一具体实施方案(实施方案11)是指那些通式I化合物，其中 R1是2-(N-烯丙基-N-甲基-氨基)-乙基。
本发明的通式I化合物的另一具体实施方案(实施方案12)是指那些通式I化合物，其中 R1是2-(N-甲基-N-炔丙基氨基)-乙基。
本发明的通式I化合物的另一具体实施方案(实施方案13)是指那些通式I化合物，其中 R1是2-[N-乙基-N-(2-羟基乙基)-氨基]-乙基。
本发明的通式I化合物的另一具体实施方案(实施方案14)是指那些通式I化合物，其中 R1是2-[N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)-氨基]-乙基。
本发明的通式I化合物的另一具体实施方案(实施方案15)是指那些通式I化合物，其中 R1是2-二乙基氨基-乙基。
本发明的通式I化合物的另一具体实施方案(实施方案16)是指那些通式I化合物，其中 R1是2-甲基氨基-乙基。
本发明的通式I化合物的另一具体实施方案(实施方案17)是指那些通式I化合物，其中 R1是2-乙基氨基-乙基。
本发明的通式I化合物的另一具体实施方案(实施方案18)是指那些通式I化合物，其中 R1是2-异丙基氨基-乙基。
本发明的通式I化合物的另一具体实施方案(实施方案19)是指那些通式I化合物，其中 R1是2-异丁基氨基-乙基。
本发明的通式I化合物的另一具体实施方案(实施方案20)是指那些通式I化合物，其中 R1是2-环丙基氨基-乙基。
本发明的通式I化合物的另一具体实施方案(实施方案21)是指那些通式I化合物，其中 R1是2-环丁基氨基-乙基。
本发明的通式I化合物的另一具体实施方案(实施方案22)是指那些通式I化合物，其中 R1是2-(环丙基甲基)氨基-乙基。
本发明的通式I化合物的另一具体实施方案(实施方案23)是指那些通式I化合物，其中 R1是2-吗啉-4-基-乙基。
本发明的通式I化合物的另一具体实施方案(实施方案24)是指那些通式I化合物，其中 R1是2-吡咯烷-1-基-乙基。
本发明的通式I化合物的另一具体实施方案(实施方案25)是指那些通式I化合物，其中 R1是2-氮杂环丁烷-1-基-乙基。
本发明的通式I化合物的另一具体实施方案(实施方案26)是指那些通式I化合物，其中 R1是2-哌啶-1-基-乙基。
本发明的通式I化合物的另一具体实施方案(实施方案27)是指那些通式I化合物，其中 R1是2-(4-甲基-哌啶-1-基)-乙基。
本发明的通式I化合物的另一具体实施方案(实施方案28)是指那些通式I化合物，其中 R1是2-高哌啶-1-基-乙基。
本发明的通式I化合物的另一具体实施方案(实施方案29)是指那些通式I化合物，其中 R1是2-(2，5-二氢吡咯-1-基)-乙基。
本发明的通式I化合物的另一具体实施方案(实施方案30)是指那些通式I化合物，其中 R1是2-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)-乙基。
本发明的通式I化合物的另一具体实施方案(实施方案31)是指那些通式I化合物，其中 R1是2-咪唑-1-基-乙基。
本发明的通式I化合物的另一具体实施方案(实施方案32)是指那些通式I化合物，其中 R1是2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基。
本发明的通式I化合物的另一具体实施方案(实施方案33)是指那些通式I化合物，其中 R1是2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-乙基。
本发明的通式I化合物的另一具体实施方案(实施方案34)是指那些通式I化合物，其中 R1是2-氨基-乙基。
本发明的通式I化合物的另一具体实施方案(实施方案35)是指那些通式I化合物，其中 R1是2-[(2-羟基乙基)-氨基]-乙基。
本发明的通式I化合物的另一具体实施方案(实施方案36)是指那些通式I化合物，其中 R1是2-[(2-甲氧基乙基)-氨基]-乙基。
本发明的通式I化合物的另一具体实施方案(实施方案37)是指那些通式I化合物，其中 R1是2-叔丁基氨基-乙基。
本发明的通式I化合物的另一具体实施方案(实施方案38)是指那些通式I化合物，其中 R1是2-烯丙基氨基-乙基。
本发明的通式I化合物的另一具体实施方案(实施方案39)是指那些通式I化合物，其中 R1是2-炔丙基氨基-乙基。
本发明的通式I化合物的另一具体实施方案(实施方案40)是指那些通式I化合物，其中 R1是2-[(1-甲基炔丙基)-氨基]-乙基。
本发明的通式I化合物的另一具体实施方案(实施方案41)是指那些通式I化合物，其中 R1是2-[(2，2-二氟乙基)-氨基]-乙基。
本发明的通式I化合物的另一具体实施方案(实施方案42)是指那些通式I化合物，其中 R1是3-二甲基氨基-丙基。
本发明的通式I化合物的另一具体实施方案(实施方案43)是指那些通式I化合物，其中 R1是3-乙基氨基-丙基。
本发明的通式I化合物的另一具体实施方案(实施方案44)是指那些通式I化合物，其中 R1是3-咪唑-1-基-丙基。
本发明的通式I化合物的另一具体实施方案(实施方案45)是指那些通式I化合物，其中 R1是3-(N-乙基-N-甲基-氨基)-丙基。
本发明的通式I化合物的另一具体实施方案(实施方案46)是指那些通式I化合物，其中 R1是3-(N-异丙基-N-甲基-氨基)-丙基。
本发明的通式I化合物的另一具体实施方案(实施方案47)是指那些通式I化合物，其中 R1是3-[N-(2-羟基乙基)-N-甲基-氨基]-丙基。
本发明的通式I化合物的另一具体实施方案(实施方案48)是指那些通式I化合物，其中 R1是3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-氨基]-丙基。
本发明的通式I化合物的另一具体实施方案(实施方案49)是指那些通式I化合物，其中 R1是3-(N-烯丙基-N-甲基-氨基)-丙基。
本发明的通式I化合物的另一具体实施方案(实施方案50)是指那些通式I化合物，其中 R1是3-(N-甲基-N-炔丙基氨基)-丙基。
本发明的通式I化合物的另一具体实施方案(实施方案51)是指那些通式I化合物，其中 R1是3-[N-乙基-N-(2-羟基乙基)-氨基]-丙基。
本发明的通式I化合物的另一具体实施方案(实施方案52)是指那些通式I化合物，其中 R1是3-[N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)-氨基]-丙基。
本发明的通式I化合物的另一具体实施方案(实施方案53)是指那些通式I化合物，其中 R1是3-二乙基氨基-丙基。
本发明的通式I化合物的另一具体实施方案(实施方案54)是指那些通式I化合物，其中 R1是3-甲基氨基-丙基。
本发明的通式I化合物的另一具体实施方案(实施方案55)是指那些通式I化合物，其中 R1是3-异丙基氨基-丙基。
本发明的通式I化合物的另一具体实施方案(实施方案56)是指那些通式I化合物，其中 R1是3-异丁基氨基-丙基。
本发明的通式I化合物的另一具体实施方案(实施方案57)是指那些通式I化合物，其中 R1是3-环丙基氨基-丙基。
本发明的通式I化合物的另一具体实施方案(实施方案58)是指那些通式I化合物，其中 R1是3-环丁基氨基-丙基。
本发明的通式I化合物的另一具体实施方案(实施方案59)是指那些通式I化合物，其中 R1是3-(环丙基甲基)氨基-丙基。
本发明的通式I化合物的另一具体实施方案(实施方案60)是指那些通式I化合物，其中 R1是3-吗啉-4-基-丙基。
本发明的通式I化合物的另一具体实施方案(实施方案61)是指那些通式I化合物，其中 R1是3-吡咯烷-1-基-丙基。
本发明的通式I化合物的另一具体实施方案(实施方案62)是指那些通式I化合物，其中 R1是3-氮杂环丁烷-1-基-丙基。
本发明的通式I化合物的另一具体实施方案(实施方案63)是指那些通式I化合物，其中 R1是3-哌啶-1-基-丙烷。
本发明的通式I化合物的另一具体实施方案(实施方案64)是指那些通式I化合物，其中 R1是3-(4-甲基-哌啶-1-基)-丙基。
本发明的通式I化合物的另一具体实施方案(实施方案65)是指那些通式I化合物，其中 R1是3-高哌啶-1-基-丙基。
本发明的通式I化合物的另一具体实施方案(实施方案66)是指那些通式I化合物，其中 R1是3-(2，5-二氢吡咯-1-基)-丙基。
本发明的通式I化合物的另一具体实施方案(实施方案67)是指那些通式I化合物，其中 R1是3-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)-丙基。
本发明的通式I化合物的另一具体实施方案(实施方案68)是指那些通式I化合物，其中 R1是3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基。
本发明的通式I化合物的另一具体实施方案(实施方案69)是指那些通式I化合物，其中 R1是3-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-丙基。
本发明的通式I化合物的另一具体实施方案(实施方案70)是指那些通式I化合物，其中 R1是3-氨基-丙基。
本发明的通式I化合物的另一具体实施方案(实施方案71)是指那些通式I化合物，其中 R1是3-[(2-羟基乙基)-氨基]-丙基。
本发明的通式I化合物的另一具体实施方案(实施方案72)是指那些通式I化合物，其中 R1是3-[(2-甲氧基乙基)-氨基]-丙基。
本发明的通式I化合物的另一具体实施方案(实施方案73)是指那些通式I化合物，其中 R1是3-叔丁基氨基-丙基。
本发明的通式I化合物的另一具体实施方案(实施方案74)是指那些通式I化合物，其中 R1是3-烯丙基氨基-丙基。
本发明的通式I化合物的另一具体实施方案(实施方案75)是指那些通式I化合物，其中 R1是3-炔丙基氨基-丙基。
本发明的通式I化合物的另一具体实施方案(实施方案76)是指那些通式I化合物，其中 R1是3-[(1-甲基炔丙基)-氨基]-丙基。
本发明的通式I化合物的另一具体实施方案(实施方案77)是指那些通式I化合物，其中 R1是3-[(2，2-二氟乙基)-氨基]-丙基。
本发明的通式I化合物的另一具体实施方案(实施方案78)是指那些通式I化合物，其中 R1是4-二甲基氨基-丁基。
本发明的通式I化合物的另一具体实施方案(实施方案79)是指那些通式I化合物，其中 R2是氢。
本发明的通式I化合物的另一具体实施方案(实施方案80)是指那些通式I化合物，其中 R3是氢。
本发明的通式I化合物的另一具体实施方案(实施方案81)是指那些通式I化合物，其中 R2和R3均为氢。
本发明的通式I化合物的另一具体实施方案(实施方案82)是指那些通式I化合物，其中 R4是甲基。
本发明的通式I化合物的另一具体实施方案(实施方案83)是指那些通式I化合物，其中 R4是乙基。
本发明的通式I化合物的另一具体实施方案(实施方案84)是指那些通式I化合物，其中 R4是异丙基。
本发明的通式I化合物的另一具体实施方案(实施方案85)是指那些通式I化合物，其中 R4是环丙基。
本发明的通式I化合物的另一具体实施方案(实施方案86)是指那些通式I化合物，其中 R5和R6均未键合至所述骨架的8-位。
本发明的通式I化合物的另一具体实施方案(实施方案87)是指那些通式I化合物，其中 R6是氢。
本发明的通式I化合物的另一具体实施方案(实施方案88)是指那些通式I化合物，其中 R5键合至所述骨架的5-位、6-位或7-位，并且 R6是氢。
本发明的通式I化合物的另一具体实施方案(实施方案89)是指那些通式I化合物，其中 R5键合至所述骨架的6-位，并且 R6是氢 本发明的通式I化合物的另一具体实施方案(实施方案90)是指那些通式I化合物，其中 R6是氟。
本发明的通式I化合物的另一具体实施方案(实施方案91)是指那些通式I化合物，其中 R5键合至所述骨架的6-位，并且 R6键合至所述骨架的5-位或尤其是7-位，且是氟。
本发明的通式I化合物的另一具体实施方案(实施方案92)是指那些通式I化合物，其中 R5是溴，并且 R6是氢。
本发明的通式I化合物的另一具体实施方案(实施方案93)是指那些通式I化合物，其中 R5是氟，并且 R6是氢。
本发明的通式I化合物的另一具体实施方案(实施方案94)是指那些通式I化合物，其中 R5是甲基，并且 R6是氢。
本发明的通式I化合物的另一具体实施方案(实施方案95)是指那些通式I化合物，其中 R5是甲氧基，并且 R6是氢。
本发明的通式I化合物的另一具体实施方案(实施方案96)是指那些通式I化合物，其中 R5是乙氧基，并且 R6是氢。
本发明的通式I化合物的另一具体实施方案(实施方案97)是指那些通式I化合物，其中 R5是氯，并且 R6是氢。
本发明的通式I化合物的另一具体实施方案(实施方案98)是指那些通式I化合物，其中 R5是环丙基甲氧基，并且 R6是氢。
本发明的通式I化合物的另一具体实施方案(实施方案99)是指那些通式I化合物，其中 R5是2-甲氧基乙氧基，并且 R6是氢。
本发明的通式I化合物的另一具体实施方案(实施方案100)是指那些通式I化合物，其中 R5是三氟甲基，并且 R6是氢。
本发明的通式I化合物的另一具体实施方案(实施方案101)是指那些通式I化合物，其中 R5是三氟甲氧基，并且 R6是氢。
本发明的通式I化合物的另一具体实施方案(实施方案102)是指那些通式I化合物，其中 R5是二氟甲氧基，并且 R6是氢。
本发明的通式I化合物的另一具体实施方案(实施方案103)是指那些通式I化合物，其中 R5是环丙氧基，并且 R6是氢。
本发明的通式I化合物的另一具体实施方案(实施方案104)是指那些通式I化合物，其中 R5键合至所述骨架的6-位，且为甲基、三氟甲基、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、2-甲氧基-乙氧基、环丙基甲氧基、三氟甲氧基或二氟甲氧基，并且 R6是氢。
本发明的通式I化合物的另一具体实施方案(实施方案105)是指那些通式I化合物，其中 R5键合至所述骨架的6-位，且为氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，并且 R6是氢。
本发明的通式I化合物的另一具体实施方案(实施方案106)是指那些通式I化合物，其中 R5键合至所述骨架的6-位，且为氯、溴、甲氧基或乙氧基，并且 R6是氢。
本发明的通式I化合物的另一具体实施方案(实施方案107)是指那些通式I化合物，其中 R5键合至所述骨架的6-位，且为氯、溴、甲氧基、乙氧基或二氟甲氧基，并且 R6是氢。
本发明的通式I化合物的另一具体实施方案(实施方案108)是指那些通式I化合物，其中 R5键合至所述骨架的6-位，且为氯、溴、甲氧基、乙氧基或二氟甲氧基，并且 R6键合至所述骨架的5-位，且为氟。
本发明的通式I化合物的另一具体实施方案(实施方案109)是指那些通式I化合物，其中 R5键合至所述骨架的6-位，且为氯、溴、甲氧基、乙氧基或二氟甲氧基，并且 R6键合至所述骨架的7-位，且为氟。
本发明的通式I化合物的另一具体实施方案(实施方案110)是指那些通式I化合物，其中 R5键合至所述骨架的6-位，且为甲氧基，并且 R6键合至所述骨架的5-位，且为氟。
本发明的通式I化合物的另一具体实施方案(实施方案111)是指那些通式I化合物，其中 R5键合至所述骨架的6-位，且为甲氧基，并且 R6键合至所述骨架的7-位，且为氟。
本发明的通式I化合物的另一具体实施方案(实施方案112)是指那些通式I化合物，其中 R5键合至所述骨架的6-位，且为氯，并且 R6键合至所述骨架的7-位，且为氟。
本发明的通式I化合物的另一具体实施方案(实施方案113)是指来自如上所示的通式I*的化合物。
本发明的通式I化合物的另一具体实施方案(实施方案114)是指来自如下所示的通式Ia*的化合物，其中R2和R3均为氢。
本发明的通式I化合物的另一具体实施方案(实施方案115)是指来自如上所示的通式I*的化合物，其中R2和R3均为氢，并且R1和R5具有下文给出的表1中所示的1.1至1.891中的任一含义。
本发明的通式I化合物的另一具体实施方案(实施方案116)是指来自如下所示的通式Ia*的化合物，其中R2和R3均为氢，并且R1和R5具有下文给出的表1中所示的1.1至1.891中的任一含义。
在前述具体实施方案3至5中，应强调实施方案3和4，且应特别强调实施方案3。
在前述具体实施方案79至81中，应强调实施方案81。
在前述具体实施方案82至85中，应强调实施方案82和83，且应特别强调实施方案82。
在前述具体实施方案86至89中，应强调实施方案89。
在前述具体实施方案90至91中，应强调实施方案91。
在前述具体实施方案92至103中，应强调实施方案92、93、95、96、97、101和102，且应特别强调实施方案92、95、96、97和102。
在前述具体实施方案104至107中，应强调实施方案105至107。
在前述具体实施方案108至109中，应强调实施方案109，并且在前述具体实施方案110至112中，应强调实施方案111和112。
应理解，本发明包括上文所定义的具体实施方案的任何的组合与子集或全部可能的组合与子集。
作为本发明的示例性化合物，通过下面给出的表1中R1和R5的取代基含义可提及以下通式Ia*化合物及其盐
其中 R2和R3均为氢， R4是甲基。
作为本发明的更多示例性化合物，通过下面给出的表1中R1和R5的取代基含义可提及以下通式Ia*化合物及其盐， 其中R2和R3均为氢，且 R4是乙基。
作为本发明的更多示例性化合物，通过下面给出的表1中R1和R5的取代基含义可提及以下通式Ia*化合物及其盐， 其中R2和R3均为氢，且 R4是异丙基。
作为本发明的更多示例性化合物，通过下面给出的表1中R1和R5的取代基含义可提及以下通式Ia*化合物及其盐， 其中R2和R3均为氢，且 R4是环丙基。
作为本发明的其它示例性化合物，通过下面给出的表1中R1和R5的取代基含义可提及以下通式Ib*化合物及其盐，
其中 R2和R3均为氢，且 R4是甲基。
作为本发明的其它示例性化合物，通过下面给出的表1中R1和R5的取代基含义可提及以下通式Ic*化合物及其盐，
其中 R2和R3均为氢，且 R4是甲基。
在前述的通式Ia*、Ib*和Ic*化合物中，应强调在各通式化合物中R4是甲基的通式Ia*、Ib*和Ic*化合物。
在前述的通式Ia*、Ib*和Ic*化合物中，应特别强调在各通式化合物中R4是甲基的通式Ia*和Ic*化合物。
在前述的通式Ia*、Ib*和Ic*化合物中，应更特别强调在各通式化合物中R4是甲基的通式Ia*化合物。
表1 本发明的示例性化合物可包括、而不限于选自如下的任一化合物及其盐 1.(3aS，10R)-2-(2-二甲基氨基-乙基)-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 2.(3aS，10R)-6-甲氧基-2，3a-二甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 3.(3aS，10R)-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-2-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 4.(3aS，10R)-2-(3-氯-丙基)-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 5.(3aS，10R)-2-(2-二甲基氨基-乙基)-3a-乙基-6-甲氧基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 6.(3aS，10R)-2-(3-二甲基氨基-丙基)-3a-乙基-6-甲氧基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 7.(3aS，10R)-2-(3-氨基-丙基)-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 8.(3aS，10R)-3a-乙基-6-甲氧基-10-苯基-2-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 9.(3aS，10R)-3a-乙基-2-(2-咪唑-1-基-乙基)-6-甲氧基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 10.(3aS，10R)-2-(2-氨基-乙基)-3a-乙基-6-甲氧基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 11.(3aS，10R)-2-(3-氨基-丙基)-3a-乙基-6-甲氧基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 12.(3aS，10R)-2-(2-溴-乙基)-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 13.(3aS，10R)-2-(2-氨基-乙基)-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 14.(3aS，10R)-6-甲氧基-3a-甲基-2-(2-甲基氨基-乙基)-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 15.(3aS，10R)-2-(2-乙基氨基-乙基)-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 16.(3aS，10R)-2-(2-氮杂环丁烷-1-基-乙基)-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 17.(3aS，10R)-3a-乙基-6-甲氧基-2-(2-甲基氨基-乙基)-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 18.(3aS，10R)-2-[2-(乙基-甲基-氨基)-乙基]-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 19.(3aS，10R)-2-(2-异丙基氨基-乙基)-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 20.(3aS，10R)-2-[2-(2，2-二氟-乙基氨基)-乙基]-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 21.(3aS，10R)-3a-乙基-2-(2-乙基氨基-乙基)-6-甲氧基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 22.(3aS，10R)-2-(3-氯-丙基)-6-乙氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 23.(3aS，10R)-2-(2-溴-乙基)-6-乙氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 24.(3aS，10R)-2-(2-溴-乙基)-6-氯-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 25.(3aS，10R)-2-[2-(环丙基甲基-氨基)-乙基]-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 26.(3aS，10R)-2-[2-(2-羟基-乙基氨基)-乙基]-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 27.(3aS，10R)-2-(2-叔-丁基氨基-乙基)-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 28.(3aS，10R)-2-(2-烯丙基氨基-乙基)-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 29.(3aS，10R)-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-2-(2-丙-2-炔基氨基-乙基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 30.(3aS，10R)-2-{2-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-乙基}-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 31.(3aS，10R)-2-[2-(2，5-二氢-吡咯-1-基)-乙基]-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 32.(3aS，10R)-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-2-(2-哌啶-1-基-乙基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 33.(3aS，10R)-2-[2-(3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-乙基]-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 34.(3aS，10R)-6-甲氧基-3a-甲基-2-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 35.(3aS，10R)-2-(2-异丁基氨基-乙基)-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 36.(3aS，10R)-2-{2-[乙基-(2-羟基-乙基)-氨基]-乙基}-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 37.(3aS，10R)-2-[2-(烯丙基-甲基-氨基)-乙基]-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 38.(3aS，10R)-6-甲氧基-3a-甲基-2-[2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-乙基]-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 39.(3aS，10R)-2-[2-(异丙基-甲基-氨基)-乙基]-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 40.(3aS，10R)-6-甲氧基-3a-甲基-2-(2-吗啉-4-基-乙基)-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 41.(3aS，10R)-2-(2-二乙基氨基-乙基)-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 42.(3aS，10R)-6-甲氧基-3a-甲基-2-[2-(甲基-丙-2-炔基-氨基)-乙基]-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 43.(3aS，10R)-2-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 44.(3aS，10R)-2-(3-乙基氨基-丙基)-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 45.(3aS，10R)-2-(3-二甲基氨基-丙基)-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 46.(3aS，10R)-2-{3-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-丙基}-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 47.(3aS，10R)-2-[2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-乙基]-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 48.(3aS，10R)-6-甲氧基-3a-甲基-2-[2-((R和S))-1-甲基-丙-2-炔基氨基)-乙基]-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 49.(3aS，10R)-2-(2-环丙基氨基-乙基)-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 50.(3aS，10R)-2-[3-(2，2-二氟-乙基氨基)-丙基]-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 51.(3aS，10R)-2-(3-异丙基氨基-丙基)-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 52.(3aS，10R)-2-(3-异丁基氨基-丙基)-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 53.(3aS，10R)-2-[3-(乙基-甲基-氨基)-丙基]-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 54.(3aS，10R)-2-(3-二乙基氨基-丙基)-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 55.(3aS，10R)-2-{3-[乙基-(2-羟基-乙基)-氨基]-丙基}-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 56.(3aS，10R)-2-{3-[乙基-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丙基}-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 57.(3aS，10R)-2-[3-(烯丙基-甲基-氨基)-丙基]-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 58.(3aS，10R)-6-甲氧基-3a-甲基-2-[3-(甲基-丙-2-炔基-氨基)-丙基]-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 59.(3aS，10R)-2-[3-(异丙基-甲基-氨基)-丙基]-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 60.(3aS，10R)-2-(3-Azetidin-1-yl-丙基)-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 61.(3aS，10R)-6-甲氧基-3a-甲基-2-(3-吗啉-4-基-丙基)-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 62.(3aS，10R)-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-2-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 63.(3aS，10R)-2-(3-咪唑-1-基-丙基)-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 64.(3aS，10R)-2-[3-(2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙基]-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 65.(3aS，10R)-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-2-(3-哌啶-1-基-丙基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 66.(3aS，10R)-6-甲氧基-3a-甲基-2-[3-(4-甲基-哌啶-1-基)-丙基]-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 67.(3aS，10R)-2-[3-(3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-丙基]-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 68.(3aS，10R)-6-甲氧基-3a-甲基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 69.(3aS，10R)-2-[3-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-丙基]-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 70.(3aS，10R)-6-甲氧基-2-[3-(2-甲氧基-乙基氨基)-丙基]-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 71.(3aS，10R)-2-(3-环丙基氨基-丙基)-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 72.(3aS，10R)-2-(3-环丁基氨基-丙基)-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 73.(3aS，10R)-6-甲氧基-3a-甲基-2-(3-甲基氨基-丙基)-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 74.(3aS，10R)-2-[3-(环丙基甲基-氨基)-丙基]-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 75.(3aS，10R)-2-[3-(2-羟基-乙基氨基)-丙基]-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 76.(3aS，10R)-2-(3-叔-丁基氨基-丙基)-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 77.(3aS，10R)-2-(3-烯丙基氨基-丙基)-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 78.(3aS，10R)-2-(3-氮杂环庚烷-1-基-丙基)-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 79.(3aS，10R)-6-氯-2-(2-乙基氨基-乙基)-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 80.(3aS，10R)-6-氯-2-(2-异丙基氨基-乙基)-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 81.(3aS，10R)-6-氯-2-(2-环丁基氨基-乙基)-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 82.(3aS，10R)-2-(2-叔-丁基氨基-乙基)-6-氯-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 83.(3aS，10R)-6-氯-2-(2-二甲基氨基-乙基)-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 84.(3aS，10R)-6-氯-2-[2-(异丙基-甲基-氨基)-乙基]-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 85.(3aS，10R)-6-氯-3a-甲基-10-苯基-2-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 86.(3aS，10R)-6-氯-3a-甲基-10-苯基-2-(2-哌啶-1-基-乙基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 87.(3aS，10R)-2-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-6-氯-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 88.(3aS，10R)-6-乙氧基-2-(2-乙基氨基-乙基)-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 89.(3aS，10R)-6-乙氧基-2-(2-异丙基氨基-乙基)-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 90.(3aS，10R)-2-[2-(环丙基甲基-氨基)-乙基]-6-乙氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 91.(3aS，10R)-6-乙氧基-2-[2-(2-羟基-乙基氨基)-乙基]-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 92.(3aS，10R)-6-乙氧基-3a-甲基-2-(3-甲基氨基-丙基)-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 93.(3aS，10R)-6-乙氧基-2-(3-乙基氨基-丙基)-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 94.(3aS，10R)-6-乙氧基-2-(3-异丙基氨基-丙基)-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 95.(3aS，10R)-6-乙氧基-2-(3-异丁基氨基-丙基)-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 96.(3aS，10R)-2-[3-(环丙基甲基-氨基)-丙基]-6-乙氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 97.(3aS，10R)-6-乙氧基-2-[3-(2-羟基-乙基氨基)-丙基]-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 98.(3aS，10R)-6-乙氧基-2-[3-(2-甲氧基-乙基氨基)-丙基]-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 99.(3aS，10R)-2-(3-环丙基氨基-丙基)-6-乙氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 100.(3aS，10R)-2-(3-环丁基氨基-丙基)-6-乙氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 101.(3aS，10R)-6-乙氧基-2-(2-异丁基氨基-乙基)-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 102.(3aS，10R)-6-乙氧基-2-[2-(2-甲氧基-乙基氨基)-乙基]-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 103.(3aS，10R)-2-(2-环丙基氨基-乙基)-6-乙氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 104.(3aS，10R)-2-(2-环丁基氨基-乙基)-6-乙氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 105.(3aS，10R)-2-(2-叔-丁基氨基-乙基)-6-乙氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 106.(3aS，10R)-2-(2-二甲基氨基-乙基)-6-乙氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 107.(3aS，10R)-6-乙氧基-2-[2-(乙基-甲基-氨基)-乙基]-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 108.(3aS，10R)-6-乙氧基-2-{2-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-乙基}-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 109.(3aS，10R)-2-(2-二乙基氨基-乙基)-6-乙氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 110.(3aS，10R)-6-乙氧基-2-{2-[乙基-(2-羟基-乙基)-氨基]-乙基}-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 111.(3aS，10R)-6-乙氧基-2-{2-[乙基-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-乙基}-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 112.(3aS，10R)-2-(3-叔-丁基氨基-丙基)-6-乙氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 113.(3aS，10R)-2-(3-烯丙基氨基-丙基)-6-乙氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 114.(3aS，10R)-6-乙氧基-3a-甲基-10-苯基-2-(3-丙-2-炔基氨基-丙基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 115.(3aS，10R)-2-(3-二甲基氨基-丙基)-6-乙氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 116.(3aS，10R)-6-乙氧基-2-[3-(乙基-甲基-氨基)-丙基]-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 117.(3aS，10R)-6-乙氧基-2-{3-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-丙基}-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 118.(3aS，10R)-2-(3-二乙基氨基-丙基)-6-乙氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 119.(3aS，10R)-6-乙氧基-2-{3-[乙基-(2-羟基-乙基)-氨基]-丙基}-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 120.(3aS，10R)-6-乙氧基-2-{3-[乙基-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丙基}-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 121.(3aS，10R)-2-[3-(烯丙基-甲基-氨基)-丙基]-6-乙氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 122.(3aS，10R)-6-乙氧基-3a-甲基-2-[3-(甲基-丙-2-炔基-氨基)-丙基]-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 123.(3aS，10R)-6-乙氧基-2-[3-(异丙基-甲基-氨基)-丙基]-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 124.(3aS，10R)-6-乙氧基-3a-甲基-2-(3-吗啉-4-基-丙基)-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 125.(3aS，10R)-6-乙氧基-3a-甲基-10-苯基-2-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 126.(3aS，10R)-2-[3-(2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙基]-6-乙氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 127.(3aS，10R)-6-乙氧基-3a-甲基-10-苯基-2-(3-哌啶-1-基-丙基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 128.(3aS，10R)-6-乙氧基-3a-甲基-2-[3-(4-甲基-哌啶-1-基)-丙基]-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 129.(3aS，10R)-2-[3-(3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-丙基]-6-乙氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 130.(3aS，10R)-6-乙氧基-3a-甲基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 131.(3aS，10R)-6-乙氧基-2-[2-(异丙基-甲基-氨基)-乙基]-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 132.(3aS，10R)-2-(3-氮杂环庚烷-1-基-丙基)-6-乙氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 133.(3aS，10R)-2-(2-氮杂环丁烷-1-基-乙基)-6-乙氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 134.(3aS，10R)-6-乙氧基-3a-甲基-2-(2-吗啉-4-基-乙基)-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 135.(3aS，10R)-6-乙氧基-3a-甲基-10-苯基-2-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 136.(3aS，10R)-2-[2-(2，5-二氢-吡咯-1-基)-乙基]-6-乙氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 137.(3aS，10R)-6-乙氧基-3a-甲基-10-苯基-2-(2-哌啶-1-基-乙基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 138.(3aS，10R)-2-[2-(3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-乙基]-6-乙氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 139.(3aS，10R)-2-[2-(烯丙基-甲基-氨基)-乙基]-6-乙氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 140.(3aS，10R)-6-乙氧基-3a-甲基-2-(2-甲基氨基-乙基)-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 141.(3aS，10R)-2-(2-烯丙基氨基-乙基)-6-乙氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 142.(3aS，10R)-6-乙氧基-3a-甲基-10-苯基-2-(2-丙-2-炔基氨基-乙基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 143.(3aS，10R)-6-乙氧基-3a-甲基-2-[2-(甲基-丙-2-炔基-氨基)-乙基]-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 144.(3aS，10R)-6-乙氧基-3a-甲基-2-[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 145.(3aS，10R)-6-乙氧基-3a-甲基-2-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 146.(3aS，10R)-2-[2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-乙基]-6-乙氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮以及 147.(3aS，10R)-2-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-6-乙氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮。
制备本发明的化合物可例如按照如下示例性的描述并根据以下说明的反应步骤，或者特别地，通过以下实施例中作为实例所描述的方法，或者类似地或同样地根据本领域技术人员公知的制备工艺或合成策略。
如以下方案1概述的合成路线中所示，通式IV所示的酯类化合物(具体地，通式IV所示的乙酯或尤其是甲酯)，其中R4、R5和R6具有上文给出的含义，在Pictet-Spengler(皮克特-施彭格勒)反应中与通式III所示的苯甲醛缩合并环化，其中R2和R3具有上述的含义，得到通式IIa和/或通式IIb所示的相应化合物，主要为混合物。所述Pictet-Spengler反应能够按照技术人员所公知的方法实施，或者按照以下实施例中描述的方法实施，有利地，在高温下、在诸如甲苯的合适的溶剂中、作为催化剂或促进剂的合适的酸(例如三氟乙酸)存在下进行。
通式IV化合物，其中R是甲基或乙基，并且R4、R5和R6具有上文给出的含义，是已知的或者能够由与已知方法类似或同样的方法制备或者按照后面的描述可获得。
通式III化合物是已知的或者能够以已知的方式获得，例如通过合适的芳香化合物的甲酰化，例如经过羟甲基化和随后的氧化成醛，或通过合适的苯甲酸衍生物还原成醛来获得。
反应方案1
通式IV化合物能够以外消旋体或对映异构纯的化合物用于上述Pictet-Spengler反应中。取决于所使用的通式IV化合物为外消旋体或对映异构纯的化合物，所得混合物能够包含为非对映异构体或为非对映异构体的外消旋体形式的通式IIa和通式IIb化合物。
能够以本身是技术人员所惯用的方法任选地分离所述混合物，例如，能够通过例如柱色谱法分离通式IIa和通式IIb的非对映异构化合物。
如果适合，所述混合物还能够在没有进一步分离非对映异构体的情况下用于下一步骤。然后，能够在如下步骤之一之后进行非对映异构体的分离。
当通式IV化合物以外消旋混合物用于上述Pictet-Spengler反应时，能够从所述反应中优先或过量获得含有通式IIa’和通式IIb’的对映异构化合物的外消旋体。

由通式IV化合物的合适的纯对映异构体开始，能够优先获得通式IIa’或通式IIb’的相应化合物(取决于起始的通式IV化合物的构型)。因此，例如，当(S)-α-甲基色氨酸甲酯衍生物[即，(S)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-丙酸甲酯衍生物]用于上述Pictet-Spengler反应时，优先获得相应的通式IIa’化合物。
能够以本身是技术人员所惯用的方式从非对映异构化合物中分离通式IIa’和通式IIb’化合物，例如通过柱色谱法。同样地，可通过技术人员公知的方法从对映异构的通式IIb’化合物中分离通式IIa’化合物，例如，通过手性载体材料的柱色谱法，或通过所述外消旋化合物与光学活性的酸(例如本申请中以后提到的酸)形成非对映异构盐。
例如，以对映异构纯的形式或作为外消旋混合物或在以上Pictet-Spengler反应中与相应的非对映异构体共生的通式IIa’或通式IIb’化合物，能够在如反应方案2所示的乙内酰脲合成中与通式R1-N＝C＝O的异氰酸酯反应或者与相应的活化的氨基甲酸酯反应，例如N-羟基琥珀酰亚胺活化的氨基甲酸乙酯，如H3C-NH-C(O)-OR，其中R是1N-琥珀酰亚胺基，得到相应的所需要的通式I*的乙内酰脲(来自通式IIa’化合物)或通式I***的乙内酰脲(来自通式IIb’化合物)。所述乙内酰脲合成能够以本领域公知的方法或根据以下实施例中所描述的方法进行，例如在微波的存在下进行。
反应方案2
通式R1-N＝C＝O的异氰酸酯，其中R1具有上文给出的含义，是已知的或能够与已知方法类似或同样的方法获得。因此，例如，由通式R1-N＝C＝O的化合物，其中R1是被诸如溴的合适的离去基团取代的2-7C-烷基，通过与通式HN(R111)R112所示的相应的胺进行亲核取代反应，以本身是技术人员所惯用的方法或者以下面实施例中作为实例所描述的相同方法能够获得通式R1-N＝C＝O所示的化合物，其中R1是被-N(R111)R112取代的2-7C-烷基。还因此，可使用异氰酸盐，通过取代反应获得本发明的异氰酸酯，例如根据B.Akhlaghinia，Synthesis，2005，1955-1958中给出的方法，由相应的醇、硫醇或三甲基硅醚开始，通过在乙腈中与三苯基膦/2，3-二氯-5，6-二氰基苯醌/Bu4NOCN反应来获得。还因此，本发明的异氰酸酯可通过本领域公知的异氰酸酯合成方法由相应的胺化合物获得。
或者，特别地，当R1不同于甲基时，例如以对映异构纯形式或作为外消旋混合物或在以上Pictet-Spengler反应中与相应的非对映异构体共生的通式IIa’化合物或通式IIb’化合物，能够被转化为相应的通式VIa’所示的脲化合物(由通式IIa’化合物)或相应的通式VIb’所示的脲化合物(由通式IIb’化合物)，如反应方案3所示。能够以技术人员公知的方法或如以下实施例中描述的方法，例如按照反应方案4中概述的反应步骤，而实施该脲的合成。然后，通式VI化合物能够被环化而给出相应的所需的通式I*化合物(由通式IIa’化合物)或通式I***化合物(由通式IIb’化合物)。能够以技术人员公知的方法或如以下实施例描述的方法进行该环化。
反应方案3
能够以本身是技术人员所惯用的方法从非对映异构化合物中分离通式I*化合物和通式I***化合物，例如通过柱色谱法分离。当通式I***化合物和通式I***化合物作为外消旋混合物获得时，可通过本领域公知的分离技术，例如上文所述的那些技术，获得对映异构纯的化合物。
通式VIa’化合物或通式VIb’化合物能够由相应的通式IIa’化合物或通式IIb’化合物获得，如反应方案4所示，首先通过与通式L-C(O)-X化合物反应，其中X和L是合适的离去基团，例如X是氯而L是4-硝基-苯酚，得到相应的通式Va’化合物或通式Vb’化合物，然后与通式R1-NH2所示的胺反应，其中R1具有上文给出的含义，得到相应的通式VIa’化合物或通式VIb’化合物。这些反应能够以技术人员公知的方法或按照以下实施例中描述的方法进行。
反应方案4
通式I化合物，其中R2、R3、R4、R5和R6具有上文给出的含义并且R1是被X取代的2-7C-烷基(有利地，2-4C-烷基)，其中X是合适的离去基团，例如氯或溴，能够与通式HN(R111)R112所示的胺以亲核取代反应发生反应，其中R111和R112表示上文给出的基团，并且如果必要，通式HN(R111)R112所示的胺能够被合适的保护基团临时性地保护(例如游离的氨基官能团能够被叔丁氧基羰基(Boc)保护基团临时保护)，以制备相应的通式I化合物，其中R1是被-N(R111)R112取代的2-7C-烷基。该亲核反应能够以本身是技术人员所惯用的方法或者以下面实施例中描述的方法或其类似的或相同的方法而实施，例如，在大气压或高压(例如在密封容器中)下，在室温、高温、沸腾/回流温度下或在所用溶剂的微波过分加热的沸腾温度下，任选地在合适的碱存在下或任选地在微波存在下、在合适的溶剂中(例如乙腈、甲醇或四氢呋喃等)使用过量的通式HN(R111)R112所示的胺。
使用通式R1-NCO所示的异氰酸酯，通过本文所述的乙内酰脲合成能够获得通式I化合物，其中R2、R3、R4、R5和R6具有上文给出的含义并且R1是被X取代的2-7C-烷基(有利地，2-4C-烷基)，其中X是合适的离去基团，例如氯或溴。更详细地，在合适的溶剂中(例如酮，如使用异氰酸2-溴-乙基酯时，例如为2-丁酮等)优选在高温或在沸腾/回流温度下进行所述乙内酰脲的合成。
如反应方案5所示的或如下面实施例中作为实施例所描述的方法或与其类似或同样的方法可获得通式IV化合物，其中R是甲基或乙基，并且R4、R5和R6具有上文给出的含义。
由通式X化合物开始，其中R5和R6具有上述的含义，能够通过本身是本领域技术人员所惯用的氨甲基化反应(曼尼奇反应)获得相应的通式VIII化合物。
通式VIII化合物与通式IX化合物以亲核取代反应发生反应得到相应通式VII化合物，其中R是甲基或乙基并且R4具有上文给出的含义。能够按照技术人员公知的或以下实施例中描述的方法或与其类似或同样的方法进行所述取代反应。
通式VII化合物经过硝基基团的还原反应而获得相应的通式VI的胺化合物。所述还原反应能够按照技术人员所惯用的方法进行，例如，通过在例如贵金属催化剂存在下催化氢化来进行，所述贵金属催化剂例如在活性炭上的钯或尤其是雷尼镍。任选地，能够将催化量的诸如盐酸的酸加入溶剂中。或者，可使用诸如锌、锌-铜偶或铁的金属的产氢混合物与诸如乙酸的有机酸或诸如盐酸的无机酸来进行所述还原反应。
反应方案5
任选地，通式VI所示的酯化合物能够通过本领域公知的皂化反应转化为相应的游离酸。任选地，通过本领域公知的酯化反应，例如使用亚硫酰二氯/甲醇，所述通式VI化合物的游离酸还能够再转化为相应的酯，特别是甲酯。
通式IX化合物是已知的、可商购的(例如2-硝基-丙酸乙酯或2-硝基-丁酸乙酯)或能够按照已知方法获得的。
2-硝基-丙酸甲酯是已知的，例如来自H.L.Finkbeiner，G.W.Wagner J.Org.Chem.1963，28，215-217。
更具体地，通式IX化合物，其中R是甲基或乙基并且R4具有上文给出的含义，能够按照反应方案6中概述的方法获得。
反应方案6
通过通式R4-CH2-NO2化合物，其中R4具有上文给出的含义，例如环丙基，与氯甲酸酯反应能够制备通式IX化合物，例如Ram等，Synthesis1986，133-135所描述的方法或与其类似或同样的方法。
或者，通过通式R4-C(H)L-CO2R化合物，其中L是合适的离去基团，例如碘，并且R4具有上文给出的含义，例如异丙基，与合适的亚硝酸盐试剂反应，例如亚硝酸钠或亚硝酸银，能够制备通式IX化合物，例如J.Am.Chem.Soc.77，6654(1955)中所述的方法或与其类似或同样的方法。
通式R4-CH2-NO2化合物和通式R4-C(H)L-CO2R化合物是已知的或者能够通过与已知方法类似或同样的方法而获得(例如通式R4-C(H)L-CO2R化合物能够通过Finkelstein(芬克尔斯坦)反应获得)；例如硝基甲基-环丙烷能够如Helv.Chim.Acta 1982，65，137-161所述而获得，而2-碘-3-甲基-丁酸乙酯能够由2-溴-3-甲基-丁酸乙酯获得，如Org.Lett.1999，1，1419-1422所述的方法或与其类似或同样的方法。
通式X化合物是已知的或者能够根据已知方法或如以下实施例中所述的方法或与其类似或同样的方法而获得。
因此，例如5-甲氧基-1H-吲哚、5-氯-1H-吲哚、5-溴-1H-吲哚、5-氟-1H-吲哚和5-三氟甲基-1H-吲哚是可商购的。
为醚类化合物的通式X化合物是由相应的醇类化合物通过本领域公知的醚化反应获得。因此，例如通式X化合物，其中R5是羟基，能够以下面实施例中所述的方法或与其类似或同样的方法转化为相应的醚类化合物。
因此，例如，使用合适的烷基化试剂，通过烷基化反应能够将R5是羟基的通式X化合物转化为相应的通式X化合物，其中R5是乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
本发明的对映异构纯的起始化合物可根据本领域公知的方法获得，例如根据上文所述的方法由相应的外消旋体获得。因此，对映异构纯的色氨酸或色氨酸衍生物(例如酯衍生物)可例如通过以下方法获得通过外消旋化合物与光学活性的酸形成盐，优选羧酸(在这方面可提及的光学活性的酸的实例是，但不限于，对映异构形式的扁桃酸、酒石酸、O，O’-二苯甲酰基酒石酸、樟脑酸、奎宁酸、谷氨酸、焦谷氨酸、苹果酸、樟脑磺酸、3-溴樟脑磺酸、α-甲氧基苯乙酸、α-甲氧基-α-三氟甲基苯乙酸以及2-苯基丙酸)，然后拆分该盐[例如通过在合适的溶剂中(分步)结晶]以及由该盐释放所需的化合物；通过动力学拆分外消旋化合物，例如通过酶的外消旋体拆分，例如，使用诸如合适的脂肪酶，在相应的外消旋的氨基酸酯的酶促的皂化期间拆分(例如与Houng等，Chirality 1996，8，418-422所述的方法类似的方法)；或通过立体选择性的氨基酸合成，例如使用合适的手性助剂；或通过在手性分离柱中色谱法分离外消旋化合物。
因此，对映异构纯的色氨酸可根据例如Tetrahedron Letters 39(1998)，9589-9592所述的方法或与其类似或同样的方法获得，例如对映异构纯的α-甲基-色氨酸、α-乙基-色氨酸或α-异丙基-色氨酸可由N-Boc-(3-溴甲基)-吲哚分别与对映异构纯的丙氨酸、2-氨基-丁酸或缬氨酸开始，根据本文所述的方法而获得。
在更具体的实施例中，对映异构纯的5-甲氧基-α-甲基-色氨酸甲酯能够通过以下方法获得在手性分离柱中色谱法分离相应的外消旋体，例如Daicel CHIRALPAK AD-RH或Daicel CHIRALPAK AD-H；或通过相应的外消旋体与光学活性的酸成盐，例如扁桃酸、焦谷氨酸或尤其是(S，S)-二-对-甲氧基苯甲酰-酒石酸，然后拆分该盐[例如通过在合适的溶剂中(分步)结晶，如乙酸乙酯、丙酮或尤其是甲醇/水]以及由该盐中释放所需化合物。
技术人员应理解，本发明的某些化合物可通过本身是本领域普通技术人员所惯用的、本领域公知的合成策略及反应转化为本发明的更多化合物。
因此，任选地，通式I化合物能够通过本领域普通技术人员公知的方法转化为更多的通式I化合物。更具体地，例如，由通式I化合物，其中 a)R113是氢，通过还原胺化反应或亲核取代反应可获得相应的N-烷基化的化合物； b)R111和/或R112是氢，通过还原胺化反应或亲核取代反应可获得相应的N-烷基化的化合物； c)R11是氯或溴，通过与通式HN(R111)R112所示的胺进行亲核取代反应可获得相应的化合物，其中R11是-N(R111)R112。
在a)至c)中提及的方法能够以本领域技术人员公知的方法或在以下实施例中作为实施例描述的方法类似地、方便地进行。
任选地，通式I化合物能够转化为它们的盐，或任选地，通式I化合物的盐能够转化为游离的化合物。相应的方法本身对于技术人员是惯用的方法。
当最终步骤之一或纯化在无机酸或有机酸(例如盐酸、三氟乙酸、乙酸或甲酸等)存在下进行时，取决于通式I化合物的各自的化学性质以及所使用的酸的各自的性质，可获得游离碱形式的通式I化合物或包含化学计量量的或非化学计量量的所述酸的通式I化合物。包含的酸的量能够根据本领域公知的方法测定，例如通过滴定或NMR。
此外，本领域技术人员已知，如果在起始化合物或中间体化合物上存在很多反应中心，则可能有必要用保护基团临时封闭一个或多个反应中心，以便使反应能够在所需的反应中心特定地进行。对大量的被证实的保护基团的应用的详细描述可见于，例如，T.Greene和P.Wuts的“Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基团)”(JohnWiley & Sons，Inc.1999，3rd Ed.)或P.Kocienski的“Protecting Groups(Thieme Foundations Organic Chemistry Series N Group)[保护基团(Thieme基础有机化学系列N基团)]”(Thieme Medical Publishers，2000)。
以公知的方法分离和纯化本发明的物质，例如通过在减压下蒸出溶剂并将所得残余物从合适的溶剂中重结晶，或对其实施惯用的纯化方法之一，例如合适的载体材料的柱色谱法。
通过将游离化合物溶解于含有所需的酸或碱的溶剂中(例如酮，如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮；醚，如二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃或二噁烷；氯化烃，如二氯甲烷或氯仿；低分子量的脂族醇，如甲醇、乙醇或异丙醇；或酯，例如乙酸乙酯)或溶于所述溶剂中后加入所需的酸或碱能够获得盐。能够通过过滤、再沉淀、用加合盐的非溶剂沉淀或者通过蒸发溶剂获得该盐。通过碱化或酸化，所得盐能够转化为游离化合物，该游离化合物能够再转化为盐。如此，药理学上不可接受的盐能够转化为药理学上可接受的盐。
合适地，本发明中提及的转化能够以与本领域技术人员所熟悉的方法相类似或同样的方法进行。
本领域技术人员基于其知识以及基于本发明说明书中显示和描述的那些合成路线可了解并发现本发明化合物的其它可能的合成路线。所有这些其它可能的合成路线也是本发明的一部分。
本发明还涉及本文公开的并且用于合成本发明化合物的中间体(包括其盐、立体异构体和这些立体异构体的盐)、方法和工艺。因此，本发明还涉及本文公开的用于制备本发明化合物的方法，其中，该方法包括在本文公开的条件下将所述中间体转化和/或使所述中间体与合适的反应伙伴(reaction partner)发生反应的一个或多个步骤。
已详细描述了本发明，本发明的范围并不仅限于那些描述的特征或实施方案。正如对本领域技术人员显而易见的，基于本领域公知的知识和/或尤其是基于本发明的公开内容(例如显而易见的、暗含的或内在的公开内容)，在不偏离由附加的权利要求所定义的本发明的精神和范围的情况下能够对所描述的发明作出修饰、类推、改变、衍生、同源以及修改。
以下实施例旨在进一步说明本发明而不是限制它。同样地，未明确描述其制备方法的更多的本发明的化合物能够通过使用惯用的方法技术，以类似的或相同的方式或以本领域技术人员所熟悉的方式制备。
在以下实施例中作为最终化合物被提及的本发明的任一或全部的通式I化合物及其盐、立体异构体以及其立体异构体的盐是本发明优选的主题。
在实施例中，m.p.代表熔点，h代表小时，min代表分钟，conc.代表浓的，calc.代表计算的，fnd.代表实测的，EF代表元素式(elementalformula)，MS代表质谱，M代表质谱中的分子离子，并且其它缩写具有技术人员所惯用的含义。
另外，根据立体化学中的一般惯例，符号RS和SR用于表示外消旋体的每一所指明的手性中心的具体构型。更具体地，例如，术语“(3aSR，10RS)”代表包含具有(3aS，10R)构型的一个对映异构体和具有(3aR，10S)构型的另一对映异构体的外消旋体；还更具体地，例如，术语“(3aRS，10RS)”代表包含具有(3aR，10R)构型的一个对映异构体和具有(3aS，10S)构型的另一对映异构体的外消旋体；纯形式的每一这些对映异构体及其盐以及它们的包含外消旋混合物的混合物是本发明的一部分，由此，对于R4是甲基或乙基的通式I化合物，具有(3aS，10R)构型的对映异构体是本发明的优选部分，并且由此，对于R4是异丙基或环丙基的通式I化合物，具有(3aR，10R)构型的对映异构体是本发明的优选部分。
实施例 最终化合物 1.(3aSR，10RS)-2-(2-二甲基氨基-乙基)-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 将320μl(2.30mmol，4.00当量)三乙胺加入200mg(570μmo1)(1RS，3SR)-6-甲氧基-3-甲基-1-苯基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-3-羧酸甲酯的7ml二氯甲烷悬浮液中。将该溶液冷至0℃并逐滴加入290mg(1.43mmol，2.5当量)4-硝基苯基氯甲酸酯的2ml二氯甲烷溶液。在0℃下搅拌该混合物10min并在室温下再搅拌30min。将该溶液再次冷至0℃并缓慢加入170μl(1.54mmol，2.7当量)2-二甲基氨基乙胺。允许该混合物升温至室温并过夜。
再加入290mg(1.43mmol，2.5当量)4-硝基苯基氯甲酸酯，并在室温下搅拌该混合物6小时。将该溶液冷至0℃并加入680μl(10当量)2-二甲基氨基乙胺。允许该溶液升温至室温并搅拌48h。
加入水和碳酸钠的饱和水溶液并用二氯甲烷萃取水层。用硫酸镁干燥合并的有机层并在减压下除去溶剂(610mg粗中间体)。
将该粗中间体溶解于5ml丙酮中并用微波反应器将该溶液加热至150℃，维持60min。减压除去溶剂。通过柱色谱法(硅胶，乙酸乙酯)纯化后，得到15mg(3aSR，10RS)-2-(2-二甲基氨基-乙基)-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮(m/z(MH+)＝433.2)。
2.(3aSR，10RS)-6-甲氧基-2，3a-二甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 使用微波反应器，将(1RS，3SR)-6-甲氧基-3-甲基-1-苯基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-3-羧酸甲酯与N-琥珀酰亚氨基-N-甲基氨基甲酸酯在乙腈与水(5:1)的混合物中的溶液加热至150℃，维持30min。
将水和乙酸乙酯加入该溶液。用乙酸乙酯萃取水相，并用硫酸镁干燥合并的有机层。减压下除去溶剂。通过柱色谱法纯化后，得到标题化合物。更具体地，能够如下获得标题化合物将395mg N-琥珀酰亚氨基-N-甲基氨基甲酸酯加入200mg(1RS，3SR)-6-甲氧基-3-甲基-1-苯基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-3-羧酸甲酯在4ml乙腈和1ml水的混合物中的悬浮液中。使用微波反应器，将该混合物在密封管中加热至150℃，维持40min。冷至室温后加入盐水，并用乙酸乙酯萃取该混合物。用硫酸镁干燥合并的有机层并在减压下除去溶剂。通过柱色谱法(硅胶，甲苯/乙酸乙酯)纯化残余物并用二异丙醚研磨后，得到65mg标题化合物。MSm/z(MH+)＝376.1 由合适的起始化合物A1至A5开始，使用与实施例2所述的方法相似的方法可制备以下化合物 (3aSR，10RS)-6-乙氧基-2，3a-二甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮， (3aSR，10RS)-6-(2-甲氧基-乙氧基)-2，3a-二甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮， (3aSR，10RS)-6-溴-2，3a-二甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮， (3aSR，10RS)-6-氯-2，3a-二甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮。
由合适的起始化合物A1至A5开始，但选择合适的胺作为反应伙伴，使用与实现实施例1的方法相似的方法可制备以下化合物 (3aSR，10RS)-2-(2-二甲基氨基-乙基)-6-(2-甲氧基-乙氧基)-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮， (3aSR，10RS)-6-溴-2-(2-二甲基氨基-乙基)-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮， (3aSR，10RS)-6-氯-2-(2-二甲基氨基-乙基)-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮， (3aSR，10RS)-6-甲氧基-3a-甲基-2-(2-吗啉-4-基-乙基)-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮， (3aSR，10RS)-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-2-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮， (3aSR，10RS)-6-甲氧基-3a-甲基-2-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮， (3aSR，10RS)-2-(2-咪唑-1-基-乙基)-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮， (3aSR，10RS)-2-(4-二甲基氨基-丁基)-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮， (3aSR，10RS)-2-(3-二甲基氨基-丙基)-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮。
由(1RS，3SR)-6-乙氧基-3-甲基-1-苯基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-3-羧酸甲酯开始，但选择合适的胺作为反应伙伴，使用与实现实施例1的方法相似的方法可制备以下化合物 (3aSR，10RS)-2-(2-二甲基氨基-乙基)-6-乙氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮， (3aSR，10RS)-6-乙氧基-3a-甲基-2-(2-吗啉-4-基-乙基)-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮， (3aSR，10RS)-6-乙氧基-3a-甲基-10-苯基-2-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮， (3aSR，10RS)-6-乙氧基-3a-甲基-2-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮， (3aSR，10RS)-6-乙氧基-2-(2-咪唑-1-基-乙基)-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮， (3aSR，10RS)-2-(3-二甲基氨基-丙基)-6-乙氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮。
由(1RS，3SR)-6-(2-甲氧基-乙氧基)-3-甲基-1-苯基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-3-羧酸甲酯开始，但选择合适的胺作为反应伙伴，使用与实现实施例1的方法相似的方法可制备以下化合物 (3aSR，10RS)-6-(2-甲氧基-乙氧基)-2-(2-吗啉-4-基-乙基)-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮， (3aSR，10RS)-6-(2-甲氧基-乙氧基)-3a-甲基-10-苯基-2-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮， (3aSR，10RS)-6-(2-甲氧基-乙氧基)-2-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮， (3aSR，10RS)-2-(2-咪唑-1-基-乙基)-6-(2-甲氧基-乙氧基)-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮， (3aSR，10RS)-2-(3-二甲基氨基-丙基)-6-(2-甲氧基-乙氧基)-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮。
由下述化合物A4开始，但选择合适的胺作为反应伙伴，使用与实现实施例1的方法相似的方法可制备以下化合物 (3aSR，10RS)-6-氯-2-(2-吗啉-4-基-乙基)-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮， (3aSR，10RS)-6-氯-3a-甲基-10-苯基-2-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮， (3aSR，10RS)-6-氯-2-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮， (3aSR，10RS)-6-氯-2-(2-咪唑-1-基-乙基)-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮， (3aSR，10RS)-6-氯-2-(3-二甲基氨基-丙基)-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮。
由下述化合物A5开始，但选择合适的胺作为反应伙伴，使用与实现实施例1的方法相同的方法可制备以下化合物(3aSR，10RS)-6-溴-2-(2-吗啉-4-基-乙基)-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮，(3aSR，10RS)-6-溴-3a-甲基-10-苯基-2-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮， (3aSR，10RS)-6-溴-2-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮， (3aSR，10RS)-6-溴-2-(2-咪唑-1-基-乙基)-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮， (3aSR，10RS)-6-溴-2-(3-二甲基氨基-丙基)-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮。
由下述合适的化合物A6至A10开始，使用与实施例2所述的方法相似的方法可制备以下化合物 (3aSR，10RS)-6-乙氧基-3a-乙基-2-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮， (3aSR，10RS)-3a-乙基-6-(2-甲氧基-乙氧基)-2-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮， (3aSR，10RS)-3a-乙基-6-甲氧基-2-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮， (3aSR，10RS)-6-溴-3a-乙基-2-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮， (3aSR，10RS)-6-氯-3a-乙基-2-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮。
由下述合适的化合物A6至A10开始，并选择合适的胺作为反应伙伴，使用与实现实施例1的方法相似的方法可制备以下化合物 (3aSR，10RS)-2-(2-二甲基氨基-乙基)-3a-乙基-6-(2-甲氧基-乙氧基)-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮， (3aSR，10RS)-2-(2-二甲基氨基-乙基)-3a-乙基-6-甲氧基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮， (3aSR，10RS)-6-溴-2-(2-二甲基氨基-乙基)-3a-乙基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮， (3aSR，10RS)-6-氯-2-(2-二甲基氨基-乙基)-3a-乙基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮， (3aSR，10RS)-3a-乙基-6-甲氧基-2-(2-吗啉-4-基-乙基)-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮， (3aSR，10RS)-3a-乙基-6-甲氧基-2-10-苯基-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮， (3aSR，10RS)-3a-乙基-6-甲氧基-2-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮， (3aSR，10RS)-3a-乙基-2-(2-咪唑-1-基-乙基)-6-甲氧基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮， (3aSR，10RS)-2-(4-二甲基氨基-丁基)-3a-乙基-6-甲氧基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮， (3aSR，10RS)-2-(3-二甲基氨基-丙基)-3a-乙基-6-甲氧基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮， (3aSR，10RS)-2-(2-二甲基氨基-乙基)-3a-乙基-6-乙氧基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮， (3aSR，10RS)-6-乙氧基-3a-乙基-2-(2-吗啉-4-基-乙基)-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮， (3aSR，10RS)-6-乙氧基-3a-乙基-10-苯基-2-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮， (3aSR，10RS)-6-乙氧基-3a-乙基-2-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮， (3aSR，10RS)-6-乙氧基-3a-乙基-2-(2-咪唑-1-基-乙基)-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮， (3aSR，10RS)-2-(3-二甲基氨基-丙基)-6-乙氧基-3a-乙基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮， (3aSR，10RS)-3a-乙基-6-(2-甲氧基-乙氧基)-2-(2-吗啉-4-基-乙基)-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮， (3aSR，10RS)-3a-乙基-6-(2-甲氧基-乙氧基)-10-苯基-2-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮， (3aSR，10RS)-3a-乙基-6-(2-甲氧基-乙氧基)-2-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮， (3aSR，10RS)-3a-乙基-6-(2-甲氧基-乙氧基)-2-(2-咪唑-1-基-乙基)-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮， (3aSR，10RS)-2-(3-二甲基氨基-丙基)-3a-乙基-6-(2-甲氧基-乙氧基)-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮， (3aSR，10RS)-6-氯-3a-乙基-2-(2-吗啉-4-基-乙基)-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮， (3aSR，10RS)-6-氯-3a-乙基-10-苯基-2-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮， (3aSR，10RS)-6-氯-3a-乙基-2-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮， (3aSR，10RS)-6-氯-3a-乙基-2-(2-咪唑-1-基-乙基)-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮， (3aSR，10RS)-6-氯-2-(3-二甲基氨基-丙基)-3a-乙基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮， (3aSR，10RS)-6-溴-3a-乙基-2-(2-吗啉-4-基-乙基)-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮， (3aSR，10RS)-6-溴-3a-乙基-2-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮， (3aSR，10RS)-6-溴-3a-乙基-2-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮， (3aSR，10RS)-6-溴-3a-乙基-2-(2-咪唑-1-基-乙基)-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮， (3aSR，10RS)-6-溴-2-(3-二甲基氨基-丙基)-3a-乙基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮。
3.(3aSR，10RS)-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-2-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 以与实施例1的制备方法类似的方法制备标题化合物。在这种情况下，使用吡咯烷代替二甲胺MSm/z(MH+)＝459.3 4.(3aSR，10RS)-2-(3-氯-丙基)-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 将11.9g 3-氯丙基异氰酸酯加入7.00g(1RS，3SR)-6-甲氧基-3-甲基-1-苯基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-3-羧酸甲酯的100ml丁酮溶液中。该混合物回流70h。冷至室温后加入水和乙酸乙酯。用乙酸乙酯干燥有机层并在减压下除去溶剂。将二异丙基醚加入残余物中并将沉淀过滤和干燥。得到2.65g标题化合物。MSm/z(MH+)＝438.1 5.(3aSR，10RS)-2-(2-二甲基氨基-乙基)-3a-乙基-6-甲氧基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 将47μl溴乙基异氰酸酯加入200mg(1RS，3SR)-3-乙基-6-甲氧基-1-苯基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-3-羧酸乙酯的10ml丁酮溶液中。将该混合物加热回流15h。冷至室温后，用盐酸的水溶液、碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤该溶液。用硫酸镁干燥有机层并在减压下除去溶剂。通过柱色谱法(硅胶，二氯甲烷/甲醇98:2)纯化残余物。将所得的油状物溶解于15mlDMF中并将其加入到180mg碳酸钾和315μl二甲胺(2M于THF中)在5ml DMF中的溶液中。加热至60℃至80℃，维持2.5h后，再加入1.3ml二甲胺溶液。通过数次重复添加二甲胺，该反应进行到几乎完全转化。
将该混合物冷至室温并将溶剂在减压下除去。残余物溶于乙酸乙酯，有机层用盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥。减压下除去溶剂。通过柱色谱法(硅胶，乙酸乙酯/甲醇/氨水10:1:0.5)纯化后，将所得的油状物溶解于水和乙腈的混合物中并通过冻干法干燥。得到51mg标题化合物。MSm/z(MH+)＝447.2 6.(3aSR，10RS)-2-(3-二甲基氨基-丙基)-3a-乙基-6-甲氧基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 在0℃下，将9.9ml苯基氯甲酸酯的50ml二乙基醚溶液加入10.0ml3-二甲基氨基-1-丙胺的100ml二乙基醚溶液中。将该悬浮液在0℃下搅拌15min然后在室温下搅拌90min。减压下除去溶剂。将546mg该白色粉末加至200mg(1RS，3SR)-3-乙基-6-甲氧基-1-苯基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-3-羧酸乙酯的6ml丙酮溶液中。用微波反应器加热该混合物至150℃，维持1h。通过制备HPLC纯化后，得到6.8mg标题化合物。MSm/z(MH+)＝461.3 7.(3aSR，10RS)-2-(3-氨基-丙基)-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 将70mg(3aSR，10RS)-2-(3-氯-丙基)-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮(实施例4)与3ml的氨的甲醇溶液(2M)的混合物加热至140℃，维持2h。加入水和碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取该混合物。用硫酸镁干燥合并的有机层并在减压下除去溶剂。通过柱色谱法(硅胶，乙酸乙酯/甲醇/氨水10:0.3:0.2)后，将所得油状物溶解于水和乙腈的混合物并通过冻干法干燥。得到19.6mg标题化合物。MSm/z(MH+)＝419.1 8.(3aSR，10RS)-3a-乙基-6-甲氧基-10-苯基-2-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 与所述的制备(3aSR，10RS)-2-(2-二甲基氨基-乙基)-3a-乙基-6-甲氧基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮的方法类似的方法制备标题化合物。在这种情况下，使用吡咯烷代替二甲胺。MSm/z(MH+)＝473.2 9.(3aSR，10RS)-3a-乙基-2-(2-咪唑-1-基-乙基)-6-甲氧基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 与所述的制备(3aSR，10RS)-2-(2-二甲基氨基-乙基)-3a-乙基-6-甲氧基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮的方法类似的方法制备标题化合物。在这种情况下，使用咪唑代替二甲胺。MSm/z(MH+)＝470.1 10.(3aSR，10RS)-2-(2-氨基-乙基)-3a-乙基-6-甲氧基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 与所述的制备(3aSR，10RS)-2-(2-二甲基氨基-乙基)-3a-乙基-6-甲氧基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮的方法同样的方法制备标题化合物。在这种情况下，使用氨的甲醇溶液(2M)代替二甲胺。MSm/z(MH+)＝419.1 11.(3aSR，10RS)-2-(3-氨基-丙基)-3a-乙基-6-甲氧基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 与所述的制备(3aSR，10RS)-2-(2-二甲基氨基-乙基)-3a-乙基-6-甲氧基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮的方法同样的方法制备标题化合物。在这种情况下，使用3-氯丙基异氰酸酯代替2-溴乙基异氰酸酯以及使用氨的甲醇溶液(2M)代替二甲胺。MSm/z(MH+)＝433.0 12.(3aSR，10RS)-2-(2-溴-乙基)-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 将4.98g2-溴乙基异氰酸酯加入2.71g(1RS，3SR)-6-甲氧基-3-甲基-1-苯基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-3-羧酸甲酯的100ml丁酮溶液中。将该混合物加热回流24h。冷至室温后加入水，然后用乙酸乙酯萃取该混合物。用硫酸镁干燥合并的有机层并在减压下除去溶剂。用柱色谱法(硅胶，石油醚/乙酸乙酯)纯化残余物。将二异丙醚加入粗产品中并将沉淀物过滤和干燥。得到1.4g标题化合物。MSm/z(MH+)＝468.0/470.0 13.(3aSR，10RS)-2-(2-氨基-乙基)-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 将130mg(3aSR，10RS)-2-(2-溴-乙基)-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮与2.8ml氨的甲醇溶液(2M)的混合物在封闭管中用微波反应器加热1h至140℃。冷至室温后将该混合物倾入水中。用乙酸乙酯萃取后，用乙酸乙酯干燥合并的有机层并在减压下除去溶剂。用柱色谱法(硅胶，乙酸乙酯/甲醇/氨水10:0.3/0.2)纯化粗产品。将所得油状物溶解于乙腈和水中并通过冻干法干燥。得到67.4mg标题化合物。MSm/z(MH+)＝405.1 14.(3aSR，10RS)-6-甲氧基-3a-甲基-2-(2-甲基氨基-乙基)-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 与所述的制备(3aSR，10RS)-2-(2-氨基-乙基)-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮的方法相同的方法制备标题化合物。在这种情况下，使用甲胺的甲醇溶液代替氨的甲醇溶液。MSm/z(MH+)＝419.2 15.(3aSR，10RS)-2-(2-乙基氨基-乙基)-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 与所述的制备(3aSR，10RS)-2-(2-氨基-乙基)-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮的方法相同的方法制备标题化合物。在这种情况下，使用乙胺的甲醇溶液代替氨的甲醇溶液。MSm/z(MH+)＝433.2 16.(3aSR，10RS)-2-(2-氮杂环丁烷-1-基-乙基)-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 与所述的制备(3aSR，10RS)-2-(2-氨基-乙基)-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮的方法相同的方法制备标题化合物。在这种情况下，使用氮杂环丁烷的甲醇溶液代替氨的甲醇溶液。MSm/z(MH+)＝445.2 17.(3aSR，10RS)-3a-乙基-6-甲氧基-2-(2-甲基氨基-乙基)-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 与所述的制备(3aSR，10RS)-2-(2-二甲基氨基-乙基)-3a-乙基-6-甲氧基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮的方法相同的方法制备标题化合物。在这种情况下，使用甲胺的四氢呋喃溶液(2M)代替二甲胺。MSm/z(MH+)＝433.2 18.(3aSR，10RS)-2-[2-(乙基-甲基-氨基)-乙基]-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 将230μl甲基乙胺加入130mg(3aSR，10RS)-2-(2-溴-乙基)-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮的3ml四氢呋喃溶液中。使用微波反应器在封闭管中将该溶液加热1h至140℃。通过制备HPLC纯化后，得到72.9mg标题化合物。MSm/z(MH+)＝447.3 19.(3aSR，10RS)-2-(2-异丙基氨基-乙基)-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 与所述的制备(3aSR，10RS)-2-[2-(乙基-甲基-氨基)-乙基]-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮的方法相同的方法制备标题化合物。在这种情况下，使用异丙胺代替甲基乙胺。MSm/z(MH+)＝447.2 20.(3aSR，10RS)-2-[2-(2，2-二氟-乙基氨基)-乙基]-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 与所述的制备(3aSR，10RS)-2-[2-(乙基-甲基-氨基)-乙基]-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮的方法相同的方法制备标题化合物。在这种情况下，使用2，2-二氟乙胺代替甲基乙胺。MSm/z(MH+)＝469.2 21.(3aSR，10RS)-3a-乙基-2-(2-乙基氨基-乙基)-6-甲氧基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 与所述的制备(3aSR，10RS)-2-(2-二甲基氨基-乙基)-3a-乙基-6-甲氧基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮的方法相同的方法制备标题化合物。在这种情况下，使用乙胺的甲醇溶液(2M)代替二甲胺。MSm/z(MH+)＝447.1 22.(3aSR，10RS)-2-(3-氯-丙基)-6-乙氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 由(1RS，3SR)-6-乙氧基-3-甲基-1-苯基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-3-羧酸甲酯开始，与实施例4所述的方法相类似地制备标题化合物。MSm/z(M-H+)-＝450.0 23.(3aSR，10RS)-2-(2-溴-乙基)-6-乙氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 由(1RS，3SR)-6-乙氧基-3-甲基-1-苯基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-3-羧酸甲酯开始，与实施例12所述的方法相类似地制备标题化合物。MSm/z(M-H+)-＝480.0/482.0 24.(3aSR，10RS)-2-(2-溴-乙基)-6-氯-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮 由(1RS，3SR)-6-氯-3-甲基-1-苯基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-3-羧酸甲酯开始，与实施例12所述的方法相类似地制备标题化合物。MSm/z(M-H+)-＝472.2 制备以下实施例25至147的通用方法 使用封闭管将指定的起始材料(1当量)与指定的胺(20当量)在THF中的溶液加热至150℃。在某些情况下，加入催化量的碘化钠以加速反应。通过LC-MS监测该反应。完全转化后(24h至48h)，减压下除去溶剂。将残余物溶解于二氯甲烷并用碳酸氢钠水溶液萃取。分离有机层并除去溶剂。通过制备HPLC然后通过冻干法来纯化最终化合物。
































起始化合物 A1.(1RS，3SR)-6-甲氧基-3-甲基-1-苯基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-3-羧酸甲酯和(1RS，3RS)-6-甲氧基-3-甲基-1-苯基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-3-羧酸甲酯 将470μl(4.57mmol)苯甲醛加入到1.0g(3.81mmol)(RS)-2-氨基-3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-甲基-丙酸甲酯的15ml二氯甲烷溶液中。加入300μl(3.81mmol)三氟乙酸。在室温下搅拌该混合物过夜。加入水和碳酸氢钠的饱和水溶液，然后用二氯甲烷萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层并用硫酸镁干燥。减压下除去溶剂。柱色谱法(硅胶，甲苯/乙酸乙酯9:1)后，得到为无色固体的625mg(1RS，3SR)-6-甲氧基-3-甲基-1-苯基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-3-羧酸甲酯(m.p.194-197℃，m/z(MH+)＝350.9)和92mg(1RS，3RS)-6-甲氧基-3-甲基-1-苯基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-3-羧酸甲酯(m.p.172-175℃，m/z(MH+)＝350.9)。
由合适的化合物B1至B5开始，使用与获得化合物A1的方法相同的方法可制备以下化合物A2至A5 A2.(1RS，3SR)-6-乙氧基-3-甲基-1-苯基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-3-羧酸甲酯；MSm/z(MH+)＝364.9 A3.(1RS，3SR)-6-(2-甲氧基-乙氧基)-3-甲基-1-苯基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-3-羧酸甲酯 A4.(1RS，3SR)-6-氯-3-甲基-1-苯基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-3-羧酸甲酯；MSm/z(MH+)＝354.9 A5.(1RS，3SR)-6-溴-3-甲基-1-苯基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-3-羧酸甲酯 由合适的化合物B6至B10开始，使用与获得化合物A1的方法相同的方法可制备以下化合物A6至A10 A6.(1RS，3SR)-3-乙基-6-甲氧基-1-苯基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-3-羧酸乙酯；MSm/z(MH+)＝379.0 A7.(1RS，3SR)-6-乙氧基-3-乙基-3-甲基-1-苯基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-3-羧酸乙酯 A8.(1RS，3SR)-3-乙基-6-(2-甲氧基-乙氧基)-1-苯基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-3-羧酸乙酯 A9.(1RS，3SR)-6-氯-3-乙基-1-苯基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-3-羧酸乙酯 A10.(1RS，3SR)-6-溴-3-乙基-1-苯基-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-3-羧酸乙酯 B1.(+/-)-2-氨基-3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-甲基-丙酸甲酯 将湿的雷尼镍(约12g)加入到(+/-)-3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-甲基-2-硝基-丙酸甲酯(4.26g)的甲醇(80ml)溶液中，然后在氢气中、大气压下以及室温下将该混合物过夜搅拌。将固体用硅藻土过滤，用甲醇洗涤，并浓缩滤液。残余物经柱色谱(二氯甲烷-甲醇，98:2→95:5)得到标题化合物(3.45g，90％)。M.p.131-132℃(由乙酸乙酯-石油醚)。
B2.(+/-)-2-氨基-3-(5-乙氧基-1H-吲哚-3-基)-2-甲基-丙酸甲酯 将雷尼镍加入到(+/-)-3-(5-乙氧基-1H-吲哚-3-基)-2-甲基-2-硝基-丙酸甲酯(5.3g，17.3mmol)的干燥甲醇(50ml)溶液中，然后在室温下、氢气中、大气压下将该混合物过夜搅拌。用硅藻土衬垫过滤反应混合物并用甲醇洗涤固体。将滤液浓缩并用柱色谱法(二氯甲烷-甲醇，95:5)纯化残余物，得到为白色晶体的(+/-)-2-氨基-3-(5-乙氧基-1H-吲哚-3-基)-2-甲基-丙酸甲酯(4.2g，90％)。M.p.165-166℃(由乙酸乙酯-环己烷)。
B3.(+/-)-2-氨基-3-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-1H-吲哚-3-基]-2-甲基-丙酸甲酯 在搅拌下，将雷尼镍(约20g)加入到(+/-)-3-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-1H-吲哚-3-基]-2-甲基-2-硝基-丙酸甲酯(12.7g，37.8mmol)的干燥甲醇(200ml)溶液中，然后在室温下、H2中、大气压下将该混合物过夜搅拌。用硅藻土衬垫过滤反应混合物并用甲醇洗涤固体。将滤液浓缩并用柱色谱法(二氯甲烷-甲醇，9:1)纯化残余物，得到(+/-)-2-氨基-3-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-1H-吲哚-3-基]-2-甲基-丙酸甲酯(5.98g，52％)。M.p.117-118℃(由乙酸乙酯-石油醚)。
B4.(+/-)-2-氨基-3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-2-甲基-丙酸甲酯 由合适的起始化合物开始，与化合物B1中所述的方法相类似地制备标题化合物。M.p170℃ B5.(+/-)-2-氨基-3-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-2-甲基-丙酸甲酯 由合适的起始化合物开始，与化合物B1中所述的方法相类似地制备标题化合物。m/z(MH+)＝311.0/313.0，m.p.181℃ 由合适的化合物C6至C10开始，使用与获得化合物B1的方法相同的方法可制备以下化合物B6至B10。
B6.(+/-)-2-氨基-2-乙基-3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-丙酸乙酯 更具体地，标题化合物，即(RS)-2-氨基-2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基甲基)-丁酸乙酯，能够按照如下方法获得 将雷尼镍加入到13.1g(RS)-2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基甲基)-2-硝基-丁酸乙酯的150ml甲醇溶液中。在氢气氛中(大气压下)将该混合物搅拌15h，并用硅藻土过滤。减压下除去溶剂。得到8.36g无色油状的标题化合物。MSm/z(MH+)＝291.0 B7.(+/-)-2-氨基-3-(5-乙氧基-1H-吲哚-3-基)-2-乙基-丙酸乙酯 B8.(+/-)-2-氨基-2-乙基-3-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-1H-吲哚-3-基]-丙酸乙酯 B9.(+/-)-2-氨基-3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-2-乙基-丙酸乙酯 B10.(+/-)-2-氨基-3-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-2-乙基-丙酸乙酯 B11.(RS)-2-氨基-3-(5-环丙基甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-甲基-丙酸甲酯 由合适的起始化合物开始，与化合物B1中所述的方法相类似地制备标题化合物。M.p.172℃(由二氯甲烷-石油醚)。1H-NMR(CDCl3)0.36(m，2H，环丙基CH2)，0.64(m，2H，环丙基CH2)，1.26(m，1H，环丙基CH)，1.44(s，3H，CMe)，2.95和3.23(2d，2H，CCH2)，3.61(s，3H，OMe)，3.84(d，2H，CH2O)，6.85-7.3(m，4H，芳香的)，7.95(bs，1H，NH)。
B12.(RS)-2-氨基-3-[5-(1，1-二氟-甲氧基)-1H-吲哚-3-基]-2-甲基-丙酸甲酯 由合适的起始化合物开始，与化合物B1中所述的方法相类似地制备标题化合物。M.p.140-142℃(由乙酸乙酯-石油醚)。1H-NMR(CDCl3)1.46(s，3H，CMe)，2.93和3.30(2d，2H，J＝14.3Hz，CH2)，3.60(bs，2H，NH2)，3.66(s，3H，OMe)，6.53(t，1H，JH，F＝75Hz，CHF2)，6.95(dd，1H，芳香的)，7.08(bs，1H，NH)，7.30(m，3H，芳香的).13C-NMR(CDCl3)26.2(CCH3)，36.1(CH2)，52.2(OMe)，58.6(CNH2)，109.6，112.1，115.0，125.5(芳香的CHs)，109.9，128.2，133.9，144.9(芳香季碳)，168.1(COOMe)。
B13.(RS)-2-氨基-3-(5-三氟甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-甲基-丙酸甲酯 由合适的起始化合物开始，与化合物B1中所述的方法相类似地制备标题化合物。
由合适的化合物C14至C16开始，使用与获得化合物B1的方法相同的方法可制备以下化合物B14至B16。
B14.(+/-)-2-氨基-3-(5-环丙基甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-乙基-丙酸乙酯 B15.(+/-)-2-氨基-3-[5-(1，1-二氟-甲氧基)-1H-吲哚-3-基]-2-乙基-丙酸乙酯 B16.(+/-)-2-氨基-2-乙基-3-(5-三氟甲氧基-1H-吲哚-3-基)-丙酸乙酯 B17.(RS)-2-氨基-2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基甲基)-3-甲基-丁酸乙酯 由合适的起始化合物开始，与化合物B1中所述的方法相类似地制备标题化合物。MSm/z(MH+)＝305.0 B18.(RS)-2-氨基-3-(4-氟-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-甲基-丙酸甲酯 由合适的起始化合物开始，与化合物B1中所述的方法相类似地制备标题化合物。m/z(MH+)＝264 B19.(RS)-2-氨基-3-(6-氟-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-甲基-丙酸甲酯 由合适的起始化合物开始，与化合物B1中所述的方法相类似地制备标题化合物。m/z(MH+)＝264 B20.(RS)-2-氨基-3-(5-氯-6-氟-1H-吲哚-3-基)-2-甲基-丙酸甲酯 由合适的起始化合物开始，与化合物B1中所述的方法相类似地制备标题化合物。m/z(MH+)＝284.8 C1.(+/-)-3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-甲基-2-硝基-丙酸甲酯 将可商购的5-甲氧基芦竹碱(6.24g)与可商购的2-硝基-丙酸甲酯(4.07g)在甲苯(50ml)与N，N-二甲基甲酰胺(2ml)的混合物中的溶液回流一天，同时向该反应混合物中鼓入氩气。蒸发溶剂，残余物溶解在二氯甲烷(300ml)中，随后用2M HCl水溶液、2M NaOH水溶液和水洗涤，干燥并浓缩。残余物经柱色谱(甲苯-丙酮，98:2→95:5)得到标题化合物(3.42g，38％)。M.p.109-110℃(由乙酸乙酯-石油醚)。
C2.(+/-)-3-(5-乙氧基-1H-吲哚-3-基)-2-甲基-2-硝基-丙酸甲酯 将(5-乙氧基-1H-吲哚基甲基)-二甲基胺(2.18g，10mmol)与可商购的2-硝基丙酸甲酯(1.60g，12mmol，1.2当量)在干燥是甲苯(17ml)中的混合物回流。当TLC(甲苯-丙酮，9:1)显示不存在起始原料时，将该混合物冷却并用氯仿(35ml)稀释。随后用10％ HCl水溶液(2×10ml)、水(10ml)、5％ NaOH水溶液(2×10ml)、水(10ml)和20％ Na2SO4水溶液(10ml)洗涤，干燥，然后在减压下除去溶剂。通过柱色谱法(石油醚-乙酸乙酯，4:1→7:3)纯化残余物，得到为白色固体的(+/-)-3-(5-乙氧基-1H-吲哚-3-基)-2-甲基-2-硝基-丙酸甲酯(2.07g，68％)。M.p.80-82℃(由乙酸乙酯-环己烷)。
C3.(+/-)-3-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-1H-吲哚-3-基]-2-甲基-2-硝基-丙酸甲酯 将2-硝基丙酸甲酯(8.5g，63.9mmol)加入到(5-(2-甲氧基-乙氧基)-1H-吲哚基甲基)-二甲基胺(15.2g，61.4mmol)在甲苯(100ml)与N，N-二甲基甲酰胺(50ml)的混合物中的溶液中。将该混合物在搅拌下回流2天，同时将快速的氩气流通过该溶液。蒸发溶剂，将残余物溶解在二氯甲烷(600ml)中，随后用2M盐酸、2M NaOH水溶液和水洗涤，干燥并蒸发。残余物经柱色谱(甲苯-丙酮，9:1)得到(+/-)-3-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-1H-吲哚-3-基]-2-甲基-2-硝基-丙酸甲酯(9.34g，45％)。
C4.(+/-)-3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-2-甲基-2-硝基-丙酸甲酯 由合适的起始化合物开始，与化合物C1中所述的方法相类似地制备标题化合物。
C5.(+/-)-3-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-2-甲基-2-硝基-丙酸甲酯 由合适的起始化合物开始，与化合物C1中所述的方法相类似地制备标题化合物。
由2-硝基丁酸乙酯开始，并选择合适的胺化合物D1至D5作为反应伙伴，使用与获得化合物C1的方法相同的方法可制备以下化合物C6至C10 C6.(+/-)-2-乙基-3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-硝基-丙酸乙酯 更具体地，标题化合物，即(RS)-2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基甲基)-2-硝基-丁酸乙酯能够按照如下方法获得 将氮气鼓入50ml甲苯与2ml二甲基甲酰胺的混合物中。加入8.06g5-甲氧基芦竹碱，然后加入7g 2-硝基丁酸乙酯。将该混合物加热回流40h。减压下除去溶剂并将残余物溶解于二氯甲烷。用盐酸水溶液、碳酸氢钠水溶液以及盐水洗涤该溶液。用硫酸镁干燥合并的有机层并在减压下除去溶剂。柱色谱法(硅胶，二氯甲烷/甲醇)纯化后得到13.1g为褐色油状物的标题化合物。MSm/z(M-H+)-＝318.8 C7.(+/-)-3-(5-乙氧基-1H-吲哚-3-基)-2-乙基-2-硝基-丙酸乙酯 C8.(+/-)-2-乙基-3-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-1H-吲哚-3-基]-2-硝基-丙酸乙酯 C9.(+/-)-3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-2-乙基-2-硝基-丙酸乙酯 C10.(+/-)-3-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-2-乙基-2-硝基-丙酸乙酯 C11.(RS)-3-(5-环丙基甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-甲基-2-硝基-丙酸甲酯 由化合物D6开始，与化合物C1中所述的方法相类似地制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)0.39(m，2H，环丙基CH2)，0.68(m，2H，环丙基CH2)，1.32(m，1H，环丙基CH)，1.74(s，3H，CMe)，3.59和3.81(2d，2H，CCH2)，3.82(s，3H，OMe)，3.82-3.87(m，2H，CH2O)，6.86-7.3(m，4H，芳香的)，8.06(bs，1H，NH)。
C12.(RS)-3-[5-(1，1-二氟-甲氧基)-1H-吲哚-3-基]-2-甲基-2-硝基-丙酸甲酯 由化合物D7开始，与化合物C1中所述的方法相类似地制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)1.73(s，3H，CMe)，3.57和3.75(2d，2H，J＝15Hz，CH2)，3.76(s，3H，OMe)，6.49(t，1H，JH，F＝75Hz，CHF2)，6.92-7.36(m，3H，芳香的)，8.42(bs，1H，NH).13C-NMR(CDCl3)21.3(CCH3)，32.2(CH2)，53.5(OMe)，93.6(CNO2)，109.4，112.3，115.6，126.2(芳香的CHs)，107.4，128.3，133.6，145.2(芳香季碳)，168.1(COOMe)。
C13.(RS)-3-(5-三氟甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-甲基-2-硝基-丙酸甲酯 由化合物D8开始，与化合物C1中所述的方法相类似地制备标题化合物。
由2-硝基丁酸乙酯开始，并选择合适的胺化合物D6至D8作为反应伙伴，使用与获得化合物C1的方法相同的方法可制备以下化合物C14至C16 C14.(+/-)-3-(5-环丙基甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-乙基-2-硝基-丙酸乙酯 C15.(+/-)-3-[5-(1，1-二氟-甲氧基)-1H-吲哚-3-基]-2-乙基-2-硝基-丙酸乙酯 C16.(+/-)-2-乙基-2-硝基-3-(5-三氟甲氧基-1H-吲哚-3-基)-丙酸乙酯 C17.(RS)-2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基甲基)-3-甲基-2-硝基-丁酸乙酯 由3-甲基-2-硝基-丁酸乙酯和化合物D1开始，与化合物C1中所述的方法相类似地制备标题化合物。在这种情况下，将1当量的碳酸氢钾加入反应混合物。MSm/z(MH+)＝334.9 C18.(RS)-3-(4-氟-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-甲基-2-硝基-丙酸甲酯 由合适的起始化合物开始，与化合物C1中所述的方法相类似地制备标题化合物。m/z(MH+)＝310.7 C19.(RS)-3-(6-氟-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-甲基-2-硝基-丙酸甲酯 由合适的起始化合物开始，与化合物C1中所述的方法相类似地制备标题化合物。m/z(MH+)＝310.6 C20.(RS)-3-(6-氯-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-甲基-2-硝基-丙酸甲酯 由合适的起始化合物开始，与化合物C1中所述的方法相类似地制备标题化合物。m/z(M-H+)-＝313.2 D1.(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基甲基)-二甲胺 标题化合物(5-甲氧基-芦竹碱)是可商购的。
D2.(5-乙氧基-1H-吲哚-3-基甲基)-二甲胺 在0℃下，将5-乙氧基-吲哚(7.84g，48.7mmol)、40％二甲胺水溶液(9.25ml，73mmol，1.5当量)和96％乙酸(30ml)的混合物搅拌，然后逐滴加入36％甲醛水溶液(6.33ml，82.7mmol，1.7当量)。使该混合物达到室温，搅拌过夜后TLC(二氯甲烷-甲醇，4:1)显示不存在起始原料。加入10％NaOH水溶液(150ml)并在室温下搅拌该混合物2h。然后用二氯甲烷(4×200ml)萃取，干燥并浓缩有机层。通过柱色谱法(二氯甲烷-甲醇，4:1→甲醇-氨水，50:1)纯化残余物，得到粗产品(10.18g，96％)，由丙酮中结晶，提供纯的为白色晶体的(5-乙氧基-1H-吲哚-基甲基)-二甲胺(10.2g，96％)。M.p.95-97℃。
D3.[5-(2-甲氧基-乙氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-二甲胺 将5-(2-甲氧基-乙氧基)-吲哚(2.06g，11.0mmol)在乙酸(7ml)和40％二甲胺水溶液(2.1ml)中的溶液冷至0℃，然后逐滴加入36％甲醛水溶液(1.38ml)(预冷至0℃)。将该混合物在室温下搅拌过夜，加入2M盐酸，并用二氯甲烷洗涤该混合物。用10％ NaOH使水层变为碱性并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用水洗涤、干燥并浓缩。通过柱色谱法(二氯甲烷-甲醇，4:1→二氯甲烷-甲醇-水-氨水，10:20:1:1)纯化残余物，提供[5-(2-甲氧基-乙氧基)-1H-吲哚基甲基]-二甲胺(2.42g，90％).M.p.163-164℃(由甲苯-N，N-二甲基甲酰胺)。
D4.(5-氯-1H-吲哚-3-基甲基)-二甲胺 由合适的起始化合物开始，与化合物D2或D3中所述的方法相类似地制备标题化合物。M.p.127-130℃ D5.(5-溴-1H-吲哚-3-基甲基)-二甲胺 由合适的起始化合物开始，与化合物D2或D3中所述的方法相类似地制备标题化合物。M.p.139℃ D6.(5-环丙基甲氧基-1H-吲哚-3-基甲基)-二甲胺 由合适的起始化合物开始，与化合物D2或D3中所述的方法相类似地制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3)0.36(m，2H，环丙基CH2)，0.64(m，2H，环丙基CH2)，1.26(m，1H，环丙基CH)，2.34(s，6H，2NMe2)，3.8(m，2H，CH2O)，6.8-7.4(m，4H，芳香的)，8.84(bs，1H，NH)。
D7.[5-(1，1-二氟-甲氧基)-1H-吲哚-3-基甲基]-二甲胺 由合适的起始化合物开始，与化合物D2或D3中所述的方法相类似地制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3+CD3OD)2.30(s，6H，NMe2)，3.66(s，2H，CH2)，6.53(t，1H，JH，F＝75Hz，CHF2)，6.95(dd，1H，芳香的)，7.2-7.4(m，3H，芳香的).13C-NMR(CDCl3)44.4(NMe2)，53.6(CH2)，109.2，109.7，112.1，114.8，126.6，128.1，133.9，145.0(芳香的) D8.[5-三氟甲氧基-1H-吲哚-3-基甲基]-二甲胺 由合适的起始化合物开始，与化合物D2或D3中所述的方法相类似地制备标题化合物。
D9.(4-氟-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基甲基)-二甲胺 由合适的起始化合物开始，与化合物D2或D3中所述的方法相类似地制备标题化合物。m/z(MH+)＝222.8 D10.(6-氟-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基甲基)-二甲胺 由合适的起始化合物开始，与化合物D2或D3中所述的方法相类似地制备标题化合物。m/z(MH+)＝222.6 D11.(5-氯-5-氟-1H-吲哚-3-基甲基)-二甲胺 由合适的起始化合物开始，与化合物D2或D3中所述的方法相类似地制备标题化合物。m/z(MH+)＝226.8 E1.5-乙氧基-吲哚 在氩气下，在50℃下，将可商购的5-羟基-吲哚(18g，13.5mmol)、无水K2CO3(93.5g，5当量)和碘乙烷(40.5ml，3.75当量)在丙酮(180ml)中的混合物搅拌。当TLC(二氯甲烷-甲醇，95:5)显示5-羟基-吲哚消失时(4天)，过滤混合物并用丙酮洗涤固体，然后将滤液浓缩，得到17.67g(90％)标题化合物，其纯度足以用于下一步骤。M.p.144-146℃(由乙醇)。
E2.5-(2-甲氧基-乙氧基)-1H-吲哚 将2-甲氧基乙基碘化物(15ml，141mmol，1.25当量)和无水K2CO3(46.7g，338mmol，3当量)加入到5-羟基-吲哚(15.2g，114mmol)的250ml干燥丙酮溶液中，并回流该混合物。每天再加入附加量的0.5当量2-甲氧基乙基碘化物和K2CO3。6天后，TLC(甲苯-丙酮，9:1)显示不存在起始原料。过滤除去固体并蒸发溶剂。将残余物溶解于二氯甲烷(800ml)中并用2M HCl水溶液、10％NaHCO3水溶液和水洗涤该溶液。干燥并浓缩有机层。经柱色谱(甲苯-丙酮，9:1)，得到5-(2-甲氧基-乙氧基)-1H-吲哚(18.8g，86％)。M.p.58-60℃(由乙酸乙酯-石油醚)。
E3.5-氯-1H-吲哚 标题化合物是可商购的。
E4.5-溴-1H-吲哚 标题化合物是可商购的。
E5.5-环丙基甲氧基-1H-吲哚 将10.5ml溴甲基环丙烷和22.7g无水碳酸钾加入到7.3g 5-羟基-吲哚的130ml干燥丙酮溶液中。将该混合物加热回流24h并加入附加量的5ml溴甲基环丙烷。再将该混合物加热回流4天。过滤该混合物并在减压下除去溶剂。将残余物溶解于二氯甲烷中并用盐酸水溶液(2M)、10％NaHCO3水溶液和水洗涤。干燥有机层并在减压下除去溶剂。通过柱色谱法(硅胶；甲苯:丙酮95:5)纯化后，得到9.62g(94％)油状的标题化合物。1H-NMR(CDCl3)0.36(m，2H，环丙基CH2)，0.64(m，2H，环丙基CH2)，1.30(m，1H，环丙基CH)，3.83(d，2H，J＝7.0Hz，CH2O)，6.45(s，1H，芳香的)，6.90(dd，1H，芳香的)，7.09-7.27(m，3H，芳香的)，8.05(bs，1H，NH).13C-NMR(CDCl3)3.1(2环丙基CH2)，10.4(环丙基CH)，74.2(CH2O)，101.2，101.6，104.0，104.6，149.8(芳香的) E6.5-(1，1-二氟-甲氧基)-1H-吲哚 将一氯二氟甲烷鼓入6.65g5-羟基-吲哚与3.69g四丁基碘化铵在70ml二噁烷与20ml氢氧化钠水溶液(50％)的混合物中的溶液中。TLC显示不存在起始原料后，加入500ml二氯甲烷。用水洗涤该混合物。干燥有机层并在减压下除去溶剂。柱色谱法(硅胶；甲苯:丙酮99:1)之后，得到2.19g(24％)为无色液体的标题化合物。MS[M+H]184.1，[M-H]182.0.1H-NMR(CDCl3)6.48(t，1H，JH，F＝75Hz，CHF2)，6.52(m，1H，芳香的)，6.98(dd，1H，芳香的)，7.2-7.4(m，3H，芳香的).13C-NMR(CDCl3)103.0，111.5，111.9，115.4，117.1，122.2，126.0，128.4，133.6(芳香碳) E7.5-三氟甲氧基-1H-吲哚 可由5-羟基-1H-吲哚通过三氟甲基化反应得到标题化合物。
E8.6-氟-5-甲氧基-1H-吲哚和 E9.4-氟-5-甲氧基-1H-吲哚 与WO2003/064413(p.91f)中所述的制备为混合物形式的4-氟-5-甲氧基吲哚和6-氟-5-甲氧基吲哚的方法相类似地制备两种标题化合物。在这种情况下，通过以下顺序分离区域异构的中间体(4-氟-5-甲氧基-2-硝基-苯基)-乙腈和(2-氟-3-甲氧基-6-硝基-苯基)-乙腈由2-丙醇中结晶(4-氟-5-甲氧基-2-硝基-苯基)-乙腈(m/z(MH+)＝166.1)，然后使用前一结晶的母液由甲苯中结晶(2-氟-3-甲氧基-6-硝基-苯基)-乙腈(m/z(MH+)＝166.1)。
E10.5-氯-6-氟-1H-吲哚 将7.1g N-氯琥珀酰亚胺加入12.4g1-乙酰基-6-氟-1H-吲哚-2-磺酸钠在30ml乙腈中的悬浮液中。将该混合物在室温下搅拌2小时并加热至110℃。加入450ml氢氧化钠水溶液(1M)。该溶液在110℃下搅拌1小时然后冷至0℃。分离有机层并除去溶剂。通过柱色谱法(庚烷/甲基叔丁醚)纯化残余物后得到7.82g(39％)标题化合物。m/z(M-H+)-＝168.0 F1.2-甲氧基乙基碘化物 将粗的2-甲氧基乙基甲苯磺酸酯溶解于1600ml丙酮中并加入NaI(300g，2mol，2当量)。将该混合物加热回流并通过TLC(甲苯-丙酮，9:1)监测反应进程。3h后将该混合物冷至室温并经过滤除去固体。蒸发溶剂，将残余物溶解于二氯甲烷(700ml)并用10％Na2S2O3水溶液和水洗涤。干燥有机层并蒸发溶剂。减压下蒸馏残余物得到108g(58％)2-甲氧基乙基碘化物。在30mbar下，B.p.34-36℃。
G1.甲苯-4-磺酸2-甲氧基-乙酯 在氩气气氛下，将对-甲苯磺酰氯(205g，1.08mol)和吡啶(150ml)的浆状物搅拌。温度保持在5℃以下(冰-水浴)，同时由滴液漏斗缓慢加入乙二醇单甲醚(80ml，1mol)。全部加入后，在5℃下将该混合物搅拌1h。将该混合物倾入冰-水(1L)中并用二氯甲烷(1.2L)萃取。有机层用冰冷的6M HCl(3×350ml)洗涤，并通过真空蒸发减小到最小体积。
H1.3-甲基-2-硝基-丁酸乙酯 将11.3g2-碘代-3-甲基-丁酸乙酯的30ml二甲基甲酰胺溶液加入到冰冷的5.31g亚硝酸钠与8g干燥的间苯三酚在70ml二甲基甲酰胺中的溶液中。使该溶液升温至室温并搅拌过夜。减压下除去溶剂。将残余物溶解于乙酸乙酯中并用水洗涤。干燥有机层并除去溶剂。得到油状的标题化合物。MSm/z(M+)＝176.1 I1.2-碘代-3-甲基-丁酸乙酯 将10g可商购的2-溴异戊酸乙酯与17.8g碘化钠在150ml丙酮中的混合物加热回流过夜。减压下除去溶剂。将二氯甲烷加入残余物并用硫代硫酸钠水溶液(10％)和盐水洗涤该溶液。干燥有机层并在减压下除去溶剂。得到11.34g(93％)为淡黄色油状物的标题化合物。MSm/z(M+)＝255.9 J1.1-乙酰基-6-氟-1H-吲哚-2-磺酸钠 在70℃下将14.0g 6-氟-1H-吲哚-2-磺酸盐与87ml乙酸酐的混合物搅拌20min。加入35ml附加的乙酸酐并将温度保持在70℃下15min。再加入附加的46ml乙酸酐并升温至110℃。1小时后，温度降至90℃再保持90min。冷至室温后加入180ml二乙醚。过滤沉淀物并在减压下干燥。得到12.5g(76％)为无色固体的标题化合物。m/z(M-H+)-＝258 K1.6-氟-1H-吲哚-2-磺酸钠 将13.5g6-氟吲哚的乙醇溶液逐滴加入到23.4g亚硫酸氢钠的80ml水溶液中。室温下将所得悬浮液搅拌过夜。将沉淀物过滤并用冷水、冷乙醇和二乙醚洗涤。得到7.0g(29％)为无色固体的标题化合物。
商业实用性 本发明的化合物具有有价值的药理学特性，这能够使其具有商业适用性。因此，例如，本发明的化合物能够用作有丝分裂驱动蛋白Eg5的抑制剂并且预期这些化合物在商业上适用于治疗对该驱动蛋白的抑制有响应的疾病，例如以下提及的疾病。还例如，本发明的化合物能够显示出细胞周期依赖的、抗增殖活性和/或诱导细胞凋亡活性。
有丝分裂驱动蛋白Eg5是对两极有丝分裂纺锤体的组装和功能不可缺少的酶。Eg5在有丝分裂的不同阶段起到不可缺少的作用。干扰有丝分裂的药物已证实在临床上对治疗很多癌症有效。尽管能够被开发为发现新的癌症疗法的靶标的必要纺锤体蛋白有多种排列，但是目前在临床应用上的所有靶向纺锤体的疗法均仅作用于一种蛋白，微管蛋白。令人惊讶地，驱动蛋白Eg5的表达在增殖的人类组织中是最丰富的，而不存在于大部分有丝分裂期后的细胞中，例如人枢神经系统的神经细胞，这与Eg5在细胞增殖中的专有的或几乎受限制的角色一致。与直接干预微管动态不稳定性的药物相反，预期Eg5驱动蛋白抑制剂不破坏与增殖无关的基于微管的细胞过程，例如神经元传输。有丝分裂期间，Eg5本质上参与将微管组织成形成有丝分裂纺锤体的两极结构。试验性干扰Eg5的功能引起有丝分裂纺锤体的特征性畸形或功能异常，通常导致细胞周期停滞和细胞死亡。
本发明的化合物能够用于调节有丝分裂纺锤体形成，因此导致在有丝分裂中延长的细胞周期停滞，细胞周期停滞后通常是细胞凋亡。本文中的“调节”是指改变有丝分裂纺锤体形成，包括增加和减少纺锤体形成。本文中的“有丝分裂纺锤体形成”是指通过有丝分裂驱动蛋白将微管组织成两极结构。本文中的“有丝分裂纺锤体的功能异常”是指有丝分裂停滞和单极纺锤体形成。“有丝分裂纺锤体的畸形”包括有丝分裂纺锤极的张开或在其它方面引起有丝分裂纺锤体的形态干扰。
此外，这些化合物能够用于治疗良性或恶性的瘤形成。“瘤形成”定义为细胞表现为异常的细胞增殖和/或残存和/或分化的阻断。“良性瘤形成”是由细胞的过度增殖来描述，其不能在体内形成侵袭性的、转移的肿瘤。相反，“恶性瘤形成”是由具有多种细胞异常性与生化异常性的细胞来描述，其能够形成全身性疾病，例如在远处的器官中形成肿瘤转移。
多种疾病是由异常的细胞增殖(“过度增殖”)以及规避细胞凋亡引起的。这些疾病包括例如，如前列腺(“BPH”)增生或结肠上皮增生的良性增生、牛皮癣、肾小球肾炎或骨关节炎。最重要地，这些疾病包括通常称为癌症并且其特征为肿瘤细胞最终转移至不同器官或组织的恶性瘤形成。恶性瘤形成包括实体瘤和血液的肿瘤。实体瘤的实例有乳腺、膀胱、骨、脑、中枢和外周神经系统、结肠、内分泌腺(例如甲状腺和肾上腺皮质)、食道、子宫内膜、生殖细胞、头部和颈部、肾(kidney)、肝脏、肺、喉和下咽部、间皮瘤、肉瘤、卵巢、胰、前列腺、直肠、肾脏(renal)、小肠、软组织、睾丸、胃、皮肤、输尿管、阴道以及外阴的肿瘤。恶性瘤形成包括遗传的癌症，其实例有视网膜母细胞瘤和肾母细胞瘤。此外，恶性瘤形成包括所述器官中的原发性肿瘤及远处器官中相应的继发性肿瘤(“肿瘤转移”)。血液肿瘤的实例有侵袭形式的和缓慢生长形式的白血病和淋巴瘤，即非霍奇金病；慢性和急性的髓性白血病(CML/AML)；急性淋巴细胞白血病(ALL)；霍奇金病；多发性骨髓瘤以及T细胞淋巴瘤。还包括骨髓增生异常综合征、浆细胞瘤形成、副肿瘤综合征、原发灶不明的癌症以及AIDS相关的恶性肿瘤。
应注意，癌症以及恶性瘤形成不必需要在远处器官中形成转移。某些肿瘤本身通过其侵袭特性在原发性器官上发挥破坏性作用。这些能够导致组织和器官结构的破坏，最终导致所确定的器官功能的衰竭。
赘生性细胞增殖可能影响正常的细胞行为和器官功能。例如新血管的形成，被称为新血管形成的过程，是由肿瘤或肿瘤转移引起的。本发明的化合物能够商业上适用于治疗由良性或赘生性细胞增殖引起的病理生理相关的过程，例如但不限于由脉管内皮细胞的非生理性增殖引起的新血管形成。
耐药性对于标准的癌症疗法的频繁失败是尤其重要的。这种耐药性是由多种细胞和分子机制引起的，如药物流出泵的过度表达或在细胞靶蛋白内的突变。本发明的化合物的商业适用性并不限于患者的一线治疗。对所限定的癌症化学疗法或靶特异性抗癌药物具有抗性的患者(二线或三线治疗)也能够用本发明化合物的治疗来处理。
由于其细胞抗增殖特性，本发明的化合物还可商业用于治疗与细胞周期和细胞增殖有关的疾病，例如，除了上述的癌症之外，还例如纤维增生性病症的和分化病症(differentiative disoreders)、牛皮癣、类风湿关节炎、动脉粥样硬化、增生、再狭窄、心脏肥大、(自身)免疫病症、真菌病症、骨病或急性炎症或慢性炎症。
本发明的化合物能够商业适用于治疗、预防或改善前述的良性和恶性行为的疾病，例如良性或恶性的瘤形成，尤其是癌症(例如任一上述的癌症)，特别是易受Eg5抑制影响的癌症。
在本文提及的其特性、功能和用途的上下文中，预期望本发明的化合物由于与其相关的有价值的且所期望的作用而著名，例如由于低毒性、通常优良的生物利用度(例如良好的肠吸收)、优良的治疗窗、没有明显的副作用、和/或更多的与其治疗和药物适用性有关的有益效果。
本发明还包括在患有以下疾病的、包括人在内的哺乳动物中治疗以下疾病的方法(过度)增殖性疾病和/或对细胞凋亡的诱导响应的病症，尤其是上述的疾病(disease)、病症、疾病状态或疾病(illness)，该方法包括对需要该治疗的所述哺乳动物给予药理活性的和治疗有效的且可耐受的量的一种或多种本发明的化合物。
本发明还包括在诸如癌症的良性或恶性瘤形成疾病的治疗中用于调节细胞凋亡和/或异常细胞生长的方法，该方法包括对需要这样的治疗的个体给予药理活性的和治疗有效的且可耐受的量的一种或多种本发明的化合物。
本发明还包括调节，特别是抑制细胞中Eg5活性的方法，该方法包括对需要这样的调节，特别是抑制的患者给予药理活性的和治疗有效的且可耐受的量的一种或多种本发明的化合物。
本发明还包括调节有丝分裂纺锤体的方法，即，例如，改变有丝分裂纺锤体形成，包括减少纺锤体形成，或增加或减少引起有丝分裂纺锤极畸形的纺锤极分离，包括对需要这样的调节的患者给予药理活性的和治疗有效的且可耐受的量的一种或多种本发明的化合物。
本发明还包括抑制细胞有丝分裂的方法，其包括对需要这样的抑制的患者给予药理活性的和治疗有效的且可耐受的量的一种或多种本发明的化合物。
本发明还包括治疗、预防或改善哺乳动物中与Eg5驱动蛋白活性有关的疾病和/或病症的方法，例如，(过度)增殖性疾病和/或对细胞凋亡的诱导响应的病症，如良性的和/或恶性的瘤形成，例如癌症，该方法包括对需要治疗、预防或改善的所述哺乳动物给予药理活性的和治疗有效的且可耐受的量的一种或多种本发明的化合物。
本发明还涉及本发明的化合物在用于治疗、预防和/或改善一种或多种所述疾病的药物组合物的生产中的用途。
本发明还涉及将本发明的化合物在药物组合物的生产中的用途，所述药物组合物能够用于治疗、预防或改善哺乳动物中良性或恶性行为的(过度)增殖性疾病和/或对细胞凋亡的诱导响应的病症，例如良性或恶性的瘤形成，如癌症。
本发明还涉及将本发明的化合物在药物组合物的生产中的用途，所述药物组合物能够用于治疗、预防或改善对异常细胞生长的停滞和/或对细胞凋亡的诱导响应的病症。
本发明还涉及将本发明的化合物在药物组合物的生产中的用途，所述药物组合物能够用于治疗、预防或改善良性或恶性瘤形成，尤其是癌症，例如上述的任何癌症。
本发明还涉及含有一种或多种本发明化合物以及药物可接受的载体或稀释剂的药物组合物。
本发明还涉及通过将一种或多种本发明化合物与药物可接受的载体或稀释剂结合而制成的药物组合物。
本发明还涉及含有一种或多种本发明化合物以及药物可接受的助剂和/或赋形剂的药物组合物。
本发明还涉及含有一种或多种本发明化合物与药物可接受的助剂、赋形剂和/或介质(vehicle)的组合，例如用于治疗、预防或改善良性或恶性瘤形成的组合，尤其是用于诸如上述任何癌症的癌症的组合。
本发明还涉及用于治疗的基本上由治疗有效的且可耐受的量的一种或多种本发明化合物以及通常的药物可接受的介质、稀释剂和/或赋形剂组成的组合物，所述治疗例如治疗、预防或改善过度增殖性疾病，例如癌症，和/或对细胞凋亡的诱导响应的病症。
本发明还涉及用于治疗的本发明的化合物，所述治疗例如治疗、预防或改善良性或恶性行为的(过度)增殖性疾病和/或对细胞凋亡的诱导响应的病症，例如本文提及的疾病，尤其是癌症。
本发明还涉及具有抗增殖活性和/或诱导细胞凋亡活性的本发明的化合物。
本发明还涉及具有Eg5抑制特性的本发明的化合物。
本发明还涉及具有Eg5抑制特性的本发明的药物组合物。
本发明还涉及具有抗增殖活性的本发明的药物组合物。
本发明还涉及具有诱导细胞凋亡活性的本发明的药物组合物。
本发明还涉及包含作为唯一活性成分的一种或多种本发明的化合物以及药物可接受的载体或稀释剂的药物组合物在制备治疗和/或预防上述疾病的药品中的用途。
此外，本发明涉及包括包装材料和包含于所述包装材料内的药剂的制品，其中所述药剂对抑制Eg5和/或抑制细胞(过度)增殖和/或诱导细胞凋亡，改善Eg5介导的疾病和/或(过度)增殖性疾病和/或对细胞凋亡的诱导响应的病症的症状具有治疗有效性，并且其中所述包装材料包括标签或药品说明书，所述药品说明书说明所述药剂用于预防或治疗Eg5介导的疾病和/或(过度)增殖性疾病和/或对细胞凋亡的诱导响应的病症，并且其中所述药剂包含一种或多种本发明的化合物。所述包装材料、标签和药品说明书与通常被认为具有相关实用性的药物的标准包装材料、标签和药品说明书相同或相似。
本发明的药物组合物通过对本领域技术人员公知且熟悉的方法而制备。作为药物组合物，本发明的化合物(＝活性化合物)或者照此使用，或优选与合适的药物助剂和/或赋形剂组合使用，例如以片剂、包衣片剂、锭剂、丸剂、扁囊剂、颗粒剂、胶囊、囊片、栓剂、贴剂(例如作为TTS)、乳剂(例如微乳或脂质乳剂)、混悬液(例如纳米混悬液)、凝胶、增溶剂或溶液(例如无菌溶液)、或包囊在脂质体内的或作为β-环糊精或β-环糊精衍生物的包合配合物等形式，有利地，所述活性化合物的含量为0.1％至95％，且其中，通过选择合适的助剂和/或赋形剂，能够获得完全适合于所述活性化合物和/或所需要的起效的药物给药形式。
本领域技术人员基于他的/她的专家知识，熟悉适于所需要的药物制剂、制品(preparation)或组合物的助剂、介质、赋形剂、稀释剂、载体或佐剂。除了溶剂、凝胶形成剂、软膏基质和其它活性化合物赋形剂之外，还能够使用例如抗氧化剂、分散剂、乳化剂、防腐剂、增溶剂(例如聚氧乙烯甘油三蓖麻油酸酯(polyoxyethylen glyceroltriricinoleat)35、PEG 400、Tween 80(吐温80)、Captisol、Solutol HS15等)、着色剂、配合剂、渗透促进剂、稳定剂、填充剂、粘合剂、增稠剂、崩解剂、缓冲剂、pH调节剂(例如为了获得中性、碱性或酸性制剂)、聚合物、润滑剂、包衣剂、推进剂、张力调节剂、表面活性剂、矫味剂、增甜剂或染料。
特别地，使用适于所需要的制剂和所需要的给药方式的一类助剂和/或赋形剂。
可以以本领域可利用的任何普遍接受的给药方式实施本发明的化合物、药物组合物或组合的给药。合适的给药方式的示例性实例包括静脉内的、口服的、经鼻的、肠胃外的、局部的、经皮的和直肠的输送。优选口服和静脉内输送。
为了治疗皮肤病，能够将本发明的化合物特别地以那些适于局部应用的药物组合物的形式进行给药。为了生产药物组合物，优选地将本发明的化合物(＝活性化合物)与合适的药物助剂混合并进一步处理而得到合适的药物制剂。合适的药物制剂例如散剂、乳剂、混悬液、喷雾剂、油状物、软膏剂、脂肪性软膏、乳膏、洗剂、糊剂、凝胶或溶液。
本发明的药物组合物能够通过公知的方法制备。以对于Eg5抑制剂、细胞(过度)增殖抑制剂或细胞凋亡诱导剂所惯用的数量级实施本发明化合物(＝活性化合物)的给药。因此，治疗皮肤病的局部应用形式(例如软膏剂)包含例如浓度为0.1％至99％的活性化合物。全身治疗(p.o.)的情况下的通常剂量可以是0.03mg/kg每天至60mg/kg每天，(静脉内i.v.)可以是0.03mg/kg/h至60mg/kg/h。在另一实施方案中，全身治疗(p.o.)的情况下的通常剂量可以是0.3mg/kg每天至30mg/kg每天，(静脉内i.v.)是0.3mg/kg/h至30mg/kg/h。
本领域技术人员基于他的/她的专业知识能够确定选择药物的最佳给药方案和持续时间，尤其是在每种情况下必要的活性化合物的最佳给药剂量和方式。
取决于待被治疗或预防的具体疾病，可任选地将为治疗或预防疾病而通常给予的另外的治疗活性剂与本发明的化合物共给药。本文所使用的为治疗或预防具体疾病而通常给予的另的治疗剂已知对于所治疗的疾病是合适的。
例如，本发明的化合物可与用于治疗前述疾病的一种或多种标准治疗剂组合。
在一特定的实施方案中，本发明的化合物可与一种或多种本领域公知的抗癌剂组合，例如与一种或多种如下所述的化疗剂和/或靶特异性抗癌剂组合。
通常用于联合治疗的已知化疗抗癌剂的实例包括，但不限于(i)烷化剂/氨甲酰化剂，例如环磷酰胺

异环磷酰胺

塞替派(Thiotepa

)、美法仑

或氯乙基亚硝基脲(BCNU)；(ii)铂衍生物，例如顺铂(

BMS)、奥沙利铂、沙铂或卡铂

BMS)；(iii)抗有丝分裂剂/微管蛋白抑制剂，例如长春花碱(长春新碱、长春碱、长春瑞滨)，紫杉烷，例如紫杉醇

多西他赛

及类似物以及其新制剂和结合物(如具有与白蛋白结合的紫杉醇的纳米微粒制剂

埃博霉素，例如埃博霉素B

氮杂埃博霉素

或ZK-EPO，全合成的埃博霉素B类似物；(iv)拓扑异构酶抑制剂，例如蒽环类抗生素(实例为多柔比星/

鬼臼素(实例为依托泊苷/

以及喜树碱和喜树碱类似物(实例为依立替康/

或托泊替康

(v)嘧啶拮抗剂，例如5-氟尿嘧啶(5-FU)、卡培他滨

阿糖胞嘧啶/阿糖胞苷

或吉西他滨

(vi)嘌呤拮抗剂，例如6-巯基嘌呤

6-硫代鸟嘌呤或氟达拉滨

以及最后(vii)叶酸拮抗剂，例如氨甲喋呤

或培美曲塞
用于试验性癌症治疗或标准癌症治疗的靶特异性抗癌药物类的实例包括但不限于(i)激酶抑制剂，例如伊马替尼

ZD-1839/吉非替尼

Bay43-9006(索拉非尼，

)，SU11248/舒尼替尼

OSI-774/埃罗替尼

达沙替尼

拉帕替尼

或者还可见下，瓦他拉尼，凡德他尼

或Pazopanib；(ii)蛋白酶体抑制剂，例如PS-341/硼替佐米(Bortezomib)

(iii)组蛋白脱乙酰基酶抑制剂，如SAHA

PXD101、MS275、MGCD0103、缩酚酸肽/FK228、NVP-LBH589、NVP-LAQ824、丙戊酸(VPA)、CRA/PCI24781、ITF2357、SB939和丁酸盐；(iv)热激蛋白90抑制剂，如17-烯丙基氨基格尔德霉素(17-AAG)或17-二甲基氨基格尔德霉素(17-DMAG)；(v)血管靶向剂(VTAs)，如combretastin A4磷酸盐或AVE8062/AC7700以及抗血管生成药物，如VEGF抗体，例如贝伐单抗

或者KDR酪氨酸激酶抑制剂，例如PTK787/ZK222584(瓦他拉尼)或凡德他尼

或Pazopanib；(vi)单克隆抗体，例如曲妥单抗

或利妥昔单抗(美罗华

)或阿仑单抗

或托西莫单抗

或C225/西妥昔单抗

或阿瓦斯汀(见上)或帕尼单抗

以及单克隆抗体的突变体和结合物，如吉姆单抗奥佐米星

或替伊莫单抗

以及抗体片段；(vii)基于寡核苷酸的治疗剂，例如G-3139/Oblimersen

或DNMT1抑制剂MG98；(viii)Toll样受体/TLR 9激动剂，如

诸如咪喹莫特

或艾沙托立宾的TLR 7激动剂及其类似物，或者TLR 7/8激动剂，如瑞喹莫德以及作为TLR 7/8激动剂的免疫刺激的RNA；(ix)蛋白酶抑制剂；(x)激素治疗剂，例如抗雌激素类(例如，他莫昔芬或雷洛昔芬)，抗雄激素类(例如，氟他米特或康士得)，LHRH类似物(例如醋酸亮丙瑞林、戈舍瑞林或曲普瑞林)以及芳香酶抑制剂。
可用于联合治疗的其它已知的靶特异性抗癌剂包括博来霉素，诸如全反式维甲酸(ATRA)的类视黄醇，诸如氮杂-2’-脱氧胞苷酸(地西他滨，

)和5-氮杂胞苷的DNA甲基转移酶抑制剂，阿拉诺新，诸如白细胞介素2的细胞因子，诸如干扰素α2或干扰素γ的干扰素，死亡受体激动剂，例如TRAIL、DR4/5激动剂抗体、FasL和TNF-R激动剂(例如，TRAIL受体激动剂，如mapatumumab或lexatumumab)。
作为可用于本发明所述的联合治疗的示例性抗癌剂，可以提及任意的如下药物而又不限于此5 FU、放线菌素D、阿巴瑞克(ABARELIX)、阿昔单抗(ABCIXIMAB)、阿柔比星(ACLARUBICIN)、阿达帕林(ADAPALENE)、阿仑单抗(ALEMTUZUMAB)、六甲密胺(ALTRETAMINE)、氨鲁米特(AMINOGLUTETHIMIDE)、氨普立糖(AMIPRILOSE)、氨柔比星(AMRUBICIN)、阿那曲唑(ANASTROZOLE)、安西他滨(ANCITABINE)、青蒿素(ARTEMISININ)、硫唑嘌呤(AZATHIOPRINE)、巴利昔单抗(BASILIXIMAB)、苯达莫司汀(BENDAMUSTINE)、贝伐单抗(BEVACIZUMAB)、百克沙(BEXXAR)、比卡鲁胺(BICALUTAMIDE)、博来霉素(BLEOMYCIN)、硼替佐米(BORTEZOMIB)、溴尿苷(BROXURIDINE)、白消安(BUSULFAN)、CAMPATH、卡培他滨(CAPECITABINE)、卡铂(CARBOPLATIN)、卡波醌(CARBOQUONE)、卡莫司汀(CARMUSTINE)、西曲瑞克(CETRORELIX)、苯丁酸氮芥(CHLORAMBUCIL)、氮芥(CHLORMETHINE)、顺铂(CISPLATIN)、克拉屈滨(CLADRIBINE)、氯米芬(CLOMIFENE)、环磷酰胺(CYCLOPHOSPHAMIDE)、达卡巴嗪(DACARBAZINE)、达珠单抗(DACLIZUMAB)、更生霉素(DACTINOMYCIN)、达沙替尼(DASATINIB)、柔红霉素(DAUNORUBICIN)、地西他滨(DECITABINE)、地洛瑞林(DESLORELIN)、右雷佐生(DEXRAZOXANE)、多西他赛(DOCETAXEL)、去氧氟尿苷(DOXIFLURIDINE)、多柔比星(DOXORUBICIN)、屈洛昔芬(DROLOXIFENE)、屈他雄酮(DROSTANOLONE)、依地福新(EDELFOSINE)、依氟鸟氨酸(EFLORNITHINE)、乙嘧替氟(EMITEFUR)、表柔比星(EPIRUBICIN)、环硫雄醇(EPITIOSTANOL)、依他铂(EPTAPLATIN)、爱必妥(ERBITUX)、埃罗替尼(ERLOTINIB)、雌莫司汀(ESTRAMUSTINE)、依托泊苷(ETOPOSIDE)、依西美坦(EXEMESTANE)、法倔唑(FADROZOLE)、非那甾胺(FINASTERIDE)、氟尿苷(FLOXURIDINE)、氟胞嘧啶(FLUCYTOSINE)、氟达拉滨(FLUDARABINE)、氟尿嘧啶(FLUOROURACIL)、氟他胺(FLUTAMIDE)、福美坦(FORMESTANE)、膦甲酸(FOSCARNET)、磷雌酚(FOSFESTROL)、福莫司汀(FOTEMUSTINE)、氟维司群(FULVESTRANT)、吉非替尼(GEFITINIB)、GENASENSE、吉西他滨(GEMCITABINE)、格列卫(GLIVEC)、戈舍瑞林(GOSERELIN)、胍立莫司(GUSPERIMUS)、赫赛汀(HERCEPTIN)、伊达比星(IDARUBICIN)、碘苷(IDOXURIDINE)、异环磷酰胺E(IFOSAMIDE)、伊马替尼(IMATINIB)、英丙舒凡(IMPROSULFAN)、英夫利昔单抗(INFLIXIMAB)、依立替康(IRINOTECAN)、伊沙匹隆(IXABEPILONE)、兰瑞肽(LANREOTIDE)、拉帕替尼(LAPATINIB)、来曲唑(LETROZOLE)、亮丙瑞林(LEUPRORELIN)、洛铂(LOBAPLATIN)、洛莫司汀(LOMUSTINE)、LUPROLIDE、美法仓(MELPHALAN)、巯嘌呤(MERCAPTOPURINE)、甲氨蝶呤(METHOTREXATE)、美妥替哌(METUREDEPA)、米铂(MIBOPLATIN)、米非司酮(MIFEPRISTONE)、米替福新(MILTEFOSINE)、米立司亭(MIRIMOSTIM)、米托胍腙(MITOGUAZONE)、二溴卫矛醇(MITOLACTOL)、丝裂霉素(MITOMYCIN)、米托蒽醌(MITOXANTRONE)、咪唑立宾(MIZORIBINE)、莫特沙芬(MOTEXAFIN)、麦罗塔(MYLOTARG)、那托司亭(NARTOGRASTIM)、NEBAZUMAB、奈达铂(NEDAPLATIN)、尼鲁米特(NILUTAMIDE)、尼莫司汀(NIMUSTINE)、奥曲肽(OCTREOTIDE)、奥美昔芬(ORMELOXIFENE)、奥沙利铂(OXALIPLATIN)、紫杉醇(PACLITAXEL)、帕利珠单抗(PALIVIZUMAB)、帕尼单抗(PANITUMUMAB)、帕妥匹隆(PATUPILONE)、PAZOPANIB、培门冬酶(PEGASPARGASE)、PEGFILGRASTIM、培美曲塞(PEMETREXED)、喷曲肽(PENTETREOTIDE)、喷司他丁(PENTOSTATIN)、培磷酰胺(PERFOSFAMIDE)、哌泊舒凡(PIPOSULFAN)、吡柔比星(PIRARUBICIN)、普卡霉素(PLICAMYCIN)、泼尼莫司汀(PREDNIMUSTINE)、丙卡巴肼(PROCARBAZINE)、丙帕锗(PROPAGERMANIUM)、丙螺氯铵(PROSPIDIUM CHLORIDE)、雷洛昔芬(RALOXIFEN)、雷替曲塞(RALTITREXED)、雷莫司汀(RANIMUSTINE)、豹蛙酶(RANPIRNASE)、拉布立酶(RASBURICASE)、雷佐生(RAZOXANE)、利妥昔单抗(RITUXIMAB)、利福平(RIFAMPICIN)、利曲舒凡(RITROSULFAN)、罗莫肽(ROMURTIDE)、RUBOXISTAURIN、沙格司亭(SARGRAMOSTIM)、沙铂(SATRAPLATIN)、西罗莫司(SIROLIMUS)、索布佐生(SOBUZOXANE)、索拉非尼(SORAFENIB)、螺莫司汀(SPIROMUSTINE)、链脲菌素(STREPTOZOCIN)、舒尼替尼(SUNITINIB)、他莫昔芬(TAMOXIFEN)、他索纳明(TASONERMIN)、替加氟(TEGAFUR)、替莫泊芬(TEMOPORFIN)、替莫唑胺(TEMOZOLOMIDE)、替尼泊苷(TENIPOSIDE)、睾内酯(TESTOLACTONE)、塞替派(THIOTEPA)、胸腺法新(THYMALFASIN)、硫米嘌呤(TIAMIPRINE)、托泊替康(TOPOTECAN)、托瑞米芬(TOREMIFENE)、TRAIL、曲妥单抗(TRASTUZUMAB)、曲奥舒凡(TREOSULFAN)、三亚胺醌(TRIAZIQUONE)、三甲曲沙(TRIMETREXATE)、曲普瑞林(TRIPTORELIN)、曲洛磷胺(TROFOSFAMIDE)、乌瑞替派(UREDEPA)、戊柔比星(VALRUBICIN)、瓦他拉尼(VATALANIB)、凡德他尼(VANDETANIB)、维替泊芬(VERTEPORFIN)、长春碱(VINBLASTINE)、长春新碱(VINCRISTINE)、长春地辛(VINDESINE)、长春瑞滨(VINORELBINE)、伏氯唑(VOROZOLE)和泽娃灵(ZEVALIN)。
作为本发明化合物的联合伙伴(combination partners)的上文提及的抗癌剂意指包括其药物可接受的衍生物，例如其药物可接受的盐。
本领域技术人员基于他的/她的专家知识知道共给药的另外治疗剂的种类、总日剂量和给药形式。所述总日剂量能够在很大范围内变化。
在实施本发明时，本发明化合物可以与一种或多种标准治疗剂(化疗抗癌剂和/或靶特异性抗癌剂)，尤其是本领域公知的抗癌剂，如上述的任意那些治疗剂分开地、相继地、同时地、共同或按时间先后交错地以联合治疗的方式进行给药(例如，联合的单位剂型，分开的单位剂型，邻近的不连续的单位剂型，固定或不固定的组合，试剂盒组件形式或混合物形式)。
在本文中，本发明还涉及分开、相继、同时、共同或按时间先后交错地用于治疗的组合，例如用于治疗上文提及的任意那些疾病的组合，所述组合包含 第一活性成分，其为至少一种本发明所述化合物，以及 第二活性成分，其为至少一种本领域公知的抗癌剂，例如一种或多种上文提及的那些抗癌剂。
本发明所述的术语“组合”可表示固定的组合、不固定的组合或试剂盒组件。
“固定的组合”定义为其中所述第一活性成分和所述第二活性成分共同存在于一个单位剂量内或存在于单一实体内的组合。“固定的组合”的一实例是其中所述第一活性成分和所述第二活性成分以同时给药的混合物形式存在的药物组合物，例如制剂。“固定的组合”的另一实例是其中所述第一活性成分和所述第二活性成分以一个单元形式而不是以混合物形式存在的药物组合物。
“试剂盒组件”定义为其中所述第一活性成分和所述第二活性成分存在于一个以上的单元中的组合。“试剂盒组件”的一实例是其中所述第一活性成分和所述第二活性成分分开存在的组合。试剂盒组件的组分可以是分开、相继、同时、共同或按时间先后交错给药的。
本发明还涉及分开、相继、同时、共同或按时间先后交错用于治疗的药物组合物，其包含 第一活性成分，其为至少一种本发明的所述化合物，以及 第二活性成分，其为至少一种本领域公知的抗癌剂，例如一种或多种上文提及的那些抗癌剂，以及，任选地， 药物可接受的载体或稀释剂。
本发明还涉及组合产品，其包含 a.)用药物可接受的载体或稀释剂配制的至少一种本发明的所述化合物，以及 b.)用药物可接受的载体或稀释剂配制的至少一种本领域公知的抗癌剂，例如一种或多种上文提及的那些抗癌剂。
本发明还涉及同时、共同、相继、分开或按时间先后交错用于治疗的试剂盒组件，其包含第一活性成分与药物可接受的载体或稀释剂的制品，所述第一活性成分是本发明的化合物；第二活性成分与药物可接受的载体或稀释剂的制品，所述第二活性成分是本领域公知的抗癌剂，例如上文提及的抗癌剂之一。任选地，所述试剂盒包含关于其用于治疗的说明书，例如治疗(过度)增殖性疾病和/或对细胞凋亡的诱导响应的病症，例如癌症，更确切地，上文所述的任意那些癌症疾病。
本发明还涉及同时、共同、相继或分开给药的组合制剂，其包含至少一种本发明所述的化合物和至少一种本领域公知的抗癌剂。
本发明还涉及具有Eg5抑制活性和/或抗增殖性和/或诱导细胞凋亡性质的本发明的组合、组合物、制剂、制品或试剂盒。
此外，本发明还涉及以联合疗法来治疗患者的(过度)增殖性疾病和/或对细胞凋亡的诱导响应的病症，如癌症，的方法，其包括将本文所述的组合、组合物、制剂、制品或试剂盒对需要治疗的患者给药。
此外，本发明还涉及治疗患者的良性或恶性行为的(过度)增殖性疾病和/或对细胞凋亡的诱导响应的病症，如癌症，的方法。该方法包括在联合疗法中分开地、同时地、共同地、相继地或按时间先后交错地将药物活性和治疗有效的且可耐受的量的包含本发明化合物和药物可接受的载体或稀释剂的药物组合物，以及药物活性和治疗有效的且可耐受的量的一种或多种本领域公知的抗癌剂，如本文提及的一种或多种抗癌剂，向需要治疗的所述患者给药。
此外，本发明还涉及治疗、预防或改善患者的(过度)增殖性疾病和/或对细胞凋亡的诱导响应的病症的方法，例如良性或恶性瘤形成，如癌症，尤其是本文提及的任意那些癌症疾病。该方法包括分开地、同时地、共同地、相继地或按时间先后交错地将一定量的为本发明化合物的第一活性化合物以及一定量的至少一种第二活性化合物向需要治疗的所述患者给药，所述至少一种第二活性化合物是标准治疗剂，特别地，是至少一种本领域公知的抗癌剂，例如本文提及的一种或多种那些化疗抗癌剂和靶特异性抗癌剂，其中所述第一活性化合物和所述第二活性化合物的量致使治疗有效。
此外，本发明还涉及治疗、预防或改善患者的(过度)增殖性疾病和/或对细胞凋亡的诱导响应的病症的方法，例如良性或恶性瘤形成，如癌症，特别是本文提及的任意那些癌症疾病。该方法包括将本发明的组合给药。
此外，本发明还涉及本发明的组合物、组合、制剂、制品或试剂盒在制备诸如商业包装或药物的药品中的用途，所述药品用于治疗、预防或改善(过度)增殖性疾病，例如癌症，和/或对细胞凋亡的诱导响应的病症，尤其是本文提及的那些疾病，例如恶性或良性瘤形成。
本发明还涉及包含一种或多种本发明的化合物以及说明其同时、共同、相继或分开地与一种或多种化疗抗癌剂和/或靶特异性抗癌剂，如本文提及的任意那些抗癌剂，一起使用的说明书的商业包装。
本发明还涉及基本上由作为唯一活性成分的一种或多种本发明的化合物以及说明其同时、共同、相继或分开地与一种或多种化疗抗癌剂和/或靶特异性抗癌剂，如本文提及的任意那些抗癌剂，一起使用的说明书组成的商业包装。
本发明还涉及包含一种或多种化疗抗癌剂和/或靶特异性抗癌剂，例如本文提及的任意那些抗癌剂，以及说明其同时、共同、相继或分开地与一种或多种本发明的化合物一起使用的说明书的商业包装。
在本发明的联合疗法中提及的组合物、组合、制品、制剂、试剂盒或包装还可以包含所提及的一个以上的本发明的化合物和/或一个以上的本领域公知的抗癌剂。
可将本发明的组合或试剂盒组件的第一和第二活性成分提供为分开的制剂(即彼此独立)，然后使它们集合以同时、共同、相继、分开或按时间先后交错地用于联合疗法；或者使它们作为组合包装的分开组分包装在一起并共存以便同时、共同、相继、分开或按时间先后交错地用于联合疗法。
本发明的组合或试剂盒组件的第一和第二活性成分的药物制剂的类型可以是相似的，即，将两组分配制在分开的片剂或胶囊中；或者可以是不同的，即，适合于不同的给药形式，例如将一种活性成分配制成片剂或胶囊，而将另一种活性成分配制成用于例如静脉内给药。
本发明的组合、组合物或试剂盒的第一和第二活性成分的量可以共同包含用于治疗、预防或改善(过度)增殖性疾病和/或对细胞凋亡的诱导响应的病症的治疗有效量，尤其是治疗、预防或改善本文提及的任意那些疾病的治疗有效量，如恶性或良性瘤形成，尤其是癌症，如本文提及的任意的那些癌症疾病。
此外，本发明的化合物能够用于癌症的外科治疗前或外科治疗后。
此外，本发明的化合物还能够与辐射疗法联合使用。
本发明的组合能够涉及固定组合(固定的单位剂型)形式的包含本发明的化合物和其它的活性抗癌剂的组合物，或者涉及包含为不连续的分开剂型(不固定的组合)形式的两种或多种活性成分的药物包装。如果药物包装包含两种或多种活性成分，优选地将所述活性成分装入适于改善依从性的泡罩卡中。
每一泡罩卡优选包含一天的治疗所服用的药物。如果药物在一天中在不同时间时服用，则根据一天中服用药物的不同时间范围内(例如早晨和晚间或早晨、午间和晚间)能够将药物置于泡罩卡的不同部分中。在一天的各自时间范围内提供在一天的特定时间时一起服用的药物的泡罩腔。当然，一天的不同时间也以清晰可见的方式记载在泡罩上。当然，还可能，例如显示服用药物的时期，如标明时间。
一天的部分可表示为泡罩卡的一行，然后将一天的时间按时间先后顺序标记在该列。
将必须在一天的特定时间时一起服用的药物以合适的时间一起置于泡罩卡中，优选窄的间隔距离，使其容易地从泡罩中取出，并具有使人不会忘记将剂型从泡罩中取出的效果。
生物研究 Eg5驱动蛋白马达结构域的ATP酶活性(Cytoskeleton(细胞骨架)，cat.No.EG01)能够用于监测调节剂的作用。将试验化合物在二甲亚砜(DMSO)中溶解为10mM的溶液。将2μl的试验化合物的合适的DMSO稀释液加入96孔平底板的每一孔中。对每一化合物稀释液测试三次。加入所述试剂，标准测定的最终反应在100μl的反应体积中含有15mM Pipes、pH 6.8、5.0mM MgCl2、0.5mM KCl、1mM EGTA、0.1mg/mlBSA、1μM紫杉醇、250nM预制微管(Cytoskeleton，cat.No.MT001)、300μM ATP和Eg5蛋白(50ng)。所述对照包括含有ATP和2％ DMSO的缓冲液孔。反应由加入ATP开始，在室温下孵育30min，以及通过移出20μl反应体积并将其加入到80μl的1M高氯酸中，然后加入80μl孔雀绿试剂而终止。孔雀绿试剂是通过将4.2g钼酸铵在100ml的4N HCl中的溶液与0.135g孔雀绿在300ml H2O中的溶液混合制成的。将所述反应再孵育20min，然后在615nm下读取。
由浓度效应曲线确定化合物对Eg5抑制的相应的IC50值。
在前述测定中确定的代表性的抑制值[被测定为-log IC50(mol/l)]如下表A所示，其中化合物的编号对应实施例的编号。
表A Eg5活性的抑制 使用Alamar Blue细胞活性测定(在O′Brien等人Eur J Biochem 267，5421-5426，2000中描述的)，能够在RKO人结肠腺癌细胞的亚克隆上测试本文所述的化合物的抗增殖活性/细胞毒活性(Schmidt等人，Oncogene 19，2423-2429；2000)。将化合物在DMSO中溶解为10mM的溶液，然后以半对数步骤稀释。将DMSO稀释液在含有10％胎牛血清的Dulbecco′s改良的Eagle′s培养基(DMEM)中按1:100进一步稀释至最终浓度为在该测试中的最终浓度的两倍。将RKO亚克隆以每孔4000个细胞的密度、每孔50μl的体积接种在96孔平底板中。接种后24小时，将50μl的在DMEM培养基中的每一化合物稀释液加入96孔板的每个孔中。对每一化合物稀释液测试三次。用50μl的含有1％DMSO的DMEM培养基填充含有未处理的对照细胞的孔。然后使所述细胞在含有5％二氧化碳的潮湿气氛中在37℃下与所述物质一起孵育72小时。为了测定细胞的存活性，加入10μl的Alamar Blue溶液(Biosource)并在544nm的消光和590nm的发射下测量荧光。为了计算细胞存活性，将来自未处理的细胞的发射值设为100％存活性，并且与未处理的细胞的值相比较而设置经处理的细胞的发射率。以％值来表达存活性。使用Graphpad Prism程序来计算来自所获得的剂量-响应曲线的抗增殖活性/细胞毒活性的EC50值。
为了测定细胞周期特异性作用方式，将RKO结肠腺癌细胞的亚克隆(Schmidt等人在Oncogene 19，2423-2429；2000中描述的RKOp21或RKOp27)以每孔16000个细胞的密度、每孔50μl的体积接种在具有含10μM坡那甾酮A(ponasterone A)的10％ FCS的DMEM生长培养基的96孔平底板中。接种后24小时，将50μl的在DMEM培养基中的每一化合物稀释液加入96孔板的每个孔中。对每一化合物稀释液测试三次。用50μl的含有1％ DMSO的DMEM培养基填充含有未处理的对照细胞的孔。然后使细胞在含有5％二氧化碳的潮湿气氛中在37℃下与所述物质一起孵育72小时。为了测定细胞存活性，加入10μl的Alamar Blue溶液(Biosource)并在544nm的消光和590nm的发射下测量荧光。为了计算细胞存活性，将来自未处理的细胞的发射值设为100％存活性，并且与未处理的细胞的值相比较而设置经处理的细胞的发射率。以％值来表达存活性。使用Graphpad Prism程序(GraphPadSoftware，Inc)来计算来自所获得的剂量-响应曲线的EC50值。比较在不存在诱导剂坡那甾酮A下生长的增殖细胞的存活性与由坡那甾酮A诱导的异位p27Kip1的表达所阻滞的细胞的存活性。
在前述测定中确定的抗增殖/细胞毒素的代表性值[被测定为-logEC50(mol/l)]如下表B1和B2所示，其中化合物的编号对应实施例的编号。
表B1 对RKO结肠癌细胞的抗增殖活性/细胞毒活性 表B2 对RKO结肠癌细胞的抗增殖活性/细胞毒活性 通过使用细胞死亡检测ELISA(Roche Biochemicals，Mannheim，Germany)能够测定细胞凋亡的诱导。将NCI-H460非小细胞肺癌细胞以每孔10000个细胞的密度、每孔50μl RPMI培养基(含有10％的胎牛血清)的体积接种在96孔平底板中。接种后24小时，将50μl的在RPMI培养基中的每一化合物稀释液加入96孔板的每个孔中。对每一化合物稀释液至少测试两次。用50μl的含有1％ DMSO的RPMI培养基填充含有未处理的对照细胞的孔。然后使细胞在含有5％二氧化碳的潮湿气氛中在37℃下与所述物质一起孵育24小时。作为细胞凋亡的诱导的阳性对照，用50μM顺铂(Gry Pharmaceuticals，Kirchzarten，德国)处理细胞。然后除去培养基并将细胞溶解在200μl的溶解缓冲液中。如制造商所述在离心之后，按照实验方案中的描述来处理10μl的细胞溶胞产物。细胞凋亡的程度按照下述方式计算将在405nm处由50μM顺铂处理的细胞的溶胞产物所获得的吸光度设为100cpu(顺铂单元)，而将在405nm处0.0的吸光度设为0.0cpu。将细胞凋亡的程度表达为cpu，其为相对于得自50μM顺铂处理的细胞的溶胞产物所达到的100cpu的值。
Eg5功能的实验性干扰引起有丝分裂纺锤体的特征性畸形，其能够通过共聚焦激光扫描显微镜观察到。使HeLa子宫颈癌细胞在1800μl的含有10％胎牛血清的DMEM培养基中在玻璃盖玻片(NuncTMLab-TekTM Chamber Slides)上生长过夜。将试验化合物在DMSO中溶解为10mM的溶液。将试验化合物的合适的DMSO稀释液在含有10％胎牛血清的DMEM培养基中按1:10进一步稀释至最终浓度为该测试中的最终浓度的十倍。接种后24小时，将200μl的在DMEM培养基中的化合物稀释液加入盖玻片的每个孔中。作为对照，加入200μl的含有10％DMSO的DMEM培养基。与试验化合物一起孵育24小时后，将该细胞用PBS洗涤，并用3.7％的甲醛水溶液在37℃下固定20min。然后，用PBS洗涤该细胞并使其在室温下与0.1％ Triton X-100在缓冲液中一起孵育15min，所述缓冲液含有1.471mM KH2PO4、8.504mMNa2HPO4、137mM NaCl、1.325mM CaCl2、2.685mM KCl、0.542mMMgCl2，pH7.2。为了使非特异性结合达饱和，将细胞在室温下在含2％ BSA/10％ FCS的PBS(＝封闭液)中孵育30min，然后与抗α微管蛋白单克隆抗体(Sigma，#T5168；1:1000)一起孵育，随后与Cy3-结合的家兔抗小鼠IgG(H+L)抗体(Jackson Immuno Research；1:1000)一起孵育。所有抗体孵育在37℃下在封闭液中实施1小时，并且将细胞在不同的孵育之间在PBS中洗涤三次。用Hoechst 33342(0.1μg/ml)对DNA复染色。将盖玻片安装在Vectashield(Vector实验室，伯林格姆，CA)中并用装配有合适的滤光片的Leica TCS SP2共聚焦激光扫描显微镜(LeicaMicrosystems，Bensheim，Germany)进行观察。
本发明的某些化合物对抗p-糖蛋白介导的多药耐药的肿瘤细胞系(如HCT-15)可能是有效的，其能够按照以下方式测量将使用的所有细胞系在标准条件下在37℃、5％ CO2和95％湿度下在组织培养孵育器中进行培养。在第1天，将细胞与胰蛋白酶/EDTA分开并通过离心形成片状沉淀物。将细胞以合适的密度重新悬浮在培养基中，将其接种在96孔微量滴定板中并在37℃、5％CO2和95％湿度下在组织培养孵育器中孵育过夜。将全部待测化合物的储备溶液以10mM溶解于DMSO中并在第2天将所需稀释液加入到微量滴定板中。使微量滴定板中的最终DMSO浓度保持在1％。对照细胞仅用DMSO处理。将微量滴定板与所述化合物在37℃、5％ CO2和95％湿度下在组织培养孵育器中一起再孵育72小时。为了在第5天确定细胞的存活性，将1/10培养基体积的Alamar Blue溶液(Biosource)加入到微量滴定板中。将细胞在37℃、5％ CO2和95％湿度下在组织培养孵育器中再孵育3至6小时并在544nm的消光和590nm的发射下测量荧光。为了计算细胞的存活性，将来自未处理的细胞的发射值设为100％存活性，并且与未处理的细胞的值相比较而设置经处理的细胞的发射率。以％值来表达存活性。
使用Graphpad Prism程序来计算来自所获得的剂量-响应曲线的EC50值。
权利要求
1.通式I化合物
其中
R1是1-4C-烷基、3-7C-环烷基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、3-7C-环烷基-1-4C-烷基、或被R11取代的2-7C-烷基，其中
R11是-N(R111)R112或卤素，其中
R111是氢、1-4C-烷基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、3-7C-环烷基、3-7C-环烷基-1-4C-烷基、羟基-2-4C-烷基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷基、1N-(1-4C-烷基)-吡唑基、1N-(H)-吡唑基、异噁唑基、或完全或部分被氟取代的1-4C-烷基，
R112是氢、1-4C-烷基，3-7C-环烷基或3-7C-环烷基-1-4C-烷基，
或R111与R112共同且同时包括R111和R112所键合的氮原子而形成环Het，其中
Het是哌啶-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、S-氧代-硫代吗啉-4-基、S，S-二氧代-硫代吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、氮杂环丁烷-1-基、高哌啶-1-基、4N-(R113)-哌嗪-1-基、4N-(R113)-高哌嗪-1-基、2，5-二氢-吡咯-1-基、1，2，3，6-四氢吡啶-1-基、吡咯-1-基、吡唑-1-基、咪唑-1-基、三唑-1-基、或四唑-1-基，其中
R113是氢、1-4C-烷基、3-7C-环烷基、3-7C-环烷基-1-4C-烷基、1-4C-烷基羰基、脒基、或全部或部分被氟取代的1-4C-烷基，
其中所述Het可以任选地被一个或两个独立选自氟或1-4C-烷基的取代基取代，
R2是氢、1-4C-烷基或卤素，
R3是氢、1-4C-烷基或卤素，
R4是1-4C-烷基、3-7C-环烷基或3-7C-环烷基-1-4C-烷基，
R5是1-4C-烷基、卤素、1-4C-烷氧基、三氟甲基、氰基、羟基、苯基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷氧基、羟基-2-4C-烷氧基、3-7C-环烷氧基、3-7C-环烷基-1-4C-烷氧基、或完全或大部分被氟取代的1-4C-烷氧基，
R6是氢、1-4C-烷基或卤素，
及其盐、立体异构体以及这些化合物的所述立体异构体的盐。
2.如权利要求1所述的通式I化合物，
其中
R1是1-4C-烷基、3-7C-环烷基、3-7C-环烷基-1-4C-烷基、或被R11取代的2-7C-烷基，其中
R11是-N(R111)R112，其中
R111是氢、1-4C-烷基、3-7C-环烷基或3-7C-环烷基-1-4C-烷基，
R112是氢、1-4C-烷基、3-7C-环烷基或3-7C-环烷基-1-4C-烷基，
或R111与R112共同且同时包括R111和R112所键合的氮原子而形成环Het，其中
Het是哌啶-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、S-氧代-硫代吗啉-4-基、S，S-二氧代-硫代吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、4N-(R113)-哌嗪-1-基、吡咯-1-基、吡唑-1-基、咪唑-1-基或三唑-1-基，其中
R113是1-4C-烷基、3-7C-环烷基或3-7C-环烷基-1-4C-烷基，
R2是氢、1-4C-烷基、卤素，三氟甲基、1-4C-烷氧基或羟基，
R3是氢、1-4C-烷基、卤素，三氟甲基或1-4C-烷氧基，
R4是1-4C-烷基、3-7C-环烷基或3-7C-环烷基-1-4C-烷基，
R5是1-4C-烷基、卤素、1-4C-烷氧基、三氟甲基、氰基、羟基、苯基-1-4C-烷氧基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷氧基、羟基-2-4C-烷氧基、3-7C-环烷氧基、3-7C-环烷基-1-4C-烷氧基、或完全或大部分被氟取代的1-4C-烷氧基，
R6是氢、1-4C-烷基或卤素，
及其盐、立体异构体以及这些化合物的所述立体异构体的盐。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物关于3a位和10位具有通式I*所示的构型
及其盐。
4.如权利要求1、2或3所述的通式I化合物，其中
R1是甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丙基甲基、或被R11取代的2-4C-烷基，
R11是-N(R111)R112，其中
R111是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基或环丙基甲基，
R112是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基或环丙基甲基，
或R111与R112共同且同时包括R111和R112所键合的氮原子而形成环Het，其中
Het是哌啶-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、4N-(R113)-哌嗪-1-基、吡咯-1-基、吡唑-1-基、咪唑-1-基或三唑-1-基，其中
R113是甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基或环丙基甲基，
R2是氢，
R3是氢，
R4是甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基或环丙基甲基，
R5是1-4C-烷基、卤素、1-4C-烷氧基、三氟甲基、苯基-1-2C-烷氧基、1-4C-烷氧基-2-3C-烷氧基、3-5C-环烷氧基、3-5C-环烷基-1-2C-烷氧基、或完全或大部分被氟取代的1-4C-烷氧基，
R6是氢，
其中R5键合至所述骨架的5-位、7-位或6-位，
及其盐、立体异构体以及这些化合物的所述立体异构体的盐。
5.如权利要求1所述的化合物，其来自权利要求3中所定义的通式I*，其中
R1是2-(R11)-乙基或3-(R11)-丙基，其中
R11是-N(R111)R112，其中
或者
R111是氢，并且
R112是氢，
或者
R111是甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、叔丁基、烯丙基、炔丙基、1-甲基-炔丙基、环丙基、环丁基、环丙基甲基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、或2，2，2-三氟乙基，并且
R112是氢，
或者
R111是甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、叔丁基、烯丙基、炔丙基、1-甲基-炔丙基、环丙基、环丁基、环丙基甲基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、或2，2，2-三氟乙基，并且
R112是甲基，
或者
R111是乙基、丙基、异丙基、烯丙基、炔丙基、1-甲基-炔丙基、环丙基、环丁基、环丙基甲基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、或2，2，2-三氟乙基，并且
R112是乙基，
或者R111与R112共同且同时包括R111和R112所键合的氮原子而形成环Het，其中
或者
Het是哌啶-1-基、吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、氮杂环丁烷-1-基、高哌啶-1-基、4N-(R113)-哌嗪-1-基、4N-(R113)-高哌嗪-1-基、2，5-二氢-吡咯-1-基、1，2，3，6-四氢吡啶-1-基、4-甲基-哌啶-1-基、4-氟-哌啶-1-基、4，4-二氟哌啶-1-基、(S)-3-氟-吡咯烷-1-基、(R)-3-氟-吡咯烷-1-基、或3，3-二氟-吡咯烷-1-基，其中
R113是甲基或乙酰基，
或者
Het是吡唑-1-基或咪唑-1-基，
R2是氢，
R3是氢，
R4是甲基，
R5是氯、溴、氟、乙氧基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，
R6是氢或氟，
其中R5键合至所述骨架的6-位，并且
其中R6键合至所述骨架的5-位或7-位，
以及这些化合物的盐。
6.如权利要求1所述的化合物，其来自权利要求3中所定义的通式I*，其中
R1是2-(R11)-乙基或3-(R11)-丙基，其中
R11是-N(R111)R112，其中
或者
R111是甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、烯丙基、环丙基、环丁基、环丙基甲基、2-羟基乙基、或2-甲氧基乙基，并且
R112是氢，
或者
R111是甲基、乙基、异丙基、烯丙基、环丙基、环丁基、环丙基甲基、2-羟基乙基、或2-甲氧基乙基，并且
R112是甲基，
或者
R111是乙基、2-羟基乙基、或2-甲氧基乙基，并且
R112是乙基，
或者R111与R112共同且同时包括R111和R112所键合的氮原子而形成环Het，其中
Het是哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、氮杂环丁烷-1-基、2，5-二氢-吡咯-1-基、或1，2，3，6-四氢吡啶-1-基，
R2是氢，
R3是氢，
R4是甲基，
R5是氯、溴、乙氧基、甲氧基或二氟甲氧基，
R6是氢或氟，
其中R5键合至所述骨架的6-位，并且
其中R6键合至与所述骨架的7-位，
以及这些化合物的盐。
7.如权利要求1或2所述的化合物，其来自权利要求3中所定义的通式I*，其中
R1是甲基、乙基、被R11取代的乙基、被R11取代的丙基、或被R11取代的丁基，其中
R11是-N(R111)R112，其中
R111是氢、甲基或乙基，
R112是氢、甲基或乙基，
或者R111与R112共同且同时包括R111和R112所键合的氮原子而形成环Het，其中
Het是哌啶-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、4N-(R113)-哌嗪-1-基、吡咯-1-基、吡唑-1-基、咪唑-1-基或三唑-1-基，其中
R113是甲基，
R2是氢，
R3是氢，
R4是甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基或环丙基甲基，
R5是甲基、乙基、丙基、异丙基、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲基、2-甲氧基-乙氧基、环丙氧基、环丙基甲氧基、或完全或大部分被氟取代的1-2C-烷氧基，
R6是氢，
其中R5键合至所述骨架的5-位、7-位或6-位，
以及这些化合物的盐。
8.如权利要求1或2所述的化合物，其来自权利要求3中所定义的通式I*，其中
R1是甲基、2-(R11)-乙基、或3-(R11)-丙基，其中
R11是-N(R111)R112，其中
R111是甲基，
R112是甲基，
或者R111与R112共同且同时包括R111和R112所键合的氮原子而形成环Het，其中
Het是哌啶-1-基、吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、吡唑-1-基、咪唑-1-基或三唑-1-基，其中
R2是氢，
R3是氢，
R4是甲基、乙基、异丙基或环丙基，
R5是甲基、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲基、2-甲氧基-乙氧基、环丙基甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，
R6是氢，
其中R5键合至所述骨架的6-位，
以及这些化合物的盐。
9.如权利要求1所述化合物，其来自通式Ia*、Ib*和Ic*中的任一通式
其中R2和R3均为氢，
R4是甲基或乙基，并且
R1和R5具有如下1.1至1.891中的任一含义
10.如权利要求1所述的通式I化合物，其选自
1.(3aS，10R)-2-(2-二甲基氨基-乙基)-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
2.(3aS，10R)-6-甲氧基-2，3a-二甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
3.(3aS，10R)-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-2-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
4.(3aS，10R)-2-(3-氯-丙基)-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
5.(3aS，10R)-2-(2-二甲基氨基-乙基)-3a-乙基-6-甲氧基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
6.(3aS，10R)-2-(3-二甲基氨基-丙基)-3a-乙基-6-甲氧基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
7.(3aS，10R)-2-(3-氨基-丙基)-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
8.(3aS，10R)-3a-乙基-6-甲氧基-10-苯基-2-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
9.(3aS，10R)-3a-乙基-2-(2-咪唑-1-基-乙基)-6-甲氧基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
10.(3aS，10R)-2-(2-氨基-乙基)-3a-乙基-6-甲氧基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
11.(3aS，10R)-2-(3-氨基-丙基)-3a-乙基-6-甲氧基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
12.(3aS，10R)-2-(2-溴-乙基)-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
13.(3aS，10R)-2-(2-氨基-乙基)-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
14.(3aS，10R)-6-甲氧基-3a-甲基-2-(2-甲基氨基-乙基)-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
15.(3aS，10R)-2-(2-乙基氨基-乙基)-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
16.(3aS，10R)-2-(2-氮杂环丁烷-1-基-乙基)-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
17.(3aS，10R)-3a-乙基-6-甲氧基-2-(2-甲基氨基-乙基)-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
18.(3aS，10R)-2-[2-(乙基-甲基-氨基)-乙基]-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
19.(3aS，10R)-2-(2-异丙基氨基-乙基)-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
20.(3aS，10R)-2-[2-(2，2-二氟-乙基氨基)-乙基]-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
21.(3aS，10R)-3a-乙基-2-(2-乙基氨基-乙基)-6-甲氧基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
22.(3aS，10R)-2-(3-氯-丙基)-6-乙氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
23.(3aS，10R)-2-(2-溴-乙基)-6-乙氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
24.(3aS，10R)-2-(2-溴-乙基)-6-氯-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
25.(3aS，10R)-2-[2-(环丙基甲基-氨基)-乙基]-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
26.(3aS，10R)-2-[2-(2-羟基-乙基氨基)-乙基]-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
27.(3aS，10R)-2-(2-叔-丁基氨基-乙基)-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
28.(3aS，10R)-2-(2-烯丙基氨基-乙基)-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
29.(3aS，10R)-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-2-(2-丙-2-炔基氨基-乙基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
30.(3aS，10R)-2-{2-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-乙基}-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
31.(3aS，10R)-2-[2-(2，5-二氢-吡咯-1-基)-乙基]-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
32.(3aS，10R)-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-2-(2-哌啶-1-基-乙基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
33.(3aS，10R)-2-[2-(3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-乙基]-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
34.(3aS，10R)-6-甲氧基-3a-甲基-2-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
35.(3aS，10R)-2-(2-异丁基氨基-乙基)-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
36.(3aS，10R)-2-{2-[乙基-(2-羟基-乙基)-氨基]-乙基}-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
37.(3aS，10R)-2-[2-(烯丙基-甲基-氨基)-乙基]-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
38.(3aS，10R)-6-甲氧基-3a-甲基-2-[2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-乙基]-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
39.(3aS，10R)-2-[2-(异丙基-甲基-氨基)-乙基]-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
40.(3aS，10R)-6-甲氧基-3a-甲基-2-(2-吗啉-4-基-乙基)-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
41.(3aS，10R)-2-(2-二乙基氨基-乙基)-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
42.(3aS，10R)-6-甲氧基-3a-甲基-2-[2-(甲基-丙-2-炔基-氨基)-乙基]-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
43.(3aS，10R)-2-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
44.(3aS，10R)-2-(3-乙基氨基-丙基)-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
45.(3aS，10R)-2-(3-二甲基氨基-丙基)-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
46.(3aS，10R)-2-{3-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-丙基}-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
47.(3aS，10R)-2-[2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-乙基]-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
48.(3aS，10R)-6-甲氧基-3a-甲基-2-[2-((R和S))-1-甲基-丙-2-炔基氨基)-乙基]-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
49.(3aS，10R)-2-(2-环丙基氨基-乙基)-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
50.(3aS，10R)-2-[3-(2，2-二氟-乙基氨基)-丙基]-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
51.(3aS，10R)-2-(3-异丙基氨基-丙基)-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
52.(3aS，10R)-2-(3-异丁基氨基-丙基)-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
53.(3aS，10R)-2-[3-(乙基-甲基-氨基)-丙基]-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
54.(3aS，10R)-2-(3-二乙基氨基-丙基)-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
55.(3aS，10R)-2-{3-[乙基-(2-羟基-乙基)-氨基]-丙基}-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
56.(3aS，10R)-2-{3-[乙基-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丙基}-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
57.(3aS，10R)-2-[3-(烯丙基-甲基-氨基)-丙基]-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
58.(3aS，10R)-6-甲氧基-3a-甲基-2-[3-(甲基-丙-2-炔基-氨基)-丙基]-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
59.(3aS，10R)-2-[3-(异丙基-甲基-氨基)-丙基]-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
60.(3aS，10R)-2-(3-氮杂环丁烷-1-基-丙基)-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
61.(3aS，10R)-6-甲氧基-3a-甲基-2-(3-吗啉-4-基-丙基)-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
62.(3aS，10R)-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-2-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
63.(3aS，10R)-2-(3-咪唑-1-基-丙基)-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
64.(3aS，10R)-2-[3-(2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙基]-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
65.(3aS，10R)-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-2-(3-哌啶-1-基-丙基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
66.(3aS，10R)-6-甲氧基-3a-甲基-2-[3-(4-甲基-哌啶-1-基)-丙基]-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
67.(3aS，10R)-2-[3-(3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-丙基]-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
68.(3aS，10R)-6-甲氧基-3a-甲基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
69.(3aS，10R)-2-[3-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-丙基]-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
70.(3aS，10R)-6-甲氧基-2-[3-(2-甲氧基-乙基氨基)-丙基]-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
71.(3aS，10R)-2-(3-环丙基氨基-丙基)-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
72.(3aS，10R)-2-(3-环丁基氨基-丙基)-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
73.(3aS，10R)-6-甲氧基-3a-甲基-2-(3-甲基氨基-丙基)-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
74.(3aS，10R)-2-[3-(环丙基甲基-氨基)-丙基]-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
75.(3aS，10R)-2-[3-(2-羟基-乙基氨基)-丙基]-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
76.(3aS，10R)-2-(3-叔-丁基氨基-丙基)-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
77.(3aS，10R)-2-(3-烯丙基氨基-丙基)-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
78.(3aS，10R)-2-(3-氮杂环庚烷-1-基-丙基)-6-甲氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
79.(3aS，10R)-6-氯-2-(2-乙基氨基-乙基)-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
80.(3aS，10R)-6-氯-2-(2-异丙基氨基-乙基)-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
81.(3aS，10R)-6-氯-2-(2-环丁基氨基-乙基)-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
82.(3aS，10R)-2-(2-叔-丁基氨基-乙基)-6-氯-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
83.(3aS，10R)-6-氯-2-(2-二甲基氨基-乙基)-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
84.(3aS，10R)-6-氯-2-[2-(异丙基-甲基-氨基)-乙基]-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
85.(3aS，10R)-6-氯-3a-甲基-10-苯基-2-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
86.(3aS，10R)-6-氯-3a-甲基-10-苯基-2-(2-哌啶-1-基-乙基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
87.(3aS，10R)-2-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-6-氯-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
88.(3aS，10R)-6-乙氧基-2-(2-乙基氨基-乙基)-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
89.(3aS，10R)-6-乙氧基-2-(2-异丙基氨基-乙基)-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
90.(3aS，10R)-2-[2-(环丙基甲基-氨基)-乙基]-6-乙氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
91.(3aS，10R)-6-乙氧基-2-[2-(2-羟基-乙基氨基)-乙基]-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
92.(3aS，10R)-6-乙氧基-3a-甲基-2-(3-甲基氨基-丙基)-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
93.(3aS，10R)-6-乙氧基-2-(3-乙基氨基-丙基)-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
94.(3aS，10R)-6-乙氧基-2-(3-异丙基氨基-丙基)-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
95.(3aS，10R)-6-乙氧基-2-(3-异丁基氨基-丙基)-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
96.(3aS，10R)-2-[3-(环丙基甲基-氨基)-丙基]-6-乙氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
97.(3aS，10R)-6-乙氧基-2-[3-(2-羟基-乙基氨基)-丙基]-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
98.(3aS，10R)-6-乙氧基-2-[3-(2-甲氧基-乙基氨基)-丙基]-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
99.(3aS，10R)-2-(3-环丙基氨基-丙基)-6-乙氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
100.(3aS，10R)-2-(3-环丁基氨基-丙基)-6-乙氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
(3aS，10R)-6-乙氧基-2-(2-异丁基氨基-乙基)-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
(3aS，10R)-6-乙氧基-2-[2-(2-甲氧基-乙基氨基)-乙基]-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
(3aS，10R)-2-(2-环丙基氨基-乙基)-6-乙氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
(3aS，10R)-2-(2-环丁基氨基-乙基)-6-乙氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
(3aS，10R)-2-(2-叔-丁基氨基-乙基)-6-乙氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
(3aS，10R)-2-(2-二甲基氨基-乙基)-6-乙氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
(3aS，10R)-6-乙氧基-2-[2-(乙基-甲基-氨基)-乙基]-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
(3aS，10R)-6-乙氧基-2-{2-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-乙基}-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
(3aS，10R)-2-(2-二乙基氨基-乙基)-6-乙氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
110.(3aS，10R)-6-乙氧基-2-{2-[乙基-(2-羟基-乙基)-氨基]-乙基}-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
111.(3aS，10R)-6-乙氧基-2-{2-[乙基-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-乙基}-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
112.(3aS，10R)-2-(3-叔-丁基氨基-丙基)-6-乙氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
113.(3aS，10R)-2-(3-烯丙基氨基-丙基)-6-乙氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
114.(3aS，10R)-6-乙氧基-3a-甲基-10-苯基-2-(3-丙-2-炔基氨基-丙基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
115.(3aS，10R)-2-(3-二甲基氨基-丙基)-6-乙氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
116.(3aS，10R)-6-乙氧基-2-[3-(乙基-甲基-氨基)-丙基]-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
117.(3aS，10R)-6-乙氧基-2-{3-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-丙基}-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
118.(3aS，10R)-2-(3-二乙基氨基-丙基)-6-乙氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
119.(3aS，10R)-6-乙氧基-2-{3-[乙基-(2-羟基-乙基)-氨基]-丙基}-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
120.(3aS，10R)-6-乙氧基-2-{3-[乙基-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丙基}-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
121.(3aS，10R)-2-[3-(烯丙基-甲基-氨基)-丙基]-6-乙氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
122.(3aS，10R)-6-乙氧基-3a-甲基-2-[3-(甲基-丙-2-炔基-氨基)-丙基]-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
123.(3aS，10R)-6-乙氧基-2-[3-(异丙基-甲基-氨基)-丙基]-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
124.(3aS，10R)-6-乙氧基-3a-甲基-2-(3-吗啉-4-基-丙基)-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
125.(3aS，10R)-6-乙氧基-3a-甲基-10-苯基-2-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
126.(3aS，10R)-2-[3-(2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙基]-6-乙氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
127.(3aS，10R)-6-乙氧基-3a-甲基-10-苯基-2-(3-哌啶-1-基-丙基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
128.(3aS，10R)-6-乙氧基-3a-甲基-2-[3-(4-甲基-哌啶-1-基)-丙基]-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
129.(3aS，10R)-2-[3-(3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-丙基]-6-乙氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
130.(3aS，10R)-6-乙氧基-3a-甲基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
131.(3aS，10R)-6-乙氧基-2-[2-(异丙基-甲基-氨基)-乙基]-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
132.(3aS，10R)-2-(3-氮杂环庚烷-1-基-丙基)-6-乙氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
133.(3aS，10R)-2-(2-氮杂环丁烷-1-基-乙基)-6-乙氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
134.(3aS，10R)-6-乙氧基-3a-甲基-2-(2-吗啉-4-基-乙基)-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
135.(3aS，10R)-6-乙氧基-3a-甲基-10-苯基-2-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
136.(3aS，10R)-2-[2-(2，5-二氢-吡咯-1-基)-乙基]-6-乙氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
137.(3aS，10R)-6-乙氧基-3a-甲基-10-苯基-2-(2-哌啶-1-基-乙基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
138.(3aS，10R)-2-[2-(3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-乙基]-6-乙氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
139.(3aS，10R)-2-[2-(烯丙基-甲基-氨基)-乙基]-6-乙氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
140.(3aS，10R)-6-乙氧基-3a-甲基-2-(2-甲基氨基-乙基)-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
141.(3aS，10R)-2-(2-烯丙基氨基-乙基)-6-乙氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
142.(3aS，10R)-6-乙氧基-3a-甲基-10-苯基-2-(2-丙-2-炔基氨基-乙基)-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
143.(3aS，10R)-6-乙氧基-3a-甲基-2-[2-(甲基-丙-2-炔基-氨基)-乙基]-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
144.(3aS，10R)-6-乙氧基-3a-甲基-2-[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
145.(3aS，10R)-6-乙氧基-3a-甲基-2-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
146.(3aS，10R)-2-[2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-乙基]-6-乙氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮以及
147.(3aS，10R)-2-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙基)-6-乙氧基-3a-甲基-10-苯基-3a，4，9，10-四氢-2，9，10a-三氮杂-环戊二烯并[b]芴-1，3-二酮
或其盐。
11.如前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其包含一个或多个以下基团
R1是2-(R11)-乙基或3-(R11)-丙基；
R2和R3均为氢；
R4是甲基；
R5键合至所述骨架的6-位，并且是氯、溴、乙氧基、甲氧基或二氟甲氧基；以及
R6是氢；
及其盐、立体异构体以及这些化合物的所述立体异构体的盐。
12.如前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其包含一个或多个以下基团
R1是2-(R11)-乙基；
R2和R3均为氢；
R4是甲基；
R5键合至所述骨架的6-位，并且是氯、乙氧基、甲氧基或二氟甲氧基；以及
R6是氢；
及其盐、立体异构体以及这些化合物的所述立体异构体的盐。
13.用于治疗疾病的权利要求1至12中任一权利要求所述的化合物。
14.药物组合物，其包含一种或多种权利要求1至12中任一权利要求所述的化合物以及通常的药物助剂和/或赋形剂。
15.权利要求1至12中任一权利要求所述的化合物在制备药物组合物的用途，所述药物组合物用于治疗(过度)增殖性疾病和/或对细胞凋亡的诱导响应的病症，其包括良性的和/或恶性的瘤形成和/或癌症。
16.治疗、预防或改善哺乳动物的(过度)增殖性疾病和/或对细胞凋亡的诱导响应的病症的方法，其包括良性的和/或恶性的瘤形成和/或癌症，所述方法包括对需要所述治疗、预防或改善的所述哺乳动物给予治疗有效的且可耐受的量的一种或多种权利要求1至12中任一权利要求所述的化合物。
17.调节Eg5驱动蛋白活性的方法，所述方法包括对需要所述调节的哺乳动物给予治疗有效的且可耐受的量的一种或多种权利要求1至12中任一权利要求所述的化合物。
18.组合，其包含
第一活性成分，所述第一活性成分为至少一种如权利要求1至12中任一权利要求所述的化合物，以及
第二活性成分，所述第二活性成分为选自化疗抗癌剂、靶特异性抗癌剂的至少一种抗癌剂，
所述组合以分开的、相继的、同时的、共同的或按时间先后交错的方式用于治疗中，所述治疗包括对良性和/或恶性行为的(过度)增殖性疾病和/或对细胞凋亡的诱导响应的病症的治疗，其包括良性的和/或恶性的瘤形成和/或癌症。
19.治疗、预防或改善患者的过度增殖性疾病和/或对细胞凋亡的诱导响应的病症的方法，其包括良性的和/或恶性的瘤形成和/或癌症，所述方法包括对需要所述治疗、预防或改善的患者分开地、同时地、共同地、相继地或按时间先后交错地给予
一定量的第一活性化合物，所述第一活性化合物为权利要求1至12中任一权利要求所述的化合物，
和
一定量的至少一种第二活性化合物，所述第二活性化合物为选自化疗抗癌剂、靶特异性抗癌剂的抗癌剂，
其中所述第一活性化合物与所述第二活性化合物的量形成治疗效果。
20.如权利要求18或19所述的组合或方法，其中所述化疗抗癌剂选自(i)烷化剂/氨甲酰化剂，包括环磷酰胺、异环磷酰胺、塞替派、美法仑和氯乙基亚硝基脲；(ii)铂衍生物，包括顺铂、奥沙利铂、沙铂和卡铂；(iii)抗有丝分裂剂/微管蛋白抑制剂，包括诸如长春新碱、长春碱或长春瑞滨的长春花碱，紫杉烷，包括紫杉醇、多西他赛及类似物以及包括Abraxane在内的紫衫烷的制剂和结合物，以及包括埃博霉素B、氮杂埃博霉素或ZK-EPO在内的埃博霉素；(iv)拓扑异构酶抑制剂，所述拓扑异构酶抑制剂包括包括多柔比星在内的蒽环类抗生素，包括依托泊苷在内的鬼臼素以及包括依立替康或托泊替康在内的喜树碱和喜树碱类似物；(v)嘧啶拮抗剂，包括5-氟尿嘧啶、卡培他滨、阿糖胞嘧啶/阿糖胞苷和吉西他滨；(vi)嘌呤拮抗剂，包括6-巯基嘌呤、6-硫代鸟嘌呤和氟达拉滨；以及(vii)叶酸拮抗剂，包括氨甲喋呤和培美曲塞。
21.如权利要求18、19或20所述的组合或方法，其中所述靶特异性抗癌剂选自(i)激酶抑制剂，包括伊马替尼、ZD-1839/吉非替尼、BAY43-9006/索拉非尼、SU11248/舒尼替尼、OSI-774/埃罗替尼、达沙替尼、拉帕替尼、瓦他拉尼、凡德他尼和Pazopanib；(ii)蛋白酶体抑制剂，包括PS-341/硼替佐米；(iii)组蛋白脱乙酰基酶抑制剂，包括SAHA、PXD101、MS275、MGCD0103、缩酚酸肽/FK228、NVP-LBH589、NVP-LAQ824、丙戊酸(VPA)、CRA/PCI24781、ITF2357、SB939和丁酸盐；(iv)热激蛋白90抑制剂，包括17-烯丙基氨基格尔德霉素(17-AAG)和17-二甲基氨基格尔德霉素(17-DMAG)；(v)血管靶向剂(VTA)，包括combretastatin A4磷酸盐和AVE8062/AC7700，以及抗血管生成药物，包括VEGF抗体，例如贝伐单抗，以及KDR酪氨酸激酶抑制剂，例如PTK787/ZK222584(瓦他拉尼)、凡德他尼或Pazopanib；(vi)单克隆抗体，其包括曲妥单抗、利妥昔单抗、阿仑单抗、托西莫单抗、西妥昔单抗、贝伐单抗和帕尼单抗以及单克隆抗体的突变体和结合物，如吉姆单抗奥佐米星或替伊莫单抗，以及抗体片段；(vii)基于寡核苷酸的治疗剂，包括G-3139/Oblimersen和DNMT1抑制剂MG98；(viii)Toll样受体/TLR 9激动剂，包括
包括咪喹莫特和艾沙托立宾在内的TLR7激动剂及其类似物，或者包括瑞喹莫德在内的TLR 7/8激动剂以及作为TLR 7/8激动剂的免疫刺激的RNA；(ix)蛋白酶抑制剂；(x)激素治疗剂，包括抗雌激素类，例如他莫昔芬或雷洛昔芬，抗雄激素类，例如氟他米特或康士得，LHRH类似物，例如醋酸亮丙瑞林、戈舍瑞林或曲普瑞林，以及芳香酶抑制剂；博来霉素；包括全反式维甲酸(ATRA)在内的类视黄醇；包括2-脱氧胞苷酸衍生物地西他滨和5-氮杂胞苷在内的DNA甲基转移酶抑制剂；阿拉诺新；包括白细胞介素-2在内的细胞因子；包括干扰素α2和干扰素γ在内的干扰素；以及包括TRAIL、DR4/5激动剂抗体、FasL和TNF-R激动剂在内的死亡受体激动剂，例如TRAIL受体激动剂，如mapatumumab或lexatumumab。
22.如权利要求15、16、18和19中任一权利要求所述的用途、方法或组合，其中所述癌症选自
乳腺癌、膀胱癌、骨癌、脑癌、中枢及外周神经系统癌、结肠癌、内分泌腺癌、食道癌、子宫内膜癌、生殖细胞癌、头与颈癌、肾癌、肝癌、肺癌、喉和下咽部癌、间皮瘤、肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直肠癌、肾脏癌、小肠癌、软组织癌、睾丸癌、胃癌、皮肤癌、输尿管癌、阴道癌和外阴癌；
遗传性癌症，视网膜母细胞瘤和肾母细胞瘤；
白血病、淋巴瘤、非霍奇金病、慢性和急性的髓性白血病、急性淋巴细胞白血病、霍奇金病、多发性骨髓瘤和T细胞淋巴瘤；
骨髓增生异常综合征、浆细胞瘤形成、副肿瘤综合征、原发灶不明的癌症以及与AIDS相关的恶性肿瘤。
全文摘要
特定的通式(I)化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6具有说明书中所述的含义，其是具有抗增殖活性和/或诱导细胞凋亡活性的有效化合物。
文档编号A61P35/00GK101389629SQ200780006858
公开日2009年3月18日 申请日期2007年2月21日 优先权日2006年2月22日
发明者马蒂亚斯·文尼曼, 托马斯·贝尔, 于尔根·布劳恩格, 阿斯特丽德·齐默尔曼, 福尔克尔·格克勒 申请人:4Sc股份公司