专利名称：托吡酯和昂丹司琼对酒精消费的联合效果的制作方法
与有关的申请的交叉引用
本申请按照美国35U.S.C.§119(e)被授予优先权，是对于以下的临时专利申请，其号码是60/875,668，2006年12月19日存档，60/898528，2007年1月31日存档，和60/931,031，2007年5月21日存档。
关于联邦资助的研究和发展的声明
本发明是部分在美国政府的国立卫生研究院AA01364号资金资助之下完成的。美国政府对这项专利拥有某一些的权利。
发明领域 本发明总体涉及使用联合疗法来治疗成瘾相关性疾病和病症，和冲动性控制病症特别是酒精相关性疾病和病症。
背景 酒精滥用和依赖是很广泛的，据估计有14万美国成年人在1992年滥用酒精或依赖于它，并且大约有10％的美国人将在他们人生的某个时候受到酒精依赖的影响。酒精依赖是一种遗传，社会心理和环境因素都会影响其发展和表现的慢性疾病，其特点是关注酒精的使用，耐受性和脱瘾。研究显示了阿片类(即Beta-内啡呔)，多巴胺(DA)，5-羟色胺(5-HT)，γ-氨基丁酸(GABA)，和谷氨酸对酒精依赖的开发和维持的意义。到目前为止，大多数药物治疗试验的重点放在单一的药理药物。然而，由于对这些药物疗法未能找到一致的结果，针对多个神经递质系统或多个基因的多个药物联合的疗效的调查也许是对于酒精依赖和其他成瘾失调和冲动控制障碍的药物治疗的未来发展更为重要。
各种药物和行为疗法已用于治疗酒精依赖。酒精在神经元的靶点包括许多神经递质系统和参与或调节这些系统的分子，包括GABA，DA，多巴胺，阿片类药物，阿片样肽和5-羟色胺(参照Johnson，2004，Expert Opin.Pharmacother.，591943-1955的评述)。
尽管在这个领域有一些数量的研究，在美国很少药物的治疗酒精依赖的药品得到批准。已经批准的药品有双硫醒，纳曲酮，
(一种长效的纳曲酮制剂)，并阿坎酸。双硫醒是一个不可逆转的乙醛脱氢酶抑制剂，会导致乙醛水平的升高，是一种酒精代谢中的有毒的中间物。使用双硫醒并且饮酒的患者会体会到动脉和毛细血管基调的扩张而产生的低血压，恶心，呕吐，面色发红，头痛，并可能在某些人来说，更糟糕的症状。因此，在使用双硫醒的背后的概念的是，酒精依赖的个体会把饮酒和不愉快的不良反应事件关联起来，因此，避免进一步的酒精消费。然而，最近的研究表明，双硫醒的用处有限，因为顺从服药的水平低，除非是由伴侣或配偶来执行服药。
纳曲酮的主要的作用点是在中脑缘通路的μ阿片类受体，推定是通过减少在伏隔核(NAc)的DA的释放来阻断酒精的强化效应。使用纳曲酮的研究报告说，阿片类拮抗与比安慰剂相比能更有效地减少嗜欲和重度饮酒，增加非饮酒天数的百分率，但不一定提高节欲。虽然这些研究支持纳曲酮的疗效，但其他有报告报道只有当个体高度顺从服药时此药才有有限的用处甚至根本没有用。
阿坎酸，GABA的结构类拟物，在近期解毒的个体中被批准可以促进节欲。虽然确切的作用机理还不清楚，这个药物被认为在NAc中可以恢复谷氨酸能介导的抑制和兴奋性神经传递。尽管这些药物在酒精治疗上有重要贡献，然而对许多人来说，节欲甚至减少重度饮酒水平仍然是难以捉摸的。这表明需要发现药物以提供更有效的治疗。
5-羟色胺(5-HT)功能失调可能会有助于酗酒的发展。5-羟色胺的受体在动物里有助于酒精的使用，因为酒精会增加那些能影响5-HT的受体的基底水平。在7个独特的5-HT受体的家庭中，三个已经知道对酒精依赖会有贡献5-HT1A受体可能与酒精消费和耐受性发展有关联；5-HT2受体与奖赏和5-HT3受体与强化分别有关联。基于这些证据，一些5-羟色胺能的药物已被检验，但得到的是不一致的结果。目前，只有舍曲林与昂丹司琼(一个5-羟色胺-3(5-HT3)拮抗剂)被表明在饮酒过度的患者的某些亚型中似乎有希望，而氟西汀在对抑郁的酗酒者的治疗上有指望(见Kenna，2005，Drug Discovery TodayTherapeutic Strategies，2171-78和Johnson，2000，Alcohol.Clin.Exp.Res.，241597-1601)。
5-HT3受体参与酒精奖赏效应的表达。行为药理学研究表明，许多酒精的奖赏效果是由在中脑和皮层的DA和5-HT受体之间的相互作用介导的。5-羟色胺受体在中脑-皮层-边缘含有DA的神经元的末梢里是密集分布的，在这些大脑区域里它们调节DA的释放。这些DA通路，尤其是那些在NAc的，都是在对那些包括酒精的被滥用的药物的奖赏效应的介导有重要的参与。5-HT3受体的阻断会降低DA活性，因此被滥用的药物(包括酒精)的奖赏效应，至少来自三个不同的动物模式。5-HT3受体拮抗剂1)在大鼠中通过DA或酒精注射到伏隔核而诱导的过度运动得到衰减；2)对DiMe-C7(一种神经激肽)诱导的过度运动的抑制，这也是可通过DA受体拮抗剂氟奋乃静得到抑制；和3)在某些动物模型和不同的物种里减少酒精消费。
尽管在实验室的动物研究和在人的饮酒时段的研究里，主体服用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)之后会减少饮酒，然而在大多数的双盲法、安慰剂对照的使用SSRIs的研究里，饮酒或者其他任何对酒精依赖的测量都没有减少。但是最近的研究提示，由于疾病的异质性，或许酗酒的亚型之间对SSRIs有不同的反应。
动物实验表明，5-HT3受体有利于酒精通过中脑DA释放而产生的某些生化及行为效应。5-HT3拮抗剂在动物研究中一致地表现出对酒精偏好的抑制，并且最近的证据提示5-HT3A受体亚单位对于5-HT3拮抗剂诱导的酒精消费的减少是所必需的。
昂丹司琼，一个5-HT3受体拮抗剂，对SSRIs具有功能相反的效果，并且在5-HT3受体阻断5-羟色胺的激动性。昂丹司琼对早发性酗酒(EOA)而不是对晚发性酗酒(LOA)有效果，其中酗酒发病年龄(年龄低于与高于25岁)是确定酗酒亚型的基础(Johnson，2000，Alcohol.Clin.Exp.Res.，241597-1601)。在一项安慰剂对照试验里，271参加者通过分层到EOA和LOA亚型，然后每日两次服用1，4，和16微克/千克剂量的昂丹司琼并与安慰剂相比较(Johnson，2000，J.Am.Med.Assoc.，284963-971)。EOA患者在服用昂丹司琼后(尤其是每日两次服用4微克/千克的)与LOA在所有的组里面相比饮酒明显减少。在另一项研究，结果表明，昂丹司琼治疗在EOA中与LOA相比更可能与饮酒结果有关联(Kranzler et al.，2003，Alcohol.Clin.Exp.Res.，271150-1155)。昂丹司琼在早发性酗酒的个体的检验仍在继续。
这些不同效应的原因仍是未知的；但是，一个假说提示，具有生物易感性的酗酒者所具有的5-羟色胺能的功能调节异常主要是与5-羟色胺转运体(SERT)功能相关联的(Johnson，2000，Alcohol.Clin.Exp.Res.241597-1601)。SERT的多态性变异(5′-HTTLPR)目前是被假设分别参与了对昂丹司琼和舍曲林在EOA和LOA酒精依赖个体的有效性上。鉴于流行病学研究表明酒精依赖有大约50-60％的遗传力，在某些有遗传易感性的酗酒者以药物治疗能取得积极成果的前景是有力的。最近的研究，因此，试图界定与酒精依赖相关联的遗传成分。这些发现突出了5-HT在酒精消费发挥的重要作用，尽管在使用5-羟色胺能类药的药物试验上有困难界定反应者与非反应者。
动物研究提示波动的DA水平有助于嗜欲，进而在节欲的酗酒者里导致复发。目标是上调在NAc里的在酗酒者里可能显著地被减少的D2受体(DRD2)的水平的策略，在继续节欲饮酒的期间可能是特别有益的。DA调控一般说来，而且尤其是DA的拮抗性，可能是药物发展的一个重要目标。与酒精信号有关联的奖赏通过中脑缘的通路来操作DA的释放并且精神分裂症的阳性症状似乎享有着类似的多巴胺能功能障碍。抗精神病药调节DA在DRD2的占位性，可能造成一个对DRD2的上调，可能与被减少的精神分裂症的阳性症状和被减少的药物使用是相关联的。
氟哌啶醇，泰必利，奥氮平，与氯氮平对降低嗜欲和酒精消费或增加节欲都表现出不同程度的疗效。虽然它们在理论上是有趣的药物用于研究的，使用DA拮抗剂来作为对酗酒的认真的治疗所带来的风险与典型或非典型精神抑制药的副作用已经超过了其所带来的益处。
阿立哌唑，非典型精神抑制药，很少具有与这些有关的药物相关联的使其受限制的副作用。阿立哌唑是一种部分多巴胺激动剂(PDA)，具有混合HT1A/2A活性。如同其他的PDA那样，阿立哌唑在与DA受体的结合上具有高亲和性，但内在活性低，所以在高-或低多巴胺能有效度的条件下可以作为拮抗剂或激动剂。此外作为一种混合HT1A/2A受体药物，阿立哌唑在动物和人里独立显示出明显的减少酒精使用的效果。
中脑和皮层DA通路介导酒精的奖赏效应。酒精消费增加GABA受体活性，抑制中脑DA能神经元和促进DA神经传递。非-N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)谷氨酸拮抗剂阻扰GABA的活性，从而减少DA的释放。托吡酯(一个GABA/谷氨酸调制剂)和加巴喷丁是FDA批准的镇痫药。托吡酯的作为被认为是有多种机制的，包括加强GABA的抑制作用，从而在中脑减少DA的促长，通过对红藻氨酸的拮抗来激活红藻氨酸或AMPA型谷氨酸受体亚型，并抑制碳酸酐酶II型和IV型同工酶(Johnson，2004，Alcohol.Clin.Exp.Res.，281137-1144)。加巴喷丁在大脑中降低谷氨酸和增加GABA神经传递。从理论上讲，因此这些药物的独特的药理学正好适合对酒精依赖或脱瘾的治疗，并可以使大脑失调得到正常恢复，这在看到早期节欲期就可以看到。
在一项双盲法安慰剂对照的试验里，150名男性和女性在一个12周的期间里被滴定到每天最大剂量为300毫克托吡酯(Johnson etal.，2003，Lancet，3611677-1685)。与安慰剂相比，托吡酯臂的参加者被报告在每天的饮酒数、饮酒天数和饮酒天每天的饮酒数上都显著的减少，而有显著多的节欲天数，并有显著低的嗜欲。因为节欲在开始这项研究时不是一个目标，药物在治疗的节欲起始阶段可能会更加有益。虽然加巴喷丁在酒精戒断综合症上作为苯并二氮杂
的取代物越有来越多的使用，其为促进酗酒中的节欲作为纳曲酮的潜在的辅助剂也正在调查中。
将纳曲酮和阿坎酸联合在一起的基础是在于酒精依赖的积极和消极强化。纳曲酮可以影响受β-内啡肽阿片系统影响的酒精使用的积极强化，会调制多巴胺释放。消极强化，出现在一个人通过饮料以减少焦虑或减轻脱瘾，可能会受到阿坎酸的在节欲强化效应方面的帮助。虽然每个药物单独来说似乎看上去对于治疗和饮酒结果有中等而显著的影响，充分利用纳曲酮对复发率的减少和阿坎酸对饮酒频率的减少和对节欲的促进是COMBINE这项试验的基础，这项试验除了将这两种药物联合之外，还加上了治疗酒精依赖的行为策略。
在EOA中，纳曲酮曾经与昂丹司琼并服。在一项8周，双盲法，安慰剂对照的试验中，与安慰剂相比，两种药物联合显著地降低了每天的饮酒量和每个饮酒天的饮酒量，并对节欲天的百分比有积极的效果(Ait-Daoud et al.，2001，Psychopharmacology，15423-27)。作者提示，在EOA病人亚型中将昂丹司琼与纳曲酮相加可以提供一个协同作用。
昂丹司琼和托吡酯已被证明对人的酒精依赖的治疗是有效的，大概是通过它们对皮质-中脑缘的多巴胺(CMDA)的作用。
神经科学的进步大大提高了对各种神经递质系统在对获得和维持酒精依赖的药物-行为效果的认识。药物的或直接或间接的与神经递质的相互作用以调制皮质-中脑缘的多巴胺(CMDA)神经元在过去的十年里是大多数药物学的中心(评述，见Wise and Bozarth，1987，Psychol.Rev.，94469-492；Hyman and Malenka，2001，Nat.Rev.Neurosci.，2695-703；Koob，2003，Alcohol Clin.Exp.Res.，27232-243)；和Weiss和Porrino，2002，J.Neurosci.，223332-3337)。直接DA拮抗剂未能一致性地表现出疗效，这可能是因为与在直接的突触后的阻断一起发生的高程度的神经适应减轻了对任何长期的治疗效果(Johnson and Ait-Daoud，2002，Psychopharmacology，149327-344；Kreek et al.，2002，Nat.Rev.Drug Discov.，1710-726)。
不同类型的联合疗法已用于试图来治疗和预防酒精依赖和狂饮。例如，Anton et al.(2006，J.Am.Med.Assoc.，2952003-2017)将药物疗法(纳曲酮和阿坎酸)与行为治疗相联合。然而，对于联合药物治疗的有效性，目前的证据是缺乏的(Williams，2005，Am.Fam.Physician，7291775-1780)。联合疗法也正在被检验来试图治疗其他与成瘾有关的疾病和失调。
长期以来，本领域需要组合物和方法用于治疗与成瘾有关的疾病和失调。本申请满足了这一需要。
发明概述 本发明包含一种把药物联合药物来治疗例如酒精依赖的成瘾疾病。由于大多数被滥用的药物的强化效应是由CMDA神经元介导，本发明提供了联合治疗药物，如托吡酯，昂丹司琼和纳曲酮作为有效的治疗成瘾疾病包括(但不限于)酗酒，饮食，可卡因，甲基苯丙胺，大麻，烟草滥用和成瘾，以及其他成瘾行为，包括但不限于，赌博和性。本领域普通技术人员将明白在本发明里用于组合药物治疗的化合物在某些情形下可以单独使用而不是作为一个组合的一部分来使用。本领域技术人员也明白化合物发明有用的组合药物疗法可在某些情况下用于任何组合。
在一个实施方案中，本发明提供了组合物和方法，以治疗或预防与酒精有关的疾病或失调，包括对患者给予具有有效治疗剂量的至少两种抗酒精剂或化合物，及任选的其他的治疗药物。本发明还进一步包含将社会心理管理技术作为辅助使用。一方面，本发明提供方法来治疗或预防在患者的与酒精有关的疾病或失调，包括给予的至少有两种化合物的有效剂量并类拟物，同系物，衍生物，修饰物，和药学上可接受的盐，选自5-羟色胺能制剂，5-羟色胺拮抗剂，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，5-羟色胺受体拮抗剂，阿片类拮抗剂，多巴胺能制剂，多巴胺释放抑制剂，多巴胺拮抗剂，去甲肾上腺素拮抗剂，GABA激动剂，GABA抑制剂，GABA受体拮抗剂，GABA通道拮抗剂，谷氨酸激动剂，谷氨酸拮抗剂，谷氨酰胺激动剂，谷氨酰胺拮抗剂，抗惊厥剂，NMDA阻断剂，钙通道拮抗剂，碳酸酐酶抑制剂，神经激肽，小分子，肽，维生素，协同因子，抗增食欲素剂，大麻素受体-1调节剂和皮质类固醇释放因子拮抗剂。一方面，神经激肽是NPY。本发明进一步包含给予其他的小分子和肽。
在一个实施方案，被治疗的与酒精有关的疾病或失调包括但不限于早发性酗酒，迟发性酗酒，酒精诱发的有错觉的精神障碍，酒精滥用，酒精中毒，酒精戒断性，酒精中毒谵妄，酒精戒断性谵妄，酒精诱发的持续性痴呆，酒精诱发的持续遗忘障碍，酒精依赖，酒精诱发的伴有幻觉的精神障碍，酒精诱发的情绪障碍，酒精诱发的或相关联的双相情感障碍，酒精诱发的或相关的创伤后压力心理障碍症，酒精诱发的焦虑症，酒精诱发的性功能障碍，酒精诱发的睡眠障碍，酒精诱发的或相关联的赌博障碍，酒精诱发的或相关联的性失调，没有另行指定的与酒精有关的失调，酒精中毒，和酒精戒断性。
在一个实施方案，本发明提供了组合物和方法，使与治疗前酒精消费频率相比，酒精消费频率降低。本领域普通技术人员将明白可以与患者先前的消费或一个没有接受治疗的对照患者的消费进行比较。一方面，该酒精消费的类型是酗酒。
在一个实施方案，本发明提供了组合物和方法，与在治疗前的酒精消费量进行比较或与一个没有接受治疗的对照患者的消费量进行比较，在一个患者里减少酒精消费量。
本发明的一个实施方案，本发明提供了组合物和方法，与一个没有接受治疗的对照患者进行比较，提高与酒精消费有关的身体或心理的后遗症。
在一个实施方案，本发明提供了组合物和方法，与一个没有接受治疗的对照患者进行比较，提高节欲率。
在一个实施方案，本发明提供了组合物和方法，与在治疗前的酒精消费水平进行比较或与一个没有接受治疗的对照患者的消费水平进行比较，在一个患者里减少酒精消费的平均水平。
在一个实施方案，本发明提供了组合物和方法，与在治疗前患者或与一个没有接受治疗的对照患者的酒精消费相比较，减少酒精消费和增加节欲。
在一个实施方案，本发明提供了组合物和方法来治疗一个有早发性酗酒倾向的患者。
在一个实施方案，本发明提供了组合物和方法来治疗有迟发性酗酒倾向的患者。
本领域普通技术人员将明白酒精消费具有多种参数或特征可被用来记述一个受与酒精有关的疾病或失调折磨的患者的特点。它也会意识到，联合疗法可有效治疗一个以上的参数，并有多种方法分析治疗效果。当测量酒精消费或酒精消费的频率，被分析的参数包括但不限于，重度饮酒天，重度饮酒天数，平均饮酒天数，每天饮酒的数量，节欲的天数，和嗜欲。主观和客观的测量都可用来分析治疗的有效性。例如，一个患者可以根据为报告而建立的准则和程序来自我报告。这些程序可以在治疗前、中、后不同的时间来执行。此外，用于测量酒精消费的测定法有现成可用的。这些测定法包括呼气酒精仪表读数，测定血清的CDT和GGT水平，和测定尿的5-HTOL水平。
本发明进一步提供与联合药物疗法同时使用的辅助疗法。本发明还提供进一步辅助的疗法或治疗，使患者顺从于一项社会心理管理计划。社会心理管理计划在本领域已知包括但不限于简短的行为顺从促进治疗，认知行为应对技巧疗法，动机强化疗法，动机增强疗法，十二步促长疗法(匿名的酗酒者)，联合的行为干预，医疗管理，心理分析，心理动力治疗，和生物社会心理，报告，感情移入作用，需求，直接咨询和评估。本发明还包括使用另外的辅助疗法和治疗，包括催眠和针灸。
在一个实施方案，在服用的化合物里至少其中之一至少每天服用一次。在一方面，其服用至少每天两次。在另一个方面，其服用至少每周一次。在又一个方面，其服用至少每月一次。
在一个实施方案，化合物里至少其中之一是5-羟色胺受体拮抗剂。在一方面，5-羟色胺受体是5-羟色胺-3受体。在一方面，该化合物是昂丹司琼。
在一个实施方案，患者服用至少三种不同的化合物。
本领域普通技术人员将明白当两个或两个以上的化合物被服用时不一定要被同时服用或相同剂量。在一方面，当这些被作为药物联合疗法一部分的化合物也可被单独服用。在另一个方面，第一种化合物在第二种化合物被服用之前被服用。在又一个方面，第一种化合物和第二种化合物近乎同时被服用。在进一步的一个方面，第一种化合物在第二种化合物被服用之后被服用。
本发明进一步提供包含本发明化合物的药用组合物。药用组合物可能包括一个或多个本发明的化合物，并具有生物活性的类拟物，同系物，衍生物，修饰物，和药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。在一个实施方案，这些化合物被作为药用组合物被服用。
给药的途径可能依据所给的化合物的类型而变化。在一方面，该化合物通过如下的途径被给予，口服的，外用的，直肠的，肌肉内的，粘膜内的，鼻内的，吸入的，眼的，和静脉内的。
本发明进一步提供本发明中的化合物可以作为释控制剂来给予。
在一个实施方案，本发明提供了从一组包括托吡酯，昂丹司琼和纳曲酮的化合物里挑选出至少两种化合物来服用。在一方面，被服用的两种化合物是托吡酯和昂丹司琼。
在一个实施方案，本发明通过使用包括有效剂量的托吡酯和昂丹司琼的药用组合物而提供了对治疗与酒精有关的疾病和失调的组合物和方法。
被服用的具有活性的化合物的剂量将取决于正在接受治疗的条件，特定的化合物，和其他临床因子，如正在接受治疗的患者的年龄，性别，体重和健康，化合物的给药的途径，和被给予的组成类型(片剂，胶囊，溶液，悬浮液，吸入器，气溶胶，酏剂，锭剂，注射剂，贴片，油膏，乳膏等)。可以这样理解，本发明适用于人体和兽医学使用。
例如，在一个与在人体的口服有关的实施方案里，一个介于约0.1和300毫克/千克/天之间的剂量，或介于约0.5和50毫克/千克/天之间的剂量，或介于约1和10毫克/千克/天之间的剂量，通常是足够的，但将取决于以下的情况，正在被治疗的失调，治疗的时间，患者的年龄，性别，体重，和/或健康问题等。药物的组合可以以包含所有正在使用的药物的制剂来给予，或者药物可以分别给予。在某些情况下，期望给予多剂量/多次是有必要或者才起作用的。此外，在大多数的治疗方案上，至少有两种化合物将被使用。本发明还提供不同的治疗时间长度。
托吡酯在此是被作为一个在组合药物疗法中有用的药物。在一个实施方案，托吡酯是在剂量在约15毫克/天到约2500毫克/天的范围给予的。在一方面，托吡酯是在剂量在约25毫克/天到约1000毫克/天的范围给予的。在又一个方面，托吡酯是在剂量在约50毫克/天到约500毫克/天的范围给予的。在再一个方面，托吡酯是以约为300毫克/天的剂量来给予的。在又再一个方面，托吡酯是以约为275毫克/天的剂量来给予的。在一方面，托吡酯是以约为1毫克/天的剂量来给予的。
在一个实施方案，托吡酯是以约1毫克/千克的剂量来给予的。在一方面，托吡酯是以约10毫克/千克的剂量来给予的。在一方面，托吡酯是以约100毫克/千克的剂量来给予的。在一个实施方案，托吡酯是在剂量在约0.1毫克/千克/天到约100毫克/千克/天的范围来给予的。
托吡酯(C12H21NO8S；国际理论化学和应用化学联合会(IUPAC)名称2，34，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯；化学文摘(CAS)登录号97240-79-4)具有以下结构
昂丹司琼是作为一个在本发明的在本文被披露的组合药物疗法中有用的药物。在昂丹司琼被用来作为一个联合疗法中的一种化合物时，其被给予的剂量和治疗方案可根据其他与其一同被给予的药物或若干种药物而变化，或基于其他标准，例如患者的年龄，性别，健康，和体重。本发明因此提供了使用不同剂量的昂丹司琼，例如约0.01微克/千克，约0.1微克/千克，约1.0微克/千克，约5.0微克/千克，约10.0微克/千克，约0.1毫克/千克，约1.0毫克/千克，约5.0毫克/千克，以及约10.0毫克/千克。在另一个实施方案，昂丹司琼在每次应用时是在剂量在约0.01微克/千克到约100微克/千克的范围来给予的。在一方面，昂丹司琼在每次应用时是在剂量在约0.1微克/千克到约10.0微克/千克的范围来给予的。在又一个方面，昂丹司琼在每次应用时是在剂量在约1.0微克/千克到约5.0微克/千克的范围来给予的。在再一个方面，昂丹司琼在每次应用时被给予约4.0微克/千克的剂量。在另一个方面，昂丹司琼在每次应用时被给予约3.0微克/千克的剂量。
昂丹司琼(C18H19N3O；化学文摘(CAS)登录号99614-02-5；国际理论化学和应用化学联合会(IUPAC)名称9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-1，2，3，9-四氢咔唑-4-酮)具有以下结构
本发明进一步提供使用其他药物如纳曲酮作为在这里被披露的药物联合疗法中的一部分。在一个实施方案，纳曲酮是以约为10毫克/天的剂量来给予的。在一方面，纳曲酮是以约为100毫克/天的剂量来给予的。在另一方面，纳曲酮在每次应用时是在剂量在约1毫克到约100毫克的范围来给予的。在本发明的再一个方面，每次使用时纳曲酮给予剂量为10毫克到50毫克。为了进一步方面的发明，昂丹司琼在每次应用时被给予约25毫克的剂量。
纳曲酮(C20H23NO4；17-(环丙基甲基)-4，5a-环氧-3，14-二羟基吗啡烷-6-酮盐酸盐；化学文摘(CAS)登录号16590-41-3)具有以下结构
在一个实施方案，对一个患者用两个或更多个的化合物的联合治疗与使用任何单独的化合物的效果相比，结其果是加性的。在一个方面，使用两个或更多个的化合物的所看到的效果大于使用任何单独的化合物的效果。
在一个实施方案，对一个患者用两个或更多个的化合物的联合治疗与使用任何单独的化合物的效果相比，结其果是协同的。
在一个实施方案，其他化合物可用于与托吡酯和昂丹司琼相联合，例如，纳曲酮。
在本发明中附加的化合物可以被使用来对患者进行治疗。附加于以上所述的将至少两种药物联合来治疗，本发明还进一步提供了对本发明要治疗或预防疾病和失调可以给予至少一个额外的化合物来，包括但不限于双硫醒，阿坎酸，舍曲林，加兰他敏，纳美芬，纳洛酮，去氧骆驼蓬碱，苯并二氮杂
，精神抑制药，利培酮，利莫那班，曲唑酮，氯苯氨丁酸，大麻素受体-1调节剂，食欲素调节剂，和阿立哌唑。在一方面，在托吡酯和昂丹司琼联合治疗药物上使用附加的化合物。本领域普通技术人员将明白，在某些情形下，在联合疗法中使用这些额外的化合物，将有加性效应和在某些情况下将有协同效应。在本领域中，对这些的联合来进行测试并且去分析其结果的方法是已经知道的。
除了在此处所描述的治疗或预防与成瘾有关的疾病和失调的联合药物疗法之外，如酒精有关的疾病和失调，其他类型的化合物可被给予来进一步治疗与成瘾有关的疾病和失调或者治疗其他疾病和失调。这些其他类型的化合物包括，但不限于肾上腺素能剂，肾上腺皮质类固醇激素，肾上腺皮质抑制剂，醛固酮拮抗剂，氨基酸，催醒剂，止痛剂，减食欲化合物，减食欲剂，抗焦虑剂，抗抑郁剂，抗高血压药，消炎药，止恶心药，抗中性白细胞减少药，抗强迫药，抗帕金森氏药，抗精神病药物，食欲抑制剂，血糖调节剂，碳酸酐酶抑制剂，强心剂，心血管药物，利胆剂，类胆碱(功)能药，胆碱能激动剂，胆碱酯酶去活化剂，认知佐剂，认知促进剂，激素，记忆佐剂，心理性能增强剂，情绪调节剂，精神抑制剂，神经保护剂，精神药物，松弛剂，镇静催眠药，兴奋剂，甲状腺激素，甲状腺抑制剂，拟甲状腺剂，脑缺血剂，血管收缩剂，和血管扩张剂。
在一个实施方案，本发明提供了减少中脑-皮层-边缘多巴胺活动性的方法和有用组合物。
在一个实施方案，本发明提供了调节中脑-皮层-边缘多巴胺活动性的方法和有用组合物。
在一个实施方案，本发明提供了抑制谷氨酸功能的方法和有用组合物。
在一个实施方案，本发明提供了促进γ-氨基丁酸的活动性的方法和有用组合物。
在一个实施方案，本发明提供了调节γ-氨基丁酸的活动性的方法和有用组合物。
本发明为此发明的药物的传送提供了多种方法。化合物可以例如以多种样式的药用组合物来提供也同样，包括，但不限于片剂，胶囊，丸剂，含片，糖浆，油膏，乳膏，酏剂，栓剂，悬浮液，吸入剂，注射剂(包括储库型制剂)，和液体。
本发明还包含根据此发明的化合物的具有生物活性的类拟物，同系物，衍生物，和修饰物。在本领域中制备这些化合物的方法是已知的。在一方面，这些化合物是托吡酯，昂丹司琼和纳曲酮。
在这里所描述的治疗或预防与酒精相关的疾病和失调也对治疗或预防与成瘾有关的疾病和失调和冲动控制障碍。在一方面，这些组合物和方法引起了对CMDA神经元的间接的效应。这些可能会被引起的效应，例如，通过5-羟色胺能药物，阿片制剂，谷氨酸，或γ-氨基丁酸受体。在一方面，成瘾疾病和失调包括饮食失调，冲动控制障碍，与尼古丁相关的失调，与苯丙胺相关的失调，与大麻相关的失调，与可卡因相关的失调，致幻剂使用失调，与吸入剂有关的失调，与苯并二氮杂
滥用或依赖相关的失调，和与阿片相关的失调。
本发明的组合物和方法也对多方面的联合治疗方法来治疗和调节体重下降，肥胖，和体重增加来说是有用的。本发明提供的不仅仅是单一的化合物，而所代替的是对于取食和饱腹感的通路上的多点都会有产生作用。进一步的，因为一些药物如托吡酯，昂丹司琼和纳曲酮有能力导致体重的减轻，可能是通过不同的机制(昂丹司琼对肠道蠕动和饱腹感的周边效应，纳曲酮通过降低暴饮暴食的冲动，以及托吡酯是通过对葡萄糖代谢的中央或代谢效应)，这些效应也可能加在一起有协同性以至成为一种治疗剂，可用于在体重超重的个体中治疗肥胖症或协助诱导体重减轻，或可用于有利于减轻体重的任何情形下。真正的，这样的联合法来治疗肥胖症其吸引人之处在于其在诱导减肥的同时，也将诱导消费大量的食物的嗜欲和冲动性的减少(也是通过CMDA神经元介导的)。
因此，本发明用于治疗成瘾失调和相关联的冲动的联合疗法，包括肥胖，是一种新的和有用的治疗。基于数据和这里提供的描述，以及在本领域中已经知道的，本领域普通技术人员将知道如何把如托吡酯，昂丹司琼和纳曲酮这样的药物联成多种样式来优化本发明。这些药理学样式包括(但不限于)片剂，胶囊，可咀嚼的和在口腔里可吸收的材料(例如，舌下片剂)，酏剂，悬浮液，吸入剂，喷雾剂，贴片，油膏和香膏，长效肌肉内注射(连同已被FDA批准的聚交酯胶囊或纳米技术)，以及静脉内注射，皮下，粘膜内，或任何其他注射途径。
在一个实施方案，本发明为治疗肥胖提供了组合物和方法来对患者在有需要时给予至少有两种化合物的有效剂量，并类拟物，同系物，衍生物，修饰物，和药学上可接受的盐，选自5-羟色胺能制剂，5-羟色胺拮抗剂，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，5-羟色胺受体拮抗剂，阿片类拮抗剂，多巴胺能制剂，多巴胺释放抑制剂，多巴胺拮抗剂，γ-氨基丁酸激动剂，γ-氨基丁酸抑制剂，γ-氨基丁酸受体拮抗剂，γ-氨基丁酸通道拮抗剂，谷氨酸激动剂，谷氨酸拮抗剂，抗惊厥剂，和NMDA阻断剂，并且可选择性地与至少一种附加的有治疗活性的化合物相联合。
在一个治疗肥胖的实施方案，附加的有治疗活性的化合物是从包括抗糖尿病剂，抗高血脂剂，抗肥胖剂，抗高血压药和治疗与糖尿病相关联的并发症的药的组里挑选。
在一个治疗肥胖的实施方案，患者的身体质量指数约30.0或更高。
在一方面，被治疗肥胖的患者也接受了社会心理管理计划。
在对与酒精相关的疾病和失调和肥胖的治疗有用的组合物，联合疗法，对于调节体重增加和体重减轻也有作用。在一个实施方案，本发明为预防或抑制体重增加提供了有用的组合物和方法。在另一个方面，本发明为刺激体重减轻提供了有用的组合物和方法。例如，本发明的组合物和方法对于体重超重的患者的治疗是有用的，例如患者的身体质量指数在约25.0至约29.9之间。本领域普通技术人员将明白，与预防或减少体重增加相比较，相似的剂量和药物也是可用的，并且了解对于所给予的化合物的剂量和方案作出如何的调节。在一个实施方案，本发明使用托吡酯，昂丹司琼和纳曲酮这样的药物为调节体重控制提供了治疗。
在一个实施方案，其组合物和方法也有用于抑制食欲。
在一个实施方案，本发明的组合物和方法也有用于治疗或预防一个在与酒精有关的疾病和失调以外的与成瘾有关的疾病或失调以及体重控制的疾病和失调。其方法包括给予至少有两个本发明的化合物的有效剂量，并类拟物，衍生物，修饰物，和药学上可接受的盐。在一方面，这些化合物包括但不限于，5-羟色胺能制剂，5-羟色胺拮抗剂，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，5-羟色胺受体拮抗剂，阿片类拮抗剂，多巴胺能制剂，多巴胺释放抑制剂，多巴胺拮抗剂，去甲肾上腺素拮抗剂，γ-氨基丁酸激动剂，γ-氨基丁酸抑制剂，γ-氨基丁酸受体拮抗剂，γ-氨基丁酸通道拮抗剂，谷氨酸激动剂，谷氨酸拮抗剂，谷氨酰胺激动剂，谷氨酰胺拮抗剂，抗惊厥剂，N-甲基-D-天冬氨酸阻断剂，钙通道拮抗剂，碳酸酐酶抑制剂，神经激肽，和皮质类固醇释放因子拮抗剂。在一方面，这些化合物是托吡酯，昂丹司琼和纳曲酮。
该发明提供了在治疗成瘾疾病和失调的这些药物在使用上的一切可能的排列和组合，或者是单独或是任何的组合。在一个实施方案，成瘾失调包括，但不限于，饮食失调，冲动控制障碍，赌博障碍，性功能障碍，与尼古丁相关的失调，与苯丙胺有关的失调，与大麻有关的失调，与可卡因有关的失调，致幻剂使用失调，与吸入剂有关的失调，与苯并二氮杂
滥用或依赖相关的失调，和与阿片相关的失调。食物和饮食失调包括，例如，暴饮暴食。在一方面，把联合药物疗法与行为调整疗法或干预一起提供。
本发明进一步提供给予本发明的化合物的试剂盒。
附图简述
图1，包含图1A，1B，1C，和1D，用图解法阐明了在酒精偏好(P)大鼠里托吡酯(10毫克/千克，IP)和昂丹司琼(0.001毫克/千克，IP)对酒精消费的联合效果。1A-单独的托吡酯；1B-单独的昂丹司琼；1C-昂丹司琼加托吡酯；1D-载体。纵坐标表示以克/千克表示的乙醇摄入量和横坐标表示时期数。
图2用图解法阐明了在两个星期节欲期之后的酒精偏好(P)大鼠里托吡酯(10毫克/千克，IP)和昂丹司琼(0.001毫克/千克，IP)对酒精消费的联合效果。纵坐标以基线变化百分比来表示酒精消费。横坐标表示载体，托吡酯，和昂丹司琼/托吡酯的联合。
图3用图解法阐明了在Wistar大鼠里低和高剂量的托吡酯(5和10毫克/千克，IP)和昂丹司琼(0.001和0.01毫克/千克，IP)对酒精消费的联合效果。纵坐标以基线变化百分比来表示酒精消费。横坐标表示载体，低昂丹司琼/低托吡酯，高昂丹司琼/低托吡酯，低昂丹司琼/高托吡酯，和高昂丹司琼/高托吡酯。
图4，包含图4A和4B，用图解法阐明了在P大鼠(4A)和Wistar大鼠(4B)里托吡酯(0，5，和10毫克/千克)，昂丹司琼(0，0.001，和0.01毫克/千克)，以及它们的联合(5和10毫克/千克托吡酯和0.001毫克/千克昂丹司琼)对酒精消费的效果。数据是跨过连续7个时期来绘制的，包括一个3天的基线期，测试期(注射当天)(0)，和之后的3个时期。每只大鼠(N＝18P大鼠；N＝5Wistar大鼠)接受每个药物以及药物联合的每个剂量，而注射的顺序是随机的。每只大鼠在载体条件下进行了3次测试，其平均值被显示出。测试期被至少三个稳定期所分开。总体显著性首先在任何随后的比较之前得到。*与载体有显著差异；+与10毫克/千克单独的托吡酯有显著差异；#与10毫克/千克单独的托吡酯有显著差异的趋势(P＝0.09)。为简单起见，所表示的数据是0.001毫克/千克剂量的托吡酯，因为它是剂量联合研究里的最完整的数据。图4A包括四个面板，图4B也包括四个面板。每个的左上角的面板显示单独的托吡酯。每个的右上角的面板显示单独的昂丹司琼。左下角的面板显示托吡酯和昂丹司琼的联合。在每个条件下与基线相比的百分比变化在右下角面板显示(是指在测试期)。
图5，包含图5A和5B，用图解法表示在P大鼠(A)和Wistar大鼠(B)里载体，托吡酯(10毫克/千克)，昂丹司琼(0.001毫克/千克，只是P大鼠)并托吡酯和昂丹司琼的组合(分别为10/0.001毫克/千克)对酒精剥夺效应(ADE)的影响。数据是跨过连续7个时期来绘制的，包括一个3天的基线期，乙醇被恢复的测试期(1)，和测试期之后的3个时期。对每个状态与基线相比的百分比变化进行了表示(在测试当天，1)。每只大鼠(N＝18P大鼠；N＝5Wistar大鼠)在每个条件下进行了测试，而条件之间的顺序在时期之间是均衡的。在每一轮的ADE测试之前大鼠在至少三周被维持于乙醇上。*与载体有显著差异；+与10毫克/千克单独的托吡酯有显著差异。图5A和5B每一个包括一个表示乙醇摄入的左面板和一个表示基线变化的右面板。
图6，包含图6A和6B，用图解法阐明了在P大鼠里(图6A)和在Wistar大鼠里(图6B)在急性测试期里载体，托吡酯(5和10毫克/千克)，和托吡酯与昂丹司琼的联合(分别是5和10毫克/千克以及0.001毫克/千克)对水消费的效果。数据是把每个测试期观察到的平均值和在每个测试期之前的基线平均值来绘制的。每个数据点表示的是N＝18(P大鼠)或N＝5(Wistar大鼠)。
图7用图解法阐明了在人体用托吡酯和昂丹司琼的联合来治疗酒精依赖。纵坐标表示饮酒数/天，并且横坐标表示时间(以周为单位)。
详细描述 缩写名，通用名，和首字母缩略词 5-HT-5-羟色胺 5-HT3-5-羟色胺受体的亚型，5-羟色胺-3受体 5-HTOL-5-羟基色醇 ADE-酒精剥夺效应 BBCET-简短的行为顺从促进治疗 BED-暴饮暴食症 b.i.d.-一日两次 BRENDA-生物社会心理，报告，感情移入，需求，直接咨询和评估 CBI-联合行为干预 CBT-认知行为应对技巧疗法，也被指作认知行为疗法 CDT-碳水化合物缺乏转铁蛋白 CMDA-皮质中脑缘的多巴胺 DA-多巴胺 EOA-早发性酗酒 GABA-γ-氨基丁酸(也被指作γ-氨基丁酸) GGT-γ-谷氨酰转移酶 ICD-冲动控制障碍 IP-腹膜内 LOA-迟发性酗酒 MET-动机增强疗法 MM-医疗管理 NAc-伏隔核 纳曲酮-一种μ阿片受体拮抗剂 NMDA-N-甲基-D-天门冬氨酸 NOS-没有另行指定 昂丹司琼
-5-羟色胺受体拮抗剂 P-酒精偏好大鼠 SSRI-选择性5-羟色胺再摄取抑制剂 托吡酯
-一种抗惊厥剂 TSF-十二步促长疗法(匿名的酗酒者) VTA-腹侧被盖区 定义 在描述和声明本发明时，以下的专有名词将根据在以下所给的定义来使用。除非另有规定，在这里所用到的所有技术和科学词汇与在本发明所属领域里的普通技术人员的通常的理解是具有相同的涵义。虽然任何与在这里所描述的相类似和相等同的方法和材料也可以用于本发明的实践或测试，在这里我们只描述首选的方法和材料。在本节中，在这里所使用的每一个下列的术语都有与其相关联的含义。在下面所列的基团，取代基，以及范围的特定的和首选的值只是用于说明的目的，它们并不排除基团和取代基界定范围之内其他定义的值或其他的值。
在这里所使用的，本文中的冠词“一”是指一个或一个以上，即至少有一个在文章的语法里的对象。通过举例来说，“一个成份”是指一个成份或一个以上的成份。
术语“约”，在这里所使用，意味着大约，在其区域，粗略地，在其附近。当术语“约”与一个数值范围结合使用时，它通过把所设的数值的上下边界扩展来加以修改。一般来说，术语“约”，在这里所使用，是指在所述数值的上下各加20％的方差来修改这个数值。
“成瘾失调”包括，但不限于，饮食失调，冲动控制障碍，与酒精有关的失调，与尼古丁有关的失调，与苯丙胺有关的失调，与大麻有关的失调，与可卡因相关的失调，赌博，性功能障碍，致幻剂使用失调，与吸入剂有关的失调，与苯并二氮杂
滥用或依赖相关的失调，和与阿片相关的失调。
术语“附加的有治疗活性的化合物”，在本发明的上下文里，是指一种化合物在使用或者给予时不仅是对于所要治疗的失调而言而是指其附加的治疗用途。这种化合物，例如，可包括一种是被用来治疗一个无关的疾病或失调，或者一个对于成瘾疾病或失调的主要治疗可能无法作出反应的疾病或失调。被附加的有治疗活性的化合物所进行治疗的疾病和失调包括，例如，高血压和糖尿病。
在这里所使用，术语“气雾剂”，是指在空气中的悬浮体。特别的，气雾剂是指本发明的颗粒化或雾化的制剂和它在空气中的悬浮体。
在这里所使用，“受影响的细胞”，是指一个患有一个疾病或失调的患者的一个细胞，从而受影响的细胞与一个没有患有疾病，不具有状况，没有失调的患者相比有被改变的表型。
细胞或组织“被影响”因于一个疾病或者失调是指细胞或组织与一个没有患有疾病，不具有状况，没有失调的患者的相同的细胞或组织相比有被改变的表型。
在这里所使用，“激动剂”是指物质成分，当被给予哺乳动物例如人的时候，增强或扩展了一个所感兴趣的生物活性。这种效应可能是直接的或间接的。
“与酒精有关的疾病”在这里所使用是指与酒精消费有关的疾病和失调，包括，但不限于，酒精诱发的有错觉的精神障碍；酒精滥用；酒精中毒；酒精戒断性；酒精中毒谵妄；酒精戒断性谵妄；酒精诱发的持续性痴呆；酒精诱发的持续遗忘障碍；酒精依赖；酒精诱发的伴有幻觉的精神障碍；酒精诱发的情绪障碍；酒精诱发的或相关联的双相情感障碍；酒精诱发的或相关的创伤后压力心理障碍症；酒精诱发的焦虑症；酒精诱发的性功能障碍；酒精诱发的睡眠障碍没有另有规定(NOS)的与酒精有关的疾病。
在这里所使用，“氨基酸”是由全称来表示，由与其相对应的三个字母代码来表示，或由与其相对应的一个字母代码来表示，如下表所示 全称三个字母代码 一个字母代码 天冬氨酸Asp D 谷氨酸 Glu E 赖氨酸 Lys K 精氨酸 Arg R 组氨酸 His H 酪氨酸 Tyr Y 半胱氨酸Cys C 天冬酰胺Asn N 谷氨酰胺Gln Q 丝氨酸 Ser S 苏氨酸 Thr T 甘氨酸 Gly G 丙氨酸 Ala A 缬氨酸 Val V 亮氨酸 Leu L 异亮氨酸Ile I 蛋氨酸 Met M 脯氨酸 Pro P 苯丙氨酸Phe F 色氨酸 Trp W 表达语“氨基酸”在这里所使用是指包括天然氨基酸和合成氨基酸都在内的，并包括D和L氨基酸。“标准氨基酸”是指任何在常见的自然出现的肽里的二十个标准L-氨基酸。“非标准氨基酸残基”是指在标准氨基酸以外的其他的任何氨基酸，无论是合成制备的或是来自于天然来源的。在这里所使用的“合成氨基酸”也包含经过化学修饰的氨基酸，包括但不限于盐，氨基酸衍生物(如酰胺)，和取代物。在本发明的肽所包含的氨基酸里，特别是在羧基端或氨基端，可以通过甲基化，酰胺化，乙酰化来修饰或被其他的化学基团所取代以致能改变肽的循环的半衰期，不会对它们的活性有不利的影响。此外，在本发明的肽里二硫键可能存在或不存在。
术语“氨基酸”在这里与“氨基酸残基”在使用上可以互换，并可以指游离的氨基酸和肽上的氨基酸残基。是否指的是游离的氨基酸或肽上的氨基酸残基通过上下文将是明显的。
氨基酸有以下的通用结构
氨基酸根据侧链R可分为七组(1)脂肪族侧链；(2)含有羟基(OH)的侧链；(3)含有硫原子的侧链；(4)含有酸性或酰胺基团的侧链；(5)含有碱性基团的侧链；(6)含有芳香环的侧链；和(7)脯氨酸，是一个亚氨基酸而其侧链与其氨基是稠合的。
在这里所使用的“氨基酸置换”是指在以下五个组里的互换 I.小的脂肪族的，非极性或略有极性的残基 丙氨酸(Ala)，丝氨酸(Ser)，苏氨酸(Thr)，脯氨酸(Pro)，甘氨酸(Gly)； II.极性的，带负电荷的残基及其酰胺 天冬氨酸(Asp)，天冬酰胺(Asn)，谷氨酸(Glu)，谷氨酰胺(Gln)； III.极性的，带正电荷的残基 组氨酸(His)，精氨酸(Arg)，赖氨酸(Lys)； IV.大的，脂肪族的，非极性的残基 蛋氨酸(Met)，亮氨酸(Leu)，异亮氨酸(Ile)，缬氨酸(Val)，半胱氨酸(Cys) V.大的，芳香族的残基 苯丙氨酸(Phe)，酪氨酸(Tyr)，色氨酸(Trp) 本发明用来描述肽化合物的命名法，沿用了常规的做法，也就是把每个氨基酸残基的氨基放在左边和把羧基放在右边。用来表示本发明被选择出来的实施方案的表达式里，氨基端和羧基端基团，尽管没有被特别地提示，将会被理解为它们在生理pH值的形式，除非另有说明。
术语“碱性的”或“带正电荷的”氨基酸，在这里所使用，是指那些R基团在pH 7.0带净正电荷的氨基酸，并包括，但不限于，标准氨基酸的赖氨酸，精氨酸和组氨酸。
在这里所使用的，化学化合物的“类拟物”是化合物，通过举例来说，与另一个在结构上类似但不一定是其异构体(例如，5-氟尿嘧啶是胸腺嘧啶类拟物)。
“拮抗剂”是指物质成分，当给予一个哺乳动物比如人的时候，抑制或妨碍在哺乳动物里的可归因于一个内源性化合物的水平或者存在的生物活性。这种影响可能是直接的或间接的。
在这里所使用的，术语“抗酒精剂”是指任何有活性的药物，制剂，或方法，表现出对治疗和预防疗酒精成瘾，酒精滥用，酒精中毒，和/或酒精戒断性的一个或一个以上症状的活性，包括在哺乳动物的患者里显著地减少，限制，或预防酒精消费的药物，制剂和方法。
术语“食欲抑制”，在这里所使用，是指减少，降低，或在过量的食物消费的情形下，对食欲的改良。这种抑制减少了对食物的渴望或者嗜欲。食欲抑制可导致体重减轻或所渴望得到的体重控制。
术语“平均饮用量”在这里所使用，是指在一个星期期间里所消费的饮料数。术语“平均饮用量”在这里与术语“平均水平饮用量”在使用上可以互相交换。
“化合物”，在这里所使用，是指任何类型的物质或者制剂普遍认为这是药物，或候选药物，以及以上物质的组合和混合物。
“对照”患者是一个与测试患者具有相同特征的患者，例如一个类似的依赖类型等。对照患者可以，例如，在与测试患者正在接受治疗或被检验的确切的或者几乎相同的时间被检验。对照患者也可以，例如，在与测试患者被检验的时间远距离的时间被检验，而且对照患者的检验结果与从测试患者检验得到的结果可以进行比较。
“测试”患者是指一个正在被治疗的患者。
在这里所使用，化合物的“衍生物”是指化学上的化合物可以从另一个有类似结构的化合物通过一个或更多个步骤生产出来，如把氢原子(H)取代为烷基，酰基，或氨基基团。
“疾病”是指患者处于这样的健康状态，患者不能保持内环境稳定，并且如果疾病得不到改良那么患者的健康继续恶化。与此相反，一个在患者里“失调”是指患者处于一个这样的健康状态那就是患者能够保持内环境稳定，但是患者的健康状态与没有这个失调相比不利。然而，以上所描述的“疾病”和“失调”的定义并不意味着会取代那些与特指的成瘾疾病或失调有关的定义或者普遍用法。
疾病，病症，或失调得到“缓解”是指疾病或失调的症状的严重性，病人所经历的这一症状的频率，或者这两者，都得到了减少。
在这里所使用，“有效剂量”意味着能够产生要选择的效应的足够的剂量，例如缓解疾病或失调的症状。在给予两个或更多种化合物的情景里，每种化合物的剂量，当与另一个(些)化合物组合在一起给予的时候，可能不同于当这种化合物被单独给予的时候。
术语“酏剂”，在这里所使用，一般是指透明的，加糖的，通常含有酒精的含有香味物质的水醇液体，有时含有有活性的药剂。
在这里所使用，有“功能”的分子是指处在呈现出其所具有的特征的性质或者活性的那一个状态的分子。有功能的酶，举例来说，是呈现出其所具有的特征的特征催化活性的一个。
“重度饮酒天，”在这里所使用的，是指男人或女人在每一个饮酒天所消费的标准饮料分别多于约5个或4个。
在这里所使用，术语“吸入器”是指将如溶液，粉末和相类似的药物通过鼻腔和肺来给予的装置。举例而言，术语“吸入器”的目的是包括由推进器驱动的吸入器，这样如被用于对急性哮喘发作来给予抗组胺药，和塑料的喷雾瓶，如用来给予解充血药。
术语“抑制”，在这里所使用的，是指化合物或任何制剂的能力，以减少或阻碍被描述的功能，水平，活性，合成，释放，结合等，并以术语“抑制”所使用的情景为基础。较合宜的，抑制了至少10％，更合宜的至少25％，甚至更合宜的的至少50％，而且最合宜的，是功能被抑制了至少75％。术语“抑制”与术语“减少”和“阻断”是被互换使用的。
术语“抑制复合体”，在这里所使用的，是指抑制复合体的形成或与两个或更多蛋白质的相互作用，和抑制此复合体的功能或活性。这一术语还包含分裂已形成的复合体。然而，这个术语并隐含着这个复合体的所有的每一个功能必须同时被抑制。
术语“抑制蛋白质”，在这里所使用的，是指任何方法或技术以抑制蛋白质的合成，水平，活性，或功能，以及抑制所感兴趣的蛋白质的合成，水平，活性，或功能的诱导或刺激的方法。这个术语也指任何代谢或调节的通路，可以调节感兴趣的蛋白质的合成，水平，活性，或功能。这一术语包括与其他分子的结合和复合体的形成。因此，术语“蛋白抑制剂”是指任何的制剂或化合物，其应用时会导致蛋白质功能或蛋白质通路功能的抑制。然而，这个术语并隐含着这个复合体的所有的每一个功能必须同时被抑制。
由于此处使用的一个“说明材料”，包括出版物，录制，图，或任何其他表达的媒介，可以被用来沟通在用来减轻在这里书面陈述的各种疾病或失调的试剂盒里的本发明的化合物的有用性。可选择地，或替换性地，说明材料可以描述在一个患者里减轻疾病或失调的一个或多个方法。本发明的试剂盒的说明材料可以，比如说，粘贴在一个里面包含被识别的化合物发明的容器里或者被与里面包含被识别的化合物的容器一同运输。或者，说明材料可与容器分开运输但其目的是接受者把说明材料和化合物合作使用。
在这里所使用的，“配体”是与靶化合物或分子特异地结合的化合物。配体与化合物有“特异的结合与”或“特异的反应”，是指当这个配体在结合反应里执行功能时能够决定在异质的化合物的一个样本中这种化合物的存在。
“受体”是特异结合配体的化合物或分子。
在这里所使用的，术语“连接”是指两个基团之间的联系。这个联系可以是共价或非共价键，包括但不限于离子键，氢键和疏水/亲水相互作用。
在这里所使用的，术语“连接体”是指把其他两个分子要么共价或非共价连接的分子，例如，通过离子键或氢键或范德华相互作用。
术语“鼻腔给予”在所有的语法形式是指对本发明的至少一种化合物通过鼻腔粘膜到达血液的给予来使得本发明的至少一种化合物全身性输送。鼻腔给予来输送的优势是它不需要用注射器和注射针来注射，它避免坏死，并且可以伴随肌肉内给药，药物的跨粘膜给予是非常接纳自身给药的。
在这里所使用的，术语“核酸”包括核糖核酸(RNA)以及单链和双链脱氧核糖核酸(DNA)和互补脱氧核糖核酸(cDNA)。进一步的，术语“核酸”，“DNA”，“RNA”和相似的术语还包括核酸类拟物，即有磷酸二酯骨干之外的类拟物。例如，所谓的“肽-核酸”，在本领域中已知的把骨干的磷酸二酯键代替为肽键，在本发明的范围内会被考虑。由“核酸”还意味着任何核酸，无论是否由脱氧核苷或核苷组成，以及是否由磷酸二酯连接或修改的连接，如磷酸三酯，氨基磷酸酯，硅氧烷，碳酸盐，羧甲基酯，acetamidate，氨基甲酸酯类，硫醚，桥接氨基磷酸酯，桥接亚甲基膦酸酯，桥接磷酰胺酯，桥接磷酰胺酯，桥接亚甲基膦酸酯，硫代磷酸酯，甲基膦酸酯，硫代磷酸酯，桥接硫代磷酸酯或桥接砜的连接，和这些连接的组合。术语核酸也特异性地包括在由五个生物学上出现的碱基(腺嘌呤，鸟嘌呤，胸腺嘧啶，胞嘧啶和尿嘧啶)之外的其他的碱基所组成的核酸。在这里使用常规标记法来描述多聚核苷酸的序列一个单链多聚核苷酸序列的左手端是其5′-端；一个双链多聚核苷酸序列的左手方向被称为其5′-方向。对新生成的RNA转录本的5′到3′加成的方向被称为转录方向。与一个信使RNA(mRNA)具有相同的序列的DNA链被称为“编码链”；位于一个参照点的5′的DNA链的序列被称为“上游序列”；位于一个参照点的3′的DNA链的序列被称为“下游序列。” 除非另有规定，“编码氨基酸序列的核苷酸序列”包括编码相同的氨基酸序列的互为简并版本的所有的核苷酸序列。编码蛋白质和RNA的核苷酸序列可以包括内含子。
“肥胖”通常是指由于脂肪过量而体重增加的病症。治疗肥胖的药物通常分为三组(1)那些减少食物摄入的，如干扰单胺受体的药物，如去甲肾上腺素能受体，5-羟色胺受体，多巴胺受体，和组胺受体；(2)那些增加代谢的；和(3)那些通过抑制胰脂肪酶来增加产热或减少脂肪的吸收(Bray，2000，Nutrition，16953-960 and Leonhardt et al.，1999，Eur.J.Nutr.，381-13)。肥胖是用身体质量指数(BMI)来定义的。BMI的计算是体重(千克)/[身高(米)]2。根据美国疾病控制和预防中心(CDC)和世界卫生组织(WHO)的准则(World Health Organization.Physical statusThe use and interpretation of anthropometry.Geneva，SwitzerlandWorld Health Organization 1995.WHO Technical ReportSeries)，对于20岁以上的成人，BMI分为以下四个类型低于18.5被认为体重不足，18.5-24.9被认为正常，25.0-29.9被认为体重超重，30.0及以上被认为肥胖。
术语“寡聚核苷酸”有代表性地是指短的多聚核苷酸，通常不大于50个核苷酸。将是这样理解的，当一个核苷酸序列是由DNA序列来表示(即，A，T，G，C)，这也包括一个RNA序列(即，A，U，G，C)在其中的“U”代替了“T”。
术语“肽”有代表性地是指短的多肽。
“多肽”是指由氨基酸残基，其相关的自然发生的结构变异体，合成的非天然存在的有联系通过肽键连接的类拟物，其相关的自然发生的结构变异体，并合成的非自然发生的类拟物所组成的聚合物。合成的多肽可以使用一个使用一个自动多肽合成仪来合成。
术语“蛋白质”有代表性地是指大的多肽。
“重组多肽”是重组的多聚核苷酸在表达时产生的。
肽包含2个或更多氨基酸的序列，其中氨基酸是自然发生的或合成的(非自然发生的)氨基酸。肽类似物是包括一个或更多以下修饰的多肽 1.肽，其中的一个或更多肽基--C(O)NR--连接(键)被一个非肽的连接所取代，例如一个--CH2-甲基氨基甲酸酯(--CH2OC(O)NR--)连接，一个膦酸酯连接，一个-CH2-磺酰胺(-CH 2--S(O)2NR--)连接，一个尿素(--NHC(O)NH--)连接，一个--CH2-仲胺连接，或与一个烷基化肽基连接(--C(O)NR--)，其中R是C1-C4烷基； 2.肽，其中N-端是被衍生成为了一个--NRR1基团，成为了一个--NRC(O)R基团，成为了一个--NRC(O)OR基团，成为了一个NRS(O)2R基团，成为了一个--NHC(O)NHR基团，其中的R和R1是氢原子或C1-C4烷基； 3.肽，其中C-端是被衍生成为了一个--C(O)R2，其中的--R2是从以下的选组里来选的，C1-C4烷氧基，和--NR3R4其中的R3和R4是独立的从包括氢原子和C1-C4烷基。
术语“每次应用”在这里所使用的是指对患者给予药物或化合物。
在这里所使用的，术语“药学上可接受的载体”包括任何标准的制药载体，如磷酸盐缓冲盐溶液，水，乳剂如油/水或水/油乳剂，以及各种类型的润湿剂。这一术语也包括任何被美国联邦政府管理机构批准的或列入美国药典的用于动物，包括人类的制剂。
在这里所使用的，术语“生理上可接受的”酯或盐意味着活性成分的酯或盐的形式与药用组合物里的其他任何成分是相容的，并且对把这个组合物所给予的患者来说不是有害的。
术语“预防”，在这里所使用的，意味着手段来使一些情况亭止，或采取提前措施来阻止一些情况的可能或大概的发生。在医药的情景里“预防”通常是指为减少获得一个疾病或病症的机会所采取的行动。
在这里所使用的，对末端的氨基基团而言的“保护基团”是指肽的末端的氨基基团，就是在传统的肽合成上所使用的使得末端的氨基基团与任何的各种氨基末端保护基团相偶联。这样的保护基团包括，例如，酰基保护基团，如甲酰基，乙酰基，苯甲酰基，三氟乙酰基，琥珀酰基，并甲氧琥珀酰基；芳香族氨酯保护基团，如苄氧羰基；和脂肪族氨酯保护基团，例如，叔-丁氧羰基或adamantyloxycarbonyl。适合的保护基团，见Gross and Mienhofer，eds.，The Peptides，vol.3，pp.3-88(Academic Press，New York，1981)。
在这里所使用的，对一个末端的羧基基团而言的“保护基团”是指一个肽的末端的羧基基团，就是使得末端的羧基基团与任何的各种羧基末端保护基团相偶联。这种保护基团包括，例如，对叔-丁基，苄基，或其他通过酯键或醚键与末端羧基连接的可接受的基团。
术语“社会心理管理计划”，在这里所使用的，与被用于对成瘾和与酒精有关的疾病和失调所进行的联合药物疗法治疗来进行补充的各种类型的咨询和管理技术有关。
在这里所使用的，术语“被纯化的”，和相类似的术语是有关于相对在自然环境里与这个分子或者化合物正常相关联的其他的组成组合物而言这个分子或者化合物的富集。术语“被纯化的”不一定表明在过程中已经取得了特定分子的完全纯度。一个“被高度纯化的”在这里所使用是指一个大于90％纯度的化合物。
“减少”-见“抑制”。
术语“调节”是指对所任何兴趣的功能或活动的刺激或抑制。
“样品”，在这里所使用的，指的是从患者里而来的生物样品，包括，但不限于，正常的组织样品，活组织检查，血液，唾液，粪便，精液，眼泪，和尿液。一个样品也可以是从患者里而来的任何材料来源，其中包含所感兴趣的细胞，组织，或液体。
由“小干扰RNAs(siRNAs)”是指，尤其地，被分离的双链RNA分子是由正义链和反义链所组成的。在一方面，它是有大于10个核苷酸的长度。siRNA也指单个的转录本包括靶基因的正义的和反义的序列，例如，一个发夹。siRNA进一步包括任何形式的双链RNA(由蛋白质分解而分裂的较大的双链RNA的产物，部分被纯化的RNA，本质上是纯的RNA，合成的RNA，重组产生的RNA)以及不同于在自然出现的RNA而通过加成，删除，取代，和/或改变一个或多个核苷酸的被改变的RNA。
由术语“特异地结合”，在这里所使用的，意味着分子在识别和结合特定的分子，但不在大体上识别或结合样品里的其他的分子，或者它意味着作为细胞调节过程的一个部分的两个或更多分子之间的结合，而所述的分子不在大体上识别或结合样品里的其他的分子。
术语“标准”，在这里所使用的，是指用于比较的某种事物。例如，在当加到测试的化合物时是为了比较结果而给予或加给和使用的已知的标准的制剂或化合物，它也可以是当测量制剂或化合物对参数或功能的效应时，一个被测量的标准的参数或功能以获得一个对照值。标准也可指“内标准”，例如是一个制剂或者化合物按已知的剂量加入到样品里，是有用于决定这样的事情，就是当样品在所感兴趣的标记被测量之前被处理或者接受纯化或提取的程序的纯化或回收率。内标准经常是一个感兴趣和被纯化的标记，通常被标记上，如用放射性同位素，使其可以与内源性的标记相比能被识别出来。
诊断或治疗的“患者”是哺乳动物，包括人。
术语“包含对早发性酗酒倾向性的患者，”在这里所使用的，是指具有，或其特征是对早发性酗酒有倾向性。
术语“症状”在这里所使用的，是指任何病态的现象或在结构，功能，或感觉的正常的偏离，被病人所体验并指示出疾病。形成对比的，一个迹象是疾病的客观证据。例如，一个流血的鼻子是一个迹象。对于病人，医生，护士和其他观察者来说是明显的。
在这里所使用的，术语“治疗”包括对特异的疾病，失调，或病症的预防法，或与对一个特异的疾病，失调，或病症的症状的减轻和/或所说症状的预防或消除。一个“预防性的”治疗是对一个没有呈现出疾病的迹象或者仅呈现出疾病的早期迹象的患者所给予的治疗其目的是降低与疾病相关联的病状发展的风险。“正在治疗”在这里使用时与“治疗”是可以互相交换的。
“治疗性的”治疗是对呈现出病状迹象的患者所给予的治疗其目的是缩小或消除这些迹象。
化合物的“治疗上的有效剂量”是化合物的剂量对于这种化合物被给予的患者来说足够以产生有益的效果。
化学定义 在这里所使用的，术语“卤素”或“卤代”包括溴，氯，氟和碘。
术语“卤代烷基”在这里所使用的是指烷基基团带有至少一个卤素取代基，例如，氯甲基，氟乙基或三氟甲基等。
术语“C1-Cn烷基”其中n是整数，在这里所使用的，表示支链或直链烷基基团具有从一到所指定的数目的碳原子。通常C1-C6烷基基团包括，但不限于，甲基，乙基，正丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基等。
术语“C2-Cn烯基”其中n是整数，在这里所使用的，表示烯烃不饱和的支链或直链基团具有从二到所指定的数目的碳原子和至少一个双键。这样的基团的例子包括，但不限于，1-丙烯基，2-丙烯基，1，3-丁二烯基，1-丁烯基，己烯基，戊烯基等。
术语“C2-Cn炔基”其中n是整数指的是不饱和的支链或直链基团具有从二到所指定的数目的碳原子和至少一个三键。这样的基团的例子包括，但不限于，1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基，1-戊炔基等。
术语“C3-Cn环烷基”其中n＝8，表示环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，和环辛基。
在这里所使用的，术语“可任选被取代的”是指从零个到四个取代基，其中的每一个取代基是被独立地选择的。每一个被独立地选定的取代基与其他的取代基相比可能是相同或不同的。
在这里所使用的术语“芳基”是指可任选被取代的单环或双环碳环环状系统具有一个或两个芳香环包括，但不限于苄基，苯基，萘基，四氢萘基，茚满基，茚基等。可任选被取代的芳基包括具有从零到四个取代基的芳基化合物，被取代的芳基包括具有一个或更多的取代基的芳基化合物。术语(C5-C8烷基)芳基是指通过烷基基团与母体部分相连接的任何芳基基团。
术语“杂环基团”是指可任选被取代的单环或双环的碳环环状系统具有一到三个杂原子其中的杂原子是从包括氧，硫，和氮的这个组里来选择的。在这里所使用的术语“杂芳基”是指可任选被取代的单环或双环的碳环环状系统具有一个或两个芳香环含有从一到三个杂原子并包括，但不限于，呋喃基，噻吩基，吡啶基等。
术语“二环的”表示不饱和或饱和的稳定的7-至12-元的桥接或稠合的二环的碳环。二环的环可被连接到任何一个碳原子而提供一个稳定的结构。这一术语包括，但不限于，萘基，二环己基，二环己烯基等。
本发明的化合物包含在分子里的一个或多个非对称中心。根据本发明，没有指定立体化学的结构是被理解为包含其所有的各种光学异构体，以及外消旋混合物。
本发明的化合物中可能以互变异构的形式存在包括混合物以及其单独个体的互变异构体。例如下面的结构
被理解为表示以下结构的混合物
术语“药学上可接受的盐”指的是保留生物学的有效性和本发明化合物的性质而没有生物学或其他不良的性质的盐。在许多情况下，本发明的化合物能够凭借着氨基和/或羧基基团或类似的基团形成酸和/或碱盐。
实施方案 本发明包括使用药物或化合物的组合使用来治疗成瘾和强迫性疾病和失调，尤其是与酒精相关的疾病和失调。本发明进一步包括辅助治疗的使用和疗法例如社会心理管理模式，催眠和针灸。
在一些实施方案里，第一个和第二种化合物于接近同时被给予。在其他的实施方案里，第一种化合物在第二化合物之前被给予。在还有其他的实施方案里，第一种化合物在第二种化合物之后被给予。如果三个或更多的化合物被给予时，本领域普通技术人员将明白三个或更多的化合物可以同时或根据不同的次序而被给予。
在这里所披露的某些实施方案，个体被给予包含两个或更多的化合物的组合的药用组合物来治疗或预防与成瘾有关的疾病或失调或与冲动控制有关的疾病或失调。在这些其中的一些实施方案里，每种化合物是单独化学实体。但是，在其他的实施方案里，至少有两种化合物可以通过化学键相连在一起，例如共价键，这样至少两个不同的化合物形成同一个分子里单独的部分。在一方面，化学键是这样被选择的例如在进入体内之后，这个键被破坏，例如通过酶的作用，酸水解，碱水解等，并且形成了这两个单独的化合物。
在本领域以前的结构-活性关系(SAR)研究的数据可被用来作为指导确定使用哪些化合物以及在分子上的最佳的某个或多个位置上来附着系链将保持这样化合物的高的药效和选择性。该系链或连接部分是从对于将生物活性分子连接在一起表现出用处的那些里面来选择。这里披露的是可以以不同组合被连接在一起来形成异二价的治疗性分子的有代表性的化合物。
在科学文献中被报告的连接体的例子包括亚甲基(CH2)n连接体(Hussey et al.，J.Am.Chem.Soc.，2003，1253692-3693；Tamiz et al.，J.Med.Chem.，2001，441615-1622)，寡乙烯氧基O(-CH2CH2O-)n单位被用于把纳曲酮与其他阿片类的连接，具有化学式-NH-(COCH2NH)nCOCH2CH2CO--(NHCH2CO)nNH--用来把阿片类拮抗剂和激动剂连接在一起的甘氨酸寡聚物((a)Portoghese et al.，Life Sci.，1982，311283-1286.(b)Portoghese et al.，J.Med.Chem.，1986，291855-1861)，用于把阿片类肽连接在一起的亲水的二胺(Stepinski et al.，Internat.J.of Peptide & Protein Res.，1991，38588-92)，刚性的双链DNA间隔物(Paar et al.，J.Immunol.，2002，169856-864)和可生物降解的连接物聚(L-乳酸)(Klok et al.，Macromolecules，2002，35746-759)。把一个系链附着于一种化合物可导致这种化合物达到一个更良好的结合定位。连接物本身可能是也可能不是可生物降解的。连接物可以采取一个药物前体的形式和可调的形式使所连接的药物有最佳的释放动力学。这个连接物可以在其整个长度上在构象上是灵活的或否则这个系链的一个片段可被设计为在构象上是受限制的(Portoghese et al.，J.Med.Chem.，1986，291650-1653)。
关于与酒精有关的失调，包括但不限于酒精滥用和酒精依赖，至少有两种化合物选自包括托吡酯，昂丹司琼，和纳曲酮和类拟物，衍生物，和修饰物，和药学上可接受的盐的组里，可以被用于减少与这种与酒精有关的疾病相关联的酒精消费。在一方面，托吡酯和昂丹司琼被使用。由此，本发明提供了在酒精消费的基础上的方法来治疗或预防与酒精相关的失调，包含给予需要这样的治疗或预防的患者至少有两种化合物的有效剂量从包括托吡酯，昂丹司琼，和纳曲酮和类拟物，衍生物，和修饰物，和药学上可接受的盐的组里选出。在再一方面，组合药物疗法是与行为调整疗法相结合被使用的。
本发明包括本发明的化合物的具有生物活性的类拟物，同系物，衍生物，和修饰物。制备这些化合物的方法在本领域中是已知的。在一方面，这些化合物是托吡酯，昂丹司琼，和纳曲酮。
托吡酯(C12H21NO8S；国际理论化学和应用化学联合会(IUPAC)名称2，34，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯；化学文摘(CAS)登录号97240-79-4)具有以下结构
昂丹司琼(C18H19N3O；化学文摘(CAS)登录号99614-02-5；国际理论化学和应用化学联合会(IUPAC)名称9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-1，2，3，9-四氢咔唑-4-酮)具有以下结构
纳曲酮(C20H23NO4；17-(环丙基甲基)-4，5a-环氧-3，14-二羟基吗啡烷-6-酮盐酸盐；化学文摘(CAS)登录号16590-41-3)具有以下结构
对与酒精相关的疾病和失调的治疗和预防的有效性可以通过几种途径来探测和测量。例如，患者可以根据为报告而建立的准则和程序来自我报告。对酒精消费的客观测量包括使用呼气酒精仪表读数，测定血清的CDT水平，和测定血清的γ-谷氨酰转移酶(GGT)的水平。尿的5-HTOL也可被测量并且为近期的酒精消费的一个指标。5-HTOL是5-HT的一个次要的代谢产物。多于一种的这些类型的测定需要被执行以确保准确性。其他的主观和客观的测量也是已知的。这些测量可以在治疗前，治疗中和治疗后的各种时间被采取或执行。
在这里所描述的给药途径，剂量数额，和剂型可被用于对于本发明的化合物的给予或者药学上可接受的盐来预防或治疗酒精消费。在本发明里所使用的化合物在生物学上的组合物和方法上的合适的形式包括药学上可接受的盐，晶型，溶剂合物，水合物，和药物前体。
本发明里的至少两种化合物，或药学上可接受的盐的有效剂量，不论是单独的或者是与一个第二治疗剂相联合，被给予受试者将在这个受试者里可检测地治疗或预防酒精消费。在作为示例性实施方案里，本发明里的至少两种化合物，或药学上可接受的盐，不论是单独的或者是与一个附加的治疗剂相联合的给予，将产生使酒精消费的减少为至少约10％，20％，30％，50％或更大，可达到约75-90％，或约95％或更大。
本组合物可以任选包含药学上可接受的盐的合适的剂量，使得以这个形式对病人进行适当的给予。
本组合物可以在被给予受试者时与行为疗法或者结合或相互配合。
被包括于本发明的范围内的是各种单个的端基异构体，对映异构体和非对映异构体及其混合物。此外，本发明的化合物也包括任何药学上可接受的盐，例如碱金属盐，如钠和钾；铵盐；单烷基铵盐；二烷基铵盐；三烷基铵盐；四烷基铵盐；和氨丁三醇盐。这些化合物的水合物和其他溶剂合物是被包括在本发明的范围之内的。
被给予作为联合疗法来治疗与酒精有关的病症的附加的治疗剂可以包括传统上的抗酒精剂和/或其他制剂。本发明的有用的抗酒精剂通过组合制剂和协同治疗的方法包括，但不限于双硫醒(Litten etal.，Expert Opin Emerg.Drugs 10(2)323-43，2005)；纳曲酮(Volpicelli etal.，Arch.Gen.Psychiatry 49876-880，1992；O′Malley et al.，Arch.Gen.Psychiatry 49(11)881-887，1992)；阿坎酸
(Swift，N.Engl.J.Med.340(19)1482-1490，1999)；昂丹司琼(Pettinati et al.，Alcohol Clin.Exp.Res.24(7)1041-1049，2000；Stoltenberg，Scott，Clinical &Experimental Research 27(12)1853-1859，2003)；舍曲林
(Pettinati et al.，Alcohol Clin.Exp.Res.24(7)1041-1049，2000)；泰必利(Shaw et al.，Br.J.Psychiatry 150164-8，1987)；γ羟基丁酸酯
(Poldrugo F.and Addolorato G.，Alcohol Alcoholism 34(1)，15-24，1999)；加兰他敏(Novel pharmacotherapies and patents for alcohol abuseand alcoholism 1998-2001，Expert Opinion on Therapeutic Patents，Vol.11，No.10，pages 1497-1521(2001)；U.S.Pat.No.5，932，238)；纳美芬(Revex)(Drobes et al.，Alcohol Clin Exp Res.，28(9)1362-70(2004)；纳洛酮(Julius，D.，and Renault，P.，eds.，Narcotic AntagonistsNaltrexoneProgress Report，NIDA Research Monograph Series，Number 9.DHEWPublication No.(ADM)76-387，Bethesda，Md.National Institute onDrug Abuse，1976；Jenab and Inturrisi，Molecular Brain Research 2795-102，1994)；desoxypeganine(Doetkotte et al.，AlcoholismClinical &Experimental Research，International Society for Biomedical Research onAlcoholism 12th World Congress on Biomedical Alcohol Research，Sep.29-Oct.2，2004，Heidelburg/Mannheim，Germany，28(8)Supplement25A，2004)；苯二氮
类(Ntais et al.，Benzodiazepines for alcohol withdrawal，Cochrane Database Syst.Rev.(3)CD005063，2005；Mueller T I et al.，Alcohol Clin.Exp.Res.29(8)1411-8，2005)；精神抑制剂例如左旋美普卡因
和甲硫达嗪
；吡乙酰胺；可乐定；酰胺咪嗪；氯美噻唑
左乙拉西坦；奎硫平(Monnelly et al.，J.Clin.Psychopharmacol.24(5)532-5，2004)；利培酮；利莫那班；曲唑酮(Janiri et al.，Alcohol 33(4)362-5，1998)；托吡酯(Johnson B A et al.，Lancet 3611677-1685，2003)；阿立哌唑(Beresford et al.，J.Clin.Psychopharmacol.25(4)363-6，2005)；和莫达非尼(Saletu et al.，Prog.Neuropsychopharmacol.Biol.Psychiatry 14(2)195-214，1990)；安哌齐特，和莫达非尼。
托吡酯的氨基磺酸盐衍生物，或任何本发明的其他化合物及它们的衍生物，类拟物或修饰物，可以在使用时根据本发明的方法与一个或更多其他药物化合物结合使用，只要这个制药剂有某种的用处而且在治疗与酒精相关的病症上也是有效果的。本领域普通技术人员将能够容易地识别那些在本发明里有用的制药剂。本领域普通技术人员也将认识到许多其他的化合物属于这些类型并且根据本发明对于治疗与酒精有关的病症是有用的。在一方面，本发明的抗酒精化合物是与对于其他状况有用的药物联合使用的。
其他的治疗剂可以是抗尼古丁剂。有用的抗尼古丁剂包括，但不限于，可乐定和安非他酮。
其他的治疗剂可以是抗鸦片剂。有用的抗鸦片剂包括，但不限于，美沙酮，可乐定，洛非西定，盐酸左旋乙酰美沙酮，纳曲酮，和丁丙诺啡。
其他的治疗剂可以是抗可卡因剂。有用的抗可卡因剂包括，但不限于，地昔帕明，金刚烷胺，fluoxidine，和丁丙诺啡。
其他的治疗剂可以一个食欲抑制剂。有用的食欲抑制剂包括，但不限于，芬氟拉明，苯丙醇胺，和马吲哚。
其他的治疗剂可以是麦角酸二乙基酰胺(“抗-LSD”)剂。有用的抗-LSD剂包括，但不限于，地西泮。
其他的治疗剂可以是抗苯环己哌啶(“抗-苯环利定”)剂。有用的抗-苯环利定剂包括，但不限于，氟哌啶醇。
其他的治疗剂可以是抗帕金森氏病剂。有用的抗帕金森氏病剂包括，但不限于，多巴胺前体，如左旋多巴，L-苯丙氨酸和L-酪氨酸；神经保护剂；多巴胺激动剂；多巴胺再摄取抑制剂；抗胆碱能剂如金刚烷胺和美金刚；和1，3，5-三取代金刚烷，如1-氨基-3，5-二甲基金刚烷(U.S.Pat.No.4,122,193 to Sherm et al.)。
其他的治疗剂可以是抗抑郁剂。有用的抗抑郁剂包括，但不限于，阿米替林，氯丙咪嗪，多塞平，丙咪嗪，三甲丙咪嗪，阿莫沙平，地昔帕明，马普替林，去甲替林，protripylinc，氟西汀，氟伏沙明，帕罗西汀，舍曲林，文拉法辛，安非他酮，奈法唑酮，曲唑酮，苯乙肼，强内心百乐明，司来吉兰，可乐定，加巴喷丁，和2-吡啶基[7-(吡啶-4-基)吡唑[1，5-a]嘧啶-3-基]甲酮化合物在2-和4-吡啶环上都至少有一个取代基。抗抑郁剂包括但不限于单胺氧化酶抑制剂，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，三环类抗抑郁药，四环类抗抑郁药，去甲肾上腺素摄取抑制剂，选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂，和5-羟色胺和去甲肾上腺素摄取抑制剂。
其他的治疗剂可以是抗焦虑剂。有用的抗焦虑剂包括，但不限于，苯二氮
类，如阿普唑仑，利眠宁，氯硝西泮，氯氮，地西泮，哈拉西泮，劳拉西泮，奥沙西泮，和普拉西泮；非苯二氮
类的制剂，如丁螺环酮；和镇静剂，如巴比妥类药物。
其他的治疗剂可以是抗精神病药。有用的抗精神病药包括，但不限于，吩噻嗪，如氯丙嗪，苯磺酸美索达嗪，硫利达嗪，马来酸乙酰奋乃静，氟奋乃静，奋乃静和三氟拉嗪；噻吨，如氯普噻吨，和氨砜噻吨；和其他杂环化合物，如氯氮平，氟哌啶醇，洛沙平，吗啉吲酮，匹莫齐特，与利培酮。作为示例性抗精神病药物包括盐酸氯丙嗪，盐酸硫利达嗪，盐酸氟奋乃静，盐酸氨砜噻吨，和盐酸吗啉吲酮。
其他的治疗剂可以是减肥药。有用的减肥的药物包括，但不限于，β-肾上腺素受体激动剂，例如，β-3受体激动剂如，但不限于，芬氟拉明；右芬氟拉明；西布曲明；安非他酮；氟西汀；芬特明；苯丙胺；甲基苯丙胺；右旋苯丙胺；苄非他明；苯二甲吗啉；二乙胺苯丙酮；马吲哚；苯丙醇胺；去甲肾上腺素；5-羟色胺再摄取抑制剂，如西布曲明；和胰脂肪酶抑制剂，如奥利司他。
一个本发明之内包含的药物的类型的清单，和这些类别内的特定药物如以下所提供。
肾上腺素能剂肾上腺酮；甲磺酸阿米福林；盐酸安普乐定；酒石酸溴莫尼定；盐酸达哌拉唑；盐酸地特诺；地匹福林；盐酸多巴胺；麻黄素硫酸盐；肾上腺素，重酒石酸肾上腺素；环硼肾上腺素；盐酸乙硫酰丙喹；盐酸乙非他明；氢溴酸羟苯丙胺；可巴君；硫酸美芬丁胺；重酒石酸间羟胺；盐酸美替唑啉；盐酸萘唑啉；酒石酸去甲肾上腺素；羟多巴胺；盐酸羟甲唑啉；盐酸去氧肾上腺素；盐酸苯丙醇胺；苯丙醇胺缓释胶囊；盐酸普瑞特罗；丙己君；盐酸伪麻黄碱；盐酸四氢唑啉；盐酸曲马唑啉；盐酸赛洛唑啉。
肾上腺皮质类固醇环丙奈德；醋酸脱氧皮质酮；新戊酸去氧皮质酮；醋酸地塞米松；醋酸氟氢可的松；氟莫奈德；氢化可的松半琥珀酸酯；甲泼尼龙半琥珀酸酯；萘非可特；普西奈德；醋酸替莫贝松；替培啶。
肾上腺皮质抑制剂氨鲁米特；曲洛司坦。
酒精抑制剂双硫醒。
醛固酮拮抗剂坎利酸钾；坎利酮；地西利酮；孕甲酯丙酸钾；丙利酸钾；螺内酯。
氨基酸丙氨酸；天门冬氨酸；盐酸半胱氨酸；胱氨酸；组氨酸；异亮氨酸；亮氨酸；赖氨酸；醋酸赖氨酸；盐酸赖氨酸；蛋氨酸；苯丙氨酸；脯氨酸；丝氨酸；苏氨酸；色氨酸；酪氨酸；缬氨酸。
催醒剂莫达非尼。
止痛剂对乙酰氨基酚；盐酸阿芬太尼；氨基苯甲酸钾；氨基苯甲酸钠；胺苯肟胺；阿尼利定；盐酸阿尼利定；盐酸阿尼帕米；阿尼洛泮；安替比林；阿司匹林；苯恶洛芬；盐酸炎痛静；盐酸比西发定；盐酸布芬太尼；马来酸溴法罗明；溴芬酸钠；盐酸丁丙诺啡；布他西丁；布替西雷；布托啡诺；酒石酸布托啡诺；卡马西平；卡巴匹林钙；盐酸卡比芬；柠檬酸卡芬太尼；琥珀酸环丙法朵；西拉马朵；盐酸西拉马朵；氯尼塞利；氯尼辛；可待因；磷酸可待因；硫酸可待因；盐酸Conorphone；环佐辛；盐酸右奥沙屈；Dexpemedolac；地佐辛；二氟尼柳；酒石酸双氢可待因；二甲法登；诺瓦经；盐酸多匹可明；氨甲茚酮；盐酸依那朵林；依匹唑；酒石酸麦角胺；盐酸乙氧偶氮苯；依托芬那酯；丁香酚；非诺洛芬；非诺洛芬钙；枸橼酸芬太尼；氟喹氨苯酯；氟苯柳；氟尼辛；氟尼辛葡甲胺；马来酸氟吡啶；氟丙喹宗；盐酸氟朵林；氟比洛芬；盐酸氢吗啡酮；异丁芬酸；吲哚洛芬；酮佐辛；酮啡诺；酮咯酸氨丁三醇；盐酸来替米特；左旋乙酰美沙酮；盐酸左旋乙酰美沙酮；盐酸左南曲朵；酒石酸左啡诺；盐酸洛非咪唑；草酸洛芬太尼；洛西那朵；氯诺昔康；水杨酸镁；甲芬那酸；盐酸美大麻坦；盐酸哌替啶；盐酸美他齐诺；盐酸美沙酮；醋美沙朵；甲氧夫啉；左美丙嗪；乙酸美克法胺；盐酸米姆本；盐酸米芬太尼；吗林那宗；硫酸吗啡；莫沙佐辛；盐酸大麻坦；盐酸纳布啡；盐酸纳美酮；纳莫雷特；盐酸南曲多；萘普生；萘普生钠；萘普索；盐酸奈福泮；盐酸奈西利定；盐酸诺美沙朵；盐酸奥芬太尼；奥他酰胺；奥伐尼；延胡索酸奥昔托隆；羟考酮，盐酸羟考酮；对苯二酸羟考酮；盐酸羟吗啡酮；培美酸；戊吗酮；喷他佐辛；盐酸喷他佐辛；乳酸喷他佐辛；盐酸非那吡啶；盐酸非尼拉朵；盐酸哌西那朵；匹那朵林；吡非尼酮，吡罗昔康乙醇胺；马来酸普拉朵林；盐酸普地利定；盐酸普罗法朵；延胡索酸Propirarn；盐酸右布洛芬；萘磺酸右布洛芬；普罗沙唑；柠檬酸普罗沙唑；酒石酸普罗啡烷；盐酸吡咯利芬；盐酸瑞芬太尼；柳胆来司；马来酸二乙氨乙柳胺；水杨酰胺；水杨酸葡甲胺；双水杨酯；水杨酸钠；甲磺酸螺朵林；舒芬太尼，枸橼酸舒芬太尼；他美辛；他尼氟酯；他洛柳酯；琥珀酸他扎朵林；特丁非隆；四氢甲吲胺；替呋酸钠；盐酸替利定；硫平酸；甲磺酸托那佐辛；盐酸曲马多；盐酸曲芬太尼；三乙醇胺；盐酸维拉朵林；盐酸维立洛泮；伏拉佐辛；甲磺酸佐尔啡诺；盐酸甲苯噻嗪；甲磺酸Zenazocine；佐美酸钠；珠卡赛辛。
食欲减退剂 包括右芬氟拉明在内的化合物。
食欲抑制剂阿米雷司；苯异丙胺缩氯醛；盐酸对氯苯丁胺；氯氨雷司；盐酸Clortennine；盐酸二乙胺苯丙酮；盐酸芬氟拉明；非尼雷司；氟多雷司；氟氨雷司；琥珀酸左旋苯丙胺；马吲哚；盐酸美芬雷司；盐酸苯甲吗啉；芬特明；盐酸西布曲明。
抗焦虑剂盐酸阿达色林；阿吡坦；甲磺酸比螺酮；溴他西尼；格来色林；盐酸伊沙匹隆；马来酸米立司琼；奥西普隆；盐酸昂丹司琼；帕那普隆；泮考必利；帕秦克隆；盐酸舍氮平；柠檬酸坦度螺酮；盐酸扎螺酮。
抗大麻剂利莫那班和其它有用的药物，包括调节大麻类受体的药物。
抗抑郁剂盐酸阿达色林；阿地唑仑；甲磺酸阿地唑仑；阿拉丙酯；盐酸烯丙他明；盐酸氨甲达林；盐酸阿密替林；阿莫沙平；甲磺酸阿普氮平；延索胡酸阿扎克生；氮卓吲哚；盐酸阿齐帕明；Bipenarnol Hydrochloride；盐酸安非他酮；布他西丁；盐酸布替林；卡罗沙酮；卡他唑酯；Ciclazindol；盐酸西多塞平；甲磺酸西洛巴明)；盐酸氯达酮；盐酸氯米帕明；延索胡酸可替宁；胺氢咔唑；盐酸苯环戊胺；盐酸环丙利多；环丙米特；托西酸达来达林；盐酸达泊西汀；马来酸苯唑吡醇；盐酸氮卓尼尔；盐酸地普帕明；右旋咪唑；右伊马芬；盐酸二苯西平；盐酸地奥沙曲；盐酸度硫平；盐酸多塞平；盐酸度洛西汀；马来酸依氯那明；恩环丙酯；盐酸依托哌酮；盐酸泛曲酮；Fehmetozole Hydrochloride；苯甲吗酮；延胡索酸非唑拉明；盐酸氯曲辛；氟西汀；盐酸氟西汀；盐酸氟洛克生；更非辛；硫酸胍诺西芬；盐酸伊马芬；盐酸咪洛克生；盐酸丙咪嗪；盐酸茚洛秦；盐酸英曲替林；伊普吲哚；异卡波肼；延胡索酸凯替帕明；盐酸洛非帕明；氯他拉明；马普替林；盐酸马普替林；盐酸美利曲辛；盐酸米拉醋胺；盐酸米纳普林；米氮平；吗氯贝胺；硫酸莫达林；盐酸萘帕他定；盐酸奈帕咪唑；盐酸奈法唑酮；尼索西汀；盐酸硝呋坦；马来酸诺米芬辛；盐酸去甲替林；磷酸奥克替林；盐酸奥匹哌醇；盐酸羟丙替林；奥昔哌汀；帕罗西汀；硫酸苯乙肼；盐酸吡喃达明；苯噻啶；盐酸普立地芬；盐酸普罗林坦；盐酸普罗替林；马来酸喹哌嗪；罗利普林；盐酸赛罗西汀；盐酸舍曲林；盐酸西布曲明；舒必利；舒立托唑；盐酸他美曲林；延索胡酸坦帕明；盐酸坦达明；盐酸硫西新；托扎啉酮；盐酸托莫西汀；盐酸曲唑酮；盐酸曲苯佐明；三甲丙咪嗪；马来酸三甲丙咪嗪；盐酸文拉法辛；盐酸维洛沙秦；盐酸齐美定；氯苯吡。
抗高血压药Aflyzosin Hydrochloride；阿立帕米；阿尔噻嗪；盐酸氨喹新；苯磺酸氨氯地平；马来酸氨氯地平；醋酸阿那立肽；马来酸阿替丙嗪；贝磷地尔；贝米曲啶；甲磺酸苯达洛尔；苄氟噻嗪；苯噻嗪；盐酸倍他洛尔；硫酸苄甲胍；盐酸贝凡洛尔；盐酸二氯地尔；比索洛尔；延胡索酸比索洛尔；盐酸布新洛尔；丁吡考胺；布噻嗪坎沙曲；坎沙曲拉；卡托普利；卡维地洛；西罗普利；氯噻嗪钠；西氯他宁；西拉普利；可乐定；盐酸可乐定；氯帕胺；环戊甲噻嗪；环噻嗪；达罗地平；硫酸异喹胍；盐酸地拉普利；硫米齐特；二氮嗪；盐酸地来洛尔；苹果酸地尔硫卓；地替吉仑；甲磺酸多沙唑嗪；依卡曲尔；马来酸依那普利；依那普利拉；依那吉仑；甲磺酸恩屈嗪；依匹噻嗪；依普罗沙坦；甲磺酸依普罗沙坦；甲磺酸非诺多泮；马来酸黄酮地洛；氟地平；氟司喹南；福辛普利钠；福辛普利拉；胍那苄；醋酸胍那苄；硫酸胍那克林；硫酸胍那决尔；胍西定；一硫酸胍乙啶；硫酸胍乙啶；盐酸胍法新；硫酸胍尼索喹；硫酸胍氯酚；盐酸胍诺克丁；胍诺沙苄；硫酸胍生；硫酸胍诺西芬；盐酸肼苯哒嗪；肼屈嗪缓释胶囊；氢氟甲噻；茚达立酮；吲达帕胺；Indolaprif Hydrochloride；吲哚拉明；盐酸吲哚拉明；盐酸吲哚瑞酯；拉西地平；来尼喹新；左旋克罗卡林；赖诺普利；盐酸洛非西定；氯沙坦钾；盐酸洛硫嗪；美布氨酯；盐酸美加明；美沙洛尔；盐酸美沙洛尔；美沙噻嗪；甲氯噻嗪；甲基多巴；盐酸甲基多巴乙酯；美替洛尔；美托拉宗；延胡索酸美托洛尔；琥珀酸美托洛尔；甲酪氨酸；米诺地尔；马来酸莫那匹尔；莫唑胺；奈比洛尔；尼群地平；奥福宁；盐酸巴吉林；帕佐昔特；盐酸培兰色林；培哚普利叔丁胺盐；苯氧苄胺盐酸盐；吡那地尔；匹伏普利；泊利噻嗪；盐酸哌唑嗪；普米洛尔；盐酸普齐地洛；盐酸喹那普利；喹普利拉；盐酸喹唑嗪；盐酸喹洛雷；盐酸喹吡罗；奎纽溴胺；雷米普利；萝芙木；利血平；沙普立沙坦钾；醋酸沙拉新；硝普钠；盐酸硫氧洛尔；他索沙坦；盐酸替鲁地平；盐酸替莫普利；盐酸特拉唑嗪；特拉吉仑；噻美尼定；盐酸噻美尼定；帖克纳芬；替大麻酚；硫达唑嗪；盐酸噻戊托辛；三氯噻嗪；盐酸曲马唑嗪；樟脑磺酸咪噻吩；盐酸曲莫沙明；曲帕胺；希帕胺；盐酸占吉仑；精氨酸佐芬普利拉。
抗炎药阿氯芬酸；二丙酸阿氯米松；阿孕奈德；阿尔法淀粉酶；安西法尔；安西非特；氨芬酸钠；盐酸氨普立糖；阿那白滞素；阿尼罗酸；阿尼扎芬；阿扎丙宗；巴柳氮二钠；苄达酸；苯恶洛芬；盐酸苄达明；菠萝蛋白酶；溴哌莫；布地奈德；卡洛芬；环洛芬；辛喷他宗；克利洛芬；丙酸氯倍他索；丁酸氯倍他松；氯吡酸；丙酸氯硫卡松；醋酸三氟米松；可托多松；地夫可特；地索奈德；去羟米松；二丙酸地塞米松；双氯芬酸钾；双氯芬酸钠；双醋酸双氟拉松；二氟米酮钠；二氟尼柳；二氟泼尼酯；地弗他酮；二甲亚砜；羟西缩松；恩甲羟松；恩莫单抗；依诺利康钠；依匹唑；依托度酸；依托芬那酯；联苯乙酸；非那莫；芬布芬；芬氯酸；苯克洛酸；芬度柳；夫拉扎酮；芬替酸；夫拉扎酮；氟扎可特；氟灭酸；氟咪唑；醋酸氟尼缩松；氟尼辛；氟尼辛葡甲胺；氟可丁丁酯；醋酸氟米龙；氟喹宗；氟比洛芬；氟瑞托芬；丙酸氟替卡松；呋喃洛芬；呋罗布芬；哈西奈德；卤倍他索丙酸酯；醋酸卤泼尼松；异丁芬酸；布洛芬；布洛芬铝；布洛芬吡甲酯；伊洛达普；吲哚美辛；吲哚美辛钠；吲哚洛芬；吲哚克索；吲四唑；醋酸异氟泼尼松；伊索克酸；伊索昔康；酮洛芬；盐酸洛非咪唑；氯诺昔康；氯替泼诺；甲氯芬那酸钠；甲氯芬那酸；甲氯松二丁酸酯；甲芬那酸；美沙拉明；美西拉宗；磺庚甲泼尼龙；Momiflumate；萘丁美酮；甲氧萘丙酸；甲氧萘丙酸钠；萘普索；尼马宗；奥沙拉秦钠；奥古蛋白；奥帕诺辛；奥沙普秦；羟保泰松；盐酸瑞尼托林；戊聚硫钠；甘油保泰松钠；吡非尼酮；吡罗昔康；肉桂酸吡罗昔康酯；吡氧噻嗪乙醇胺；吡咯洛；泼那扎特；普立非酮；普罗度酸；普罗喹宗；普罗沙唑；柠檬酸普罗沙唑；利美索龙；氯马扎利；柳胆来司；沙那西定；双水杨酯；血根氯铵；司克拉宗；丝美辛；舒多昔康；舒林酸；舒洛芬；他美辛；他尼氟酯；他洛柳酯；特丁非隆；替尼达普；替尼达普钠；替诺昔康；替昔康；苄叉异喹酮；四氢达明；硫平酸；托美丁；托美丁钠；三氯氟松；三氟米酯；齐多美辛；佐美酸钠。
止恶心药盐酸布可利嗪；乳酸苯甲嗪；盐酸大麻克酯。
抗中性白细胞减少药非格司亭；来格司亭；莫拉司亭；瑞拉司亭；沙格司亭。
抗强迫剂马来酸氟伏沙明。
抗帕金森氏药甲磺酸苯扎托品；比哌立登；盐酸比哌立登；乳酸比哌立登；卡金刚酸；盐酸西拉多巴；多巴金刚；盐酸爱普耙嗪；拉扎贝胺；左旋多巴；盐酸洛美曲林；酸莫非吉兰；盐酸那高利特；硫酸帕立太特；盐酸普环啶；Quinetorane Hydrochloride；盐酸罗匹尼罗；盐酸司立吉林；托卡朋；盐酸三己芬迪.减蠕动药盐酸氰苯哌酰胺；地芬诺辛；盐酸地芬诺酯；氟哌醇胺；盐酸利达脒；盐酸洛哌丁胺；马来他姆；奴芬克索；止痛药。
抗精神病药马来酸醋奋乃静；氢溴酸阿仑替莫；阿尔哌汀；阿扎哌隆；马来酸巴氮平；苯哌利多；盐酸苄吲吡林；Brofbxine；溴哌利多；溴哌利多癸酸酯；盐酸布他拉莫；布他哌嗪；马来酸布他哌嗪；马来酸丙酰奋乃静；盐酸卡伏曲林；氯普马嗪；盐酸氯普马嗪；氯普噻吨；桂哌林；辛曲胺；磷酸氯马克仑；氯哌噻吨；氯哌莫齐；甲磺酸氯哌帕生；盐酸氯哌隆；氯噻平；马来酸氯噻吨胺；氯氮平；盐酸环丙奋乃静；达哌啶醇；盐酸依他唑酯；非尼米特；氟西吲哚；氟甲氮平；氟非那嗪癸酸酯；氟奋乃静庚酸酯；盐酸氟奋乃静；氟司哌隆；氟司必林；氟曲林；盐酸吉伏曲林；卤培米特；氟哌啶醇；氟哌啶醇癸酸酯；伊潘立酮；盐酸咪多林；仑哌隆；琥珀酸马扎哌汀；美索达嗪；美索达嗪苯磺酸酯；甲硫平；咪仑哌隆；米利哌汀；盐酸吗啉吲酮；盐酸萘拉诺；盐酸奈氟齐特；奥卡哌酮；奥氮平；奥哌咪酮；五氟利多；马来酸喷硫平；奋乃静；匹莫齐特；盐酸哌氧平；匹泮哌隆；哌西他嗪；哌泊噻嗪棕榈酸酯；盐酸匹喹酮；乙二磺酸丙氯拉嗪；马来酸丙氯拉嗪；盐酸丙嗪；瑞莫必利；盐酸瑞莫必利；盐酸林卡唑；盐酸氯氟哌醇；舍吲哚；司托哌隆；螺旋哌丁苯；甲硫哒嗪；盐酸甲硫哒嗪；氨砜噻吨；盐酸氨砜噻吨；盐酸硫哌立酮；盐酸替螺酮；盐酸三氟拉嗪；三氟哌啶醇；三氟普马嗪；盐酸三氟普马嗪；盐酸齐拉西酮。
食欲抑制剂盐酸右旋芬氟拉明；酒石酸苯甲曲嗪；盐酸苯丁胺。
血糖调节剂人胰岛素；胰高血糖素；妥拉磺脲；甲苯磺丁脲；氯磺丙脲；醋酸己脲和格列吡嗪。
碳酸酐酶抑制剂乙酰唑胺；乙酰唑胺钠，双氯非那胺；盐酸多佐胺；醋甲唑胺；Sezolarmide Hydrochloride。
心脏抑制剂盐酸乙酰卡尼；氯化乙酰胆碱；阿克索胺；腺苷；胺碘酮；阿普林定；盐酸阿普林定；富马酸阿替利特；盐酸阿齐利特；比地索胺；己哌丁苄胺马来酸盐；布色酮；盐酸丁丙吲嗪；克冠酸钠；卡泊酸；西苯唑啉；琥珀酸西苯唑啉；磷酸氯非铵；地索布胺；丙吡胺；磷酸丙吡胺；磷酸双异丙吡胺；多非利特；羟布林；醋酸依地福龙；依米铵托西酸盐；盐酸恩卡尼；醋酸氟卡尼；富马酸伊布利特；盐酸英地卡尼；富马酸伊帕利特；盐酸劳拉义明；盐酸劳卡尼；硫酸甲氧苯汀；盐酸美西律；莫地卡尼；莫雷西嗪；奥昔拉米；盐酸吡美诺；吡拉酰胺；普拉氯铵；盐酸普鲁卡因胺；盐酸普罗帕酮；吡诺林；喹度溴铵；葡萄糖酸奎尼丁；硫酸奎尼丁；盐酸瑞卡南；甲苯磺酸瑞卡南；盐酸利索利特；盐酸罗匹妥英；盐酸司美利特；马来酸舒立卡尼；妥卡尼；盐酸妥卡尼；群司卡尼。
强心剂阿托地近；氨力农；贝莫拉旦；布托巴胺；卡巴折伦；琥珀酸卡沙群；去乙酰毛花苷；洋地黄；洋地黄毒苷；地高辛；多巴酚丁胺；盐酸多巴酚丁胺；乳酸生物酸多巴酚丁胺；酒石酸多巴酚丁胺；依诺昔酮；盐酸伊马唑旦；吲哚利旦；盐酸伊索马唑；乳糖醛酸左多巴酚丁胺；硫酸利沙齐农；美多力农；米力农；盐酸培力农；匹克苯丹；匹罗昔酮；普啉索旦；海葱次苷；喹齐酮；盐酸他佐洛尔；维司力农。
心血管制剂多培沙明；盐酸多培沙明。
利胆药去氢胆酸；芬西布醇；羟甲香豆素；哌普唑林；辛卡利特；托莰非。
胆碱能剂醋克利定；氯贝胆碱；卡巴胆碱；地美溴铵；右泛醇；腆依可酯；异氟磷；氯醋甲胆碱；溴化新斯的明；甲硫酸新斯的明；毒扁豆碱；水杨酸毒扁豆碱；硫酸毒扁豆碱；毛果芸香碱；盐酸毛果芸香碱；硝酸毛果芸香碱；溴吡斯的明。
胆碱能激动剂呫诺美林；酒石酸呫诺美林。
胆碱酯酶失活剂双复磷；氯解磷定；碘解磷定；甲磺磷定。
抗球虫剂阿普西特；甲基盐霉素；生度米星；生度米星钠。
认知辅助剂甲磺酸二氢麦角碱；吡拉西坦；盐酸普拉西坦；硫酸普拉西坦；盐酸他克林。
认知增强药盐酸贝西吡啶；利诺吡啶；西波吡啶。
激素己烯雌酚；黄体酮；17-羟基黄体酮；甲羟孕酮；炔诺孕酮；异炔诺酮；雌二醇；甲地孕酮；炔诺酮；左炔诺孕酮；Ethyndiol；炔雌醇；美雌醇；雌酮；马烯雌酮；17-alpha-二氢马烯雌酮；马烯雌酮；17-alpha-二氢马萘雌酮；17-alpha-雌二醇；17-beta-雌二醇；醋酸亮丙瑞林；胰高血糖素；睾内酯酮；克罗米芬；人更年期促性腺激素；人绒毛膜促性腺激素；尿促卵泡素；溴麦角环肽；戈那瑞林；促黄体生成激素释放激素和类拟物；促性腺激素；达那唑；睾酮；脱氢表雄酮；雄烯二酮；二氢睾酮；松弛激素；催产素；加压素；卵泡抑制素；卵泡调节蛋白质；Gonadoctrinins；卵母细胞成熟抑制剂；胰岛素生长因子；促卵泡激素；促黄体生成激素；他莫昔芬；Corticorelin Ovine Triftutate；替可克肽；美托孕素；垂体，后叶；醋酸司拉克肽；猪丙氨生长素；人蛋氨生长素；生长激素；猪诺生长素；牛度生长素。
记忆辅助剂Dimoxamine Hydrochloride；利巴米诺。
心理性能增强剂茴拉西坦。
情绪调节剂酚加宾。
精神抑制剂富马酸度奥哌隆；利培酮。
神经保护剂地卓西平马来酸盐。
精神调节药米那普林。
弛缓剂盐酸阿地芬宁；阿库氯铵；氨茶碱；阿珠莫林钠；巴氯芬；盐酸苯佐他明；异丙基甲丁双脲；氯苯甘油氨酯；氯唑沙宗；环桂氟胺；桂美君；Clodanolene；盐酸环苯扎林；丹曲林；丹曲林钠；Fenalanide；盐酸非尼啶醇；盐酸非托西酯；盐酸黄酮哌酯；氟立安定；氟美吗酮；盐酸氟西泮；己芴溴铵；盐酸异戊拉明；劳氨酯；盐酸美贝维林；麦秀卜宁；美他沙酮；美索巴莫；盐酸美三嗪酮；苹果酸萘甲唑林；马来酸奈立膦酸；盐酸罂粟碱；盐酸哌泊索仑；Quinctolate；利托君；盐酸利托君；罗咯定；甘氨酸茶碱钠；盐酸双苯乙硫酯；希洛班。
镇静催眠药阿洛巴比妥；阿洛米酮；阿普唑仑；阿洛巴比妥钠；苯他西泮；溴替唑仑；仲丁比妥；仲丁比妥钠；布他比妥；卡普脲；卡波氯醛；氯醛甜菜碱；水合氯醛；盐酸氯氮卓；盐酸氯哌喹酮；氯乙双酯；环丙西泮；盐酸环庚吡喹醇；地西泮；氯醛比林；艾司唑仑；乙氯维诺；依托咪酯；非诺班；氟硝西泮；膦西泮；格鲁米特；哈拉西泮；氯甲西泮；甲氯喹酮；甲丙氨酯；甲喹酮；咪达氟；三聚乙醛；戊巴比妥；戊巴比妥钠；哌拉平；普拉西泮；夸西泮；瑞氯西泮；咯来米特；司可巴比妥；司可巴比妥钠；舒普罗酮；萨立多胺；曲卡唑酯；马来酸曲匹泮；三唑仑；三甲氧苯醋酰胺；磷酸三氯乙酯钠；曲美托嗪；乌达西泮；扎来普隆；盐酸唑拉西泮；酒石酸唑吡坦。
5-羟色胺拮抗剂阿坦色林酒石酸盐；安麦角；酮色林；利坦色林。
5-羟色胺抑制剂盐酸辛那色林；芬克洛宁；甲磺酸二甲替嗪；托西曲喹铵。
5-羟色胺受体拮抗剂盐酸托烷司琼。
兴奋剂安福萘酸；苯丙胺磺酸盐；二甲胺嗪磺酸盐；盐酸阿布他明；阿扎苯胺；咖啡因；蓝肽；蓝肽二乙胺；西沙比利；富马酸达佐必利；右旋苯丙胺；硫酸右旋苯丙胺；盐酸二氟嗪；盐酸二甲弗林；盐酸多沙普仑；醋酸乙色胺；香草酰二乙胺；盐酸芬乙茶碱；盐酸氟巴尼酯；氟替尔；磷酸组胺；盐酸茚屈林；美非沙胺；盐酸甲基苯丙胺；盐酸哌甲酯；匹莫林；盐酸吡咯戊酮；扎莫特罗；富马酸扎莫特罗。
增效剂盐酸丙基解痉素。
甲状腺激素左旋甲状腺素钠；碘甲腺氨酸钠；Liotrix。
甲状腺抑制剂甲巯咪唑；丙硫氧嘧啶。
拟甲状腺素药盐酸甲状米登。
脑缺血制剂盐酸右啡烷。
血管收缩剂血管紧张素胺；苯赖加压素；美西麦角；马来酸美西麦角。
血管扩张剂前列地尔；盐酸氮氯嗪；硫酸巴美生；盐酸苄普地尔；布替利嗪；柠檬酸西替地尔；盐酸卡波罗孟；氯硝甘油；盐酸地尔硫卓；双嘧达莫；氢普拉明；丁四硝酯；非洛地平；盐酸氟桂利嗪；福司地尔；海索苯定；肌醇烟酸酯；盐酸异丙沙明；硝酸异山梨醇酯；单硝酸异山梨酯；盐酸苯氧丙酚胺；利多福心；甲苯地尔；富马酸甲苯地尔；双盐酸米贝拉地尔；盐酸米氟嗪；米克昔定；萘呋胺酯草酸盐；盐酸尼卡地平；尼麦角林；尼可地尔；烟醇；硝苯地平；尼莫地平；尼索地平；羟苯甘氨酸；盐酸氧烯洛尔；硝酸戊四醇酯；己酮可可碱；戊硝醇；马来酸哌克昔林；吲哚洛尔；哌多明；普尼拉明；丙帕硝酯；舒洛地尔；盐酸特罗地林；盐酸替普地尔；盐酸妥拉唑林；烟胺羟丙茶碱。
对本发明的化合物来进行测定的检测和方法在这里被描述或在本领域是已知的。例如，见Lippa et al.，U.S.Pat.Pub.No.2006/0173-64，2006年8月3日出版。
本发明进一步包括治疗和预防肥胖，即影响体重减少和防止体重增加。肥胖是一个以过多的脂肪在体内的积累为特征的病症。肥胖已被确认为是疾病的主要原因之一并且正在成为一个全球性问题。增加的并发症的例子如高血压，非胰岛素依赖型糖尿病，动脉硬化，血脂异常，某些类型的癌症，睡眠呼吸暂停，以及骨关节炎已经被联系于在一般人群里的增加的的肥胖的例子。在一个方面，本发明包括对受试者给予所需要的一个联合疗法来引起体重减少。例如，具有BMI大于约25(25.0-29.9被认为是体重超重)的受试者被识别来用于治疗。在一方面，个体具有BMI大于30(30和以上被认为是肥胖)。在另一个方面，受试者可以被作为治疗的目标来预防体重增加。在一个实施方案，一个人是被指导来至少每天一次使用本发明的至少一种化合物并且至少每天一次使用本发明的一个第二种化合物。化合物可能所在的形式是，例如，片剂，锭剂，液体等。在一个方面，第三种化合物每天也被使用。在一个实施方案，化合物可能超过每天一次被使用。在另一个实施方案，化合物少于每天一次被使用。剂量可以根据在本领域所已经知道的或根据受试者的年龄，性别，健康，体重等来确定什么是最佳的来确定。根据本发明的方法对治疗肥胖有用的化合物，包括，但不限于，托吡酯，纳曲酮和昂丹司琼。见Weber(U.S.Pat.Pub.No.20070275970)和McElroy(U.S.Pat.No.6,323,236)对治疗肥胖，成瘾疾病，和冲动控制障碍有用的药物的给予以及对确定剂量的规划上获得附加的信息和技术。
正在接受治疗以导致体重减少的受试者可能会在一个数个月的期间里被监测。在一方面，建议剂量被调整使得每个个体失去体重是在一个每6个月为初始体重的10％的。但是，每一个个体体重减少的速率可以被进行治疗医生根据个人的特别的需要来被调整。
如果初始的剂量没有效果，那么在联合疗法里的一个或更多的化合物的剂量可以被提高。如果初始的剂量导致比上面的速率一个更快的体重减少，在至少两种化合物里的一个或更多的剂量可以被减少。
药学上可接受的碱加成盐可能从无机碱和有机碱来制备。从无机碱衍生的盐，包括只是通过举例来说，钠，钾，锂，铵，钙，和镁盐。从有机碱导出的盐包括，但不限于，一级，二级和三级胺的盐，如烷基胺，二烷基胺，三烷基胺，取代烷基胺，二(取代烷基)胺，三(取代烷基)胺，烯基胺，二烯基胺，三烯基胺，取代烯基胺，二(取代烯基)胺，三(取代烯基)胺，环烷基胺，二(环烷基)胺，三(环烷基)胺，取代环烷基胺，二取代环烷基胺，三取代环烷基胺，环烯基胺，二(环烯基)胺，三(环烯基)胺，取代环烯基胺，二取代环烯基胺，三取代环烯基胺，芳基胺，二芳基胺，三芳基胺，杂芳基胺，二杂芳基胺，三杂芳基胺，杂环胺，二杂环胺，三杂环胺，混合的二胺和三胺其中胺上的至少两个取代基是不同的，并且选自烷基，取代烷基，烯基，取代烯基，环烷基，取代环烷基，环烯基，取代环烯基，芳基，杂芳基，杂环，和类似的。还被包括的是这样的胺，其中的两个或三个取代基，与氨基上的氮在一起，形成一个杂环的或杂芳基的基团。适合的胺的例子包括，只是通过举例来说，异丙胺，三甲基胺，二乙胺，三(异丙基)胺，三(正丙基)胺，乙醇胺，2-二甲基氨基乙醇，氨基丁三醇，赖氨酸，精氨酸，组氨酸，咖啡因，普鲁卡因，海巴胺，胆碱，甜菜碱，乙二胺，氨基葡萄糖，N-烷基还原葡糖胺，可可碱，嘌呤，哌嗪，哌啶，吗啉，N-乙基哌啶等。还应该明白就是其他羧酸衍生物在本发明的实践里也会是有用的，例如，羧酸酰胺，包括甲酰胺，低级烷基甲酰胺，二烷基甲酰胺，和类似的。
药学上可接受的酸加成盐可能从无机和有机的酸来制备。盐是从这样的无机酸衍生的，包括盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸，和类似的。盐是从这样的有机酸衍生的包括乙酸，丙酸，乙醇酸，丙酮酸，草酸，苹果酸，丙二酸，琥珀酸，马来酸，延胡索酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲基磺酸，乙烷磺酸，对甲苯磺酸，水杨酸，和类似的。
社会心理干预和管理 本发明的药物联合治疗可以进一步被补充来对受试者提供社会心理干预和/或管理的形式，例如简短的行为顺从促进治疗(BBCET)。BBCET，一个标准化的，手册-指导的，简短的(即，在约15分钟送交)，社会心理顺从增强程序，强调药物的顺从是对改变参与者的饮酒行为来说是起决定性的(Johnson et al.，BriefBehavioral Compliance Enhancement Treatment(BBCET)manual.InJohnson BA，Ruiz P，Galanter M，eds.Handbook of clinical alcoholismtreatment.Baltimore，MDLippincott Williams & Wilkins；2003，282-301)。简短的干预(Edwards et al.，J.Stud.Alcohol.1977，381004-1031)例如BBCET，被显示有利于酒精依赖的治疗。BBCET是以国家精神健康研究所(the National Institute of Mental Health)的合作抑郁症试验的临床管理状况为原形的，对那个研究来说它被用做一个对药物状况的辅助(Fawcett et al.Psychopharmacol Bull.1987，23309-324)。BBCET已成功地在托吡酯治疗酒精依赖的单地点和多地点效能的试验里作为社会心理治疗的平台被成功地使用了(Johnson et al.，Lancet.2003，3611677-1685；Johnson et al.，JAMA，2007，2981641-1651)。它是由受过训练的临床医师，包括护理师和其他非专业人士来送交的。BBCET送交的一律性和一致性是通过持续性的培训和监督来确保的。BBCET是受版权保护的材料(Johnson et al.，Brief BehavioralCompliance Enhancement Treatment(BBCET)manual.InJohnson BA，Ruiz P，Galanter M，eds.Handbook of clinical alcoholism treatment.Baltimore，MDLippincott Williams & Wilkins；2003，282-301)。
本发明还包括使用社会心理管理计划以外的其他BBCET，包括但不限于认知行为应对技巧疗法(CBT)(Project MATCH ResearchGroup.Matching Alcoholism Treatments to Client HeterogeneityProject MATCH posttreatment drinking outcomes.J Stud Alcohol.1997；587-29)，动机增强疗法(MET)(Project MATCH Research Group.Matching Alcoholism Treatments to Client HeterogeneityProjectMATCH posttreatment drinking outcomes.J.Stud.Alcohol.1997，587-29)，十二步促长疗法(TSF)(Project MATCH Research Group.Matching Alcoholism Treatments to Client HeterogeneityProjectMATCH posttreatment drinking outcomes.J.Stud.Alcohol.1997，587-29)，联合行为干预(CBI)，(Anton et al.，JAMA，2006，2952003-2017)医疗管理(MM)(Anton et al.，JAMA，2006，2952003-2017)，或生物社会心理，报告，感情移入，需求，直接咨询和评估(BRENDA)模式(Garbutt et al.，JAMA，2005，2931617-1625)。本发明还包括使用替换性的干预措施，例如催眠或针灸来协助治疗一个成瘾疾病或病症。
社会心理管理计划都可以在对受试者使用本发明的联合药物疗法来治疗之前，期间和治疗之后被使用。
本领域普通技术人员将认识到，社会心理管理计划，以及替换性的干预措施如催眠或针灸，可以与药物联合疗法相结合来治疗在酒精有关的疾病和病症以外的成瘾和冲动有关的病症。
本发明进一步包括联合药物疗法和行为(社会心理)干预或培训的使用来治疗其他的成瘾和/或冲动控制障碍。
例如，暴饮暴食症(BED)是以离散的暴饮暴食的时期为特征的也就是在一个离散的时间期里大量的粮食被消费并且没有对饮食控制的意识。有神经性贪食症的人被报告有脑电图的异常，并且对抗癫痫药物苯妥英的反应显示出暴饮暴食的减少。此外，在癫痫病人里的有对照的试验里，托吡酯与和暴饮暴食无关的食欲的抑制和体重的减少相关联的。昂丹司琼也被显示减少了暴饮暴食。
BED是精神病症上一个以进行有害的行为来作为对不可抗拒冲动的反应为特征的宽广地被定义为冲动控制障碍(ICDs)的一个更大分类的一个亚类。ICDs被提示可能与强迫症有关或相似，可能是强迫症的形式。已经有这样的假设就是ICDs可能与情绪障碍有关或可能是情感系列病症(affective spectrum disorder)的形式，一个被假设的病症的家族与抑郁症分享至少一个共同的生理学的异常。在精神病症诊断和统计手册(DSM-IV)，ICD的本质特征是无法抗拒一个冲动，驱动，或诱惑来进行一项对本人或其他人有害的行为。对大多数的ICDs，个人在做这个行为之前感觉到一个持续增加的紧张或觉醒，并且在做这个行为的时候体验到高兴，满意，或释放。在行为被进行之后，可能有也可能没有后悔或内疚。ICDs被列在一个剩余的类别，ICDs在其他地方未能分类(Not Elsewhere Classified)，其中包括间歇性爆发性障碍(IED)，盗窃癖，病态赌博，纵火癖，拔发癖，和没有另行指定(NOS)的ICDs。没有另行指定(NOS)的ICDs的例子是强迫性的购买或购物，重复性的自残，非性旁态的性成瘾，严重的咬指甲，强迫性的皮肤搔抓，有冲动的特点的人格障碍，注意缺损多动障碍，以暴饮暴食为特征的饮食病症，和药物使用障碍。
许多药物可造成身体和/或心理的成瘾。那些最熟知的药品包括阿片类药物，如海洛因，鸦片和吗啡；拟交感神经药，包括可卡因和苯丙胺，镇静催眠药，包括酒精，苯二氮
类，和巴比士类；和尼古丁，具有与阿片类药物和拟交感神经药类似的效果。药物成瘾是以对使用药物的嗜欲或强迫为特征的并且没有能力来限制对它的摄入。此外，药物依赖与药物的耐受性，在反复给药后药物效果的丧失，以及脱瘾，当药物没有被消费时身体上的和行为上的症状的出现相关联的。当一个药物在反复被给予导致对每个剂量的一个增加的反应时敏化作用就发生了。耐受性，敏化，和脱瘾是证明中枢神经系统由于药物的继续使用而导致的一个变化的现象。这种变化激励成瘾的个体来继续消费这个药物尽管有严重的社会的，法律的，身体的，和/或职业的后果。
注意缺损障碍包括，但不限于，注意缺损多动障碍，以注意缺失为主的类型；注意缺损多动障碍，以多动-冲动为主的类型；注意缺损多动障碍，组合的类型；没有另行指定(NOS)的注意缺损多动障碍；品行障碍；对立违抗性障碍；和没有另行指定(NOS)的破坏性行为障碍。
抑郁障碍包括，但不限于，抑郁症，复发性的；低落性情感病症；没有另行指定(NOS)的抑郁症；和抑郁症，单次发作。
帕金森氏病包括，但不限于，抗精神病药诱发的帕金森氏病。
成瘾病症包括，但不限于，饮食障碍，冲动控制障碍，与酒精有关的病症，与尼古丁有关的病症，与苯丙胺有关的病症，与大麻有关的病症，与可卡因有关的病症，赌博，性功能障碍，致幻剂使用病症，与吸入剂有关的病症，和与阿片类有关的病症，所有这些被分成亚类如下所列。
饮食障碍包括，但不限于，神经性贪食症，非清除型；暴食症厌食症，清除型；和没有另行指定(NOS)的饮食障碍。
冲动控制障碍包括，但不限于，间歇性爆发性障碍，盗窃癖，纵火癖，病态赌博，拔发癖和没有另行指定(NOS)的冲动控制障碍。
与尼古丁有关的病症包括，但不限于，尼古丁依赖，尼古丁脱瘾，和没有另行指定(NOS)的与尼古丁有关的病症。
与苯丙胺有关的病症包括，但不限于，苯丙胺依赖，苯丙胺滥用，苯丙胺中毒，苯丙胺脱瘾，苯丙胺中毒谵妄，苯丙胺诱发的有错觉的精神障碍，苯丙胺诱发的伴有幻觉的精神障碍，苯丙胺诱发的情绪障碍，苯丙胺诱发的焦虑症，苯丙胺诱发的性功能障碍，苯丙胺诱发的睡眠障碍，没有另行指定(NOS)的与苯丙胺有关的病症，苯丙胺中毒，和苯丙胺脱瘾。
与大麻有关的病症包括，但不限于，大麻依赖；大麻滥用；大麻中毒；大麻中毒谵妄；大麻诱发的有错觉的精神障碍；大麻诱发的伴有幻觉的精神障碍；大麻诱发的焦虑症；没有另行指定(NOS)的与大麻有关的病症；和大麻中毒。
与可卡因有关的病症包括，但不限于，可卡因依赖，可卡因滥用，可卡因中毒，可卡因脱瘾，可卡因中毒谵妄，可卡因诱发的有错觉的精神障碍，可卡因诱发的伴有幻觉的精神障碍，可卡因诱发的情绪障碍，可卡因诱发的焦虑症，可卡因诱发的性功能障碍，可卡因诱发的睡眠障碍，没有另行指定(NOS)的与可卡因相关的病症，可卡因中毒，和可卡因脱瘾。
致幻剂使用障碍包括，但不限于，致幻剂依赖，致幻剂滥用，致幻剂中毒，致幻剂脱瘾，致幻剂中毒谵妄，致幻剂诱发的有错觉的精神障碍，致幻剂诱发的伴有幻觉的精神障碍，致幻剂诱发的情绪障碍，致幻剂诱发的焦虑症，致幻剂诱发的性功能障碍，致幻剂诱发的睡眠障碍，没有另行指定(NOS)的与致幻剂有关的病症，致幻剂中毒，和致幻剂的持续性的知觉病症(回闪)。
与吸入剂有关的病症包括，但不限于，吸入剂依赖；吸入剂滥用；吸入剂中毒；吸入剂中毒谵妄；吸入剂诱发的有错觉的精神障碍；吸入剂诱发的伴有幻觉的精神障碍；吸入剂诱发的焦虑症；没有另行指定(NOS)的与吸入剂有关的病症；和吸入剂中毒。
与阿片类有关的病症包括，但不限于，阿片类依赖，阿片类滥用，阿片类中毒，阿片类中毒谵妄，阿片类诱发的有错觉的精神障碍，阿片类诱发的伴有幻觉的精神障碍，阿片类诱发的焦虑症，阿片类，没有另行指定(NOS)的与阿片类有关的病症，阿片类中毒，和阿片类脱瘾。
抽动障碍包括，但不限于，杜瑞氏症(Tourette’s Disorder)，慢性运动或发声的抽动障碍，短暂性的抽动障碍，没有另行指定(NOS)的抽动障碍，口吃，自闭症，和躯体化障碍。
本发明还包含同时至少两个成瘾疾病或病症或冲动控制障碍的治疗。例如，本发明提供了同时治疗与酒精相关的疾病和体重控制(见例子)。
本发明也包括对由本发明的化合物所组成的药用组合物的使用化合物来实践本发明的方法，其组成包含至少一个合适的化合物和一个在药学上可接受的载体。
其他对本发明的实践有用的方法可在以下被找到，例如在U.S.Pat.Pub.No.2006/0173064(Lippa et al.)，U.S.Pat.No.6,323,236(McElroy)，和U.S.Pat.Pub.No.2007/0275970。
在一个实施方案，本发明的一个组合物可能包含本发明的一种化合物。在另一项实施方案，本发明的一个组合物可能包含多于一个的本发明的化合物。在一个实施方案，对于治疗其他病症有用的附加的药物或化合物可以是组合物里的部分。在一个实施方案，包含本发明里的仅一种化合物的一个组合物可以同时与包含本发明的至少一个其他化合物的另一个组合物同时被给予。在一个实施方案，不同的组合物可能在彼此之间不同的时间被给予。当本发明的一个组合物包含本发明的仅一种化合物时，一个附加的成分包含至少一个附加的化合物也必须被使用。
对于本发明的实践有用的药用组合物可能，例如，以输送一个在1纳克/千克/天和100毫克/千克/天之间的一个剂量被给予。
对于本发明的方法有用的药用组合物可能这样被给予，例如，系统性的口腔的固体制剂，或如眼的，栓剂的，气溶胶的，外用的或其他类似的制剂。除了适合的化合物以外，这种药用组合物可能包含药学上可接受的载体和已知的用于加强和促进药物给予的其他成分。其他可能的制剂，如纳米颗粒，脂质体，重新封闭的红细胞，和基于免疫的系统也可能被用于对一个适合的化合物的给予，或一个类拟物，修饰物，或衍生物，根据本发明的方法。
使用任何在这里所描述的方法被识别的化合物可能被配制成和被给予受试者来治疗在这里所披露的疾病。本领域普通技术人员将认识到这些方法对其他的疾病，病症和状况也将是有用的。
一个“前体药物”是指一个在体内转化成为其母体药物的药物。前体药物经常是有用的因为，在某些情况下，它们可能会比母体药物更容易地被给予。它们可能，例如，通过口腔给药是有生物学上可利用性的而其母体药物不是。这个前体药物可能也在制药的组合物里具有与其母体药物相比改善了的溶解度，或可能表现出增加的适口性或更容易来配制。一个例子，但不受其限制，一个前体药物将是本发明一的种化合物将以一个酯(“前体药物”)来给予以便利跨过一个细胞膜来传输而其在水里的溶解度会不利于流动性但后来通过代谢被水解为羧酸，就是活性的实体，一旦进入细胞里在那里在水里的溶解度是有益处的。前体药物的一个进一步的例子可能是一个短肽(多聚氨基酸)与一个酸基团成键而肽被代谢以来提供有活性的一部分。
本发明包含药用组合物的制备和使用，药用组合物中包括一个在这里作为一个活性成分的对于在这里所披露的疾病的治疗有用的一种化合物。这样一种药物组合物可能仅包括活性成分，以适合于对受试者给药的一个形式，或药用组合物可能包含活性成分和一个或更多在药学上可接受的载体，一个或更多附加的成分，或这些的某种组合。活性成分可能在药用组合物里以一个生理学上可接受的酯或盐的形式存在，如与一个生理学上可接受的阳离子或阴离子，这在本领域是众所周知的。
在这里所描述的药用组合物的制剂可能通过在药理学的本领域上任何已知的或此后发展的任何的方法来制备。一般地，这种制备方法包括把活性成分与一个载体或一个或更多的辅助成分相结合的步骤，以及之后，如果有必要或合乎需要的，把产品取形或包装成一个所想达到的单一的或多剂量的单位。
尽管在这里所提供的对药用组合物的描述主要被针对适合对人类伦理给药的药用组合物，熟练的技工将会理解，这样的组合物通常适用于给予各种的动物。对适合给予人类的药用组合物修饰为了使其组合物成为适合给予各种动物是被完全理解的，普通熟练的兽医学药理学家通常可以设计和进行这样的修饰，如果有任何需要的话，所要的仅是普通的试验。本发明的药用组合物所给予的受试者被设想包括，但不限于，人类和其他灵长类动物，哺乳动物包括商业上有关的哺乳动物如牛类，猪类，马类，绵羊类，猫类，狗类，以及鸟类包括商业上有关的鸟类如鸡，鸭，鹅和火鸡。
本发明的方法所包含的一种给药类型是肠胃外的给药，其中包括，但不限于，通过对一个组合物的注射来对一个药用组合物给药，通过一个手术切口来使用一个药用组合物，通过一个穿透组织的非手术伤口来使用一个药用组合物，和相类似的。特别的，肠胃外的给药被设想包括，但不限于，皮下的，腹腔内的，肌肉内的，和胸骨内的注射，和肾脏透析注入技术。
对本发明的方法有用的药用组合物可能以适合于口腔的，直肠的，阴道的，肠胃外的，外用的，肺的，鼻腔内的，吸入的，颊腔的，眼的，鞘内的或一个其他的给药的途径的制剂被制备，包装，或出售。其他被设想的制剂包括预定的纳米颗粒，脂质体的制备，重新封闭的含有活性成分的红细胞，以及基于免疫的制剂。
本发明的药用组合物可能以一个适合通过颊腔的肺的给药的制剂被制备，包装，或出售。
本发明的方法的药用组合物可能以散装，作为一个单位剂量，或作为一个复数性的单位剂量，被制备，包装，或出售。在这里所使用的，一个“单位剂量”是一个离散数额的药用组合物包含一个被预先确定数额的活性成分。活性成分的数额，一般等于对一个个体所给予的活性成分的剂量，或这样一个剂量的一个便利的一部分，例如，这个剂量的一半或三分之一。
活性成分的相对数额，药学上可接受的载体，和在本发明的药用组合物其他成分的药物的任何附加的成分将会变化，这取决于被治疗的受试者的本身，大小和状况的问题和进一步取决于组合物被给予的途径。只是通过举例来说，组合物可能包含在0.1％和100％(w/w)之间的活性成分。
在活性成分以外，本发明的药用组合物可能进一步包含一个或更多的附加的制药上的活性剂。特别被设想的其他制剂包括止呕剂和清除剂如氰化物和氰酸清除剂。
本发明的药用组合物的控释或缓释制剂可能使用常规的技术制成。
本发明的药用组合物的适合于口腔服用的制剂可能以一个离散的固体剂量单位的形式被制备，包装，或出售包括，但不限于，片剂，硬的或软的胶囊，扁囊剂，含片，或锭剂，每一个包含被预先确定数额的活性成分。其他的适合于口腔服用的制剂包括，但不限于，成为粉末状或颗粒状的制剂，水性的或油性的悬浮液，水性的或油性的溶液，或乳化液。
在这里所使用的，“油性的”液体是包含含碳的液体分子，并且与水相比呈现出较少的极性特征。
包含活性成分的片剂可能，例如，通过把活性成分压缩或模制来制成，可选择地与一个或更多的成分在一起。被压缩的片剂可能通过压缩被制备，在合适的装置里，以自由流动的形式的活性成分例如粉末或颗粒制备，可选择地与一个或更多的结合剂，润滑剂，赋形剂，表面活性剂，和分散剂混合起来。被制模的片剂可以通过模制来制成，在合适的装置里，活性成分的混合物，药学上可接受的载体，和至少足够的液体来润湿这个混合物。被使用于片剂制造的药学上可接受的赋形剂包括，但不限于，惰性稀释剂，造粒和崩解剂，结合剂，和润滑剂。已知的分散剂包括，但不限于，马铃薯淀粉和羟基乙酸淀粉钠。已知的表面活性剂包括但不限于，十二烷基硫酸钠。已知的稀释剂包括，但不限于，碳酸钙，碳酸钠，乳糖，微晶纤维素，磷酸钙，磷酸氢钙，和磷酸钠。已知的造粒和崩解剂包括但不限于，玉米淀粉和海藻酸。已知的结合剂包括，但不限于，明胶，阿拉伯胶，预糊化玉米淀粉，聚乙烯吡咯烷酮，和羟丙基甲基纤维素。已知的润滑剂包括，但不限于，硬脂酸镁，硬脂酸，硅石，和滑石粉。
片剂可以是非涂层的或涂层的通过使用已知的方法来实现在受试者的胃肠道的延迟崩解，从而提供持续的释放和对活性成分的吸收。通过例子来说，如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯的材料可被用于大衣片剂。进一步通过例子来说，片剂可能使用在美国专利4,256,108；4,160,452；和4,265,874所描述的方法来涂层以形成渗透性控释片。片剂可进一步包含甜味剂，调味剂，着色剂，防腐剂，或这些的一些的组合为了提供制药上优雅的和美味的制备。
包含活性成分的硬的胶囊可能使用生理学上可降解的成分被制成，如明胶。这样的硬的胶囊包含活性成分，并可能进一步包含附加的成分，例如，惰性固体稀释剂如碳酸钙，磷酸钙，或高岭土。
包含活性成分的软的胶囊可能使用生理学上可降解的成分被制成，如明胶。这样的软的胶囊包含活性成分，可能与水或油介质相混合，如花生油，液体石蜡，或橄榄油。
乳果糖也可以作为一个自由和易受浸蚀的填充料被使用并且在本发明的化合物以胶囊的形式被制备时是有用的。
本发明的适合于口腔服用的药用组合物的液体制剂可能或以液态形式或以干产品形式被制备，包装，或出售意图是为与水或另一个适合的载体在使用前重新构建。
液体悬浮液可能使用常规的方法来制备以达到在水性的或油性的载体里活性成分的悬浮。水性的载体包括，例如，水和等渗盐水。油性的载体，包括，例如杏仁油，油酯，乙醇，植物油如花生，橄榄，芝麻，或椰子油，分级的植物油，和矿物油如液体石蜡。液体悬浮液可能进一步包含一个或更多的附加的成分包括，但不限于，悬浮剂，分散或润湿剂，乳化剂，缓和剂，防腐剂，缓冲液，盐，调味料，着色剂，和甜味剂。油性的悬浮液可能进一步包括一个增稠剂。已知的悬浮制剂包括，但不限于，山梨醇糖浆，氢化可食用脂肪，海藻酸钠，聚乙烯吡咯烷酮，黄蓍树胶，阿拉伯胶和纤维素衍生物如羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，和羟丙基甲基纤维素。已知的分散或润湿剂包括，但不限于，自然发生的磷脂，如卵磷脂，以下的缩合产物由烯化氧与脂肪酸，与长链脂肪醇，与长链脂肪醇，源自于脂肪酸和己六醇的偏酯，或源自于脂肪酸和己六醇和己六醇酸酐(如聚氧乙烯硬脂酸，十七氧乙烯十六醇，聚氧乙烯山梨醇单油酸酯，和聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯，分别的)。称为乳化剂包括，但不限于，卵磷脂和阿拉伯胶。已知的防腐剂包括，但不限于，甲基，乙基，或正丙基对羟基苯甲酸，抗坏血酸和山梨酸。已知的甜味剂包括，例如，甘油，丙二醇，山梨醇，蔗糖，和糖精。已知的用于油性悬浮液的增稠剂包括，例如，蜂蜡，硬的石蜡，和十六醇。
在一方面，以糖浆或酏剂的形式的制剂或以液滴的方式为了给予可能包含活性成分和甜味剂在一起，尽可能是没有热量的，而且也可能进一步包含尼泊金甲酯或丙对苯作为防腐剂，调味品和合适的颜色。
活性成分的液体溶液在水性或油性的溶剂可能以在相当大的程度上与液体悬浮液相同的方式来制备，主要的不同是，活性成分在溶剂里被溶解，而不是被悬浮。本发明的药用组合物的液体溶液包含关于液体悬浮液的描述的每一个成分，也被理解就是用于悬浮的制剂将不一定会辅助活性成分在溶剂里的溶解。水性的溶剂包括，例如，水和等渗盐水。油性的溶剂包括，例如，杏仁油，油酯，乙醇，植物油如花生，橄榄，芝麻，或椰子油，分级的植物油，和矿物油如液体石蜡。
本发明的制药上的制备成为粉末状或颗粒状的制剂可能使用已知的方法来制备。这种制备可能被直接给予受试者，被使用，例如，来形成片剂，来填充胶囊，或制备水性的或油性的悬浮液或溶液通过向其加入水性的或油性的载体。这些制剂的每一个可能进一步包含一个或更多的分散或润湿剂，悬浮剂，和防腐剂。附加的赋形剂，如填充料和甜味剂，调味剂，或着色剂，也可能被包括在这些制剂里。
本发明的药用组合物可能也以水包油或油包水的乳剂的形式被制备，包装，或出售。油相可能是植物油，如橄榄油或花生油，矿物油，如液体石蜡，或这些的组合。这样的组合物可能进一步包含一个或更多的乳化剂包括自然发生的树胶如阿拉伯胶或黄蓍树胶，自然发生的磷脂如大豆磷脂或卵磷脂，源自于脂肪酸和己六醇酸酐组合的酯或偏酯如山梨醇酐单油酸酯，和这样的偏酯与氧乙烯的缩合产物如聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯。这些乳液可能也包括附加的成分包括，例如，甜味剂或调味剂。
本发明的药用组合物可能以适合直肠给药的制剂被制备，包装，或出售。这样的组合物可能是这样的形式，例如，栓剂，保留灌肠制剂，和用来直肠或结肠灌洗的溶液。
栓剂制剂可通过把活性成分与非灌洗的药学上可接受的在普通的室温(即约20℃)是固体的赋形剂相结合并且在受试者的直肠温度是液体(即在一个健康的人约37℃)。适合的药学上可接受的赋形剂包括，但不限于，可可脂，聚乙二醇，和各种的甘油酯。栓剂制剂可能进一步包含各种附加的成分包括，但不限于，抗氧化剂和防腐剂。
用于直肠或结肠灌洗的保留灌肠的制备或溶液可通过把活性成分与药学上可接受的液体载体相结合来制成。就如在本领域熟知的，灌肠制备可能被给予通过使用，并可能被包装在其内，适应受试者的直肠解剖学的输送装置。灌肠制备可能进一步包含各种的附加组合物，包括，但不限于，抗氧化剂和防腐剂。
本发明的药用组合物可能以适合阴道给药的制剂被制备，包装，或出售。这样的组合物可能是这样的形式，例如，栓剂，浸渍的或涂层的可插入阴道的材料如止血栓，灌洗制剂，或胶体或乳膏或用于阴道灌洗的溶液。
使用化学组合物来对材料浸渍或涂层在本领域是已知的，并且包括，但不限于把化学组合物沉积或结合与表面的方法，把化学组合物在材料的合成之中合并到材料的结构里(即如生理学上的可降解的材料)，和吸收水性的或油性的溶液或悬浮液成为吸收性的材料的方法，有或没有随后的烘干。
用于阴道灌洗的灌洗的制备或溶液可能通过把活性成分与制药上可接收的液体载体相结合来制成。如在本领域是熟知的，灌洗的制备可能被给予通过使用，并可能被包装在其内，适应受试者的阴道解剖学的输送装置。灌洗的制备可能进一步包含各种的附加组合物，包括，但不限于，抗氧化剂，抗生素，抗真菌剂，和防腐剂。
在这里所使用的，药用组合物的“肠胃外的给药”包括任何的给药途径是通过是以通过受试者的组织的身体上的裂口来通过这个裂口进入组织来给予药用组合物为特征的。肠胃外的给药从而包括，但不限于，通过组合物的注射来给予药用组合物，通过手术切口来使用此组合物，通过穿透组织的非手术伤口来使用药用组合物，和相类似的。特别地，肠胃外的给药被设想包括，但不限于，皮下的，腹腔内的，肌肉内的，和胸骨内的注射，和肾脏透析注入技术。
适合肠胃外的给药的药用组合物的制剂包含与药学上可接受的载体，如无菌水或无菌等渗盐水结合的活性成分。这种制剂可能以适合丸剂给药或持续给药的形式被制备，包装，或出售。可注射的制剂可能以一个单位剂量如安瓿或以多剂量的含有防腐剂的容器的形式被制备，包装，或出售。肠胃外的给药的制剂包括，但不限于，悬浮液，溶液，在油性的或水性的载体的乳液，糊剂，和可植入的缓释或可生物降解的制剂。这样的制剂可能进一步包含一个或更多的附加的成分包括，但不限于，悬浮，稳定，或分散剂。在肠胃外的给药的制剂的一个实施方案，活性成分被提供是以干的(即，粉末或颗粒)的形式为了与一个合适的载体(例如，无菌的无热原的水)来重新构成在对重新构成的肠胃外的给药之前。
本发明的药用组合物可能以无菌的可注射的水性的或油性的悬浮液或溶液的形式被制备，包装，或出售。这样的悬浮液或溶液可能根据本领域已知的被制备，并可能包含，除了活性成分之外，附加的成分如在这里所描述的分散剂，润湿剂，或悬浮剂。这样的无菌的可注射的制剂可能被制备使用无毒性的肠胃外的可接受的稀释剂或溶剂，例如水或1，3-丁烷二醇，举例来说。其他可接受的稀释剂和溶剂包括，但不限于，林格氏溶液，等渗氯化钠溶液，并固定油如合成的单或双甘油酯。其他肠胃外的可给予的并且是有用的制剂包括那些包含的活性成分是以微晶的形式，在脂质体的制剂里，或作为可生物降解的聚合物体系的组成部分。用于缓释或植入的组合物可能包含药学上可接受的聚合的或疏水性的材料如乳液，离子交换树脂，难溶性聚合物，或难溶盐。
适合外用给药的制剂包括，但不限于，液体或半液体制备，如搽剂，洗剂，水包油或水油乳剂如面乳膏，油膏或糊剂，和溶液或悬浮液。可外用给药的制剂可能，例如，包含从约1％至约10％(w/w)活性成分，尽管活性成分的浓度可能会高达活性成分在溶剂里的溶解度的限度。外用给药的制剂可能进一步包含一个或更多在这里所描述的附加的成分。
本发明的药用组合物可能以适合通过颊腔的肺的给药的制剂被制备，包装，或出售。这样的制剂可能包括干的颗粒其中包含活性成分，并且直径在约0.5到约7纳米的范围里，尽可能地是从约1到约6纳米。这样的组合物可能被便利地以干粉末的形式来给药使用装置包括干粉末储存器并有抛射剂流，可被指导来分散粉末或使用自我推进的溶剂/粉末扩散容器例如装置其中包含在密封的容器里的低沸点抛射剂里被溶解或悬浮的活性成分。尽可能地，这样的粉末包括这样的颗粒，也就是在其中按重量来说至少98％的颗粒直径大于0.5纳米和按数量来说至少95％的颗粒直径小于7纳米。更尽可能地，按重量来说至少95％的颗粒直径大于1微米和按数量来说至少90％的颗粒直径小于6纳米。干粉末的组合物尽可能地包括固体精细粉末稀释剂如糖，并便利地以单位剂量的形式被提供。
低沸点抛射剂一般包括了具有在大气压下沸点低于65°F的液体抛射剂。一般地，抛射剂可能构成组合物的约50％至约99.9％(w/w)，并且活性成分可能构成组合物的约0.1％至约20％(w/w)。抛射剂可能进一步包括附加的成分如液体非离子或固体阴离子表面活性剂或固体稀释剂(尽可能地具有颗粒大小与包含活性成分的颗粒大小是相同的数量级)。
为肺部给药所制备的本发明的药用组合物也可能以溶液或悬浮液的液滴的形式来提供其活性成分。这种制剂可能以水性的或稀释的酒精性溶液或悬浮液被制备，包装，或出售，可选择性的是无菌的，包括活性成分，并且可能被便利地通过使用任何的雾化的或粉化的装置来给予。这样的制剂可能进一步包含一个或更多的附加的成分，包括，但不限于，如糖精钠的增味剂，挥发油，缓冲制剂，表面活性剂或防腐剂，如羟基苯甲酸甲酯。通过这种给药途径所提供的滴液尽可能地具有平均直径在从约0.1到约200纳米的范围里。
在这里所描述的有用于肺部的输送的制剂对于本发明的药用组合物的鼻腔内的输送也是有用的。
另一个适合鼻腔内给药的制剂是包含活性成分的粗的粉末并且其平均颗粒是从约0.2到约500微米之间。这样的制剂是以鼻吸药的方式来给予的，即，从被置于靠近鼻孔的一个盛有粉末的容器里通过鼻腔通道来快速吸入。
适合鼻腔给药的制剂可能，例如，包括从大约仅仅约0.1％(w/w)到几乎约100％(w/w)的活性成分，并可能进一步包括一个或更多的在这里所描述的附加的成分。
本发明的药用组合物可能以适合颊腔的给药的制剂被制备，包装，或出售。这种制剂可能，例如，是以使用常规的方法制成的片剂或锭剂的形式，而且可能，例如，包含约0.1％至约20％(w/w)的活性成分，这个平衡包含口腔内可分解或可降解的成分以及，可选择的，一个或更多的在这里所描述的附加的成分。替换性地，适合于颊腔的给药的制剂可能包含粉末或气溶胶化或雾化的包含活性成分的溶液或悬浮液。这种粉末化的，气溶胶化的，或雾化的制剂，当被分散后，尽可能地有平均的颗粒或液滴大小在从约0.1至约200纳米的范围里，并可能进一步包括一个或更多的在这里所描述的附加的成分。
本发明的药用组合物可能以适合眼的给药的制剂被制备，包装，或出售。这种制剂可能，例如，是滴眼液的形式，例如，在水性的或油性的液体载体里的0.1％至1.0％(w/w)的活性成分的溶液或悬浮液。这样的滴液可能进一步包括缓冲剂，盐，或一个或更多在这里所描述的附加组合物。其他有用的可以通过眼的给药的制剂包括那些在其中包含以微晶的形式或在脂质体的制剂里的活性成分。
本发明的药用组合物可能以适合粘膜内给药的制剂被制备，包装，或出售。本发明提供了粘膜内的化合物的给药来允许跨粘膜的化合物的通过或吸收。这种给药的类型对口腔的(牙龈的，舌下的，颊腔的)，直肠的，阴道的，肺的，鼻腔等的吸收是有用的。
本发明的药用组合物舌下给药对活性成分来说有一个优势就是在一些情形下，当通过口腔给予，会通过肝脏受到一个大幅度的首次通过的代谢及酶促降解，导致快速代谢和治疗活性的一个丧失是与肝脏酶把这个分子转化成没有活性的代谢产物的活性有关的，或由于这个生物转化被减少的活性。
在一些情况下，给药的一个舌下途径能够产生在作用上的一个迅速的开始，由于颊粘膜的相当大的通透性和血管化。此外，舌下给药也可允许对这样的有效组合物的给予，即在口腔给药之后在胃粘膜的或者消化粘膜的水平上不是在正常情形下被吸收的，或替换性的在食入之后在酸性介质里被部分或完全降解的，例如片剂。
在现有技术已知的舌下片剂制备技术通常是把包含活性成分和如稀释剂，结合剂，崩解剂和辅助剂的压缩赋形剂的粉末的混合物通过直接压缩来制备的。在一个替换性的制备方法，活性成分和压缩赋形剂可预先成为干的或湿的颗粒。在一方面，活性成分是分布于整个片剂的质量。WO 00/16750描述了舌下使用的迅速崩解的片剂并包含有序的混合物其中的活性成分是以微颗粒的形式粘附于在大小上来说大幅度更大的可溶于水的颗粒的表面，构成了对活性微颗粒的负载，其组合物也包括粘膜粘附剂。WO 00/57858描述了舌下使用的片剂，包括活性成分与泡腾系统相联合意图是为促进吸收，并且也是pH值调节剂。
本发明的化合物可以被制备成适合给药的制剂或药用组合物，允许或提高跨粘膜的吸收。粘膜吸收增强剂包括，但不限于，胆汁盐，脂肪酸，表面活性剂，或酒精。在特定的实施方案，渗透增强剂可以是胆酸钠，十二烷基硫酸钠，脱氧胆酸钠，甘牛胆酸盐，甘胆酸钠，二甲基亚砜或乙醇。在进一步的实施方案，本发明的化合物可以与粘膜透入增强剂在一起制备以促进化合物的输送。这个制剂也可以与使溶解度，药物稳定性，和通过如鼻粘膜，口腔粘膜，阴道粘膜，呼吸的，和肠粘膜的粘膜吸收达到最佳的pH值来制备。
为了进一步加强在本发明里的药物制剂的粘膜输送，包含活性制剂的制剂也可能包括亲水的低分子量的化合物作为一个基或赋形剂。这种亲水的低分子量的化合物为可溶于水的活性制剂提供了使其通过的通道媒介，如生理学上有活性的肽或蛋白质，可能通过此基扩散到体表在那里活性制剂被吸收。亲水的低分子量的化合物可选择地吸收从粘膜或给药氛围的水分并且溶解可溶于水的活性肽。亲水的低分子量的化合物的分子量一般不超过10000，并且尽可能地不超过3000。示例性亲水的低分子化合物包括多元醇化合物，如低聚糖，二糖和单糖如蔗糖，甘露醇，乳糖，L-阿拉伯糖，D-赤藓糖，D-核糖，D-木糖，D-甘露糖，D-半乳糖，乳果糖，纤维二糖，龙胆二糖，甘油和聚乙二醇。在本发明里可以作为载体的亲水的低分子量的化合物的其他例子包括N-甲基吡咯烷酮，和醇类(例如，寡聚乙烯醇，乙醇，乙二醇，丙二醇等)。这些亲水的低分子量的化合物可被单独或相互之间联合或与鼻腔内制剂的其他活性或非活性成分联合。
当本发明的控释制药制备进一步包含一个亲水基，许多选项是可有效可包含的。亲水性的聚合物，例如聚乙二醇和聚乙烯吡咯烷酮，糖醇，例如D-山梨醇和木糖醇，糖类，如蔗糖，麦芽糖，乳果糖，D-果糖，葡聚糖，和葡萄糖，表面活性剂例如聚氧乙烯-氢化蓖麻油，聚氧乙烯聚氧丙烯二醇，聚氧乙烯山梨糖醇酐高阶脂肪酸酯，盐，如氯化钠和氯化镁，有机酸如柠檬酸和酒石酸，氨基酸如如甘氨酸，beta-丙氨酸，和赖氨酸盐酸盐，并氨基糖，如葡甲胺被给出作为亲水基的例子。聚乙二醇，蔗糖，和聚乙烯吡咯烷酮的首选和聚乙二醇进一步首选。一个或一组两个或两个以上的亲水基地可用于本发明。
本发明设想通过吸入器来通过肺，鼻腔，或口腔给药。在一个实施方案，吸入器的输送可以是计量的剂量。
吸入器是对本发明的至少一种化合物病人自我给药的装置包含喷雾吸入器(例如，鼻腔的，口腔的，或肺的喷雾吸入器)包含气溶胶喷雾制剂是由至少本发明的化合物和药物上可接受的分散剂组成的。在一方面，此装置是计量的为了分散气溶胶制剂的一个数额通过形成一个喷雾包含本发明的至少一种化合物的有效地治疗本发明所涵盖的一个疾病或病症的剂量。分散剂可能是表面活性剂，例如，但不限于，聚氧乙烯脂肪酸酯，聚氧乙烯脂肪酸醇，聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯。基于磷脂的表面活性剂也可被使用。
在其他的实施方案，气溶胶制剂是以干粉末喷雾剂制剂来提供的并且在其中本发明的化合物是以精细分开的粉末出现的。干粉末制剂可进一步包括膨胀剂，例如，但不限于，乳糖，山梨醇，蔗糖，和甘露醇。
在另一个特定的实施方案，气溶胶制剂是液体气溶胶制剂进一步包括药学上可接受的稀释剂，例如，但不限于，无菌水，生理盐水，缓冲盐水和葡萄糖溶液。
在进一步的实施方案，气溶胶制剂进一步包括本发明的至少一个附加的化合物在这样的浓度就是被装置分散的气溶胶制剂的计量的数额包含在这里所披露的附加的化合物的一个剂量是一个这样的计量的数额就是当与本发明的至少第一个或第二种化合物联合使用时能有效地改善疾病或病症的症状。
因此，本发明为对与成瘾有关的疾病或病症例如一个与酒精有关的疾病或病症的门诊病人的治疗提供了一个自我给药的方法。这种给药可用于在医院里，在医疗办公室里，或在医院或医疗办公室之外被非医务人员进行自我给药。
本发明的化合物将被制备为适合鼻腔给予的一个制剂或药用组合物。在一个进一步的实施方案，本发明的化合物可以被配制成粘膜渗透增强剂来便利药物的输送。这个制剂也可以在使溶解度，药物稳定性，和鼻粘膜的吸收达到最佳的pH值被制备，和其他所考虑的。
为在吸入器或吹药器使用的胶囊，水泡，并药液筒可被配制成包含在这里所提供的药用组合物的粉末混合物；合适的粉末垫，例如乳糖或淀粉；和性能调节剂，例如L-亮氨酸，甘露醇，或硬脂酸镁。乳糖可以是无水的或以一水合物的形式。其他合适的赋形剂包括右旋糖酐，葡萄糖，麦芽糖，山梨醇，木糖醇，果糖，蔗糖和海藻糖。这里提供的为吸入/鼻腔内给药的药用组合物可能进一步包括合适的味道，如薄荷脑和左薄荷脑，或甜味剂，如糖精或糖精钠。
通过吸入来给药，根据本发明的方法来使用的化合物是以从一个加压的包装或喷雾器以便于输送的气溶胶喷雾剂的呈现的形式，并使用合适的抛射剂，例如，二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷，二氯四氟乙烷，二氧化碳或其他合适的气体。在加压气溶胶的情形下，剂量单位可通过提供从一个阀门到传送一个计量的数额来确定。为在吸入器或吹药器使用的例如明胶的胶囊和药液筒可以被配制成包含药物的粉末混合物和合适的粉末垫，例如乳糖或淀粉。
在这里所使用的，“附加的组分”包括，但不限于，一个或更多如下的赋形剂；表面活性剂；分散剂；惰性稀释剂；造粒和崩解剂；结合剂；润滑剂；甜味剂；调味剂；染色剂；防腐剂；生理学上可降解的成分例如明胶；水性的载体和溶剂；油性的载体和溶剂；悬浮剂；分散或湿润剂；乳化剂；镇痛剂；缓冲液；盐；增稠剂；填料；乳化剂；抗氧化剂；抗生素；抗真菌剂；稳定剂；和药学上可接受的聚合的或疏水的材料。其他的“附加的组分”可能被包括在本发明的药用组合物里的是在本领域已知的并且被描述，例如在Genaro，ed.，1985，Remingtoh′s Pharmaceutical Sciences，MackPublishing Co.，Easton，PA，在这里被编入在参考文献里。
有代表性地，本发明的化合物的剂量可以被给予动物，尽可能地是人，剂量的范围是每千克动物的体重从1.0微克至约100克。所给予的精确剂量将会根据任何数量的因素而变化，包括但不限于，正在被治疗的动物类型和疾病状态的类型，动物的年龄和给药的途径。尽可能地，化合物的剂量将是在每千克动物的体重从约1毫克到约10克来变化。更加尽可能地，化合物的剂量将是在每千克动物的体重从约10毫克到约1克来变化。
化合物可以被给予受试者经常到每日数次，或者它也可以不这么经常地被给予，例如一天一次，一周一次，两周一次，一个月一次，或者甚至更不这么经常，例如数月一次，或者甚至一年一次或更少。剂量的频率将对将本领域技术人员来说是明显的并且将依靠任何数量的因子，例如，但不限于，正在被治疗的疾病的类型和严重程度，动物的类型和年龄，等。
发明也包括试剂盒包含本发明的化合物和说明材料来描述化合物的给药。在另一项实施方案，这个试剂盒包含(尽可能是消毒的)溶剂适合在把化合物给予哺乳动物时把本发明的组成部分溶解或悬浮。
在这里所使用的，“说明材料”，包括出版物，录制，图，或任何其他表达的媒介，可以被用来沟通在用来减轻在这里书面陈述的各种疾病或病症的试剂盒里的本发明的化合物的有用性。可选择地，或替换性地，说明材料可以描述在受试者里减轻疾病或病症的一个或更多方法。本发明的试剂盒的说明材料可以，比如说，粘贴在一个里面包含被识别的化合物发明的容器里或者被与里面包含被识别的化合物的容器一同运输。替换性地，说明材料可与容器分开运输但其目的是接受者把说明材料和化合物合作使用。
不用进一步的描述，相信本领域普通技术人员可以，用前面的描述和下述的说明性的例子，制造和使用本发明的化合物和本发明和实践被声明的方法。下述的工作的例子，因此，特异地指出本发明尽可能的实施方案，而不是以任何方式被解释为对披露的剩余部分的限制。
实施例 昂丹司琼和托吡酯的联合用药作为对酒精依赖，体重控制，和成瘾病症潜在的治疗的检测 在这里所描述的实验检测了昂丹司琼和托吡酯的联合效果来确定是否这些药物当联合的时候可能会产生加性的和/或协同的效应。实验检测了联合治疗对调制与成瘾有关的疾病和病症的能力，例如酒精滥用的两个重要方面总消费量和复发，以及体重控制。
不希望被任何特别的理论所约束，既有直接的又有间接的神经机制来特异地把昂丹司琼和托吡酯的效果联合起来。支持直接机制的，基础研究表明通过增强在伏隔核的DA的释放的酒精的奖赏效果的表达是通过激活5-HT3受体来介导的。5HT3受体拮抗剂，昂丹司琼，调制在中脑-皮层-边缘系统的上基部的但不是基部的DA神经元活动性。进入伏隔核的DA输入对从伏隔核投射到皮质结构的GABA神经元是抑制的。因此，5HT3拮抗性的净功能效应也促进对海马和皮质的GABA能输出。所以，可以合理地预期，托吡酯促进在海马和皮层的GABA能传输的的能力将对昂丹司琼的能力来说至少是加性的。
支持间接的机制的，5-HT3拮抗性将被预期会加强回到VTA的GABA输入。这样，DA在VTA的发射将被抑制。托吡酯对回到VTA的GABA的输出的促进作用将被预期增强昂丹司琼诱导的DA在VTA发射的抑制。此外，托吡酯被预期通过AMPA/卡因酸谷氨酸受体来减少从VTA和伏隔核的DA兴奋性输入，从而进一步增强GABA能的功能和抑制中脑DA神经细胞的发射。合在一起，这个机制上的建议为把昂丹司琼和托吡酯联合来治疗酗酒和其他成瘾和与冲动控制有关的疾病提供了一个健全的和强有力的原理。当然，联合的治疗效果被预期将在EOA中最为深远，其中昂丹司琼也可以改善5-羟色胺能异常。
联合的另一个令人惊讶的潜在的益处是昂丹司琼的某些效果可以减少托吡酯的不良事件。例如，由于昂丹司琼可增强认知精神运动性能，它有这样的潜力来抵消从使用托吡酯而来的认知精神运动性能的降低。此外，当托吡酯单独时，感觉异常是一个非常频繁(在个体中发生超过50％)和麻烦的不良事件显著减少了顺从。所以，有兴趣的是昂丹司琼，当单独给予时是与感觉异常不相关的，似乎通过一个还是未知的机制减少了从托吡酯的感觉异常率；但不希望被任何特别的理论所约束，在这里提议可能是因为昂丹司琼有抗焦虑的特性。因此，这个联合与简单的加性的或协同的对饮酒结果的改善相比可能会有一个甚至更大的治疗效果，而且也因为顺从使用昂丹司琼和托吡酯的联合的顺从将得到增强(尤其是超过并在托吡酯之上)通过减少不良事件型面(见下面)。
令人惊讶的是，以下所描述的数据提示托吡酯/昂丹司琼组合，与每个药物单独相比，有加性的有益效果。
实施例1 在酒精偏好(P)大鼠里托吡酯(10毫克/千克，IP)和昂丹司琼(0.001毫克/千克，IP)对酒精消费的联合效果。虽然单独的托吡酯产生了酒精消费的中等的减少(图1A，左上角的面板；例如，从基线的13％±5％的下降)，当与一个在它自己不影响酒精消费的昂丹司琼的剂量相联合时(图1B，右上角的面板；例如，从基线的1％±7％下降)，从被观察到的基线的酒精消费有一个强大的和持续的下降(图1C，左下角的面板；例如，从基线的23％±5％的下降)。在载体注射之后没有显着的差异被观察到(图1D，右下角的面板)或在其他托吡酯/昂丹司琼的联合之后(数据没有显示)。数据是跨过连续7个时期来绘制的，包括一个3天的基线期，昂丹司琼和/或托吡酯注射被给予的测试期，和测试期之后的3个时期。每一个数据点表示17只大鼠的平均值(±标准误差)。
用图解法阐明了在酒精偏好(P)大鼠里托吡酯(10毫克/千克，IP)和昂丹司琼(0.001毫克/千克，IP)对酒精消费的联合效果。1A-单独的托吡酯；1B-单独的昂丹司琼；1C-昂丹司琼加托吡酯；1D-载体。纵坐标表示以克/千克表示的乙醇摄入量和横坐标表示时期数。
实施例2 在两个星期戒酒期之后的酒精偏好(P)大鼠里托吡酯(10毫克/千克，IP)和昂丹司琼(0.001毫克/千克，IP)对酒精消费的联合效果。大鼠在戒酒前的至少三个月里在一个24-小时-使用的二瓶选择程序之下对酒精溶液(10％)和水可以无限制地使用以来诱发酒精依赖。在一个两周的戒酒期间里大鼠对食物和水有完全的使用权限。随后，酒精溶液被再引进并且托吡酯(10毫克/千克)单独的和与昂丹司琼(0.001毫克/千克)联合的效果被检验。如所预期的，被载体治疗的大鼠在戒酒之后呈现出在酒精消费上的一个显著的增加(图2)。托吡酯在它自己时衰减了酒精剥夺效应。当托吡酯与一个在它自己时没有对酒精消费没有影响的低水平的昂丹司琼联合时，不仅酒精剥夺效应被完全阻断了，而且这个联合从在基线观察的水平上降低了消费。数据是以酒精消费的基线水平的变化来表示的，并且每一个数据点表示在2至3只大鼠之间的平均值。
实施例3 在Wistar大鼠里低和高剂量的托吡酯(5和10毫克/千克，IP)和昂丹司琼(0.001和0.01毫克/千克，IP)对酒精消费的联合效果。
与从P大鼠得到的结果相反，从Wistar大鼠得到的结果表明昂丹司琼的两个剂量(0.001毫克/千克，低Ond；和0.01毫克/千克，高Ond)，当与高剂量的托吡酯相联合时(10毫克/千克，高Top)会减少酒精消费(图3)。这样的效果是令人惊讶的，因为初步的发现似乎表明当每一个药物单独被给予后会缺乏调制(数据没有显示)。在每个条件下，实验里用到了四到五只大鼠。数据是通过与酒精消费的基线水平相比的变化来表示的。
实施例4 通过使用动物模型对恩丹西和托吡酯的联合用药作为对酒精依赖的潜在的治疗的检测的进一步的研究 昂丹司琼和托吡酯的效果被检验的是它们对酒精滥用的两个重要方面的调制能力总消费量和复发。总消费量是在一个24-小时-使用的二瓶选择程序之下被检验，其中大鼠对酒精溶液(10％)和水可以无限制地使用。酒精复发是通过对在酒精依赖的大鼠在一个延长的戒酒期之后的酒精消费的检测来评估的。特别地说，在酒精依赖的大鼠里，当酒精在一个延长的戒酒期之后被重新引入，大鼠的消费水平与戒酒之前相比会有显著的增加。从两个不同的品系的大鼠里得到的结果-一个是酒精偏好品系的大鼠对酒精滥用有遗传易感性和一个是Wistar品系的大鼠没有对酒精滥用的遗传易感性。我们的数据提示与每一个药物在单独时相比，托吡酯/昂丹司琼的联合的加性的有益的效果，特别是在P大鼠里。
1)托吡酯与昂丹司琼的联合在大鼠里降低了酒精消费消费量是在一个24-小时-使用的二瓶选择程序(10％乙醇与水相比较)之下被检验。为了诱发饮酒，Wistar大鼠和P大鼠都通过一个标准蔗糖衰减程序来被训练。在P大鼠里，托吡酯单独时在10-毫克/千克剂量下产生了与基线酒精消费相比的一个显著的减少，并且这种效果持续了数天(图4)。虽然昂丹司琼在自己时没有影响酒精消费，当与高剂量的托吡酯相联合时，酒精消费被明显降低，并且，与托吡酯单独的效果相似，这个效果是持久的。值得注意的是，昂丹司琼和高剂量的托吡酯的联合与托吡酯单独时相比产生了在消费上的更大的降低。类似的效果在与水比较对乙醇的偏好上也观察到了。在基线，平均偏好是0.6±0.2，在托吡酯单独时，昂丹司琼单独时，托吡酯和昂丹司琼相联合，以及载体在测试期间所观察到的平均值分别是0.51±0.2(-9±4％基线的变化)，0.58±0.0(1±2％)，0.51±0.03(-11±4％)，和0.59±0.03(1％±0)。在Wistar大鼠里，尽管每个药在单独被给予时没有观察到对消费的影响，当两者相联合时，一个显著的降低被观察到了。相似地，在Wistar大鼠里与水比较对乙醇的偏好没有观察到显著的变化。在基线，平均偏好率为0.30±0.03并且在托吡酯单独时，昂丹司琼单独时，托吡酯和昂丹司琼相联合，以及载体在测试期间所观察到的平均值分别是0.25±0.03(-6±7％基线的变化)，0.26±0.04(2±2％)，0.31±0.02(1±3％；P＜0.05)，and 0.3±0.03(6％±4)。
托吡酯单独时在P大鼠里但不是在Wistar大鼠里影响酒精消费的发现仅在P大鼠但Wistar大鼠引起了托吡酯的疗效可能取决于遗传品系的可能性。也可能与P大鼠相比在Wistar大鼠里降低消费高剂量是必要的。但是，重要地要指出的是在Wistar大鼠里的发现是初步的(n＝5)。然而，这些数据显示，在P大鼠和Wistar大鼠里托吡酯和昂丹司琼的联合有效地减少了酒精消费。
2)托吡酯与昂丹司琼的联合在P大鼠里阻断了酒精剥夺效应(ADE)对复发来说已被用作一个啮齿动物模型的一个模式是酒精剥夺模型。该模型是基于一致的发现(在人和动物里)，经过一个剥夺时期之后与基线相比酒精消费有一个增加(称为酒精剥夺效应，或ADE)。为了这一程序，在至少为六个月的维持酒精消费期之后托吡酯，昂丹司琼，和它们的联合的慢性给药的效果被检验了。在一个稳定的三天的基线之后，乙醇被撤出一共是15天。在进入撤出期八天，单独的托吡酯，单独的昂丹司琼(仅在P大鼠里)，它们的联合，或载体的慢性的每天的治疗开始了。在第16天，在一个30分钟的预处理之后乙醇被恢复。消费在1小时后(数据没有显示)和在24小时后(图5)被测量。对P大鼠来说，托吡酯和昂丹司琼在单独时都阻断了ADE(P值＜0.05)，而且，当联合时，不仅是ADE被阻断了(P＜0.05)，而且消费被抑制到一个低于剥夺之前的基线的水平(P＜0.05)。与此成对比的，在Wistar大鼠里，在慢性治疗之后没有显著效果被观察到，这可能是因为所测试的剂量可能太低或因为迄今只有少数动物已被测试(n＝5)。也可能是这些药物的效果在P大鼠和Wistar大鼠里是不同的，也许是因为遗传上的差异。
3)托吡酯和昂丹司琼的联合的效果似乎在P大鼠里对酒精消费是有选择性的鉴于以往与托吡酯有关的工作，我们关注的是它将非选择性地影响饮酒行为。然而，正如图6所示，托吡酯，在这些低剂量，在或者P大鼠或者Wistar大鼠里在急性测试期间不影响水的消费(P＞0.05)。在慢性治疗阶段也没有影响水的消费(与基准水平相比；P值＞0.05；被载体处理过的大鼠和接受低剂量的托吡酯的大鼠在乙醇恢复当天确实显示水的消费量减少了，大概因为乙醇摄入的大量增加)或在急性或慢性阶段与昂丹司琼联合时(P值＞0.05)。我们还检测了托吡酯单独时和与昂丹司琼联合时对总体液体摄入量和食物消费在其治疗阶段期间的影响，并且发现没有显著的效果(数据没有显示；P值＞0.05)。在昂丹司琼治疗之后，没有对水或总体液体消费或食物摄入被观察到(数据没有显示；P值＞0.05)。
实施例5 昂丹司琼和托吡酯的联合用于在人里治疗酒精依赖，体重控制，和其他成瘾病症 一个六周的开放标记的试验性的研究被开展来决定昂丹司琼(4微克/千克，每天两次)和托吡酯(可达到300毫克/天)的联合在10个酒精依赖的个体里的安全性(American Psychiatric Association.Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，4th edition.Washington，D.C.American Psychiatric Association；1994)。尽管缺乏安慰剂对照组，饮酒数据(图7)显示了与基线相比在跨越研究的星期里一个明显和深化的减少表明是有前途的。平均基线饮酒是8.90±1.20饮料数/天。此外，戒酒天数的百分率从4.22±1.96提高到78.57±7.14(数据没有被绘图)。这个昂丹司琼和托吡酯的联合的不良事件率一般来说低于那些在托吡酯单独时所得到的，例如，头晕-17％对28％；感觉异常-17％对54％；和精神运动性能的减慢-17％对27％。所有这些昂丹司琼和托吡酯的联合的不良事件被报告是温和的，并且没有伴随的药物或医疗的干预是必要的。昂丹司琼和托吡酯的联合与任何严重的不良事件或受试者题从研究里撤出没有关联。所有的症状是轻度的，并且没有任何医疗干预的需要得到了解决。只有两个参与者退出。这些数据提示与托吡酯单独时相比更少的不良事件似乎与昂丹司琼和托吡酯的联合有关联。尽管有此告诫没有牢固的疗效的结论可以得出因为没有安慰剂组，而且不同的研究可能不能直接比较，值得注意的是，跨越这项联合的试验每天的饮料数的平均减少是-7.95然而它只是-3.28当在早发性酗酒者里昂丹司琼被单独测试时(Johnson et al.，2000，J.Am.Med.Assoc.，284963-971)。这些数据，因此，这些数据与昂丹司琼的和托吡酯的治疗效果将是相加性的提议是一致的(表1)。
表1。治疗酒精依赖的药物的Cohen的效果大小 不同的研究有不同的群体大小和实验模式。Cohen的效果大小测量这两个变量之间的关系的强度。效应大小为0.2，0.5，和0.8(在或者正的或者负的方向)分别是小的，中的，和大的(Cohen J.Statistical Power Analysis for the Behavioral Sciences.2nd ed.Hillsdale，NJL.Erlbaum Associates；1988)。
在酒精依赖研究的被治疗的受试者对体重减轻也被监测作为托吡酯和昂丹司琼相联合与托吡酯或昂丹司琼单独治疗相比的一个潜在的效果。
值得注意地，在托吡酯和昂丹司琼相联合的研究里，33％的个体报告了体重减轻，而在托吡酯单独时，只有19.7％报告了体重减轻，在服用昂丹司琼单独时的个体里也没有体重减轻的明显的报告。因此，昂丹司琼和托吡酯相联合对体重减轻的效果是令人惊讶的，因为它超过了由个别药物单独时的体重减轻的聚集的简单累加所预期的和支持不同的神经化学过程来在一起提供一个协同的反应的事实。真正地，这在本文以前已经被阐述了，即托吡酯的主要作用是影响与葡萄糖和脂的控制相关的代谢过程，而昂丹司琼可能作用于减少周围肠道运动以及与中枢神经系统相关的狂饮的冲动。因此，昂丹司琼和托吡酯的联合被提议通过一个对中枢神经系统，代谢，和周围效应的联合对减少肥胖有一个出乎意料的强有力的和令人惊讶的效果。
总之，这些临床数据提示昂丹司琼和托吡酯的联合将是安全的，如果作用机理的药理学上累加作用的机理可以推广，类似的发现在可卡因治疗上可以被看到。然而，关键的是领悟到，对酗酒显示疗效的昂丹司琼的剂量是显著的和令人惊讶的不同于-真正地，对于一个70千克的个体，几乎30倍小于-被提议来治疗可卡因依赖(即4微克/千克对4毫克，每天两次)。此外，作为对可卡因依赖的治疗的被提议的托吡酯天花板剂量(即200毫克/天)是对酒精中毒治疗来的小大约1/3。因此，总体的数据表明昂丹司琼和托吡酯的联合将作为酒精依赖的治疗有用，而且对可卡因依赖的治疗也很可能是有效的，或对于酒精和可卡因的双重依赖。
所披露的每一个专利，专利申请，并在这里引用的出版物在此通过引用把它们的全部都合在一起了。
标题在这里被包括为了参考和帮助找到某些部分的位置。这些标题的意图并不是要限制在其之下所描述的概念的范围，并且这些概念在其他部分和贯穿于整个的说明中可能有适用性。
被披露的实施方案的以前的描述被提供以使任何在本领域有技能的人可以制作或使用本发明。这些实施方案的各种修改对于那些在本领域那些技术熟练的人来说将是显而易见的，而且在这里所定义的通用的原则在没有离开本发明的范围的精神下可应用于其他的实施方案。相应地，本发明的意图并不是只限于在这里所显示的实施方案而是符合与在这里被披露的原则和新的特征相一致的最广的范围。
权利要求
1.在有需要的受试者中用来治疗或预防与酒精有关的疾病或失调的方法，所说的方法包括对所说的受试者给予有效剂量的至少两个选自以下的化合物，或其类似物，衍生物，修饰物，或药学上可接受的盐5-羟色胺能药，5-羟色胺拮抗剂，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，5-羟色胺受体拮抗剂，阿片类拮抗剂，多巴胺能药，多巴胺释放抑制剂，多巴胺拮抗剂，去甲肾上腺素拮抗剂，γ-氨基丁酸激动剂，γ-氨基丁酸抑制剂，γ-氨基丁酸受体拮抗剂，γ-氨基丁酸通道拮抗剂，谷氨酸激动剂，谷氨酸拮抗剂，谷氨酰胺激动剂，谷氨酰胺拮抗剂，抗惊厥剂，N-甲基-D-天冬氨酸阻断剂，钙通道拮抗剂，碳酸酐酶抑制剂，神经激肽，小分子，肽，维生素，协同因子，和皮质类固醇释放因子拮抗剂，从而在受试者中治疗或预防与酒精有关的疾病或失调。
2.权利要求1的方法，其中所说的受试者是人。
3.权利要求1的方法，其中所说的与酒精有关的疾病或失调选自早发性酗酒，迟发性酗酒，酒精诱发的伴有错觉的精神障碍，酒精滥用，酒精中毒，酒精脱瘾，酒精中毒谵妄，酒精脱瘾谵妄，酒精诱发的持续性痴呆，酒精诱发的持续遗忘障碍，酒精依赖，酒精诱发的伴有幻觉的精神障碍，酒精诱发的情绪障碍，酒精诱发的或相关联的双相情感障碍，酒精诱发的或相关的创伤后压力心理障碍，酒精诱发的焦虑症，酒精诱发的性功能障碍，酒精诱发的睡眠障碍，酒精诱发的或相关联的赌博障碍，酒精诱发的或相关联的性失调，没有另行指定的与酒精有关的失调，酒精中毒，和酒精脱瘾。
4.权利要求3的方法，其中所说的治疗与所说的治疗之前的酒精消费频率相比或与没有得到所说的治疗的对照受试者相比，减少了酒精消费的频率。
5.权利要求4的方法，其中所说的酒精消费包含重度饮酒。
6.权利要求3的方法，其中所说的治疗与在所说治疗之前的被消费的酒精量相比或与没有得到所说的治疗的对照受试者相比，减少了被消费的酒精量。
7.权利要求6的方法，其中所说的酒精消费包含重度饮酒。
8.权利要求3的方法，其中所说的治疗与没有得到所说的治疗的对照受试者相比，改善了与酒精消费有关的身体或心理的后遗症。
9.权利要求3的方法，其中所说的治疗与没有接受所说的治疗的对照受试者相比增加了所说的受试者的节欲率。
10.权利要求3的方法，其中所说的治疗与所说的治疗之前的水平或与没有接受所说的治疗的对照受试者相比减少了酒精消费的平均水平。
11.权利要求3的方法，其中所说的治疗与所说的治疗之前的酒精消费和节欲或与没有接受所说的治疗的对照受试者相比减少了酒精消费和增加了节欲。
12.权利要求3的方法，其中所说的受试者包含对早发性酗酒或迟发性酗酒的倾向性。
13.权利要求3的方法，其中所说的受试者还被顺从于一个社会心理管理计划。
14.权利要求13的方法，其中所说的社会心理管理计划选自简短的行为顺从促进治疗，认知行为应对技巧疗法，动机增强疗法，十二步促长疗法，联合的行为干预，医疗管理，心理分析，心理动力治疗，和生物社会心理，报告，感情移入作用，需求，直接咨询和评估。
15.权利要求1的方法，其中所说的受试者进一步接受催眠或针灸。
16.权利要求1的方法，其中所说的至少两种化合物的至少一种是一周至少一次被给予的。
17.权利要求16的方法，其中所说的至少两种化合物的至少一种是一天至少一次被给予的。
18.权利要求1的方法，其中所说的至少两种化合物的至少一种是5-羟色胺受体拮抗剂。
19.权利要求18的方法，其中所说的5-羟色胺受体是5-羟色胺-3受体。
20.权利要求1的方法，其中至少三种化合物被给予所说的受试者。
21.权利要求1的方法，其中所说的至少两种化合物是分别被给予的。
22.权利要求21的方法，其中所说的至少两种化合物的第一种化合物在给予所说的至少两种化合物的第二种化合物之前被给予。
23.权利要求1的方法，其中所说的至少两种化合物的第一种化合物与第二种化合物几乎同时被给予。
24.权利要求1的方法，其中所说的至少两种化合物的第一种化合物在所说的至少两种化合物的第二种化合物被给予之后被给予。
25.权利要求1的方法，其中所说的至少两种化合物作为一种药物组合物被给予。
26.权利要求1的方法，其中所说的至少两种化合物是通过选自口服的，外用的，直肠的，肌肉内的，粘膜内的和静脉内的途径被给予的。
27.权利要求26的方法，其中所说的至少两种化合物是通过口服的途径被给予的。
28.一种药用组合物，所述组合物包含权利要求1的至少两种化合物，及其生物活性的类拟物，同系物，衍生物，修饰物，和药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。
29.权利要求28的药用组合物，所说的组合物包含有效剂量的托吡酯和昂丹司琼，及其生物活性的类拟物，同系物，衍生物，修饰物，和药学上可接受的盐。
30.权利要求1的方法，其中所说的至少两种化合物的至少一种是作为释控制剂来给予的。
31.权利要求1的方法，其中所说的至少两种化合物选自托吡酯，昂丹司琼和纳曲酮，及其生物活性的类拟物，同系物，衍生物和修饰物。
32.权利要求1的方法，其中所说的至少两种化合物中的两个是托吡酯和昂丹司琼，及其生物活性的类拟物，同系物，衍生物，和修饰物。
33.权利要求32的方法，其中所说的至少两种化合物是托吡酯和昂丹司琼，及其生物活性的类拟物，同系物，衍生物和修饰物。
34.权利要求32的方法，其中的托吡酯是以从约15毫克/天至约2500毫克/天的范围的剂量被给予的。
35.权利要求34的方法，其中的托吡酯是以从约25毫克/天至约1000毫克/天的范围的剂量被给予的。
36.权利要求35的方法，其中的托吡酯是以从约50毫克/天至约500毫克/天的范围的剂量被给予的。
37.权利要求36的方法，其中的托吡酯是以约300毫克/天或约275毫克/天的范围的剂量被给予的。
38.权利要求32的方法，其中的托吡酯是以从约0.1毫克/千克/天至约100毫克/千克/天的范围的剂量被给予的。
39.权利要求32的方法，其中的托吡酯是一周至少一次被给予的。
40.权利要求39的方法，其中的托吡酯是一天至少一次被给予的。
41.权利要求32的方法，其中的昂丹司琼每次应用是以从约0.01微克/千克至约100微克/千克的范围的剂量被给予的。
42.权利要求41的方法，其中的昂丹司琼每次应用是以从约0.1微克/千克至约10.0微克/千克的范围的剂量被给予的。
43.权利要求42的方法，其中的昂丹司琼每次应用是以从约1.0微克/千克至约5.0微克/千克的范围的剂量被给予的。
44.权利要求43的方法，其中的昂丹司琼每次应用是以约4.0微克/千克或每次应用约3.0微克/千克的剂量被给予的。
45.权利要求32的方法，其中的昂丹司琼是一周至少一次被给予的。
46.权利要求32的方法，其中的昂丹司琼是一天至少一次被给予的。
47.权利要求32的方法，其中所说的至少两种化合物是托吡酯和昂丹司琼。
48.权利要求47的方法，其中的托吡酯是以约300毫克/天的剂量被给予，而昂丹司琼在每次应用时是以约4.0微克/千克的剂量被给予。
49.权利要求32的方法，其中纳曲酮每次应用是以从约1毫克至约100毫克的范围的剂量被给予的。
50.权利要求49的方法，其中纳曲酮每次应用是以从约10毫克至约50毫克的范围的剂量被给予的。
51.权利要求50的方法，其中纳曲酮每次应用是以约25毫克的剂量被给予的。
52.权利要求51的方法，其中纳曲酮是一天至少二次被给予的。
53.权利要求52的方法，其中纳曲酮是一天二次被给予的。
54.权利要求2的方法，其中给予所说的受试者的至少一种化合物还选自双硫醒，阿坎酸，舍曲林，加兰他敏，纳美芬，纳洛酮，去氧骆驼蓬碱(desoxypeganine)，苯并二氮杂
，抗精神病药，利培酮，利莫那班，曲唑酮和阿立哌唑。
55.权利要求47的方法，其中给予所说的受试者的至少一种化合物还选自双硫醒，阿坎酸，舍曲林，加兰他敏，纳美芬，纳洛酮，去氧骆驼蓬碱，苯并二氮杂
，抗精神病药，利培酮，利莫那班，曲唑酮和阿立哌唑。
56.权利要求1的方法，其中选自肾上腺素能剂，肾上腺皮质类固醇，肾上腺皮质抑制剂，醛固酮拮抗剂，氨基酸，兴奋剂，止痛剂，减食欲化合物，减食欲剂，抗焦虑剂，抗抑郁剂，抗高血压药，消炎药，止恶心药，抗中性白细胞减少药，抗强迫药，抗帕金森氏病药，抗精神病药物，食欲抑制剂，血糖调节剂，碳酸酐酶抑制剂，强心剂，心血管药物，利胆剂，类胆碱能药，胆碱能激动剂，胆碱酯酶去活化剂，认知佐剂，认知促进剂，激素，记忆佐剂，心理性能增强剂，情绪调节剂，精神抑制剂，神经保护剂，精神药物，松弛剂，镇静催眠药，兴奋剂，甲状腺激素，甲状腺抑制剂，拟甲状腺剂，脑缺血剂，血管收缩剂，和血管扩张剂的至少一种化合物还被给予所述受试者。
57.权利要求1的方法，其中所说至少两种化合物的效果是相加的。
58.权利要求1的方法，其中所说至少两种化合物的效果是协同的。
59.权利要求1的方法，其中所说的治疗降低中脑-皮层-边缘的多巴胺活性。
60.权利要求1的方法，其中所说的治疗抑制谷氨酸功能。
61.权利要求1的方法，其中所说的治疗促进γ-氨基丁酸的活性。
62.在有需要的受试者中治疗糖尿病的方法，所说的方法包括给予受试者有效量的至少一个选自以下的化合物，及其类似物、同系物，衍生物，修饰物，和药学上可接受的盐5-羟色胺能药，5-羟色胺拮抗剂，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，5-羟色胺受体拮抗剂，阿片类拮抗剂，多巴胺能药，多巴胺释放抑制剂，多巴胺拮抗剂，γ-氨基丁酸激动剂，γ-氨基丁酸抑制剂，γ-氨基丁酸受体拮抗剂，γ-氨基丁酸通道拮抗剂，谷氨酸激动剂，谷氨酸拮抗剂，抗惊厥剂和NMDA-阻断剂，从而任选与至少一种其它的治疗有效的化合物联合治疗或预防糖尿病。
63.权利要求62的方法，其中所述至少一种其它的治疗有效的化合物选自抗糖尿病药、抗高脂血症药、抗肥胖药、抗高血压药和用于治疗因糖尿病引起的或与糖尿病有关的并发症的药物。
64.权利要求62的方法，其中所述受试者具有约30.0或以上的体重指标。
65.治疗或抑制患有体重增加或变成体重超重的受试者的方法，所说的方法包括给予所述受试者有效量的至少一个选自以下的化合物，及其类似物、同系物，衍生物，修饰物，和药学上可接受的盐5-羟色胺能药，5-羟色胺拮抗剂，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，5-羟色胺受体拮抗剂，阿片类拮抗剂，多巴胺能药，多巴胺释放抑制剂，多巴胺拮抗剂，γ-氨基丁酸激动剂，γ-氨基丁酸抑制剂，γ-氨基丁酸受体拮抗剂，γ-氨基丁酸通道拮抗剂，谷氨酸激动剂，谷氨酸拮抗剂，抗惊厥剂和N-甲基-D-天冬氨酸阻断剂，从而任选与至少一种其它的治疗有效的化合物联合治疗或预防患有体重增加或变成体重超重的受试者。
66.权利要求65的方法，其中所述至少一种其它的治疗有效的化合物选自抗糖尿病药、抗高脂血症药、抗肥胖药、抗高血压药和用于治疗因糖尿病引起的或与糖尿病有关的并发症的药物。
67.在有需要的受试者中减少体重损失的方法，所说的方法包括给予所述受试者有效量的至少二种选自以下的化合物，或其类似物、衍生物，修饰物，和药学上可接受的盐5-羟色胺能药，5-羟色胺拮抗剂，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，5-羟色胺受体拮抗剂，阿片类拮抗剂，多巴胺能药，多巴胺释放抑制剂，多巴胺拮抗剂，γ-氨基丁酸激动剂，γ-氨基丁酸抑制剂，γ-氨基丁酸受体拮抗剂，γ-氨基丁酸通道拮抗剂，谷氨酸激动剂，谷氨酸拮抗剂，抗惊厥剂和N-甲基-D-天冬氨酸阻断剂，任选与至少一种其它的治疗有效的化合物组合，从而在有需要的受试者中减少体重损失。
68.权利要求67的方法，其中所述至少一种其它的治疗有效的化合物选自抗糖尿病药、抗高脂血症药、抗肥胖药、抗高血压药和用于治疗因糖尿病引起的或与糖尿病有关的并发症的药物。
69.权利要求67的方法，其中所述受试者具有约25.0-29.9的体重指标。
70.权利要求67的方法，其中所述受试者还被顺从于一个社会心理管理计划。
71.权利要求70的方法，其中所说的社会心理管理计划选自简短的行为顺从促进治疗，认知行为应对技巧疗法，动机增强疗法，十二步促长疗法，联合的行为干预，医疗管理，心理分析，心理动力治疗，和生物社会心理，报告，感情移入作用，需求，直接咨询和评估。
72.权利要求67的方法，其中所说的受试者进一步接受催眠或针灸。
73.权利要求67的方法，其中所说的至少两种化合物的至少一种是一周至少一次被给予的。
74.权利要求73的方法，其中所说的至少两种化合物的至少一种是一天至少一次被给予的。
75.权利要求67的方法，其中所说的至少两种化合物的至少一种是5-羟色胺受体拮抗剂。
76.权利要求75的方法，其中所说的5-羟色胺受体是5-羟色胺-3受体。
77.权利要求67的方法，其中至少三种化合物被给予所说的受试者。
78.权利要求67的方法，其中所说的至少两种化合物是分别被给予的。
79.权利要求78的方法，其中所说的至少两种化合物的第一种化合物在给予所说的至少两种化合物的第二种化合物之前被给予。
80.权利要求67的方法，其中所说的至少两种化合物的第一种化合物与第二种化合物几乎同时被给予。
81.权利要求67的方法，其中所说的至少两种化合物的第一种化合物在给予所说的至少两种化合物的第二种化合物之后被给予。
82.权利要求67的方法，其中所说的至少两种化合物作为一种药物组合物被给予。
83.权利要求67的方法，其中所说的至少两种化合物是通过选自口服的，外用的，直肠的，肌肉内的，粘膜内的、鼻内的、吸入的、眼内的和静脉内的途径被给予的。
84.权利要求83的方法，其中所说的至少两种化合物是通过口服的途径被给予的。
85.一种药用组合物，所述组合物包含权利要求67的至少两种化合物，及其生物活性的类拟物，同系物，衍生物，修饰物，和药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。
86.权利要求85的药用组合物，所说的组合物包含有效量的托吡酯和昂丹司琼，及其生物活性的类拟物，同系物，衍生物和修饰物。
87.权利要求67的方法，其中所说的至少两种化合物的至少一种是作为释控制剂来给予的。
88.权利要求67的方法，其中所说的至少两种化合物选自托吡酯，昂丹司琼和纳曲酮，及其生物活性的类拟物，同系物，衍生物和修饰物。
89.权利要求67的方法，其中所说的至少两种化合物中的两个是托吡酯和昂丹司琼，及其生物活性的类拟物，同系物，衍生物和修饰物。
90.权利要求88的方法，其中的托吡酯是以从约15毫克/天至约2500毫克/天的范围的剂量被给予的。
91.权利要求90的方法，其中的托吡酯是以从约25毫克/天至约1000毫克/天的范围的剂量被给予的。
92.权利要求91的方法，其中的托吡酯是以从约50毫克/天至约500毫克/天的范围的剂量被给予的。
93.权利要求92的方法，其中的托吡酯是以约300毫克/天或约275毫克/天的范围的剂量被给予的。
94.权利要求88的方法，其中的托吡酯是以从约0.1毫克/千克/天至约100毫克/千克/天的范围的剂量被给予的。
95.权利要求88的方法，其中的托吡酯是一周至少一次被给予的。
96.权利要求95的方法，其中的托吡酯是一天至少一次被给予的。
97.权利要求88的方法，其中的昂丹司琼每次应用是以从约0.01微克/千克至约100微克/千克的范围的剂量被给予的。
98.权利要求97的方法，其中的昂丹司琼每次应用是以从约0.1微克/千克至约10.0微克/千克的范围的剂量被给予的。
99.权利要求98的方法，其中的昂丹司琼每次应用是以从约1.0微克/千克至约5.0微克/千克的范围的剂量被给予的。
100.权利要求99的方法，其中的昂丹司琼每次应用是以约4.0微克/千克或每次应用约3.0微克/千克的剂量被给予的。
101.权利要求88的方法，其中的昂丹司琼是一周至少一次被给予的。
102.权利要求88的方法，其中的昂丹司琼是一天至少一次被给予的。
103.权利要求88的方法，其中所说的至少两种化合物是托吡酯和昂丹司琼。
104.权利要求103的方法，其中的托吡酯是以约300毫克/天的剂量被给予，而昂丹司琼在每次应用时是以约4.0微克/千克的剂量被给予的。
105.一种在有需要的受试者中调节食欲的方法，该方法包括给予所述受试者有效剂量的至少二种选自以下的化合物，或其类似物、衍生物，修饰物，或药学上可接受的盐5-羟色胺能药、5-羟色胺拮抗剂，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，5-羟色胺受体拮抗剂，阿片类拮抗剂，多巴胺能药，多巴胺释放抑制剂，多巴胺拮抗剂，γ-氨基丁酸激动剂，γ-氨基丁酸抑制剂，γ-氨基丁酸受体拮抗剂，γ-氨基丁酸通道拮抗剂，谷氨酸激动剂，谷氨酸拮抗剂，抗惊厥剂和N-甲基-D-天冬氨酸阻断剂，从而任选与至少一种其它的治疗有效的化合物进行联合治疗或预防。
106.一种治疗或预防成瘾性疾病或失调的方法，所述成瘾性疾病或失调选自饮食失调，冲动控制障碍，与尼古丁相关的失调，与苯丙胺相关的失调，与大麻相关的失调，与可卡因相关的失调，致幻剂使用失调，与吸入剂有关的失调，与苯并二氮杂
滥用或依赖苯并二氮杂
相关的失调，和与阿片相关的失调，所述方法包括给予所述受试者有效量的至少二种选自以下的化合物，或其类似物、衍生物，修饰物，或药学上可接受的盐5-羟色胺能药、5-羟色胺拮抗剂，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，5-羟色胺受体拮抗剂，阿片类拮抗剂，多巴胺能药，多巴胺释放抑制剂，多巴胺拮抗剂，去甲肾上腺素拮抗剂，γ-氨基丁酸激动剂，γ-氨基丁酸抑制剂，γ-氨基丁酸受体拮抗剂，γ-氨基丁酸通道拮抗剂，谷氨酸激动剂，谷氨酸拮抗剂，谷氨酰胺激动剂，谷氨酰胺拮抗剂，抗惊厥剂、N-甲基-D-天冬氨酸阻断剂，钙通道拮抗剂，碳酸酐酶抑制剂，神经激肽和皮质类固醇释放因子拮抗剂，从而在受试者中治疗或预防成瘾性疾病或失调。
107.一种用于给予本发明化合物的药剂盒，所说的药剂盒包括至少两个本发明的化合物，施药器，和为了使用的说明材料。
全文摘要
本发明是通过将多种药物联合在一起来治疗成瘾失调。更具体地，本发明将多种药物的使用与行为干预结合起来，来治疗与酒精有关的疾病和失调以及治疗肥胖和调节体重。
文档编号A61K31/00GK101663028SQ200780051498
公开日2010年3月3日 申请日期2007年12月19日 优先权日2006年12月19日
发明者B·A·约翰逊, N·A·-D·蒂欧里赖恩 申请人:弗吉尼亚大学专利基金会