专利名称：：一种胶体酒石酸铋药物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种药物及其制剂和用途，具体地说，涉及一种胶体酒石酸铋及其药物制剂，尤其是一种胶体酒石酸铋胶囊剂，以及它们的医药用途。属于药物化学和药物制剂领域。
背景技术：
：慢性非特异性溃疡性结肠炎(ulcerativecolitis)属非特异性炎性肠病，又称特发性溃疡性结肠炎。本病的主要症状是长期慢性腹泻、腹痛、腹胀、粘液或脓血便、里急后重等，此外还有隐窝脓肿的形成和杯状细胞的减少，肠镜的活组织学检查可见炎性反应、糜烂、溃疡等病变。慢性结肠炎(合肠易激综合症)是指一类包括腹痛、腹胀、排便习惯和大便性状异常稀便或腹泻与便秘交替发生，而又缺乏形态学和生化异常改变的一组症候群。慢性结肠炎与溃疡性结肠炎在症状上极为相似，鉴别诊断较为困难，临床医生笼统地称为慢性结肠炎。慢性结肠炎在临床上发生率很高，且具有病程长、易复发、难医、有癌变倾向的疾病。世界各国医药学家虽然对该类疾病的病理生理及发病机制进行了大量的研究工作，但该病的病因无统一的意见，主要有自身免疫学说、感染学说、遗传素质和精神心理等因素。目前，应用于临床的主要药物为柳氮磺胺吡啶(SASP)及5-氨基水杨酸(5-ASP)等有限的药物。柳氮磺胺吡啶是由磺胺吡啶与5-氨基水杨酸，通过偶氮键连接的前体药物，该药的作用机制不完全清楚，可能是(1)通过抑制环氧化物酶阻断前列腺素的合成，从而减轻炎症的发生和发展。(2)通过抑制脂质氧化酶减少花生四烯酸的代谢产物，这些代谢产物有促进炎症发生作用。(3)作为一种氧自由基消除剂减少自由基对组织的损伤。(4)可能具有抑制外周血和淋巴细胞产生免疫球蛋白的作用。该药对结肠疾病虽然有一定的疗效但由于其严重的毒副反应限制了临床的应用。主要的毒副反应有头痛、厌食、恶心、呕吐、腹部不适、皮疹、发热、粒细胞减少、再生障碍性贫血或自身免疫性溶血等，发生率高达44%。此外，该药还可致精虫数量和能力下降而导致男性不育症。除此类药物外，还有硫唑嘌呤等抗代谢药物，皮质激素、甲硝唑、锡类散等药物，毒性大且疗效不确切。铋盐是治疗胃肠疾病的有效药物。最早应用于临床的铋盐制剂为次碳酸铋，此后又有许多铋盐制剂相继问世，如次硝酸铋、胃必治、乐得胃、胶态次枸椽酸铋、胶体果胶铋等。目前在治疗胃肠病的铋盐药物中，胶态次枸椽酸铋及果胶铋疗效较好，己获得广泛应用。但是试验证明，胶态次枸椽酸铋盐对溃疡性结肠炎无治疗作用。国内专利(CN1033789C)中披露了一种胶态酒石酸铋的制备方法，主要是分别将酒石酸与硝酸铋溶于弱碱性溶液中，混合搅拌，采用乙醇沉淀脱水，再用弱碱溶液溶解后调节为弱酸性，采用乙醇沉淀脱水，烘干，粉碎的制备工艺。本制备工艺可能有酸性、碱性或乙醇等物质的残留，存在临床应用的安全性；采用乙醇沉淀法，产品收率低，且干燥效果差，得不到一定粒径范围的细粉。
发明内容本发明提供了一种能同时治疗慢性结肠疾病及胃部疾病，尤其是溃疡性结肠炎和胃、十二指肠溃疡、慢性胃炎等疾病的胶体酒石酸铋胶囊药物，以及其制备方法和用途。本发明技术方案如下本发明提供一种治疗慢性结肠疾病及胃部疾病的胶体酒石酸铋胶囊药物。其中，上述所述的胶体酒石酸铋胶囊药物，其特征在于，其中所述的胶体酒石酸铋按重量百分比计算，铋离子含量12%-18%，酒石酸含量16%-20%，低甲氧基-D-多聚半乳糖醛酸含量54%-68%。其中，上述所述的胶体酒石酸铋，其特征在于酒石酸、三价金属铋离子氧化物或其盐及低甲氧基-D-多聚半乳糖醛酸经溶解、混合和沉淀等步骤形成的微晶细粉状的胶体酒石酸铋。作为优选，其中所述的三价金属铋离子氧化物为氧化铋。本发明上述所述的胶体酒石酸铋，其特征在于其粒径范围优选为10100,。并且，上述所述的胶体酒石酸铋，其特征在于其沉降容积比100%85%，特性粘数[n]130136ml/g。更优选其沉降容积比100%98%，特性粘数[il]132ml/g。作为本发明另一目的，提供一种制备所述的胶体酒石酸铋胶囊药物的方法，其特征在于是通过如下方法制成胶囊剂将氧化铋悬浮于温水中或溶于含有助溶剂(例如山梨醇)的热水中，加入酒石酸，溶解后置于微波环境中，加入表面活性剂，例如聚氧乙烯硬脂酸脂、吐温-80等、乳化剂，例如平平加、环烯烃聚合物(Cyclo—olefinpolymer简称COP)等以及低甲氧基-D-多聚半乳糖醛酸，微波反应36小时，进行共沉淀，溶液离心喷雾干燥后得微晶细粉，粒径为10100^mi，充填入胶囊中。本发明的胶体酒石酸铋胶囊药物经过试验证明，其具有治疗慢性结肠疾病及胃部疾病作用，尤其是治疗胃溃疡、胃炎、慢性结肠炎、溃疡性结肠炎、肠易激综合症、急或慢性胃溃疡或者十二指肠溃疡等疾病作用，尤其是治疗慢性结肠炎、溃疡性结肠炎、肠易激综合症等疾病。本发明的胶体酒石酸铋胶囊药物，与已有的胶体酒石酸铋相比，在药物组成和制备工艺上均具有独到的特点，药物成分由一定用量配比的酒石酸、氧化铋与低甲氧基-D-多聚半乳糖醛酸组成，在现有技术中未见有有关文献及专利报道，产品的性质上更具有稳定性。同时，在制备工艺中未用到酸、碱及乙醇等有机溶剂，安全性更有保障，通过采用共沉淀的方法和离心喷雾干燥得到微晶细粉，具有制备工艺先进、合理，产品收率高，减少污染，降低成本，微晶细粉粒径小，经加速稳定性及长期稳定性试验，化学性质稳定。尤其显著的是，本发明意外地发现由酒石酸与氧化铋、低甲氧基-D-多聚半乳糖醛酸混合，反应所形成的微晶细粉，除具有其它铋制剂所具有的治疗胃溃疡和胃炎的作用外，特别是对慢性结肠炎、溃疡性结肠炎、肠易激综合症有特殊的治疗作用。l.对家兔实验性溃疡性结肠炎试验研究。选用健康家兔28只，随机分为三组，即生理盐水对照组、SASP(柳氮磺氨吡啶)对照组、试验组(本发明的胶体酒石酸铋)。用同种动物的结肠粘膜匀桨加上完全Freund佐剂免疫动物，十天后加强免疫一次，继续观察10天，用药IO天后观察各项指标。试验组、SASP组与空白对照组比较，在溃疡个数、縮短病变长度、縮小溃疡弥漫长度、溃疡抑制率等方面均有明显好转，差别有显著性(P<0.05)，试验组与SASP对照组比较差别有显著性(P<0.05)，前者明显好于后者。镜检观察试验组溃疡面出现修复、肌层水肿消失、结肠粘膜弥散性炎症、充血、出血、肌层水肿减轻，浆膜内有结缔组织增生。试验结果见表1表l.对兔实验性溃疡性结肠炎的疗效组别溃疡数大溃疡数病变长度溃疡扩散长度溃疡抑制率(个)(d〉5cm个)(cm)(cm)(%)空白对照12.7±5.12.7±1,09*26.41±4.7**8.21±1.9A0SASP对照7.4±1.90.94±0.7*10,6±5.2"5.33±2.1A77.89±9.16AA试验组5.1±1.30.36土0.圹6.9±2.6**2.40土1.17A89.35±7.34AA试验组、SASP与空白比较P〈0.01,试验组与SASP比较P〈0.05;试验组、SASP与空白比较P*<0.01,试验组与SASP比较<0.01;试验组、SASP与空白比较<0.01，试验组与SASP比较P**<0.05;试验组、SASP与空白比较PA<0.05，试验组与SASP比较PA<0.05;试验组、SASP与空白比较PA厶<0.01，试验组与SASP比较PAA<0.05。2.对家兔实验性慢性胃炎的治疗作用。按徐淑云等药理实验方法学文献方法制备实验性慢性胃炎模型，同种动物胃粘膜匀浆加上完全Freimd佐剂免疫动物，10天后再加强一次，继续观察10天后开始用药。试验组(本发明的胶体酒石酸铋)与阳性对照组(维敏胶囊)比较P〉0.05，差别无显著性，对实验性慢性胃炎的疗效相当。实验结果见表2.表2.对实验性大鼠慢性胃炎的作用组别给药量病变面积溃疡数(g/kgAO(cm2)(个)空白对照084.9±23.11.2±0.49A试验组0.2511.6±10.20.14±0.3A阳性对照(维敏胶囊)0.2510.8±9.60.00A试验组、对照组与空白比较P<0.01，试验组与对照组比较P>0.05;试验组、对照组与空白比较P<0.05A，试验组与对照组比较PA>0.053.对大鼠慢性胃溃疡的治疗作用。选体重200士20g的Wistar大鼠，饥饿4h剖腹，在幽门上方0.5cm处胃浆膜下注入10%醋酸0.05ml，随即缝合，术后随意进食饮水，并于当天开始用药，共用药8d，第9天的8时将动物处死，观察病变情况。试验药(本发明的胶体酒石酸铋)与维敏胶囊对醋酸激发的慢性胃溃疡均有明显的抑制作用，使胃溃疡面积与容积与空白对照组比较P〈0.01，差别有显著性。试验药与维敏比较P>0.05，差别无显著性。试验结果见表3。表3.对大鼠实验性胃溃疡的治疗作用<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>4.对大鼠实验性十二指肠溃疡的治疗作用。将实验动物随机分为三组，即生理盐水对照组、维敏胶囊对照组、试验组(胶体酒石酸铋胶囊)，灌胃给药第二天后，按Szado法用半胱胺酸溶液灌胃，二次量为280mg/kg,间隔3h共灌胃三次，自第三次给药后48h处死动物，取近端十二指肠标本观察其病变情况。按Szado的损伤记分法记分。试验组、阳性对照组与空白对照组比较P〈0.01，差别有显著性，试验组与阳性对照组比较P>0.05，差别无显著性。胶体酒石酸铋胶囊与维敏胶囊在治疗大鼠实验性十二指肠溃疡方面均有较好的疗效，治疗作用相当。本发明的胶体酒石酸铋制剂治疗胃肠疾病临床研究情况。l.本发明胶体酒石酸铋胶囊治疗慢性结肠炎4周总有效率89.2%，对照组SASP为58.9%，两组比较P〈0.05，差别有显著性，前者明显好于后者。观察结果见下表4。表4胶体酒石酸铋胶囊治疗慢性结肠炎临床疗效<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>试验组与对照组显效率比较P<0.05，有效率比较P*<0.05，无效率比较PA<0.05，总有效率比较P0<0.05。2.本发明胶体酒石酸铋胶囊治疗慢性溃疡性结肠炎临床疗效。结果见表5。表5:胶体酒石酸铋胶囊治疗慢性渍疡性结肠炎临床疗效<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>试验纟且与X寸lf、纟且t:匕较P〈0.05，pA>0.05，PA<0.05，PQ<0.05。3.本发明胶体酒石酸铋胶囊治疗肠易激综合症疗效。结果见表6。表6胶体酒石酸铋胶囊治疗肠易激综合症疗效<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>试验组与对照组比较P〈0.01，P*>0.05，PA<0.01，Po<0.01。4.本发明胶体酒石酸铋胶囊治疗消化性溃疡愈合率、总有效率与雷尼替丁比较P〉0.05，差别无显著性，HP转阴率P〈0.05，差别有显著性。两药在治疗消化性溃疡方面均有很好的疗效，在HP转阴率方面试验组好于对照组。治疗消化性渍疡的疗效观察见下表7。表7胶体酒石酸铋胶囊治疗治疗消化性溃疡疗效<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>i式验纟且与X寸Jf、纟且t:匕较P>0.05，P*>0.05，PA>0.05,PQ<0.05。5.本发明胶体酒石酸铋胶囊治疗慢性胃炎方面的疗效。结果见表8。表8胶体酒石酸铋胶囊治疗治疗慢性胃炎方面的疗效<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>试验组与对照组比较P<0.05，P*<0.05。胶体酒石酸铋胶囊与枸橼酸铋比较在症状好转率及炎症(病理)好转率方面，前者均好于后者(P<0.05)。6.毒理试验及临床毒副反应急性毒性试验分别用大鼠、小鼠通过两种途径给药，按实验药物最大耐受量浓度，剂量相当于药效学试验剂量的15倍(60mg/kg/d)。连续给药7天，实验动物活动正常，无毛发脱落，无一只动物死亡。处死后尸解各动物与生理盐水对照组比较P〉0.05，无显著性差异，按照毒性等等级分类，该药属实际无毒。长期毒性试验，以相当于治疗剂量灌胃给药，连续150天，结果未见该药对食道、胃、肠、肝、肾、肾上腺、性腺及脑损害。血药浓度试验，18名健康自愿受试者，连续用8倍于治疗剂量的药物给药2周，计算药-时曲线面积，血铋浓度及尿铋浓度均低于0.5ppm，与铋中毒最低剂量50ppm相比差距极大，该药不会引起蓄积性中毒。药代动力学及机制该药不经胃肠道吸收，粘附于受损伤胃肠粘膜上皮细胞，发挥粘膜保护作用，并刺激粘膜上皮细胞分泌粘液，加强保护作用，促进细胞自身修复，使溃疡愈合和炎症消失。此外，对分泌性、渗透性及渗出性腹泻均有收敛止泻作用，抗内毒素、抑菌、促进胃肠蠕动及产生胶体渗透压作用。对二胺氧化酶(DAO)胃肠粘膜损伤因子有拮抗作用，能减轻炎细胞对胃肠粘膜的损伤。该药能阻止结肠癌的发生。临床毒副反应对照药SASP出现严重的毒副反应，发生率高达30-40%。主要有头痛、厌食、恶心、呕吐、发热、皮疹、粒细胞减少、再生障碍性贫血、自身免疫性溶血等。试验组未发生任何毒副反应，仅有一例出现轻微便秘。具体实施例方式以下通过实施例进一步说明本发明，但不应被理解为对本发明保护范围构成限制。实施例一将25g氧化铋悬浮于15ml温水中，另将5g酒石酸溶于8ml水中，加入到氧化铋中充分搅拌反应使溶解。反应液置微波反应器中，加入5mg表面活性剂(聚氧乙烯硬脂酸脂)、4mg乳化剂(平平加)，加入低甲氧基-D-半乳糖醛酸，微波反应5h,离心喷雾干燥得微晶细粉(15-60um)，经测定，其沉降容积比IOO%98%，特性粘数[n]132ml/g。充填入硬胶囊中，即得。实施例二将2.5g氧化铋溶于10ml加有山梨醇的热水中，搅拌下加入5g酒石酸中，搅拌使溶解，置于微波合成机中，加入4mg表面活性剂(吐温-80)、5mg乳化剂(COP)，加入低甲氧基-D-半乳糖醛酸，微波反应4h，离心喷雾干燥得微晶细粉(10-100iim)，充填入空心胶囊中，即得。已经根据优选实施例对本发明作了描述。应当理解的是前面的描述和实施例仅仅为了举例说明本发明而已。在不偏离本发明的精神和范围的前提下，本领域技术人员可以设计出本发明的多种替换方案和改进方案，其均应被理解为在本发明的保护范围之内。权利要求1.一种治疗慢性结肠疾病及胃部疾病的胶体酒石酸铋胶囊药物。2.根据权利要求l所述的胶体酒石酸铋胶囊药物，其特征在于其中所述的胶体酒石酸铋按重量百分比计算，铋离子含量12%-18%，酒石酸含量16%-20%，低甲氧基-D-多聚半乳糖醛酸含量54%-68%。3.根据权利要求2所述的胶体酒石酸铋胶囊药物，其特征在于酒石酸、三价金属铋离子氧化物或其盐及低甲氧基-D-多聚半乳糖醛酸经溶解、混合和沉淀等步骤形成的微晶细粉状的胶体酒石酸铋。4.根据权利要求2-3所述的胶体酒石酸铋胶囊药物，其中所述的三价金属铋离子氧化物为氧化铋。5.根据权利要求1一4所述的胶体酒石酸铋胶囊药物，其特征在于其中所述的胶体酒石酸铋其粒径范围为10100nm。6.根据权利要求1一5所述的胶体酒石酸铋胶囊药物，其特征在于其中所述的胶体酒石酸铋沉降容积比100%85%，特性粘数130136。7.根据权利要求6所述的胶体酒石酸铋胶囊药物，其特征在于沉降容积比100%98%，特性粘数132。8.—种制备权利要求l-7所述的胶体酒石酸铋胶囊药物的方法，其特征在于是通过如下方法制成胶囊剂将氧化铋悬浮于温水中或溶于含有助溶剂(例如山梨醇)的热水中，加入酒石酸，溶解后置于微波环境中，加入表面活性剂(例如聚氧乙烯硬脂酸脂、吐温-80等)、乳化剂(例如平平加、COP等)以及低甲氧基-D-多聚半乳糖醛酸，微波反应36小时，进行共沉淀，溶液离心喷雾干燥后得微晶细粉，粒径为10100pm，充填入胶囊中。9.权利要求1一7所述的胶体酒石酸铋胶囊药物的应用，其特征在于制备用于治疗慢性结肠疾病及胃部疾病的药物。10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于制备用于治疗胃溃疡、胃炎、慢性结肠炎、溃疡性结肠炎、肠易激综合症、急或慢性胃溃疡或者十二指肠溃疡的药物。全文摘要本发明涉及一种胶体酒石酸铋及其药物制剂和制备方法及用途。所述的胶体酒石酸铋由酒石酸、三价金属铋离子氧化物或其盐与低甲氧基-D-多聚半乳糖醛酸组成，通过溶解、混合、沉淀等方法经离心喷雾干燥形成的一种微晶细粉状胶体酒石酸铋。该药物对非特异性慢性溃疡性结肠炎、肠易激综合症、慢性结肠炎症有明显的治疗作用；对慢性萎缩性胃炎等胃部疾病也有较好的疗效，并且其毒副作用少，属于消化科安全、无毒、有效的药物。文档编号A61K9/48GK101491507SQ20081000430公开日2009年7月29日申请日期2008年1月21日优先权日2008年1月21日发明者于学敏申请人:于学敏