一种治疗慢性浅表性胃炎的药物及其制备方法

专利名称：：一种治疗慢性浅表性胃炎的药物及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种用于治疗慢性浅表性胃炎的药物及其制备方法，属于中草药制剂
技术领域：
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：慢性浅表性胃炎一种常见病和多发病。一般年龄1560岁间发病较多,而且男多于女。其发病率在各种胃病中具首位。胃镜普查证实，我国人群中慢性浅表胃炎的发病率高达50%以上，严重危害着人民的身体健康。中医药理论认为慢性浅表性胃炎临床主要表现为脘腹痞闷、胃脘疼痛，故属于中医"胃脘痛"、"嘈杂"、"痞满"范畴。凡外感寒湿邪气，情志失调，饮食不节，大病、久病之后伤及脾胃，均可出现脘腹胀满疼痛、呕恶、嗳气等症状。关于外感邪气，早在《内经》中已有较全面记载，如"寒厥入胃，则内生心痛......心胃生寒，胸膈不利，心痛痞满"(《素问.至真要大论》)。"寒气客于胃肠之间......小络引急，故痛"，"寒气客于肠胃......故痛而呕也"(《素问'举痛论》)。同时《内经》提出饮食所伤、情志失畅也是导致胃脘痛的重要原因。现代中医认为，慢性胃炎多因长期情志不逐，饮食不节，劳逸失常，导致肝气郁结，脾失健运，气机不畅，胃脘失和，日久中气亏虚，中阳不足，内寒中生，从而引发种种症状。其中，慢性发病者日久多阳虚、多瘀血、多气滞，以致形成日久中焦胃脘寒瘀气滞之证。症状可见上腹部疼痛，感寒则剧，得热则缓，畏寒喜热饮，胃脘胀满不适，嗳气，恶心，食欲不振；舌质暗红，或有瘀点、瘀斑，苔薄白，脉沉而湿。一般治疗方法是消除可能致病的因素，如口腔、咽部慢性疾病，戒烟酒，勿用对胃有刺激的药物，避免过度劳累及精神紧张。注意饮食，忌过热过冷及粗糙食物。以软食为宜，少食多餐，细嚼慢咽。西医治疗慢性浅表性胃炎的方法为在急性发作期可用抗酸药物。l.腹痛明显者可同时服用抗胆碱能药物如阿托品，颠茄或普鲁苯等。2.服用胃复安或吗丁啉及消胆胺。3.口服4抗菌药物。4.猴头菌片及维酶素片均可服用，对缓解症状，改善炎症有一定效果。但需要较长时间服用。经积极治疗症状可完全消失，但疗效不巩固，袓国医学中的经方验方对慢性胃炎的特殊疗效也日渐受到重视。与西医西药相比，中医药有其独特的辨证优势，中医中药副作用小，擅长多靶点多层次整体调节，综合治疗作用强，价格低廉，越来越受到更多慢性胃炎患者的认可和接受。本发明结合现代中医药治疗慢性浅表性胃炎的研究成果，研究开发具活血化瘀，理气散寒，温胃止痛功效的。为慢性浅表性胃炎患者提供安全、高效的治疗药物，控制和减轻症状，提高了患者的生活质量。造福广大慢性浅表性胃炎患者。发明内多本发明的目的在于提供一种疗效显著的治疗慢性浅表性胃炎的药物。由于胃部疼痛为主要临床表现，因此，本发明用药以活血止痛为主的元胡和川芎为君药，元胡，苦，微辛温、活血散瘀、理气止痛。主治胃痛，川芎，辛温，不仅活血，而且行气止痛。用于瘀血寒凝为主的疼痛最为得当。当归、红扭、桃仁、乌药、香附合用为臣药。当归味甘、辛，性温。归肝、心、脾经。补血活血，又兼能散寒止痛，用于血虚，血滞而兼有寒凝的胃痛。红花、辛，温。入心、肝二经。活血通经，去瘀止痛。配桃仁，破血祛瘀之力更甚，通经散瘀而止痛。配川芎，辛散温通之性更强，即能破血，又可行气。乌药，辛，温。归脾、肾、膀胱经。乌药辛散温通，气雄走窜、长于行气温肾、散寒止痛。其行气止痛作用可用于脾胃气滞引起的脘腹胀痛。香附，辛、微苦、甘，平。归肝、三焦经。具有疏肝理气，活血调经的功效。用于胁肋疼痛，胸腹胀痛等症，香附，辛散苦降，甘缓性平，长于疏肝理气，并有止痛作用，对于肝气郁滞所引起的胸胁胀闷疼痛等症，常与枳壳、木香等同用；以上药味合用为臣药。赤芍、丹皮等活血化瘀、通经止痛药为佐，加强君臣药活血化瘀、通络止痛的力量。更加入木香、肉桂以增强其作用，一方面行气，使气行则血行，一方面散寒，以解除寒邪导致的血液凝滞，使"通则不痛"，共为佐药。另以炙甘草甘缓和中养胃，调和诸药，以防活血行气诸品损伤胃气，而为佐使药。如此则脐上寒瘀得化，胃气顺利下行，胃痛自愈。本发明药物由包含如下重量份数比例的原料药制成赤芍350-450份桃仁400-500份乌药430-480份'红花350-500份元胡200-450份枳壳200-480份香附200-450份丹皮300-450份木香130-200份当归400-600份。本发明药物包含的原料药重量份比例的优选为赤芍400份桃仁450份乌药460份红花480份元胡450份枳壳460份香附400份丹皮400份木香150份当归500份。还优选为赤芍350份桃仁400份乌药430份红花500份元胡420份枳壳220份香附450份丹皮300份木香130份当归600份。本发明药物原料药还可以加入川芎、肉桂和炎甘草，加入这三味原料药的重量比例为川芎450-600份肉桂130-300份炙甘草250-450份。本发明药物原料药加入川芎、肉桂和炎甘草后，原料药重量份比例优选为.'..赤芍350份桃仁400份乌药430份红花500份.元胡420份枳壳220份香附450份丹皮300份木香130份当归600份炙甘草350份。乌药480份红花500份'元胡420份丹皮400份木香200份当归500份炙甘草250份。乌药450份红花450份元胡450份丹皮450份木香135份当归450份炙甘草270份。本发明所优选的中药可以被有相同或相似功效的中药代替，并且这些药材均可以按照《全国中药炮制规范》、《中药大辞典》等记载的方法进行炮制，川芎500份肉桂170份还优选为赤芍450份桃仁500份枳壳470份香附430份川芎600份肉桂300份还优选为赤芍450份桃仁450份枳壳450份香附450份川粤450份肉桂135份炮制后的药材制备的本发明药物疗效相同。本发明药物还可以采用传统中药的应用方法，如煎汤服用，研磨为散吞服或水送服，也会产生同样的疗效。'本发明药物的制剂剂型为片剂、颗粒剂、硬胶囊、软胶囊、丸剂、口服液、糖浆剂、缓释片或控释片中的任意一种。本发明的另一个目的是提供该药物的制备方法，该药物由下列步骤制成1)取当归、丹皮、乌药、枳壳、香附、赤芍、木香加12倍量70%乙醇，回流3小时，回收乙醇，浓縮至相对密度约1.1的清膏，备用；2)将步骤l)得到的清膏中加入适当辅料，千燥；3)将步骤l)所得药渣与桃仁、红花和元胡加水10倍量提取两次，每次3小时，合并药液，浓縮，得稠膏，备用；4)将步骤2)得干粉及3)得的稠膏混合，加入适当药学上可接受的辅料，按常规步骤制成片剂、颗粒剂、硬胶囊、软胶囊、丸剂、口服液、糖浆剂、缓释片或控释片。本发明药物的制备方法还可以在上述步骤.l)中与当归、丹皮、乌药、枳壳、香附、赤芍、木香同时加入比例量的川芎、肉桂，步骤-3)中桃仁、红花、元胡同时加入比例量的炎甘草，艮口1)取当归、丹皮、川芎、乌药、枳壳、香附、赤芍、木香、肉桂加12倍量70%乙醇，回流3小时，回收乙醇，浓縮至相对密度约1.1的清膏，备用；2)将步骤l)得到的清膏中加入适当辅料，干燥；3)将步骤l)所得药渣与桃仁、红花、元胡和炎甘草加水10倍量提取两次，每次3小时，合并药液，浓縮，得稠膏，备用；4)将步骤2)得干粉及3)得的稠膏混合，加入适当药学上可接受的辅料，按常规步骤制成片剂、颗粒剂、硬胶囊、软胶囊、丸剂、口服液、糖浆剂、缓释片或控释片。为证实本发明药物的疗效，按照实施例1的方法制备的颗粒剂，进行了如下实验7一、药理学实验本发明主要用于慢性浅表性胃炎，症见上腹疼痛，感寒则剧，得热则缓，-畏寒喜热饮，胃脘胀满不适，嗳气，恶心，食欲不振；舌质暗红，或有瘀点、瘀斑，脉沉而涩。参照国家食品药品监督管理局对中药新药的药理学实验指导原则的有关M定，进行了与功能主治有关的药效学实验及药理毒理实验，结果分述如下1、对氨水所致大鼠胃粘膜损伤的影响将大鼠随机分为6组，每组10只，分别为正常对照组、模型对照组、本发明小剂量组(2.5g生药/kg)、本发明中剂量组(5g生药/kg)、本发明大剂量组(10g生药/kg)及阳性对照药胃力康颗粒组(7g/kg)。除正常对照组外，其余各组大鼠均以自由饮水的形式，饮用0.01%的氨水，连续60天1，从第61天起给药组大鼠同时灌胃给药，容量为lml/100g体重，模型对照组及正常对照组大鼠给予等容量蒸馏水，连续30天。试验期间，各组大鼠常规饲养，定期观察大鼠一般情况，包括大鼠的精神状态、活动情况、毛发光泽度及食欲。每周测一次体重。末次给药后，禁食24小时，将大鼠用乙醚麻醉，取出鼠胃，用10%福尔马林固定3天后，沿胃大弯剪开，分别在前壁、'后壁取材，做石蜡切片，HE染色'。采用图像分析系统测量两个部位的腺管全长；并在400倍的显微镜下计数每只大鼠胃前壁、后壁各10个腺管上的壁细胞总数。统计学处理数据用I士S表示，组间差异的显著性比较采用t检验。试验结果1.1对腺管全长的影响结果见表l，从结果可见，模型对照组大鼠胃前壁、后壁腺管全长均较正常对照组大鼠縮短(p〈0.05，本发明(2.5g生药/kg、.5g生药/kg、10g生药/kg)组及胃力康颗粒组大鼠胃前壁、后壁腺管全长均较模型对照组大鼠增加(p<0.05或p〈0.01。表l本发明对腺管全长的影响(Z±S)5"1SS动物数腺管錄._,(只)~~WISi^i"~<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>与正常对照组比较*P<0.05**P<0.011.2对胃粘膜壁细胞总数的影响结果见表2，从结果可见，模型对照组大鼠胃粘膜壁细胞总数较正常对照组大鼠减少(p〈0.01，本发明(2.5g生药/kg、5g生药/kg、10g生药/kg)组及胃力康颗粒组大鼠胃粘膜壁细胞总数均较模型对照组大鼠增加(p<0.01。表2本发明对对胃粘膜壁细胞数的影响(f土S)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>与模型对照组比较*P<0.05**P<0.01结论本研究实验表明，本发明可明显对抗氨水所致大鼠胃粘膜腺体萎縮变薄及壁细胞总数的减少，对氮水所致胃粘膜损伤有一定的保护作用。2、对酸性乙醇所致大鼠急性胃黏膜损伤的影响.'将大鼠随机分为5组，每组10只，分别为模型对照组、本发明小剂量组(2.5g生药/kg)、本发明中剂量组(5g生药/kg)、本发明大剂量组(10g生药/kg)及阳性对照药胃力康颗粒组(7g/kg)。除模型对照组外，其余各组大鼠分别灌胃给药，容量为lml/100g体重，模型对照组给予等容量蒸馏水，连续给药7天。各组大鼠分别禁食不禁水48h，试验前各组大鼠再灌胃给药(水)l次，2h后每只大鼠灌胃酸性乙醇2ml(150mmol/L盐酸一60。/。乙醇)12，lh后分别将大鼠用乙醚麻醉，打开腹腔，取胃，用夹子夹紧贲门，由幽门注入l。/。甲醛溶液5ml，夹紧幽门，将全胃置于ia/。甲醛溶液中固定10min，沿胃大弯剪开，將胃外翻，用清水轻轻洗去内容物，将胃平铺于玻璃板上，用精密卡尺测量胃黏膜损伤长度，以损伤长度(损伤宽度大于lmm者加倍计算)总和作为胃黏膜损伤指数，并计算抑制率。统计学处理数据用7士S表示，组间差异的显著性比较采用t检验。试验结果结果见表3，从结果可见，各组大鼠胃粘膜均有不同程度损伤，本发明(2.5g生药/kg、5g生药/kg、10g生药/kg)组及胃力康颗粒组大鼠损伤指数均较模型对照组减轻(P<0.05)。表3本发明对酸性乙醇所致大鼠急性胃黏膜损伤的影响(^土S)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>3、对大鼠幽门结扎型胃溃疡的影响将大鼠随机分为6组，每组10只，分别为假手术组、模型对照组、本发明小剂晕组(2.5g生药/kg)、本发明中剂量组(5g生药/kg)、本发明大剂'量组(10g生药/lcg)及阳性对照药胃力康颗粒组(7g/kg)。除假手术组、模型对照组外，其余各组大鼠分别灌胃给药，容量为lml/100g体重，假手术组和模型对照组给予等容量蒸馏水，连续给药7天。末次给药后各组大鼠分别禁食禁水24h，用乙醚麻醉，沿腹中线剪开小口，轻轻拉出胃，结扎幽门，再由十二指肠给药一次，缝合腹壁切口。假手术组作同样处理但不结扎幽门。术后将大鼠分笼饲养，禁食禁水，并防止吞食粪便。19h后拆线开腹，结扎贲门，摘除全胃，用滤纸擦净血迹，沿胃大弯剪开胃壁，倾出胃内容物，收集于刻度离心管中，以1500rpm速度离心10min，精确记录胃液量；以酚酞为指示剂测定胃液总酸度;用麦特毛细管法测定胃蛋白酶活性，将内径为12mm粗细均匀的毛细管截成10cm长，洗净烘干。取适量蛋清充分打匀后用纱布过滤，将上述毛细管利用虹吸作用灌满蛋清(管内无气泡)，然后置于85'C热水中使蛋白质凝固，待冷后，取出用石蜡将蛋白管两端封固，置冰箱中备用。实验时取胃液lml放入50ml烧瓶中，加入0.05mol/L盐酸溶液15ml摇匀，放进长约2.0cm的蛋白管二根。塞好瓶口，放于37。C恒温箱温孵24h，用尺测量蛋白管两端透明部分的长度(cm)，以两端之值求平均值。胃蛋白酶的单位=平均值2><16;将全胃置于1%的福尔马林溶液中固定10分钟，然后平展于玻璃板上，在胃前部黏膜面观察溃疡发生情况，并按下述评分标准评定溃疡指数0分无病变；1分出血点、溃疡点(<lmm);2分1-5个小溃疡(>lmm<3mm)。；3分6个以上小溃疡或1个大溃疡(〉3mm);4分2个以上大溃疡；5分穿孔性溃疡3。统计学处理数据用？士S表示，组间差异的显著性比较采用t检验。试验结果3.1对大鼠溃疡指数的影响结果见表4，从结果可见，模型对照组大鼠在腺胃部粘膜，可见多处溃疡面，本发明(2.5g生药/kg、5g生药/kg、10g生药/kg)组及胃力康颗粒组大鼠溃疡指数明显降低'(PO.Ol)，胃粘膜损伤均较模型组轻。.表4对大鼠shay幽门结扎型胃溃疡的影响.(Z±S)剂量动物数溃疡指数溃疡抑制率(g生药/kg)(只)(分值)(％)假手术组一100一模型对照组一104.1±1.34一2.5102.0土1.4广51.22本发明组102.1士1.45**48.7810102.肚1.35*41.46胃力麵魏7102.2±1.23**46.34与模型对照组比较*p<0.05**P<0.013.2对大鼠胃液分泌的影响结果见表5，从结果可见，模型对照组大鼠胃液总酸度及胃蛋白酶活性较假手术组大鼠升高(PO.Ol或PO.05)，'本发明(2.5g生药/kg、5g生药/kg、10g生药/kg)组及胃力康颗粒组胃液总酸度较模型对照组大鼠降低(PO.Ol)，但胃液量及胃蛋白酶活性各组大鼠均无无ii明显影响(P>0.05)。表5本发明〉狀鼠胃液分泌的影响(i士s)组别剂量动物数胃爐总MS胃蛋白酶活性(只)(ml)(mmol/L)(U)假手术组一105.37±0.9298.93士22.76":承承36.26±7.45模型对照组一106.03±1.35195.70±41.4257.06士10.872.510403±0.94124.92±18.36**49.73±10.18本发明组5104.71±0.90119.12±13.64**51.32±8.781010496±0.88122.80±17.09**47扉14.62胃力廳页纖7104.87±1.06111.96士32.87**52.50±7.55与正常对照组比较4P<0.05"PO.01结论实验结果表明本发明可明显降低幽门结扎型大鼠胃液的酸度和胃蛋白酶的活性，减轻胃粘膜损伤。''4、对二甲苯致小鼠耳肿胀的影响将小鼠随机分为5寧，每组10只，雄性，分别.为模型对照组、本发明小剂量组G.2g生药/kg)、本发明中剂量组(6.4g生药/kg)、本发明大剂畺组(12.8g生药/kg)及阳性药醋酸泼尼松组(8mg/kg)，给药组连续灌胃给药7天，每日」次，容量为0.2mV'i0g体重，模型对照组给予等量蒸馏水，末次给药后30分钟，分别在小鼠右耳两面涂以二甲苯0.05ml/只，左耳作对照，15分钟后处死动物，用直径6mm的打孔器将双耳同部位切下，用FA2004电子天平称重，以左、右耳片重量之差为肿胀度，计算各组肿胀度。统计学处理数据用？士S表示，组间差异的显著性比较采用t检验。.试验结果结果见表6，从结果可见，本发明(3.2g生药/kg、6.4g生药/kg、12.8g生药/kg)及醋酸泼尼松(8mg/kg)组小鼠耳肿胀度均较模型对照组小鼠轻(P0.05或PO.Ol)。表6本发明对二甲苯致小鼠耳肿胀的影响(I士S)组另u齐u量(g生药/kg)類八1鬆《！恭、肿胀度(mg)模型对照组1012.4±1.4本发明3.2109.6±3.2*6.410承承8.7±2.212.810*承8.0±1.7醋酸泼尼松组8mg10承承6.9士1.6与模型对照组比较*P<0.05"PO.Ol结论本试验结果表明本发明(3.2g生药/kg、6.4g生药/kg、12.8g生药/kg)可抑制二甲苯所致小鼠耳肿胀，有一定的抗炎作用。5、对0.6%醋酸致小鼠疼痛反应的影响将小鼠随机分为,5组，每组10只，雄性，分别为模型对照组、本发明小剂量组(3.2g生药/kg)、本发明中剂量组(6.4g生药/kg)、本发明大剂量组(12.8g生药/kg)及阳性药元胡止痛片组(3g生药/kg)，给药组连续灌胃给药7天，每日一次，容量为0.2ml/10g体重，模型对照组给予等量蒸馏水，末次给药后30分钟，每鼠分别由腹腔注射0.6n/。醋酸溶液0.2ml/只，观察并记录注射醋酸溶液后30分钟内出现扭体反应的次数[2](腹部收縮内凹，伸展后肢，臀部抬高，蠕动)。统计学处理数据用^士S表示，组间差异的显著性比较采用t检验。试验结果结果见表7，从结果可见，本发明(3.2g生药/kg、6.4g生药/kg、12.8g生药/kg)组小鼠扭体反应次数明显少于模型对照组(PO.Ol)。表本发明剂对0.6%醋酸致小鼠疼痛反应的影响(I士S)组另lj'齐IJ量(g生药/kg)薪八鬆口c标^扭体反应'(次)模型对照组1018.7士4.303.21010.9±2.42**本发明6.4109.1±1.73**°12.8108.8±2.04**元胡止痛片组310沐承7.4±1.50与模型对照组比较*P<0.05"PO.01结论本试验结果表明本发明(3.2g生药/kg、6.4g生药/kg、12.8g生药/kg)均可明显抑制0.6°/。醋酸所致小鼠疼痛反应。6、对小鼠热板法的影响调节水温恒定在55士0.5。C，试验时每次取/j、鼠l只，放入测痛仪内，记录自放入测痛仪开始至出现舔后足所需时间(s)，作为痛阈值，依次测定各小鼠的痛阈值进行预选(凡30秒内不出现舔足者)弃之不用。将预选合格的50只雌性小鼠，随机分为5组，每组10只，分别为空白对照组、本发明小剂量组G.2g生药/kg)、本发明中剂量组(6.4g生药/kg)、本发明大剂量组(12.8g生药/kg)及阳性药元胡止痛片组(3g生药/kg)。给药组连续灌胃给药7天，容量为0.2ml/10g体重，空白对照组给予等量蒸馏水，末次给药后30分钟，于末次给药后30、60、120分钟测定每鼠痛阈值(若小鼠在热板上60秒仍无痛觉反应，应取出，按60秒计)[2]。统计学处理数据用^士S表示，组间差异的显著性比较采用t检验。试验结果结果见表8，从结果可见，本发明(3.2g生药/kg、6.4g生药/kg、12.8g生药/kg)组小鼠痛阈值明显较空白对照组小鼠高(PO.Ol)。表8本发明对小鼠热扳法痛阈值的影响(I±S)组另u剂1:痛阈值(s)(g生药/kg)30min60min90min120min空白对照组22.1±6.6421.0±3.2621.9±6.2320.8±5.20本发明3.228.5±3.3126.5±5.13*29.0±3.9725.1±3.906.429.6±4.7231.4士5.5f34.2±6.48*30.7±5.1612.836.5±8.5535.8±8.58**33.0士7.8(f承承36.2±8.80元胡止痛片组333.7士7.70"承承34.5±5.08承承31.3±7.9732.7士6.36"与空白对照组比较PO.05"PO.01结论本试验结果表明本发明(3.2g生药/kg、6.4g生药/kg、12.8g生药/kg)可提高小鼠热板法痛阈值，有一定镇痛作用.本研究结果表明本发明(2.5g生药/kg、5g生药/kg、10g生药/kg)可明显对抗氨水所致大鼠胃粘膜腺体萎縮变薄及壁细胞总数的减少，减轻对胃粘膜的损伤；对酸性乙醇致大鼠急性胃粘膜损伤有明显保护作用；可明显减轻幽门结扎致大鼠胃粘膜损伤，降低胃液酸度及胃蛋白酶活性；本发明(3.2g生药/kg、6.4g生药/kg、12.8g生药/kg)对0.6%醋酸所致小鼠疼痛反应有明显的抑制作用；并可明显提高小鼠热板法痛阈值，有镇痛作用。二、毒性实验.下面结合本发明的毒理试验资料来说明本发明的安全性。1急性毒性实验14经预试无法测出LD50,故进行最大给药量试验。取小鼠40只，雌雄各半，随机分为两组，每组20只，分别为对照组和给药组.各组小鼠均禁食12小时，然后给药组小鼠用0A8g干粉/ml的本发明混悬液(最大浓度)灌胃，容量为0.4ml/10g体重(最大容量)，一日共给药二次，每次间隔5小时，剂量为38.4g干粉/kg(折合生药量17.2.8g/kg)，相当于成人临床用量的243.4倍(临床成人70kg，用量50g生药/日)，对照组小鼠给予等容量蒸馏水，观察给药后14日内动物一般状态，毛色、体重、饮食、活动、呼吸、运动、反射、眼检指征、心血管指征、唾液分泌、排便等指标变化。.试验结果结果见表9、表IO，结果可见，各组小鼠在14日内二般状态良好，毛色光滑，体重增长，饮食及活动未见异常，呼吸、运动、反射、眼检指征、心血管指征、唾液分泌、排便等指标均正常，并无一死亡，未发现明显毒性反应。其小鼠灌胃给药的最大给药量为38.4g干粉/kg(折合生药量172.8g/kg)，相当于成人临床用量的243.4倍(临床成人70kg，用量50g生药/日)。表9各组小鼠体重变化(I士S，n=10)<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>经急性毒性预试验，无法测出其小鼠灌胃的LD50，其小鼠灌胃给药的最大给药量为38.4g干粉/kg(折合生药量172.8g/kg)，相当于成人临床用量的243.4倍(临床成人70kg，用量50g生药/日)，说明该药毒性较小。2.长期毒性实验本研究依据中药新药研究的有关规定要求，对本发明进行了六个月的大鼠长期毒性试验。观察连续重复给予本发明对大鼠所产生的毒性反应，首先出现的症状和严重程度，毒副反应的靶器官及其恢复和发展情况，确定无毒反应剂量，为拟定人用安全剂量提供参考。动物为SD大鼠(清洁级)，给药途径为灌胃给药，采用三个剂量:小剂量(2.36g/kg，折合生药10.6g/kg，相当于临床用药的15倍)、中剂量(4.72g/kg，折合生药21.2g/kg，相当于临床用药的30倍)、大剂量(9.44g/kg，折合生药42.4g/kg，相当于临床用药的60倍)。试验期为6个月，恢复期为2周；观测指标包括一般状态观察;体重变化；进食量；血液学检查凝血酶原时间(Quick氏一步法)、血红蛋白含量(氰化高铁法)、红细胞计数(显微镜法)、网织红细胞计数(显微镜法)、白细胞计数及分类(显微镜法)、血小板数(显微镜法)；5)血液生化指标腹主动脉取血，'分离血清，检测丙氨酸氨基转换酶(ALT，赖氏法)、天门冬氨酸氨基转换酶(AST,金氏法)、碱性磷酸酶(ALP，氨基氨替比林测酚法)、血糖(GLU，葡萄糖氧化酶法)、总胆红素(T-BIL，咖啡因法)、尿素氮(BUN，二乙酰一肟法)、肌酐(Grea，苦味酸法)、总蛋白(TP，双縮脲法)、白蛋白(ALB，溴甲酚绿法)、总胆固醇(T-CHO，邻苯二甲醛法)、血清钾(K+)、.血清钠(Na+)、血清氯(CL-);'6)脏器系数心、'肝、脾、肺、肾、脑、肾上腺、胸腺、甲状腺、'附睾、睾丸、卵巢、子宫；7)组织学检査各组大鼠心、肝、脾、肺、肾、大脑、小脑、垂体、脊髓、坐骨神经、骨髓、食管、胃、小肠、大肠、肾上腺、胸腺、甲状腺、淋巴结、膀胱、卵巢、子宫、睾丸、附睾、前列腺等主要脏器，常规石蜡切片，HE染色，镜下观察有无中毒性改变。结果表明，本发明(2.36g/kg、4.72g/kg、9.44g/kg)对大鼠的一般状况、体重、血液学指标、十三项生化指标及主要脏器系数均无明显影响；各脏器肉眼及镜下观察，亦无明显病理改变。表明该药无明显毒性反应，其无毒反应剂量为9.44g/kg/日(折合生药42.4g/kg)，可推荐临床使用。三、临床验证本发明为老中医临床经验方，自1998年至2004年共收治门诊慢性浅表性胃炎属寒瘀气滞证者297例。其中男性182例，女性115例，年龄在27至64之间，平均年龄43岁。慢性浅表性胃炎属寒瘀气滞证者纳入标准2.中医辩证标准寒瘀气滞证主症①胃脘部疼痛，感寒则剧，得热痛'减②腹胀次症①不欲饮食，食则喜热②嗳气③大便溏薄，小便清长.@恶心舌脉脉沉而涩，舌质暗红或有瘀斑、瘀点，苔薄白具备上述主症并结合舌脉可辩证为胃腙痛、寒瘀气滞证综合疗效判断标准'1.临床痊愈症状消失，胃镜和活检，急性炎症消失，慢性炎症达轻2.显效症状改善2级以上，胃镜和活检，急性炎症基本消失，慢性炎症程度好转1度；3.有效症状改善l级以上，胃镜和活检粘膜病变范围縮小1/2以上；急性炎症程度减轻1度；4.无效达不到有效或病情加重。结果慢性浅表性胃炎属寒瘀气滞证者共治愈176例，占55.26%;显效101例，占34.01%;有效8例占2.69%，无效12例，占4.04%。本发明来源于老中医的临床经验方，经临床应用有效率达95%以上。根据中医理论、动物实验及临床应用证明，本发明具有活血化瘀，理气散寒，温胃止痛得功效，可用于临床治疗慢性浅表性胃炎，尤其是慢性浅表性胃炎属寒瘀气滞证者。具体实施例方式下述实施例用于举例说明本发明药物的制备，但其不能对本发明的范围构成任何限制。实施例1本发明药物颗粒剂的制备处方赤芍400克桃仁420克乌药460克红花410克元胡320克枳壳450克香附450克丹皮450克木香135克当归450克川芎450克肉桂135克炙甘草270克。制备方法.1)取当归、丹皮、川芎、乌药、枳壳、香附、赤芍、木香、肉桂加12倍量70%乙醇，回流3小时，回收乙醇，浓縮至相对密度约1.1的清膏，备用。"2)将步骤l)得到的清膏中加入100克淀粉，干燥。3)将步骤l)所得药渣与桃仁、红花、元胡和炙甘草加水10倍量提取两次，每次3小时，合并药液，浓縮，备用。4)将步骤2)得干粉及3)得的稠膏混合，千燥，制粒，即得。实施例2本发明药物胶囊剂的制备处方'赤芍350克桃仁420克乌药480克红花400克.元胡300克枳壳400克香附200克丹皮300克木香200克当归500克川弯500克肉桂180克炙甘草450克。制备方法1)取当归、丹皮、川芎、乌药、枳壳、香附、赤芍、木香、肉桂加12倍量70%乙醇，回流3小时，回收乙醇，浓縮至相对密度约1.1的清膏，备用。2)将步骤l)得到的清膏中加入100克微晶纤维素，干燥。3)将步骤l)所得药渣与桃仁、红花、元胡和炙甘草加水10倍量提取两次，每次3小时，合并药液，浓缩，备用。4)将步驛2)得干粉及3)得的稠膏混合，干燥，制粒，装胶囊，即得。实施例3本发明药物片剂的制备处方赤芍355克桃仁420克乌药470克红花500克元胡200克枳壳200克'香附300克丹皮450克木香200克当归550克川芎450克肉桂300克炙甘草300克。制备方法1)取当归、丹皮、川芎、乌药、枳壳、香附、赤芍、木香、肉桂加12倍量70%乙醇，回流3小时，回收乙醇，浓縮至相对密度约1.1的清膏，备用。2)将步骤l)得到的清膏中加入100克淀粉，干燥。3)将步骤l)所得药渣与桃仁、红花、元胡和炙甘草加水10倍量提取两次，每次3小时，合并药液，浓縮，备用。4)将步骤2)得干粉及3)得的稠膏混合，干燥，制粒，加入适量润滑剂，压片，即得。实施例4本发明药物丸剂的制备处方'赤芍450克'桃仁400克乌药430克红花350克元胡250克.枳壳200克香附300克丹皮450克木香180克当归600克川芎600克肉桂300克炙甘草400克。制备方法上述13味，研磨成粉，加入蜂蜜，制成大蜜丸，即得。实施例5本发明药物糖浆剂的制备处方赤芍450克桃仁400克乌药480克红花350克元胡450克枳壳200克香附450克丹皮350克木香170克当归480克川芎500克肉桂250克炙甘草300克。制备方法'l)取当归、丹皮、川芎、乌药、枳壳、香附、赤芍、木香、肉桂加12倍量70%乙醇，回流3小时，回收乙醇，浓縮至相对密度约1.1的清膏，备用。2)将步骤l)所得药渣与桃仁、红花、元胡'和炙甘草加水10倍量提取两次，每次3小时，合并药液，浓缩，备用。3)将步骤1)及2)所得药液合并，加入95%的乙醇，使药液含醇量达到75%，静置24小时，回收乙醇，加入适量蔗糖，用水定容，即得。实施例6本发明药物口服液的制备处方赤芍380克桃仁450克乌药480克红花500克元胡200克枳壳480克香附380克丹皮300克木香200克当归400克川芎450克肉桂130克炙甘草450克。制备方法1)取当归、丹皮、川芎、乌药、枳壳、香附、赤芍、木香、肉桂加10倍量70%乙醇，回流3小时，回收乙醇，浓縮至相对密度约1.1的清膏，备用。2)将步骤1)所得药渣与桃仁V红花、元胡和炙甘草加水9倍量提取两次，每次3小时，合并药液，浓縮，备用。3)将步骤l)及2)所得药液合并，加入95%的乙醇，使药液含醇量达到75%，静置24小时，回收乙醇，加入适量矫味剂、防腐剂，用水定容，即得。实施例7本发明药物控释片的制备处方赤芍350克桃仁400克乌药480克红花500克元胡450克枳壳200克香附450克丹皮450克木香130克当归600克。制备方法.1)取当归、丹皮、乌药、枳壳、香附、赤芍、木香加12倍量70%乙醇，回流3小时，回收乙醇，浓縮至相对密度约1.1的清膏，备用；2)将步骤l)得到的清膏中加入10克羟丙基甲基纤维素，干燥；3)将步骤iy所得药渣与桃仁、红花和元胡加水io倍量提取两次，每次3小时，合并药液，浓縮，搏稠膏，备用；4)将步骤2)得干粉及3)得的稠膏混合，加入适当药学上可接受的辅料，按常规步骤制成控释片。实施例8本发明药物缓释片的制备处方赤芍400克桃仁450克乌药460克红花480克元胡450克枳壳460克香附400克丹皮400克木香150克当归500克。制备方法1)取当归、丹皮、乌药、枳壳、香附、赤芍、木香加12倍量70%乙醇，回流3小时，回收乙醇，浓縮至相对密度约1.1的清膏，备用；2)将步骤l)得到的清膏中加入80克微晶纤维素，干燥；3)将步骤l)所得药渣与桃仁、红花和元胡加水10倍量提取两次，每次3小时，合并药液，浓縮，得稠膏，备用；'4)将步骤2)得干粉及3)得的稠膏混合，加入适当药学上可接受的辅.料，按常规步骤制成缓释片。实施例9本发明药物缓释片的制备处方赤芍400克桃仁450克乌药460克红花480克元胡450克枳壳460克香附400克丹皮400克木香150克当归500克。制备方法1)取当归、丹皮、乌药、枳壳、香附、赤芍、木香加12倍量70%乙醇，回流3小时，回收乙醇，浓縮至相对密度约l.l的清膏，备用；2)将步骤l)得到的清膏中加入100克乳糖，干燥；3)将步骤l)所得药渣与桃仁、红花和元胡加水10倍量提取两次，每次3小时，合并药液，浓縮，得稠膏，备用；4)将步骤2)得干粉及3)得的稠膏混合，加入适当药学上可接受的辅料，按常规步骤制成缓释片。实施例10本发明药物颗粒剂的制备处方赤芍350克桃仁400克乌药430克红花500克元胡420克枳壳220克香附450克丹皮300克木香130克当归600克。制备方法」.1)取当归、丹皮、乌药、枳壳、香附、赤芍、木香加12倍量70%乙醇，回流3小时，回收乙醇，浓縮至相对密度约1.1的清膏，备用；2)将步骤l)得到的清膏中加入120克淀粉，干燥；3)将步骤l)所得药渣与桃仁、红花和元胡加水10倍量提取两次，每次3小时，合并药液，浓縮，得稠膏，备用；4)将步骤2)得干粉及3)得的稠膏混合，加入适当药学上可接受的辅料，按常规歩骤制成颗粒剂。实施例11本发明药物控释片的制备处方赤芍350克桃仁400克乌药480克红花500克元胡450克枳壳200克香附450克丹皮450克木香130克当归600克。制备方法1)取当归、丹皮、乌药、枳壳、香附、赤芍、木香加12倍量70%乙醇，回流3小时，回收乙醇，浓縮至相对密度约1.1的清膏，备用；2)将步骤l)得到的清膏中加入10克羟丙基甲基纤维素，干燥；3)将步骤l)所得药渣与桃仁、红花和元胡加水10倍量提取两次，每次3小时，合并药液，浓縮，得稠膏，备用；4)将步骤2)得干粉及3)得的稠膏混合，加入适当药学上可接受的辅料，按常规步骤制成浓缩丸。2权利要求1、一种治疗慢性浅表性胃炎的药物，其特征在于该药物由包含如下重量份比例的原料药制成赤芍350-450份桃仁400-500份乌药430-480份红花350-500份元胡200-450份枳壳200-480份香附200-450份丹皮300-450份木香130-200份当归400-600份。2、根据权利要求1所述的药物，其特征在于还加入下述重量份数的原料药:川芎450-600份肉桂130-300份炎甘草250-450份。3、根据权利要求1所述的药物，其原料药的重量份比例为赤芍400份桃仁450份乌药460份红花480份元胡450份枳壳460份香附400份丹皮400份木香150份当归500份。4、根据权利要求1所述的药物，其原料药的重量份比例为赤芍350份桃仁400份乌药430份红花500份元胡420份枳耷220份香附450份丹皮300份木香130份当归600份。5、根据权利要求2所述的|§物，其原料药的重量份比例为'赤芍350份桃仁400份乌药430份红花500份元胡420份-枳壳220份香附450份丹皮300份木香130份当归600份川芎500份肉桂170份炎甘草350份。6、根据权利要求2所述的药物，其原料药的重量份比例为赤芍450份桃仁500份乌药480份.红花500份元胡420份枳壳470份香附430份丹皮400份木香200份当归500份川芎600份肉桂300份炎甘草250份。7、根据权利要求2所述的药物，其原料药的重量份比例为赤芍450份桃仁450份乌药450份红花450份元胡450份枳壳450份香附450份丹皮450份木香135份当归450份川芎450份肉桂135份炙甘草270份。8、根据权利要求1-7任一所述的药物，其特征在于该药物剂型为片剂、颗粒剂、硬胶囊、软胶囊、丸剂、口服液、糖浆剂、缓释片或控释片。9、根据权利要求8所述药物的制备方法，其特征在于该药物由下列步骤制成1)取当归、丹皮、川芎、乌药、枳壳、香附、赤芍、木香、肉桂加12倍量70%乙醇，回流3小时，回收乙醇，浓縮至相对密度约1.1的清膏，备用；'2)将步骤l)得到的清膏中加入适当辅料，干燥；3)将步骤l)所得药渣与桃仁、红花、元胡和炙甘草加水10倍量提取两次，每次3小时，合并药液，浓縮，得稠膏，备用；4)将步骤2)得干粉及3)得的稠膏混合，加入适当药学上可接受的辅料，按常规步骤制成片剂、颗粒剂、硬胶囊、软胶囊、丸剂、口服液、糖浆剂、缓释片或控释片。10、根据权利要求l-7所述的药物，其特征在于用于治疗慢性浅表性胃炎属寒瘀气滞证者。全文摘要本发明提供了一种治疗慢性浅表性胃炎的药物及其制备方法。本发明药物选用纯天然植物药赤芍、桃仁、乌药、红花、元胡、枳壳、香附等。本发明药物活血止痛为主。实验研究表明可明显对抗氨水所致大鼠胃粘膜腺体萎缩变薄及壁细胞总数的减少，减轻对胃粘膜的损伤；对酸性乙醇致大鼠急性胃粘膜损伤有明显保护作用；可明显减轻幽门结扎致大鼠胃粘膜损伤，降低胃液酸度及胃蛋白酶活性；并可明显提高小鼠热板法痛阈值，有镇痛作用，临床可用于慢性浅表性胃炎及其引起的上腹疼痛，感寒则剧，得热则缓，畏寒喜热饮，胃脘胀满不适，嗳气，恶心，食欲不振等症。文档编号A61K36/8905GK101647923SQ200810055590公开日2010年2月17日申请日期2008年8月14日优先权日2008年8月14日发明者刘金伶申请人:刘金伶