专利名称：：羟基喜树碱磷脂复合物及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
：本发明涉及医药
技术领域：
，具体涉及羟基喜树碱磷脂复合物及其制备方法和应用。
背景技术：
：羟基喜树碱(HCPT)是从珙桐科植物喜树中提取得到的微量生物碱，为我国最常使用的植物抗肿瘤药物之一，抗瘤谱广，对原发性肝癌、胃癌、头颈部腺源性上皮癌、慢性粒细胞白血病、直肠癌、膀胱癌等恶性肿瘤均有疗效。羟基喜树碱可选择性地抑制拓朴异构酶I而干扰DNA的复制和转录，从而达到杀死癌细胞的目的。羟基喜树碱剂量限制性毒性主要为骨髓抑制和消化道反应，随着剂量加大，两种不良反应的发生率和强度也呈线性增加。羟基喜树碱不溶于水，微溶于甲醇，氯仿等有机溶剂。羟基喜树碱有内酯和开环羧酸盐两种形式。PH<5.0时，喜树碱药物主要以内酯形式存在。PH〉7.5时，主要以开环羧酸盐形式存在。内酯环是羟基喜树碱抗癌活性的基础。羟基喜树碱内酯开环，抗癌活性降低。目前，HCPT以注射液，冻千粉针剂和胶囊剂型应用于临床。HCPT钠盐注射液因酚羟基的存在而不稳定，见光易分解，可使疗效下降、不良反应增加。HCPT冻千粉针剂解决了钠盐注射液的贮存稳定性，但仍存在内酯开环疗效降低且半衰期短的问题。胶囊剂口服给药，适合于治疗胃肠道肿瘤，不过加大了给药剂量，增加了毒副作用。HCPT固体分散物、滴丸、乳剂、脂质体和纳米粒等剂型仍在研究中。羟基喜树碱对各种肿瘤具有很好的治疗作用，但目前应用剂型普遍存在稳定性差，生物利用度低的缺点，因此提高药物稳定性，改善其生物利用度的需求日益迫切。磷脂复合物是一类将药物与天然或合成磷脂在非质子性传递溶剂中经复合反应而得到的物质。磷脂复合物的制备要求在非质子传递体系中进行，这是因为磷脂与药物结合的键为分子间作用力，在能电离的溶剂中，这种作用力很容易被打破。磷脂与药物进行复合反应的配比关系，因不同药物而异。由于磷脂复合物所具有的理化性质和生物活性与原药明显不同，因此将HCPT制成磷脂复合物后可明显改善药物的溶解度以及体内吸收而更有利于发挥药物的作用。磷脂是动植物细胞中细胞膜、核膜和类脂膜的基本成分，因此磷脂复合物生成可穿透表皮屏障，增强药物的药理作用及疗效，延长药物作用时间，改变药物的溶解性能，增强在胃肠道中的吸收，提高药物的生物利用度，降低药物不良反应。而且制备磷脂复合物的成本较低，工艺简单，适用于常规的生产设备和工艺条件，机械化程度高，有很好的应用前景。
发明内容本发明的目的是提供一种羟基喜树碱磷脂复合物及其制备方法和应用，该羟基喜树碱磷脂复合物由半合成中药羟基喜树碱与磷脂复合而成。上述的目的通过以下的技术方案实现一种羟基喜树碱磷脂复合物，包括羟基喜树碱和磷脂，所述的羟基喜树碱与磷脂的重量比为l:2-1:100。所述的磷脂为大豆磷脂、卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸中的一种或几种的混合物。羟基喜树碱磷脂复合物的制备方法如下先称取一定量的羟基喜树碱溶解于反应溶剂U0ml),再加入磷脂，恒温震荡lh-5h,然后用氮气吹干反应溶剂，将制得的物质冷冻干燥粉碎即得。所述的反应溶剂为四氢呋喃、甲醇或乙醇。反应温度为15。C-5(TC。反应时间为lh-5h。溶解度研究表明，羟基喜树碱磷脂复合物的溶解度与羟基喜树碱原料药相比在水、pH4.00、pH7.00的水中的溶解度分别增加到1.245、2.49和1.636倍，如表l所示表1<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>药动学研究表明，羟基喜树碱磷脂复合物注射剂的AUC与羟基喜树碱注射剂相比增加到1.88倍，结果如表2所示表2<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>AUC/ugml—lh126.4267.4羟基喜树碱磷脂复合物可以作为药物组合物或药物制剂的活性成分制成片剂、缓释片剂、胶囊剂、栓剂、冻千粉针、注射剂、复方片剂、凝胶剂、乳剂等。用于治疗原发性肝癌、胃癌、头颈部腺源性上皮癌、慢性粒细胞白血病、直肠癌、膀胱癌等恶性肿瘤。本发明具有如下优点1、以磷脂为载体制成的羟基喜树碱磷脂复合物，极大的改善了羟基喜树碱的溶解度，溶出度和稳定性，从而提高了药效。2、本发明的羟基喜树碱磷脂复合物可以制成药剂学上的各种制剂，如片剂、缓释片剂、胶囊剂、栓剂、冻干粉针、注射剂、复方片剂、凝胶剂、乳剂等。图1为羟基喜树碱磷脂复合物的DSC谱图(a)羟基喜树碱(b)磷脂(c)物理混合物(d)羟基喜树碱磷脂复合物图2为羟基喜树碱磷脂复合物的IR谱图(a)羟基喜树碱磷脂复合物(b)物理混合物(c)羟基喜树碱(d)磷脂图3为羟基喜树碱磷脂复合物的体内药动学研究结果图表示大鼠注射羟基喜树碱注射剂后的血药浓度-时间曲线■表示大鼠注射羟基喜树碱磷脂复合物后的血药浓度-时间曲线具体实施方案实施例1取羟基喜树碱2mg，溶于3CTC的四氢呋喃10ral中，加入相当于羟基喜树碱5倍摩尔量的大豆卵磷脂(平均分子量780),3(TC恒温震荡3h,得淡蓝色澄清溶液，用氮气吹干溶剂，冷冻干燥，即得羟基喜树碱磷脂复合实施例2取羟基喜树碱2mg，溶于5(TC的乙醇10ml中，加入相当于羟基喜树碱2倍摩尔量的大豆卵磷脂(平均分子量780)，50。C恒温震荡5h,得淡蓝色澄清溶液，用氮气吹干溶剂，冷冻干燥，即得羟基喜树碱磷脂复合物。实施例3取羟基喜树碱2mg，溶于25'C的甲醇10ml中，加入相当于羟基喜树碱IO倍摩尔量的大豆卵磷脂(平均分子量780),25'C恒温震荡lh,得淡蓝色澄清溶液，用氮气吹干溶剂，冷冻干燥，即得羟基喜树碱磷脂复合物。实施例4取羟基喜树碱2mg,溶于16。C的四氢呋喃10ml中，加入相当于羟基喜树碱20倍摩尔量的大豆卵磷脂(平均分子量780),15。C恒温震荡lh，得淡蓝色澄清溶液，用氮气吹干溶剂，冷冻干燥，即得羟基喜树碱磷脂复合物。实施例5取羟基喜树碱2mg，溶于3(TC的丙酮10ml中，加入相当于羟基喜树碱50倍摩尔量的大豆卵磷脂(平均分子量780),3(TC恒温震荡3h，得淡蓝色澄清溶液，用氮气吹干溶剂，冷冻干燥，即得羟基喜树碱磷脂复合物。实验例1将羟基喜树碱、磷脂及两者的混合物和磷脂复合物进行差示扫描热分析。实验条件为取样品适量(约1-3mg)进行动态差热扫描分析。温度范围室温-23(TC;升温速度10°C/min;氮气流保护。结果如图l所示，由图可见，羟基喜树碱有两个吸热峰，第一个吸热峰在80.03°C,为羟基喜树碱吸湿后形成的较宽的脱水峰。第二个吸热峰在278.20°C,为羟基喜树碱的熔点峰，其后的放热峰为羟基喜树碱熔化分解形成的峰。大豆卵磷脂在126.35L处的峰是其熔点峰，大豆卵磷脂加热容易降解，导致熔点不同而使此峰比较宽。接下来的229.09t:的第二个峰推测是磷脂脱去结合水导致。其后的峰为磷脂中的杂质峰。羟基喜树碱磷脂复合物的差热分析图显示出较大的变化，羟基喜树碱的熔点峰消失，这推测是由于羟基喜树碱转化为无定形态，或者是形成了复合物，或者是两者都有。羟基喜树碱与嫌脂的物理混合物基本为磷脂与羟基喜树碱的峰形叠加，羟基喜树碱的278t:熔点峰仍在。实验例2羟基喜树碱磷脂复合物的IR鉴定釆用KBr压片。测定羟基喜树碱、磷脂及两者的混合物和磷脂复合物的IR光谱并进行分析。波长400-4000cm-1。从磷脂复合物的IR光谱图中可以看出羧酸盐的伸缩振动(1658.5cnT1,1548.3cm一1,1463.9cm—"证实了羟基喜树碱和嫌脂之间是通过正负离子之间的作用力、氢键和范德华力复合形成磷脂复合物的.结果如图2所示。实验例3羟基喜树碱嫌脂复合物药代动力学研究为考察羟基喜树碱磷脂复合物注射液的体内吸收，我们以羟基喜树碱为对照，同时进行了羟基喜树碱注射剂的体内吸收的研究。釆用实用药动学程序3P87隔室模型计算拟合各项药动学参数，并将羟基喜树碱与羟基喜树碱磷脂复合物大鼠体内吸收药动学参数进行比较。结果表明羟基喜树碱注射液和羟基喜树碱磷脂复合物注射剂在大鼠体内为单室模型。羟基喜树碱磷脂复合物注射液的AUC与羟基喜树碱注射液相比增加到1.88倍。结果如图3所示。权利要求1.一种羟基喜树碱磷脂复合物，其特征在于，由羟基喜树碱和磷脂组成，羟基喜树碱与磷脂的重量比为1∶2-1∶100。2.根据权利要求1所述的羟基喜树碱磷脂复合物，其特征在于所述的磷脂为大豆磷脂、卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸中的一种或几种的混合物。3.—种如权利要求1所述的羟基喜树碱磷脂复合物的制备方法，其特征在于，先称取一定量的羟基喜树碱溶解于lOml反应溶剂，再加入磷脂，恒温震荡lh-5h，然后用氮气吹干反应溶剂，将制得的物质冷冻干燥粉碎即得。4.根据权利要求3所述的羟基喜树碱磷脂复合物的制备方法，其特征在于反应溶剂为四氢呋喃、甲醇或乙醇。5.根据权利要求3所述的羟基喜树碱磷脂复合物的制备方法，其特征在于反应温度为15°C-50°C。6.羟基喜树碱磷脂复合物在制备治疗原发性肝癌、胃癌、头颈部腺源性上皮癌、慢性粒细胞白血病、直肠癌、膀胱癌药物中的应用。7.根据权利要求1所述的羟基喜树碱磷脂复合物，其特征在于该磷脂复合物可以作为药物组合物或药物制剂的活性成分与其它辅料混合制成片剂、胶囊剂、栓剂、冻干粉针、注射剂、凝胶剂、乳剂。全文摘要本发明属于医药
技术领域：
，公开了一种羟基喜树碱磷脂复合物及其制备方法和应用，羟基喜树碱磷脂复合物由羟基喜树碱和磷脂组成，其重量比为1∶2-1∶100，其制备方法如下先称取一定量的羟基喜树碱溶解于反应溶剂，再加入磷脂，恒温震荡1h-5h，反应温度为15℃-50℃。然后用氮气吹干反应溶剂，将制得的物质冷冻干燥粉碎即得。本发明的羟基喜树碱磷脂复合物可以制成药剂学上的各种制剂，如片剂、缓释片剂、胶囊剂、栓剂、冻干粉针、注射剂、复方片剂、凝胶剂、乳剂等。以磷脂为载体制成的羟基喜树碱磷脂复合物，极大的改善了羟基喜树碱的溶解度，溶出度和稳定性，从而提高了药效。文档编号A61K31/4745GK101474184SQ200810229190公开日2009年7月8日申请日期2008年12月1日优先权日2008年12月1日发明者崔福德,野田申请人:沈阳药科大学