专利名称：：含10-羟基喜树碱的水溶性衍生物及制备方法
技术领域：
：本发明涉及一系列含羟基喜树碱氨基酸酯盐的水溶性衍生物及其制备方法。
背景技术：
：1966年美国的Wall等首次从中国特有的植物喜树.(Camptothecaacuminata)中分离得到了喜树碱(Camptothecin，CPT)(JAmChemSoc.196688:3883-38卯)，因其独特的化学结构和显著的抗肿瘤活性引起全世界相关人员的重视，但是喜树碱毒副作用大，限制了其临床应用。随后又从喜树中分离出了10-羟基喜树碱(HCPT)，经临床试用表明其具有抗癌谱广，疗效显著，毒副作用小的特点，特别是对原发性肝性肝癌、胃肠癌、膀胱癌、头部颈部皮癌、白血病、宫颈癌等恶性肿瘤有显著疗效。但由于HCPT的水溶性极差，只能通过下列反应制成水溶性针剂用于临床<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>IIa的药效必须基团--内脂环经水解成为相应的羧酸形式IIb后，尽管可溶于水，但95%以上的HCPT失去了抗癌活性[CancerChemother.Rep.1970，54，461-470;CancerChemother.Rep.1972，56(Part1)，95-101;CancerChemother.Rep.1972，56，515-5211。其主要原因是IIb会与血桨中的白蛋白(HAS)结合，难于发挥药效，而与白蛋白结合的羧酸形式的IIb在体内会慢慢释放出来，产生滞后毒性。临床上为了达到相应的疗效，只能增大用量，这样也导致了HCPT的毒副作用增大。为了提高HCPT的生物利用率，许多药物化学家对该药物进行了结构修饰。1994年，美国FDA批准水溶性伊立替康(Irinotecan，CPT-11)上市，用于治疗结肠癌，但其合成的工艺复杂，生产成本高。1996年用于卵巢癌病人的二线治疗药物水溶性拓扑替康(Topotecan)又获准上市，美国FDA又于1999年批准其作为小细胞肺癌(SCLC)的二线治疗药物，但因其抗癌谱窄，毒副作用大，主要是骨髓抑制，限制了它的使用。因此，对HCPT进行局部修饰，在保留内酯环的同时，改善其水溶性具有重要意义。Yu-LingLeu(J.Med.Chem.2008，51，1740-1746)报道了在HPCT芳羟基上引入葡萄糖苷以获得其水溶性前药。该前药制备工艺复杂，水溶性增加不大。WO2005062985提供了羟基喜树碱及其衍生物的IO，20(S)双酰化的脂肪酸酯、芳酸酯、芳或芳杂环羧酸酯，而中国的吕伟等又合成了IO，20(S)单酰化或双酰化的碳酸脂(CN1673225)和羧酸酯(CN1673226)。它们在血桨中被水解释放出的活性成分是羟基喜树碱，但是这些化合物并没有很好的解决HCPT水溶性的问题。为了解决HCPT水溶性问题，我们设计了通式(I)化合物，该类化合物不仅具有良好的水溶性，而且在进入体内后能释放出母体药物HCPT，产生药效。
发明内容本发明要解决的技术问题是，提供在我国广泛使用的羟基喜树碱及其衍生物的10-氨基酸酯的盐类作为前药，同时提供其相应的制备方法。这类药物具有良好的水溶性，在进入体内后可分解释放出10-羟基喜树碱及其衍生物，产生抗癌作用。本发明涉及的通式为其中，A为饱和的碳氢化合物，具有如下结构R1-(CH2)n-C-(CH2)m_R2其中，m=0，1，2，3;n=0，1，2，3;m与n可以相同，也可不同；R1=H，Me，Et;R2=H，Me，Et;1^与112可以相同，也可不同；D表示含有氮原子的有机基团，D=NR3R4:其中R3，114表示11、CL6直链或含支链垸基，R3，W可以是相同的或者是不同的；,CH2D=N;n=l,2,3,4,f(CH2)nr5，r6，r7,rS表示H、Ci.3直链或含支链烷基,如CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、i-Pr,R5，R6,R7,R&J以相同，也可以不相同；E=CH2、0、S、NR9;R9=H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、i-Pr、Ph、CH2Ph。HB是指可作为药用的无机酸如盐酸、磷酸、硫酸或碳酸；或可作为药用的有机酸如L酸、乳酸、甲磺酸、丁二酸、枸橼酸、富马酸、马来酸或苹果酸。上述通式(I)化合物的制备方法包括A.羟基喜树碱在吡啶中与含叔胺的酰氯盐酸盐反应，亦可在有机溶剂中添力BDMAPK叔胺，在-2050°。搅拌1-50小时，形成如通式(I)的化合物。酯化所用的有机溶剂为含卤素的有机溶剂二氯甲烷、氯仿或氯苯；或不含卤素的有机溶剂苯、甲苯、己烷或环己烷；或含其他杂原子的有机溶剂吡啶、乙腈、丙酮、DMF、DMSO、THF或乙醚；以及上述溶剂的混合溶剂。有机溶剂用量以溶解参与反应的10-羟基喜树碱为准。B.羟基喜树碱在有机溶剂中与氨基被苄基或CBZ或BOC保护的氨基酸在DCC,或DCC/DMAP，或其他相应活性物质的作用下，在反应温度-205(TC下反应形成酯，再在有机溶剂中脱去保护基团并与相应的酸成盐，形成如通式(I)的化合物。DCC/DMAP(P-CBZ或BOC)酯化所用的有机溶剂为含卤素的有机溶剂二氯甲烷、氯仿或氯苯；或不含卤素的有机溶剂苯、甲苯、己烷或环己垸；或含其他杂原子的有机溶剂吡啶、乙腈、丙酮、DMF、DMSO、THF或乙醚；以及上述溶剂的混合溶剂。有机溶剂用量以溶解参与反应的10-羟基喜树碱为准。脱保护所用的有机溶剂为醇类(如甲醇或乙醇)，醚类(如THF、乙醚)，乙酸，丙酮。成盐的有机溶剂与酯化反应相同但不包括吡啶等碱性溶剂。C.通过10-羟基喜树碱(IIa)在有机溶剂中与含二取代氨基的氨基酸在DCC，或DCC/DMAP，或其他相应的活性物质的作用下形成酯，反应时间1小时以上，反应温度-2050。C。所用的有机溶剂为含卤素的有机溶剂二氯甲垸、氯仿或氯苯；或不含卤素的有机溶剂苯、甲苯、己烷或环己垸；或含其他杂原子的有机溶剂吡啶、乙腈、丙酮、DMF、DMSO、THF或乙醚。本发明所述的含10-羟基喜树碱的衍生物(I)可用于制备对人及动物产生抗癌活性的药物。本发明在不改变10-羟基喜树碱固有药理活性的前提下，通过化学反应(结构修饰)形成含氨基酸的衍生物，并与相应的酸成盐制成前药，从而达到改善其水溶性，减少毒副作用的目的。具体实施例方式下面的实施实例可使本专业技术人员更全面的理解本发明，但不以任何方式限制本发明。实施例l羟基喜树碱IO-(Y-N,N-二乙氨基)丁酸酯盐酸盐的制备在干燥的氮气流下，于25ml干燥的三颈瓶中加入80mgl0-羟基喜树碱，4ml无水吡啶，在室温下搅拌至完全溶解。将300mg(Y-N，N-二乙氨基)丁酰氯盐酸盐溶于5ml干燥的二氯甲垸中，缓慢滴加，室温下反应2-3小时。反应毕，在反应液中加水数滴，搅拌5分钟，加入15ml乙醚，析出固体，过滤，用乙醚冲洗固体。将固体溶于甲醇，滴加乙醚至浑浊时止，静止析晶，抽滤，用乙醚冲洗；按上述方法重结晶后，减压干燥，得到淡黄色固体60mg，m.p221-223。C，收率54%。IR(KBr，cm1):3559，3435，2942，2646，1774,1743，1653，1602，1587，1462，1437，1346，1234，1194，1161，1141，1107，1068。13C-NMR(500Hz)，5:7.745(C-18),8.369(C-28)，18.267(C-25)，30.311(C-19)，30.535(C-24)，46.098(C-27)，49.175(C-5)，511)，128.203(C-8)，130.289(C-12)，130.376(C-6)，131.133(C-7)，145.225(C-13)，145.837(C-3)，148.827(C-10)，149.948(C-15)，152.485(C-2)，156.709(C-22)，171.055(C-23)，172.376(C-21)。2827ESI-MS:506(M+-HC1)n12实施例2羟基喜树碱IO-(y-氨基)丁酸酯醋酸盐的制备将cBz保护的280mgy-氨基丁酸和25011^0(:(:溶于101111<:112(:12中，加入40mgDMAP，室温下搅拌10min，再加入0.5ml吡啶和150mgHCPT。反应10小时以上，过滤，滤液用pH3的酸水洗至水层为酸性。再用饱和NaHC03洗至水层为碱性，最后用饱和食盐水洗至中性。将有机层用无水Na2S04干燥，蒸干有机溶剂。用THF溶解，加入0.5ml乙酸，少许10%钯-碳，通入氢气氢解，反应l小时左右，过滤，加入乙醚结晶，得到淡黄色固体100mg，收率46%。IR(KBr,cm1):3428，2927,1745，1657，1623，1591，1504，1235，1193，1162，1109，1047。ESI-MS:450(M+-AcOH)实施例3.HCPT-y—氨基丁酸酯盐酸盐的制备将230mgBoc保护的y—氨基丁酸禾卩250mgDCC溶于10mlCH2Cl2中，加入40mgDMAP，搅拌10min。加入0.5ml吡啶和150mgHCPT，反应10小时以上，反应完成后用pH3的酸水洗涤，洗至水层为酸性，再用饱和NaHC03洗涤至水层为碱性，最后用饱和食盐水洗涤至水层为中性，有机层用无水NaS04干燥。挥掉有机溶剂得到200mg淡黄色固体，收率85%。将该固体溶于乙酸乙酯与二氯甲烷的混合液，冰浴冷却下滴加HC1饱和的乙酸乙酯溶液，反应完成后，过滤，将滤饼溶于水，加入丙酮，析晶，过滤得到HCPT-Y—氨基丁酸酯盐酸盐20mg。收率11%。ESI-MS:450(M+-AcOtt)实施例4羟基喜树碱IO-(Y-N，N-二甲氨基)丁酸酯盐酸盐的制备(酰氯法)在干燥的氮气流下，于25ml干燥的三颈瓶中加入100mgl0-羟基喜树碱，4.5ml无水吡啶，在室温下搅拌至完全溶解。将300mg(Y-N，N-二甲氨基)丁酰氯盐酸盐溶于5ml干燥的二氯甲烷中，缓慢滴加，室温下反应2-3小时，过滤，固体减压干燥，得到130mg粗品。将粗品的细粉末均匀分散在甲醇中，搅拌2-Smin，过滤，减压干燥，得到淡黄色固体90mg，收率64%，m.p247-250。C。IR(KBr,cm"):3582，3435，3035，2964，2676，1757，1663,1634，1606，1554，1503，1467，1230，ll卯，1158，1143，1130。"C-NMR(500Hz),S:6.670(C-l)，18.615(C隱2),29.758(C-3),30.283(C-4),42.237(C-S)，48.919(C-6)，55.998(C-7)，64.985(C-8)，72.764(C-9)，97.881(010)，U7.5卯(C-ll)，118.216(C-12),125.172(C-13)，126.737(C-14),127.615(C-15),128.001(C-16)，130.790(C-17),143.074(C-18),143.404(C-19)，144.977(C-20),149.235(C-21)，149.986(C-22),156.187(C-23),171.537(C-24)，173.531(C-25)。ESI-MS:478(M+-HC1)实施例5羟基喜树碱IO-(Y-N，N-二甲氨基)丁酸酯盐酸盐的制备(羧酸法)在干燥的三颈瓶中加入90mgY-N，N-二甲氨基丁酸盐酸盐，180mgDCC和60mgDMAP，在10ml二氯甲烷和lml吡啶的混合溶剂中搅拌15min，再加入100mgHCPT，在室温下反应2-3天，柱层析纯化，得到50mg淡黄色固体，m.p:247-250°C，收率35%。ESI-MS:478(M)实施例6羟基喜树碱IO-(Y-吗啉)丁酸酯盐酸盐的制备在干燥的氮气流下，于25ml干燥的三颈瓶中加入80mgl0-羟基喜树碱，4ml无水吡啶，在室温下搅拌至完全溶解。将350mgY-吗啉丁酰氯盐酸盐溶于10ml干燥的二氯甲烷中，缓慢滴加，室温下反应2-3小时。反应完全后，在反应液中加水数滴，搅拌5分钟，加入15ml乙醚，析出固体，过滤，用乙醚冲洗固体。将固体溶于甲醇，滴加乙醚至浑浊时止，搅拌析晶，抽滤，用乙醚冲洗，减压干燥，得到淡黄色固体25mg，收率20%。IR(KBr，cm—":3425，2929，2614，1747，1658，1602，1503，1463，1366，1233，1193，1158。1046。ESI掘520(M-HC1)。实施例7羟基喜树碱10-(哌嗪-l)甲酸酯盐酸盐的制备在干燥的氮气流下，于25ml干燥的三颈瓶中加入80mgl0-羟基喜树碱，4ml无水吡啶，在室温下搅拌至完全溶解；将溶于THF5ml中的70mgN'-cbz-哌嗪甲酰氯缓缓加入其中，于室温以上反应0.5小时以后，挥去THF;加入二氯甲烷10ml，用稀盐酸调节pH5-6，饱和食盐水(10mlx3)洗涤，无水硫酸钠干燥溶剂，过滤，挥去二氯甲垸，得固体。将所得固体溶于10ml甲醇中，加入10。/。的Pd-C20mg，通氢反应l小时以上，过滤，减压挥去甲醇，残液中加入乙醚20ml，通入HC1至沉淀完全，过滤，得羟基喜树碱IO-(l-哌嗪)甲酸酯盐酸盐95mg，收率85%.实施例8羟基喜树碱10-(4-甲基-l-哌嗪)甲酸酯盐酸盐的制备在干燥的氮气流下，于25ml干燥的三颈瓶中加入100mgl0-羟基喜树碱，4ml无水吡啶和THF5ml，在室温下搅拌至完全溶解；将90mgN、-甲基-哌嗪甲酰氯分三次加入其中，于室温以上反应0.5小时以后，挥去THF;加入二氯甲垸lOml,用含碳酸氢钠，pH约为8的饱和食盐水(10mlx3)洗绦，无水硫酸钠干燥溶剂，过滤，通入HC1至沉淀完全，过滤，得羟基喜树碱IO-(4-甲基哌嗪-l)甲酸酯盐酸盐108mg，收率85%.实施例羟基喜树碱IO-(，N，N-二乙氨基)丁酸酯盐酸盐水溶液稳定性实验1羟基喜树碱IO-(Y-N，N-二乙氨基)丁酸酯盐酸盐水溶液的稳定性实验羟基喜树碱10-(Y-N，N-二乙氨基)丁酸酯盐酸盐在水中具有良好的溶解性，但稳定性欠佳，易分解释放出原药(HCPT)。实验方法如下取少量的羟基喜树碱10-(Y-N，N-二乙氨基)丁酸酯盐酸盐溶解在纯水中，分别于溶解后的2min，27min，49min，127min，157min和186min取样，HPLC监测其在各时间点的百分含量羟基喜树碱IO-(Y-N,N-二乙氨基)丁酸酯盐酸盐在水中稳定性实验<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>2羟基喜树碱10-(Y-N，N-二乙氨基)丁酸酯盐酸盐在生理盐水中的稳定性取少量的羟基喜树碱10-(Y-N，N-二乙氨基)丁酸酯盐酸盐溶解在纯水中，分别于溶解后的lmin，24min，49min，127min，157min和178min取样，HPLC监测其在各时间点的百分含量羟基喜树义威IO-(Y-N,N-二乙氨基)丁酸酯盐酸盐在生理盐水中稳定性实验<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>实验表明,无论是在纯水中还是在生理盐水中，通过HPLC的监测，我们发现羟基喜树碱10-(Y-N,N-二乙氨基)丁酸酯盐酸盐的百分含量都随着时间的增加而减少，且在刚溶解后的那段时间下降的速率是最快的，然后变得比较平稳。在生理盐水的条件下，变化幅度要大一些。3测试羟基喜树碱10-(，N，N-二乙氨基)丁酸酯盐酸盐在各种水溶液中的稳定性取少量的羟基喜树碱10-(Y-N,N-二乙氨基)丁酸酯盐酸盐分别溶解在pH3.34水溶液、50%PEG400水溶液、50%丙二醇水溶液和50%甘油水溶液中，分别于溶解后的lmin，75min,150min和225min进样，HPLC监测其在各时间点的百分含量羟基喜树碱IO-(Y-N,N-二乙氨基)丁酸酯盐酸盐在备种溶液中稳定性实验前药百分含量溶液类型^^^"^^时间17515022550%PEG40096.123%88.417%78.637%72.015%pH3.34水溶液97.499%94.907%92.369%93.563%50%甘油95.119%94.661%93.380%93.319%50%丙二醇97.159%卯.304%83.871%80.896%4测试羟基喜树碱10-(，N，N-二乙氮基)丁酸酯盐酸盐在不同pH值的甘油水溶液中的稳定性先配好pH值分别为3.30、4.45和5.56的三种酸水，并按照体积分数分别加入10%和20X的甘油配成不同pH值的甘油水溶液。取少量羟基喜树碱IO-(Y-N，N-二乙氨基)丁酸酯盐酸盐溶解在各溶液种，分别于溶解后的Oh，1.5h,311和4.51进样，HPLC监测其在各时间点的百分含量羟基喜树碱IO-(Y-N，N-二乙氨基)丁酸酯盐酸盐在各种溶液中稳定性实验前药百分^^时间01.534.5溶液类型pH3-410%甘油水溶液97.659%96.962%96.191%95.178%pH3-420%甘油水溶液96.491%97.123%96.649%95.841%pH4-510%甘油水溶液98.053%96.562%95.310%93.970%pH4-520%甘油水溶液97.500%97.350%96.445%95.530%pH5-610%甘油水溶液98.213%97.197%96.074%94.854%pH5-620%甘油水溶液98.418%97.521%96.578%95.647%由实验数据分析，降低pH值和采用较高比例的甘油水溶液，都能达到提高羟基喜树碱10-(y-N，N-二乙氨基)丁酸酯盐酸盐溶液的稳定性的目的。实施例羟基喜树碱IO-(y-N，N-二乙氨基)丁酸酯盐酸盐在体外兔血浆中的解离实验取活兔一只(新西兰大白兔，雌性，2.2Kg)，于耳沿静脉注射2.21111的3%的戊巴比妥，从颈动脉插管取血，加入抗凝剂肝素，于5。C下3000转/分离心，取上清液，-20°。保存备用。l.开环的羟基喜树碱钠盐(O-HCPT)的体外酶解实验羟基喜树碱用pH7-8的氢氧化钠水溶液配成约0.5mg/ml的溶液(O-HCPT,在氢氧化钠的作用下讲羟基喜树碱的E环内酯环开环得到的羧酸盐)，取O.lml该溶液，加入0.9ml的兔血浆，混匀，置于37""C的恒温水浴中，分别于5min，l'5min，30min，60min,120min各取0.21111，再加入冷却到-20"C的乙腈0.4ml，振摇，10000转/分离心10min，取上层清液，HPLC检测。开环的羟基喜树碱(O-HCPT)体外酶解实验的HPLC数据时间5min15min30min保留时间(min)AREA%2.0894.77584.80%15.19%2.0834.77885.82%14.17%2.0894.78190.46%9.53%1时间60min120min保留时间(min)AREA%2.0854.76791.96%8.03%2.0794.76595.81%4.18%*保留时间2.06左右系开环HCPT;保留时间4.7左右系闭环HCPT.2.闭环羟基喜树碱的体外酶解实验将羟基喜树碱用DMSO配成lmg/ml的溶液，取O.lml该溶液，加入0.9ml的兔血浆，充分混匀，置于37。C的恒温水浴中，分别于5min，15min,30min，60min，120min各取0.2ml该溶液，再加入冷却到-20。C的乙腈0.4ml沉淀蛋白质，振摇，于10000转/分离心lOmin，.取上层清液，HPLC检测。HCPT体外酶解实验的HPLC数据时间5min15min30min保留时间(min"2.0664.7282.0654.7232.0744.735AREA%56.04%43.95%57.61%42.39%78.13%20.卯％时间60min120min保留时间(min)2.0674.7032.0554.676AREA%88.68%11.31%91.59%8.40%M呆留时间2.06左右系开环HCPT;保留时间4.7左右系闭环HCPT.3.羟基喜树碱10-(Y-N，N-二乙氨基)丁酸酯盐酸盐(前药)的体外酶解实验将羟基喜树碱10-(Y-N,N-二乙氨基)丁酸酯盐酸盐用H20配成lmg/ml'的溶液，取O.lml该溶液，加入0.9ml的兔血衆，充分混匀，置于37'C的恒温水浴中，分别于5min，15min，30min，60min，120min各取0.2ml该溶液，再加入冷却到-20。C的乙腈0.4ml沉淀蛋白质，振摇，于10000转/分离心10min，取上层清液，.HPLC检测。羟基喜树碱IO-(Y-N,N-二乙氨基)丁酸酯盐酸盐体外酶解实验的HPLC数据(DMSO)时间5min15min30min保留时间(min"AREA%2.0574.69042.57%57.42%2.0604.69961.48%38.51%2.0634.73384.08%15.91%时间60min120min保留时间(min)AREA%2細4.70189.65%10.34%2.0624.73993.48%6.52%M呆留时间2.06左右系开环HCPT;保留时间4.7左右系闭环HCPT.实验中未检测到前药在兔血浆中，难以检测到羟基喜树碱IO-(7-N，N-二乙氨基)丁酸酯，只能检领!l到HCPT和O-HCPT，显然羟基喜树碱IO-(Y-N，N-二乙氨基)丁酸酯在兔血浆中按下式分解<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>LD5010mg/kg(iv,Rat)LD50840mg/kg(iv,mouse)(LDso数据来自ChemIDplusLite)配体Y-N,N-二乙氨基丁酸的毒性远远小于HCPT.实施例羟基喜树碱IO-"-N，N-二乙氨基)丁酸酯盐酸盐药效学实验1.小鼠结肠癌Colon26生长抑制作用以小鼠结肠癌Colon26为模型，对羟基喜树碱10-(Y-N，N-二乙氨基)丁酸酯盐酸盐和HCPT的抗肿瘤作用进行初步研究。实验样品羟基喜树碱IO-(Y-N，N-二乙氨基)丁酸酯盐酸盐，HCPT实验动物Fl小鼠40只，雄性，18-20g。由上海斯莱克动物有限公司提供。瘤株Colon26实体瘤小鼠l只。由上海医药工业研究院药理室传代维持。实验方法取生长良好的Colon26实体瘤小鼠l只，无菌条件下剖取瘤块，用生理盐水碾磨均匀，按0，2ml/只给小鼠腋皮下接种。次日将小鼠随机分为6组，设置羟基喜树碱10-(N,N-二乙氨基)丁酸酯盐酸盐6mg/kg(隔天i.p.)、3mg/kg(每天i.p.)、3mg/kg(每天.i.v.)、HCPT17mg/kg(给2天停1天)和阴性对照共5组进行实验。结果按照以下公式判定对照组平均瘤重-给药组平均瘤重肿瘤抑制率％=-X100%对照组平均瘤重实验结果羟基喜树碱IO-(Y-N，N-二乙氨基)丁酸酯盐酸盐、HCPT对小鼠结肠癌Colon26的生长抑制<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>羟基喜树碱10-(Y-N，N-二乙氮基)丁酸酯盐酸盐的剂量为O.Ollmmol，HCPT的剂量为0.046mmol。本次实验说明羟基喜树碱IO-(Y-N，N-二乙氨基)丁酸酯盐酸盐在剂量较小的情况下具有明显的抗肿瘤活性.权利要求1.一系列含10-羟基喜树碱的衍生物，其特征在于该衍生物具有下列通式(I)其中，A为饱和的碳氢化合物，具有如下结构其中，m＝0，1，2，3；n＝0，1，2，3；m与n相同或不同；R1＝H，Me，Et；R2＝H，Me，Et；R1与R2相同或不同；D表示含有氮原子的有机基团，D＝NR3R4其中R3，R4表示H、C1-6直链或含支链烷基，R3与R4相同或者不同；id="icf0003"file="A2009101762710002C3.tif"wi="29"he="15"top="127"left="29"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>n＝1，2，3，4，5HB是指可作为药用的无机酸如盐酸、磷酸、硫酸或碳酸；或可作为药用的有机酸如乙酸、乳酸、甲磺酸、丁二酸、枸橼酸、富马酸、马来酸或苹果酸。2.权利要求l所述的含10-羟基喜树碱的衍生物合成方法，其特征在于该方法是通过10-羟基喜树碱在有机溶剂中与含叔胺的酰氯盐酸盐按摩尔比1:1-8，在与比含叔胺的酰氯盐酸盐多一倍摩尔的吡啶或DMAP或叔胺的作用下，在反应温度-2050'C下，反应形成含叔胺的酯；所用的有机溶剂为含卤素的有机溶剂二氯甲烷、氯仿或氯苯；或不含卤素的有机溶剂苯、甲苯、己烷或环己垸；或含其他杂原子的有机溶剂吡啶、乙腈、丙酮、DMF、DMSO、THF或乙醚，有机溶剂用量以溶解参与反应的10-羟基喜树碱为准。3.权利要求1所述含10-羟基喜树碱的衍生物合成方法，其特征在于该方法是通过10-羟基喜树碱在有机溶剂中与摩尔比1:1-3的氨基被节基或节氧羰赛CBZ或叔丁氧羰基BOC保护的氨基酸在等摩尔的DCC，或DCC/DMAP，或其他类似于DCC样作用的活性物质的作用下，在反应温度-2050'C下反应形成酯，再在有机溶剂中脱去保护基团并与相应的酸成盐；酯化所用的有机溶剂为含卤素的有机溶剂二氯甲垸、氯仿或氯苯；或不含卤素的有机溶剂苯、甲苯、己垸或环己烷；或含其他杂原子的有机溶剂吡啶、乙腈、丙酮、DMF、DMSO、THF或乙醚，以及上述溶剂的混合溶剂；有机溶剂用量以溶解参与反应的10-羟基喜树碱为准。脱保护所用的有机溶剂为甲醇、乙醇、THF、乙醚、以及乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸或丙酮；成盐的有机溶剂与酯化反应相同但不包括吡啶等碱性溶剂。4.权利要求1所述含10-羟基喜树碱的衍生物合成方法，其特征在于该方法是通过10-羟基喜树碱在有机溶剂中与摩尔比1:1-3的含叔胺的氨基酸在等摩尔的DCC，或DCC/DMAP，或其他类似于DCC样作用的活性物质的作用下，在反应温度-2050'C下，形成含叔胺的酯；所用的有机溶剂为含卤素的有机溶剂二氯甲烷、氯仿或氯苯；或不含卤素的有机溶剂苯、甲苯、己烷或环己烷；或含其他杂原子的有机溶剂吡啶、乙腈、丙酮、DMF、DMSO、THF或乙醚，以及上述溶剂的混合溶剂；有机溶剂用量以溶解参与反应的10-羟基喜树碱为准。5.根据权利要求1所述含10-羟基喜树碱的衍生物，其特征在于，所述的化合物(I)在动物及人体内可水解释放出抗癌活性药物羟基喜树碱。全文摘要本发明公开了一系列分子内含有10-羟基喜树碱及其衍生物的氨基酸酯，并与酸成盐的水溶性衍生物及其制备方法。该类水溶性衍生物具有通式(I)，其中A为饱和的碳氢化合物；D表示含有氮原子的有机基团；HB表示能与有机基团成盐的酸。该类化合物具有良好的水溶性，在人或动物体内芳酯键易水解，可释放出10-羟基喜树碱及其衍生物，从而发挥抗癌作用。文档编号C07D491/22GK101654456SQ20091017627公开日2010年2月24日申请日期2009年9月8日优先权日2008年9月10日发明者全继平,徐少杰,李勤耕,涛王,睿田,绪罗,佩袁,彬郭申请人:重庆医科大学医药研究所