专利名称：含有微粒油性混悬液的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物组合物，该组合物含有药物有效成分微粒在基油(基剤油)中的混悬液，且能实现高生物利用度。
背景技术：
为提高药物等有效成分的生物利用度，迄今为止形成了多种制剂学的办法。例如，在日本特开2004-99442号公报中记载了通过对难溶性药物、聚乙烯吡咯烷酮和十二烷基硫酸钠的混合物进行干式粉碎，使难溶性药物成为平均粒径为数百nm的微粒的方法。然而，在制备数百nm的微粒中，需要特殊的粉碎机或粉碎工序，并且，这个级别的微粒还具有在水中难濡湿、在水介质中凝集等处理上的缺点。另外，在该出版物中未对有效成分的油性混悬有任何记载。
在日本特开2005-112753号公报中记载了在将有效成分混悬在油脂类中的软胶囊中，通过向内容物中进一步配合氢化加工油脂来提高生物利用度的情形。然而，在该出版物中未对油性混悬制剂中的有效成分的平均粒径与生物利用度之间的关系作任何描述。
在日本特开平7-138151号公报中公开了配合有5～40质量％的油难溶性粉末原料和60～95质量％的油溶性原料的软胶囊。虽然在上述公报的
段落中记载了0.1nm～1mm的数值作为油难溶性粉末原料的平均粒径，但该出版物记载的制剂是能够同时以高用量摄取油难溶性粉末原料及油溶性原料的制剂，并不是将提高有效成分的生物利用度作为目的。另外，在该出版物中，未对有效成分的平均粒径与生物利用度之间的关系作任何记载。
在国际公开WO 2004/073692号小册子的第3页第29～39行记载了“将最近作为免疫抑制剂的环孢素约15质量％与增溶剂和表面活性剂配合，水溶性增大，在口服给药后不在胃肠道内析出，口服吸收性的变化很少，是改善了口服吸收的明胶软胶囊(“Neoral”(注册商标)Clin.Transplantation，Vol.10，364-373(1996))，以及填充了仅单纯地以油脂混悬卡托普利的半固体油性混悬基质(matrix)的缓释性硬胶囊(International Journal of Pharmaceutics，Vol.41，245-254(1988))市售”的内容。然而，“Neoral”是直径是不足0.15μm的微乳液制剂，被微粒化的有效成分不是油性混悬的，而且上述卡托普利硬胶囊剂是以缓释为目的的，有效成分未被微粒化。
另外，虽然在日本特开平10-81621号公报、日本特开平11-302156号公报、日本特表2000-516244号公报、日本特表2006-513267号公报及日本再公表2005-13938号公报中有关于微粒化的水难溶性化合物的混悬的记载，但在这些出版物中没有关于对微粒化的水难溶性化合物进行混悬的工序的具体记载或实施例等。因此，在这些出版物中上述“混悬”的记述是单纯的普通说明，而未以可实施的程度记载。
进而，虽然在日本特开平6-16556号公报、日本特开2004-99442号公报及日本特表2005-516943号公报中有关于被微粒化的水难溶性化合物的水性混悬剂的记载，但没有通过油性混悬来提高生物利用度的任何暗示或教导。
在日本特表2002-528492号公报中记载了通过将在抗药性囊性痤疮(resistant cystic acne)的治疗中使用的异维A酸的平均粒径约90～100μm在油中的混悬物直接微粒化成平均粒径5～30μm来提高生物利用度的内容。另外，在日本特开2007-039408号公报中记载了通过将肌酸分散到非水系溶剂(乙醇)中之后用砂磨机粉碎来制造平均粒径为2μm以下的微粉化肌酸的方法。然而，这两个出版物虽然教导了通过减小粒径来提高生物利用度，但是没有暗示或教导通过将药物微粒化并且油性混悬，从而能够实现比仅仅单纯将药物微粒化的情况更高的生物利用度。
可是，IBD(Inflammatory Bowel Disease，炎性肠病)是克罗恩病及溃疡性结肠炎的总称，这两种疾病都是复发和减轻(abate)反复的难治性疾病。在IBD的病情中，免疫功能亢进，肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白介素1(IL-1)等炎性细胞因子出现上升，因此，如果抑制位于这些炎性细胞因子或其炎症反应路径的上游的p38MAP激酶，则可期待对IBD的治疗有效(例如，参照J.Pharmacol.Exp.Ther.，284，687-692(1998)，N.Engl.J.Med.，337，1029-1035(1997)，Gut.，40，628-633(1997))。
迄今为止，作为具有p38MAP激酶抑制作用的化合物，已知有例如咪唑衍生物(参照Bioorganic & Medicinal Chemistry，Vol.5，No.1，49-64(1997)和国际公开WO93/14081号小册子)、吡唑衍生物(参照国际公开WO98/52940号小册子及国际公开WO00/39116号小册子)、异噁唑衍生物(参照日本特开2000-86657号公报、国际公开WO96/25405号小册子、国际公开WO2004/17968号小册子、国际公开WO2004/22555号小册子和国际公开WO2006/070927号小册子)、噻唑衍生物(参照国际公开WO00/64894号小册子)、三唑并吡啶(triazolopyridine)衍生物(参照国际公开WO2004/72072号小册子)、吡啶并嘧啶(pyridoprimidine)衍生物(参照国际公开WO2004/14907号小册子)、萘啶(naphthylidine)衍生物(参照国际公开WO2004/73628号小册子)、6元环缩合吡唑衍生物(参照国际公开WO2005/73189号小册子及国际公开WO2005/85249号小册子)和二环式杂芳环化合物(bicyclichetero aromatic ring compound)(参照国际公开WO2004/00846号小册子)等。然而，迄今为止没有作为药品销售的p38MAP激酶抑制剂。
从其作用机制来说，p38MAP激酶抑制剂主要是将风湿之类的全身性炎性疾病作为适应症而推进开发的，但在p38MAP激酶抑制剂中存在中枢转移性、肝毒性和肾毒性等多种问题，难以将其作为用于保持一定的血中浓度并治疗疾病的药品开发。可是，如果是对IBD之类的局部性炎性疾病，p38MAP激酶抑制剂有可能是适用的，因此，期待开发在肠道等局部起作用的IBD治疗剂。
发明内容
本发明的课题在于提供提高了有效成分的生物利用度的药物。特别是，本发明的主要课题在于提供用于提高水难溶性有效成分从肠道的吸收，以提高生物利用度的方法，以及提供利用该方法来提高水难溶性的有效成分的生物利用度的药物。
药物中通常大量地存在口服后也几乎以未变化体直接从粪便中排泄的物质。特别是在药物是水难溶性的情况下，该倾向明显。本领域的技术人员的技术常识是，可以通过将药物微粒化来降低粪便中的排泄率(即提高生物利用度)，但利用微粒化带来的粪便中的排泄率(糞中排泄率)的降低也存在界限。
本发明人为了解决上述技术问题进行了深入的研究，结果发现，通过将有效成分微粒化，并对该微粒进行油性混悬，能够使有效成分存在于肠壁(intestinal wall)及肠道组织内，粪便中的排泄率大大降低，并显著提高了生物利用度。另外还发现，粪便中的排泄率的降低与有效成分的平均粒径有关。本发明就是基于这些知识而完成的。
即，根据本发明，提供一种药物组合物，该组合物含有平均粒径为20μm以下的药物有效成分微粒在基油中的混悬液。
根据本发明的优选实施方式，提供上述药物组合物，其中，该药物有效成分为水难溶性的药物有效成分；另外，根据另一优选实施方式，提供上述药物组合物，其中，该药物有效成分是炎性肠病的预防和/或治疗用的药物有效成分。进一步，根据本发明的另一优选实施方式，提供上述药物组合物，其中，该药物有效成分是具有p38MAP激酶抑制作用的化合物或其生理学上容许的盐；提供上述药物组合物，其中，该药物有效成分微粒的平均粒径为10μm以下；提供上述药物组合物，其是炎性肠病的预防和/或治疗中所用的口服给药用药物组合物。
根据本发明另一优选实施方式，提供上述药物组合物，其中，在该混悬液中含有选自混悬剂、蜡类和分散剂中的1种或2种以上的制剂用添加剂；提供上述药物组合物，其中，相对于该混悬液总质量，各种制剂用添加剂的含量为0.1～10质量％的范围；提供上述药物组合物，其中，相对于该混悬液总质量，药物有效成分的含量为1～30质量％的范围；提供上述药物组合物，其中，相对于该混悬液总质量，基油的含量为70～99质量％的范围；以及，提供上述药物组合物，其为填充了该混悬液的软胶囊形式。
从另外的观点来说，根据本发明提供上述药物组合物的制造方法，该方法包括将平均粒径20μm以下的药物有效成分微粒混悬在基油中的工序；以及，根据本发明提供能够利用该方法得到的上述任一种药物组合物。
本发明的药物组合物是提高药物有效成分的肠道吸收、显著改善了生物利用度的药物组合物，其特征在于，特别是即使药物有效成分是水难溶性的情况下也能够实现极高的肠道吸收及生物利用度。
图1表示药物有效成分的平均粒径和浓度对粪便中的排泄率的影响(实施例19)。
具体实施例方式 虽然对本发明的药物组合物中能使用的药物有效成分的种类并无特别限制，但由于通过将在水中难溶的药物有效成分作为本发明的药物组合物能够显著地提高生物利用度，所以在本发明的药物组合物中优选使用具有这样的性质的药物有效成分。作为在水中难溶的性质，可举出例如在日本药典中的“难溶”或如下定义的溶解性(化合物在水中的溶解度为10mg/mL以下的溶解性)，在那样的难溶的性质中，可在本发明中优选使用具有在日本药典中作为“基本不溶解”定义的溶解性(化合物在水中的溶解度为0.1mg/mL以下的溶解性在本说明书中将该性质称为“水难溶性”)的药物有效成分。
虽然对本发明药物组合物中使用的药物有效成分所具有的药理作用、以及作为本发明药物组合物适用对象的疾病并无特别限定，但在本发明的药物组合物中，即使是水难溶性的药物有效成分，其有效成分的大部分也是输送及滞留在肠道内，所以可优选将本发明的药物组合物用于与消化器官相关的疾病的预防和/或治疗。另外，作为本发明的药物组合物中所用的药物有效成分，可举出例如用于消化器官相关的疾病、优选炎性肠病的预防和/或治疗的药物有效成分。通过口服给予作为本发明药物组合物的这种药物有效成分，使该有效成分局部存在于甚至滞留于肠道壁或肠道组织中，该有效成分在肠道中发挥药理作用。
作为炎性肠病的预防和/或治疗用的药物有效成分，例如可列举具有p38MAP激酶抑制作用的化合物或其盐、类固醇化合物或其盐、抗炎症性细胞因子的抗体、或具有免疫抑制作用的化合物或其盐等。其中，优选具有p38MAP激酶抑制作用的化合物或其盐，作为该化合物或其盐的具体例子，例如可列举在上述出版物中记载的各种化合物或其盐。并且，即使该化合物或其盐是水难溶性的，也能将其合适地用作本发明的药物组合物。
作为具有水难溶性的p38MAP激酶抑制作用的化合物或其盐，例如可列举在国际公开WO2006/070927号小册子中记载的下述通式(I)表示的化合物或其盐， [化1]
(式中，R1表示氢原子、低级烷基、氨基、低级烷基氨基、二(低级烷基)氨基、苯基低级烷基氨基、酰氨基、卤原子、低级烷氧基、低级烷硫基(lower alkylthio group)或低级烷基亚硫酰基(sulfinyl group)；R2表示未取代的芳基、未取代的杂芳基、或者被选自以下基团的1～3个取代基取代的芳基或被1～3个该取代基取代的杂芳基卤原子、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷基、低级亚烷基二氧基(alkylenedioxy group)、或苄氧基；R3表示氢原子或低级烷基；R4表示取代或未取代的苯基、或者取代或未取代的杂环基；Y表示由-(CH2)n-、-CO-、-CH(CH3)-、-O-、-NH-、-C(CH3)2-或-C(-CH2CH2-)-表示的基团；n表示0～3的整数)。对于上述式中的取代基等的定义，在国际公开WO2006/070927号小册子中有所说明，通过引用将该国际公开小册子的全部包含在本说明书的公开之中。
作为在上述通式(I)中包含的化合物或其盐中的优选例，例如可列举以下化合物或其盐，但并不限于这些 5-[(2-氯苯基)乙酰氨基]-3-(4-氟苯基)-4-(4-嘧啶基)异噁唑、 5-[(2-氯-6-氟苯基)乙酰氨基]-3-(4-氟苯基)-4-(4-嘧啶基)异噁唑、 3-(4-氯苯基)-5-[(2-氯苯基)乙酰氨基]-4-(4-嘧啶基)异噁唑、 5-[(2-氯苯基)乙酰氨基]-3-(2，4-二氟苯基)-4-(4-嘧啶基)异噁唑、 3-(2，4-二氟苯基)-5-[(3-甲基苯基)乙酰氨基]-4-(4-嘧啶基)异噁唑、 5-[(2-氯苯基)乙酰氨基]-3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-4-(4-嘧啶基)异噁唑、 5-[(2-氯苯基)乙酰氨基]-3-(2，3-亚甲二氧基苯基)-4-(4-嘧啶基)异噁唑、 5-[(2-氯苯基)乙酰氨基]-3-(3-甲基苯基)-4-(4-嘧啶基)异噁唑、 5-[(2-溴苯基)乙酰氨基]-3-(3-甲基苯基)-4-(4-嘧啶基)异噁唑、 3-(3-甲基苯基)-5-[(2-甲基苯基)乙酰氨基]-4-(4-嘧啶基)异噁唑、 3-(3-甲基苯基)-5-[(3-甲基苯基)乙酰氨基]-4-(4-嘧啶基)异噁唑、 3-(2-氟-5-甲基苯基)-5-(苯基乙酰氨基)-4-(4-嘧啶基)异噁唑、 5-[(3-甲氧基苯基)乙酰氨基]-3-(3-甲基-4-氟苯基)-4-(4-嘧啶基)异噁唑、以及 3-(3-甲基-4-氟苯基)-5-[(2-甲基苯基)乙酰氨基]-4-(4-嘧啶基)异噁唑。
本发明的药物组合物中所含的药物有效成分的微粒是平均粒径为20μm以下的微粒，优选是平均粒径为10μm以下的微粒。微粒的平均粒径的下限并未限定，但例如为0.5μm以上，优选为1μm以上。
本发明中的“平均粒径”用表示累计分布曲线的50％的累计值的粒径即中值直径(median diameter)来表示，另外，平均粒径的测量方法是本领域技术人员众所周知且惯用的方法。本发明的药物组合物中包含的药物有效成分的粒径分布曲线，除了单峰形成的粒径分布曲线以外，还可以是包含多重峰的粒径分布曲线，也可以是两个以上的峰有一部分互相重叠的粒径分布曲线。在粒径分布曲线包含多重峰的情况下，各峰的相对大小没有特别的限定。在粒径分布曲线中峰的形状也无特别限制，除包含尖锐的山形峰以外，还可以包含宽的梯形峰。在粒径分布曲线包含多重峰时，与最小粒径相当的峰中的粒径最大值例如可以为约50μm以下，优选为40μm以下，更优选为30μm以下。
可通过例如日本特开2004-99442号公报中记载的方法得到平均粒径为数百纳米的微粒。另外，可通过使用市售的气流式粉碎机或机械式粉碎机等而得到平均粒径为例如2～4μm左右的微粒。作为市售的气流式粉碎机，例如可列举“Ultimizer”(注册商标)、气流磨等。可通过使用“Ultimizer”进行湿式粉碎而得到平均粒径约4μm的微粒，可通过使用气流磨进行干式粉碎而得到平均粒径为约2μm的微粒。这里，通过在使用气流磨进行干式粉碎时调节喷嘴气压(nozzle air pressure)，可得到平均粒径为约4μm的微粒。进而，通过对粉碎条件进行各种改变，能够容易地得到平均粒径为约1μm的微粒。另外，作为市售的机械式粉碎机，例如可列举辊式磨粉机、锤式粉碎机、销棒粉碎机、样品磨(sample mill)、球磨机等。一般来说，通过在使用机器式粉碎机进行干式粉碎时对粉碎条件进行各种改变，能够做成例如10μm或20μm的平均粒径。
并不拘泥于任何特定理论，如后述实施例的“在对狗口服给予肠溶性包衣胶囊的情况下，药物有效成分在粪便中的排泄率的测定”中所示，在对狗口服给予使药物有效成分在基油中混悬的肠溶性包衣胶囊的情况下，当平均粒径为20μm时粪便中的排泄率变得低于50％。考虑这是因为，随着粒径变小，不仅药物有效成分在胃肠道内的溶解速度上升，而且在粒径大的情况下，药物有效成分也与胃肠道内容物一起移动而被排泄，但随着粒径变小，粒子更容易侵入胃肠道粘膜的更深部，在肠壁及肠道组织中的滞留率上升。并且，如果平均粒径为约10μm以下，则可得到在粪便中的排泄率降低到10％或以下这样的惊人的效果。在粪便中的排泄率降低意味着生物利用度提高，关于水难溶性的药物有效成分，根据后述实施例的试验结果可知，根据本发明的药物组合物能够实现极高的生物利用度。在本发明的药物组合物中的药物有效成分的平均粒径，可根据动物物种的胃肠道内壁的大小和结构、胃肠道的长度和结构、或有效成分的种类等条件来适当地选择。另外，在Drug Delivery System 17-4，321-329(2002)中记载了，“粒径越小，粒子侵入胃肠道粘膜越深部”的内容；在Pharmaceutical ResearchVol.18，No.6，788-793(2001)中记载了，“在正常的胃肠道中，虽未见因粒径而使附着到胃肠道粘膜的量有差别，但对于患结肠炎的大鼠，确认了粒径越小则附着量增加”的内容。
另外，如根据后述实施例的“在对狗口服给予肠溶性包衣胶囊的情况下，药物有效成分在粪便中的排泄率的测定”中的比较试验结果所示，将平均粒径1.98μm的药物有效成分与乳糖制成散剂(研碎粉末(倍散))并给狗口服，结果其粪便中的排泄率大概是60％，所以在本发明的药物组合物实现了在粪便中的排泄率降低的机制中，认为药物有效成分被微粒化以及使微粒成为油性混悬状态是重要的。尽管通过使药物有效成分微粒成为油性混悬状态从而使粪便中的排泄率下降的理由不一定明确，但认为理由之一是由于基油的存在而使有效成分向胃肠道内壁的分散性提高。另外，在本说明书中，“混悬”是指药物有效成分微粒在基油中分散的状态，不一定要均匀分散。不过，优选该微粒均匀分散在基油中。
在本发明中的药物组合物的形态并无特别限定，如果是适于口服给药并含有将药物有效成分微粒混悬在基油中所得的混悬液，则可作为任意形态的药物组合物制备。优选可将混悬液填充并封入内部空间的胶囊剂的形态。胶囊剂的种类并无特别限制，例如可列举软胶囊、微囊、无缝软胶囊(seamless soft capsules)或无缝微囊等。另外，根据需要可对上述胶囊实施肠溶性包衣等被覆。
作为基油，例如可以使用植物性油脂、动物性油脂和合成油脂中的任意一种。具体而言，作为植物性油脂，例如可列举橄榄油、红花油、紫苏油(シソ油)、大豆油、小麦胚芽油、红花油、鳄梨油、月见草油和麻油等；作为动物性油脂，例如可列举DHA、EPA、肝油、蛋黄油(yolk oil)、海豹油、猪油和牛油等。另外，作为合成油脂，例如可列举中链脂肪酸三甘油酯(medium chain fatty acid triglyceride)(Panasate)等。还可以将两种以上的基油适当混合使用。其中，根据药物有效成分的种类，选择跟药物有效成分的相互作用少等合适的基油来使用是有利的。
在将药物有效成分混悬在基油中来制备混悬液时，还可使用选自混悬剂、蜡类和分散剂中的一种或两种以上的制剂用添加剂。作为混悬剂，例如可列举甘油脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、白蜂蜡、硬化油等；作为蜡类，例如可列举蜂蜡和米糠蜡(rice wax)等；作为分散剂，例如可列举甘油脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯等。还可以将蜡类作为混悬剂使用，或将分散剂作为混悬剂使用，上述制剂用添加剂的使用目的并不限于上述内容。在使用上述制剂用添加剂的情况下，通常相对于混悬液总质量，混悬剂、蜡类和分散剂的配合量分别可以为约0.1～10质量％的范围，优选为0.2～5质量％、更优选为0.5～2质量％的范围。
本发明的药物组合物中的药物有效成分的配合量并无特别限定，相对于混悬液的总质量，药物有效成分的配合量可以为约1～30质量％，优选为2～25质量％，更优选为5～20质量％。而且，混悬液中的基油的配合量也无特别限定，相对于混悬液的总质量，基油的配合量可以为约70～99质量％的程度，优选为75～98质量％，更优选为80～95质量％。进而，可以根据需要配合一种或两种以上的其它制剂用添加剂，例如乳化剂、稳定剂、抗氧化剂、着色剂和凝集防止剂等。本发明药物组合物的制备方法没有特别限定，可以用本领域的技术人员所周知且惯用的方法容易地制备，例如在制备了药物有效成分的微粒之后，用适当的手段将微粒混悬在基油中，将所得的混悬液填充到胶囊中等。
实施例 下面，基于实施例更具体地说明本发明，但本发明的范围并不限于下面的实施例。
实施例1药物有效成分的微粒化 对粉碎条件进行了各种研究，得到了具有下述表1所示平均粒径(中值粒径D50)的药物有效成分的微粒。这里，平均粒径是用激光衍射式粒度分布测量装置LDSA-1400A(Tohnichi Computer ApplicationsCo.，Ltd.)测定粒度分布来计算的。
[表1]粉碎条件及平均粒径 另外，在本说明书的实施例中使用的药物有效成分为下述式(i)的化合物。
[化2]
该化合物是国际公开WO2006/070927号小册子的实施例13的化合物，具有优异的p38MAP激酶抑制作用，期待有可能作为抗风湿药、IBD治疗药等。该化合物在日本药典第1液(pH1.2)中37℃的溶解度为1.09μg/mL，在日本药典第2液(pH6.8)中37℃的溶解度为0.88μg/mL，在磷酸盐缓冲液(pH7.2)中37℃的溶解度为0.53μg/mL，室温下在panasate中的溶解度为约2mg/mL。
实施例2～4肠溶性包衣胶囊(药物有效成分的平均粒径为1.98μm)的制备 将200mg单硬脂酸甘油酯及200mg蜂蜡在70℃的水浴中添加到20mL中链脂肪酸三甘油酯(panasate)中并溶解，准备3份该溶液。
从水浴中取出这3份溶液，分别向各溶液加入微粒化成平均粒径1.98μm的药物有效成分937.5mg、1875mg或3750mg，一边将混合物搅拌至室温一边放冷，然后在室温下进行1分种的超声波照射进行分散，制备成具有3种药物有效成分浓度的混悬液。将这些混悬液以每份0.8mL填充到00号明胶胶囊中，用多利亚涂覆机(Doriacoater)(Powrex)被覆肠溶性薄膜(HPMCP羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯(phthalate)，级别HP-55)。将填充到各肠溶性包衣胶囊中的混悬液内容物的量以及下述实施例5～13中的内容物量一起示于下述表2中。
实施例5～7肠溶性包衣胶囊(药物有效成分的平均粒径为3.88μm)的制备 对微粒化成平均粒径3.88μm的药物有效成分，与实施例2～4相同地制备包含下述表2中所示的具有3种药物有效成分浓度的混悬液的肠溶性包衣胶囊。
实施例8～10肠溶性包衣胶囊(药物有效成分的平均粒径为9.59μm)的制备 对微粒化成平均粒径9.59μm的药物有效成分，与实施例2～4相同地制备包含下述表2中所示的具有3种药物有效成分浓度的混悬液的肠溶性包衣胶囊。
实施例11～13肠溶性包衣胶囊(药物有效成分的平均粒径为19.76μm)的制备 对微粒化成平均粒径19.76μm的药物有效成分，与实施例2～4相同地制备包含下述表2中所示的具有3种药物有效成分浓度的混悬液的肠溶性包衣胶囊。
[表2]肠溶性包衣胶囊中的混悬液的内容物 实施例14～16无缝软胶囊(药物有效成分的平均粒径为1.98μm)的制备 使用微粒化成平均粒径1.98μm的药物有效成分，与实施例2～4相同地制备在下述表3中所示的具有3种药物有效成分浓度的混悬液。接着，把混悬液及明胶溶液注入套管管嘴(double tube nozzle)，使用无缝软胶囊制造机，利用液中滴加法(液中滴下法)制成胶囊。用常规方法法将凝固油从所得的胶囊中脱油后，用转鼓式干燥机快速地进行干燥，制造直径为2.0mm、包覆率(皮膜率)为30％、每个胶囊中的内容量为约3μL的无缝软胶囊。再者，混悬液的内容物量与实施例17～18中的内容物量一起示于下述表3中。
实施例17～18无缝软胶囊(药物有效成分的平均粒径为19.76μm)的制备 使用微粒化成平均粒径19.76μm的药物有效成分，与实施例14～16相同地制备含有下述表3中所示的具有2种药物有效成分浓度的混悬液的无缝软胶囊。
[表3]无缝软胶囊中的混悬液的内容物 实施例19在对狗口服给予肠溶性包衣胶囊的情况下，药物有效成分在粪便中的排泄率的测定 对禁食一夜的雄性毕格尔猎犬(beagle dog)(体重10～15kg；对各粒径的各浓度，n＝3；但对平均粒径19.76μm的药物有效成分的46.9mg/mL的浓度和平均粒径19.76μm的药物有效成分的93.8mg/mL的浓度，n＝5)，口服给予上述实施例2～13中制备的肠溶性包衣胶囊1～4个，使得有效成分的给药量为150mg，同时口服给予精制水30mL。另外，作为比较例，同样对狗口服给予将平均粒径1.98μm的药物有效成分与乳糖混合研碎的粉末混合物(将300mg填充到00号胶囊中，作为有效成分的给药量是150mg)。
给药7小时后给食，任其自由饮水。回收直到给药后24小时为止的粪便并做成匀浆，向其中加入0.5mol/L的碳酸氢钠溶液0.5mL，用2mL二乙醚萃取。经离心分离后，在氮气流、40℃下使有机层干固，将残留物溶解在0.5mL乙腈中。进而，分取(分取)其中的10μL，在氮气流、40℃下进行干固。将该萃取样品溶解在100μL乙腈中，将该溶液进一步稀释10倍，用LC/MS/MS(正离子ESI法)进行分析。利用标准曲线，从峰面积来计算有效成分在粪便中的排泄量，根据以下的公式计算有效成分在粪便中的排泄率。
[公式1]
各组中的粪便中的排泄率的平均值在下述表4中示出。另外，在图1中示出了将其图形化的结果。
[表4]肠溶性包衣胶囊中的各粒径和浓度的粪便中的排泄率
实施例20对狗口服给予无缝软胶囊的情况下，药物有效成分在粪便中的排泄率的测定 对于上述实施例14和15中制备的无缝软胶囊、即以50mg/mL或100mg/mL的浓度含有平均粒径1.98μm的药物有效成分的无缝软胶囊，与实施例19一样，对狗口服给予20mg或100mg(对各浓度和各给药量，n＝3)，测定药物有效成分在粪便中的排泄率。在下述表5中示出了其结果。
[表5]无缝软胶囊中的各给药量和浓度的粪便中的排泄率
由以上的结果可知，即使是在有效成分是水难溶性的情况下，与含有与乳糖的混合物的比较例相比，本发明的药物组合物也显著地降低了粪便中的排泄率，提高了生物利用度。
工业适用性 本发明的药物组合物是提高了药物有效成分的肠道吸收、显著地改善了生物利用度的药物组合物，特别是，即使是在药物有效成分为水难溶性的情况下，也能实现极高的肠道吸收及生物利用度，所以是有用的。
权利要求
1.药物组合物，该药物组合物含有平均粒径20μm以下的药物有效成分微粒在基油中的混悬液。
2.权利要求1所述的药物组合物，其中，药物有效成分的微粒的平均粒径为10μm以下。
3.权利要求1或2所述的药物组合物，其中，药物有效成分为水难溶性的药物有效成分。
4.权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其中，药物有效成分为炎性肠病的预防和/或治疗用的药物有效成分。
5.权利要求4所述的药物组合物，其中，药物有效成分为具有p38MAP激酶抑制作用的化合物或其生理学上容许的盐。
6.权利要求5所述的药物组合物，其中，药物有效成分为下述通式(I)表示的化合物或其盐
式中，R1表示氢原子、低级烷基、氨基、低级烷基氨基、二(低级烷基)氨基、苯基低级烷基氨基、酰氨基、卤原子、低级烷氧基、低级烷硫基、或低级烷基亚硫酰基；R2表示未取代的芳基、未取代的杂芳基、或者被选自卤原子、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷基、低级亚烷基二氧基或苄氧基中的1～3个取代基取代的芳基或被1～3个该取代基取代的杂芳基；R3表示氢原子或低级烷基；R4表示取代或未取代的苯基、或者取代或未取代的杂环基；Y表示由-(CH2)n-、-CO-、-CH(CH3)-、-O-、-NH-、-C(CH3)2-或-C(-CH2CH2-)-表示的基团；n表示0～3的整数。
7.权利要求5所述的药物组合物，其中，药物有效成分为以下化合物或其盐
5-[(2-氯苯基)乙酰氨基]-3-(4-氟苯基)-4-(4-嘧啶基)异噁唑、
5-[(2-氯-6-氟苯基)乙酰氨基]-3-(4-氟苯基)-4-(4-嘧啶基)异噁唑、
3-(4-氯苯基)-5-[(2-氯苯基)乙酰氨基]-4-(4-嘧啶基)异噁唑、
5-[(2-氯苯基)乙酰氨基]-3-(2，4-二氟苯基)-4-(4-嘧啶基)异噁唑、
3-(2，4-二氟苯基)-5-[(3-甲基苯基)乙酰氨基]-4-(4-嘧啶基)异噁唑、
5-[(2-氯苯基)乙酰氨基]-3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-4-(4-嘧啶基)异噁唑、
5-[(2-氯苯基)乙酰氨基]-3-(2，3-亚甲二氧基苯基)-4-(4-嘧啶基)异噁唑、
5-[(2-氯苯基)乙酰氨基]-3-(3-甲基苯基)-4-(4-嘧啶基)异噁唑、
5-[(2-溴苯基)乙酰氨基]-3-(3-甲基苯基)-4-(4-嘧啶基)异噁唑、
3-(3-甲基苯基)-5-[(2-甲基苯基)乙酰氨基]-4-(4-嘧啶基)异噁唑、
3-(3-甲基苯基)-5-[(3-甲基苯基)乙酰氨基]-4-(4-嘧啶基)异噁唑、
3-(2-氟-5-甲基苯基)-5-(苯基乙酰氨基)-4-(4-嘧啶基)异噁唑、
5-[(3-甲氧基苯基)乙酰氨基]-3-(3-甲基-4-氟苯基)-4-(4-嘧啶基)异噁唑、或者
3-(3-甲基-4-氟苯基)-5-[(2-甲基苯基)乙酰氨基]-4-(4-嘧啶基)异噁唑。
8.权利要求1-7中任一项所述的药物组合物，其中，在该混悬液中含有选自混悬剂、蜡类和分散剂中的1种或2种以上的制剂用添加剂。
9.权利要求1-8中任一项所述的药物组合物，其中，相对于该混悬液总质量，药物有效成分的含量为1～30质量％的范围。
10.权利要求1-9中任一项所述的药物组合物，其中，相对于该混悬液总质量，基油的含量为70～99质量％的范围。
11.权利要求1-10中任一项所述的药物组合物，其中，基油是中链脂肪酸三甘油酯。
12.权利要求1-11中任一项所述的药物组合物，该药物组合物用于口服给药，且用于炎性肠病的预防和/或治疗。
13.权利要求1-12中任一项所述的药物组合物，其中，可通过以下工序得到该药物组合物将平均粒径20μm以下的药物有效成分微粒在基油中混悬的工序。
全文摘要
本发明涉及药物组合物，该组合物含有平均粒径20μm以下的药物有效成分微粒在基油中的混悬液，该组合物特别是在药物有效成分是水难溶性的情况下，也能实现极高的肠道吸收和生物利用度。
文档编号A61P1/04GK101610754SQ20088000512
公开日2009年12月23日 申请日期2008年2月15日 优先权日2007年2月16日
发明者佐藤泰纪 申请人:Aska制药株式会社