用于治疗癌症的lbh589和其他治疗剂的组合的制作方法

专利名称：：用于治疗癌症的lbh589和其他治疗剂的组合的制作方法用于治疗癌症的LBH589和其他治疗剂的组合本发明涉及包含N-羟基-3-[4-[[[2-(2-曱基-lH-吲哚-3-基)-乙基-氨基]甲基苯基I-2E-2-丙烯酰胺和一种或多种药学活性剂的组合；包含所述组合的药物组合物；包括所述组合的治疗方法；制备所述组合的方法；以及包含所述组合的商业包装。
背景技术：
：组蛋白的可逆乙酰化是通过改变转录因子对DNA的可接近性而起作用的主要的基因表达调节剂。在正常细胞中，组蛋白脱乙酰酶(HDA)和组蛋白乙酰转移酶一起控制组蛋白的乙酰化水平以保持平衡。对HAD的抑制会导致高度乙酰化组蛋白的累积，从而导致多种细胞应答。已经对HAD抑制剂(HDAI)对癌细胞的治疗作用进行了研究。HDAI研究领域的最新进展已提供了适合用于治疗肿瘤的活性化合物(高效且稳定)。不断有证据表明当HDAI与其它化疗剂组合时甚至更加有效。就有效性和安全性而言，这样组合会带来协同和加合的优势。化疗剂与HDAI组合的治疗效果可导致较低的组合中各组分的安全剂量范围。发明概述本发明涉及组合，其包含(a)N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)-乙基卜氨基l甲基苯基j-2E-2-丙烯酰胺；及(b)—种或多种药学活性剂。本发明还涉及药物组合物，其包含(a)N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)-乙基-氨基甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺；(b)药学活性剂；及(c)可药用载体。本发明还涉及商业包装或产品，其包含(a)N-羟基-3-[l[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)-乙基卜氨基甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺的药物制剂；及(b)药学活性剂的药物制剂，用于同时、并行、独立或相继使用。组合伴倡(a)和(b)可以一起、相继或独立在一个组合的单位剂型中或在两个单独的单位剂型中施用。单位剂型也可以是固定的组合。发明还涉及预防或治疗哺乳动物、特别是人的增殖性疾病或与持续的血管生成相关或由其触发的疾病的方法，其使用包含以下的组合(a)]\-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基陽111-吲哚-3-基)-乙基1-氨基甲基苯基卜2E-2-丙烯酰胺；和(b)—种或多种药学活性剂。发明详述]\-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-111-吲哚-3-基)-乙基-氨基曱基苯基-2￡-2-丙烯酰胺是HDAI且具有以下结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>术语"药学活性剂，，是一个宽泛的术语，涵盖许多具有不同作用机制的药学活性剂。它们中的一些与N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)-乙基卜氨基l甲基]苯基-2E-2-丙烯酰胺的组合可导致癌症疗法的改善。一般而言，药学活性剂才艮据作用机制分类。许多可利用的活性剂是各种肿瘤发展通路的抗代谢物或与肿瘤细胞的DNA反应。还有的活性剂抑制酶如拓朴异构酶I和拓朴异构酶II，或是抗有丝分裂剂。术语"药学活性剂"尤其意指任意不同于N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)-乙基-氨基甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺或其衍生物的药学活性剂。其包括但不限于i.ACE抑制剂；ii.腺苷激酶抑制剂；佐剂；iv.肾上腺皮质拮抗剂；V,AKT通膝抑制剂；vi.烷化剂；vii.血管生成抑制剂；viii.血管生成抑制类固醇；ix,抗雄激素剂；X,抗雌激素剂；xi.抗高钩血症剂；xii.抗白血病4匕合物；xiii.抗代谢物；xiv,抗增殖的抗体；XV,细胞调亡+秀导剂；xvi.ATI受体拮抗剂；xvii,极光激酶抑制剂；xviii.芳香酶抑制剂；xix,生物学响应调节剂；XX,双膦酸盐；xxi.Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制剂;xxii,钙调磷酸酶抑制剂；xxiii.CaM激酶II抑制剂；xxiv,CD45酪氨酸磷酸酶抑制剂.XXV.XXV11.XXX.XXXII.xxxrv,xxxv,CDC25磷酸酶抑制剂；CYP3A4抑制剂；CHK激酶抑制剂；靶向/降低蛋白质或脂质激酶活性或蛋白质或脂质磷酸酶活性的化合物、其他的抗血管生成的化合物或诱导细胞分化进程的化合物；xxix.用于调节染料木黄酮、奥罗莫星(olomucine)和/或酪氨酸磷酸化抑制剂(tyrphostin)的控制剂；环加氧酶抑制剂；cRAF激酶抑制剂；细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂；半胱氨酸蛋白酶抑制剂；DNA嵌入剂；DNA链断裂剂；E3连接酶抑制剂；EDG结合剂；内分泌激素；靶向、降低或抑制表皮生长因子家族活性的化合物；EGFR、PDGFR酪氨酸激酶抑制剂；法尼基转移酶抑制剂；Flk-l激酶抑制剂；靶向、降低或抑制Flt-3活性的化合物；戈那瑞林激动剂；糖原合酶激酶-3(GSK3)抑制剂；类肝素酶抑制剂；用于治疗恶性血液病的活性剂；组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂；HSP90抑制剂；含皮质类固醇的^v物；xl.xli.xlii.xliii.xliv,xlv，xlvi.xlvii,xlviii.xlix,1.26I-KB-a激酶抑制剂(IKK);胰岛素受体酪氨酸激酶抑制剂；c-JunN末端激酶(JNK)激酶抑制剂；liv.微管结合剂；lv.促分裂原活化蛋白(MAP)激酶抑制剂；lvi.MDM2抑制剂；lvii.MEK抑制剂；lviii.甲》危氨酸氨肽酶抑制剂；lix.基质金属蛋白酶抑制剂(MMP)抑制剂；lx.单克隆抗体；lxi.NGFR酪氨酸激酶抑制剂；lxii.p38MAP激酶抑制剂，包括SAPK2/p38激酶抑制剂；lxiii.p56酪氨酸激酶抑制剂；lxiv,PDGFR酪氨酸激酶抑制剂；lxv.磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂；lxvi.磷酸酶抑制剂；lxvii,光动力疗法；lxviii.铂活性剂；lxix,蛋白磷酸酶抑制剂，包括PP1和PP2抑制剂和酪氨酸磷酸酶抑制剂；lxx.PKC抑制剂和PKC5激酶抑制剂；lxxi.多胺合成抑制剂；lxxii.蛋白体抑制剂；lxxiii.PTP1B抑制剂；lxxiv.包括SRC家族酪氨酸激酶抑制剂的蛋白酪氨酸激酶抑制剂;Syk酪氨酸激酶抑制剂；和JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制剂；lxxv.Ras致癌亚型抑制剂；lxxvi.类^L黄醇；lxxix,lxxx,lxxxi.合物；核糖核苷酸还原酶抑制剂；RNA聚合酶II延伸抑制剂；S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶抑制剂；丝氨i^/苏氨酸激酶抑制剂；靶向、降低或抑制丝氨l苏氨酸mTOR激酶活性/功能的化生长抑素受体拮抗剂；lxxxiii.甾醇生物合成抑制剂；端粒酶抑制剂；拓朴异构酶抑制剂；lxxxvi.胂瘤细胞损伤方法；lxxxvii.VEGF或VEGFR单克隆抗体；lxxxviii.VEGFR酪氨酸激酶抑制剂；和lxxxix.RANKL抑制剂。本文所用的术语"ACE抑制剂"包括但不限于CIBACEN、贝那普利、艾那普利(enazepril)(LOTENSIN)、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、莫昔普利、喹那普利、雷米普利、培咮普利和群多普利。本文所闸的术语"腺苷激酶抑制剂"是指耙向、降低或抑制核碱基(nudeobase)、'核苷、核苷酸和核酸代谢的化合物。腺苷激酶抑制剂的实例包括但不限于5-碘杀结核菌素(Iodotubercidin)，其也称为7H-吡咯并[2，3-d嘧啶-4-胺，5-碘-7-p-D-呋喃核糖基-(9Cl)。本文所用的术语"佐剂"涉及增强5-FU-TS键的化合物以及乾向、降低或抑制碱性磷酸酶的化合物。佐剂的实例包括但不限于甲酰四氩叶酸和左旋咪唑。本文所用的术语"肾上腺皮质拮抗剂"涉及耙向、降低或抑制肾上腺皮质活性且改变皮质类固醇外周代谢、从而导致17-羟基皮质类固醇减少的化合物。肾上腺皮质拮抗剂的实例包括但不限于米托坦。本文所用的术语"AKT通路抑制剂"涉及粑向、降低或抑制细胞增殖28的化合物。Akt，也称为蛋白激酶B(PKB)，一种丝氨^/苏氨酸激酶，在几种涉及于糖尿病的信号传导通路中是关键的酶。细胞中Akt的主要作用是促进生长因子介导的细胞存活且阻断细胞凋亡性细胞死亡。AKT通*制剂的靶点包括但不限于Pi3K/AKT。AKT通路抑制剂的实例包括但不限于鱼藤素，其也称为3H-二[l苯并吡喃并[3，4-b:6，，5，-e]吡喃-7(7aH)-酮,13，13a-二氢-9，10-二甲氧基-3，3-二甲基-，(7aS，13aS)-(9Cl);和曲西立滨(Trciribine),其也称为1，4，5，6，8-五氮杂苊-3-胺，l，5-二氢-5-甲基-l-l3-D-吠喃核糖基-(9Cl)。本文所用的术语"烷化剂"涉及引起DNA烷基化且导致DNA分子断裂以及双链交联、由此干扰DNA复制与RNA转录的化合物。烷化剂的实例包括但不限于苯丁酸氮芥、环磷酰胺、达卡巴溱、洛莫司汀、丙卡巴肼、塞替派、美法仑、替莫唑胺(TEMODAR)、卡莫司汀、异环磷酰胺、丝裂霉素、六甲蜜胺、白消安、Machlorethamine盐酸盐、亚硝基脲(BCNU或Gliadel)、链佐星和雌莫司汀。环磷酰胺可以例如以其市售形式施用，如以商标CYCLOSTIN市售形式施用；异环磷酰胺以HOLOXAN形式施用。本文所用的术语"血管生成抑制剂"涉及粑向、降低或抑制新血管生成的化合物。血管生成抑制剂的耙点包括但不限于甲硫氨酸氨基肽酶-2(MetAP-2)、巨噬细胞炎性蛋白-l(MIP-la)、CCL5、TGF-卩、脂肪氧合酶、环加氧酶和拓朴异构酶。血管生成抑制剂的间接耙点包括但不限于p21、p53、CDK2和胶原合成。血管生成抑制剂的实例包括但不限于夫马洁林，其称为2，4，6，8画十四烯二酸，单(3R，4S，5S，6R)-5-甲l^-4-[(2R，3R)画2國甲基_3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙基卜l-氧杂螺[2.5]辛4-基酯，(2E，4E，6E，8E)-(9CI);紫草素，其也称为1，4-萘二酮,5，8-二羟基-2-[(lR)醫l-羟基-4-甲基-3-戊烯基-(9CI);曲尼司特，其也称为苯甲酸，2-[[3-(3，4-二甲氧基苯基)-l-氧代-2-丙稀基絲-(9Cl);熊果酸；苏拉明；沙立度胺和来那度胺且以REVLIMID市售。本文所用的术语"血管生成抑制类固醇"包括但不限于阻止或抑制血管发生的活性剂，例如阿奈可他、曲安西龙、氢化可的松、ll-a-表氬化可的松、去氧可的松、17a-羟基孕酮、皮质酮、去氧皮质酮、睾酮、雌酮和地塞米松。本文所用的术语"抗雄激素剂"涉及阻断刺激正常和恶性前列腺组织生长的肾上腺和睾丸来源的雄激素作用的化合物。抗雄激素剂的实例包括但不限于尼鲁米特；比卡鲁胺(CASODEX)，其例如可以如U.S.专利4,636,505中所公开的那样来配制。本文所用的术语"抗雌激素剂"涉及在雌激素受体水平拮抗雌激素作用的化合物。抗雌激素剂的实例包括但不限于托瑞米芬；来曲唑；睾内酯；阿那曲喳；比卡鲁胺；氟他胺；枸橼酸他莫昔芬；依西美坦；Fulestrant;他莫昔芬；氟维司群；雷洛昔芬和盐酸雷洛昔芬。他莫昔芬可例如以其市售形式施用，例如NOLVADEX;盐酸雷洛昔芬作为EVISTA市售。氟维司群可以如US专利4，659，516所公开的那样配制且作为FASLODEX市售。包含作为抗雌激素剂的药学活性剂的本发明的组合尤其可用于治疗雌激素受体阳性肿瘤，例如乳腺肿瘤。本文所用的术语"抗高钓血症剂"涉及用于治疗高钓血症的化合物。抗高钓血症剂的实例包括但不限于硝酸镓(III)水合物；和帕米膦酸二钠。本文所用的术语"抗白血病化合物"包括但不限于阿糖胞苷(Ara-C)、嘧啶类似物，其为脱氧胞苷的2'-a-羟基核糖(阿拉伯糖苷)衍生物。还包括次黄嘌呤、6-巯嘌呤(6-MP)和磷酸氟达拉滨的嘌呤类似物。本文所用的术语"抗代谢物"是指抑制或破坏DNA合成而导致细胞死亡的化合物。抗代谢物的实例包括但不限于6-巯嘌呤；阿糖胞苷；氟达拉滨；Flexuridine;氟尿嘧啶；卡培他滨；雷替曲塞；甲氨蝶呤；克拉屈滨；吉西他滨；盐酸吉西他滨；硫鸟嘌呤；羟基脲；DNA脱甲基化剂如5-氮胞苷和地西他滨；依达曲沙；及叶酸拮抗剂例如但不限于培美曲塞。卡培他滨例如可以以市售形式施用，如以商标XELODA市售的形式施用；吉西他滨可以以GEMZAR的形式施用。本文所用的术语"抗增殖的抗体"包括但不限于曲妥单抗、曲妥单抗-DMl、厄洛替尼(TARCEVA)、帕尼单抗、贝伐单抗(AVASTIN)、利妥昔单抗(RITUXAN)、PR064553(抗-CD40)和2C4抗体。抗体意指完整的单克隆抗体、多克隆抗体、由至少两个完整的抗体形成的多特异性抗体，和抗体片断，只要它们显示所需生物学活性即可。本文所用的术语"细胞调亡诱导剂"涉及诱导细胞中导致死亡的正常系列事件的化合物。本发明的细胞调亡诱导剂可选择性诱导X-连锁的哺乳动物凋亡抑制蛋白XIAP。本发明的细胞调亡诱导剂可以下调BCL-xL。细胞调亡诱导剂的实例包括但不限于乙醇，2-3-(2,3-二氯苯氧基)丙基l氨基H9C1);藤黄酸；酸藤子素，其也称为2，5-环己二烯-1，4-二酮，2，5-二羟基-3-十一烷基-(9CI);和三氧化二砷。本文所用的术语"AT1受体拮抗剂，，包括但不限于如DIOVAN。本文所用的术语"极光激酶抑制剂"涉及靶向、降低或抑制从G2/M关卡直至有丝分裂关卡和后期有丝分裂的细胞周期后期的化合物。极光激酶抑制剂的实例包括但不限于Binucleine2，其也被称为甲脒，N'-[l-(3-氯-4-氟苯基)-4-氰基-lH-吡唑-5-基l-N,N-二甲基-(9CI)。本文所使用的术语"芳香酶抑制剂"是指抑制雌激素产生的化合物，即抑制底物雄烯二酮和睾酮分别向雌酮和雌二醇转化的化合物。该术语包括但不限于齒类尤其是阿他美坦、依西美坦和福美司坦；以及特别是非甾类尤其是氨鲁米特、罗谷亚胺、吡多米特(pyridoglutethimide)、曲洛司坦、睾内酯、酮康唑、伏氯唑、法倔唑、阿那曲唑和来曲唑。依西美坦以AROMASIN市售；福美司坦以LENTARON市售；法倔唑以AFEMA市售；阿那曲唑以ARIMIDEX市售；来曲唑以FEMARA或FEMAR市售；且氨鲁米特以ORIMETEN市售。本发明含作为芳香酶抑制剂的药学活性剂的组合尤其用于治疗激素受体阳性肿瘤，例如乳腺肿瘤。本文所使用的术语"生物学响应调节剂"包括但不限于淋巴因子或干扰素，例如千扰素y。术语"双膦酸盐"包括但不限于依替膦酸、氯膦酸、替鲁膦酸、帕米膦酸、阿仑膦酸、^"班膦酸、利塞膦酸和唑来膦酸。"依替膦酸"可以以例如其市售形式、例如以商标DIDRONEL市售的形式施用。"氯膦酸"可以以例如其市售形式、例如以商标BONEFOS市售的形式施用。"替鲁膦酸"可以以例如其市售形式、例如以商标SKELID市售的形式施用。"帕米膦酸，，可以以例如其市售形式、例如以商标AREDIA市售的形式施用。"阿仑膦酸，，可以以例如其市售形式、例如以商标FOSAMAX市售的形式施用。"伊班膦酸，，可以以例如其市售形式、例如以商标BONDRANAT市售的形式施用。"利塞膦酸，，可以以例如其市售形式、例如以商标ACTONEL市售的形式施用。"唑来膦酸，，可以以例如其市售形式、例如以商标ZOMETA市售的形式施用。本文所用的术语"Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制剂，，涉及靶向、降低或抑制人和鼠B细胞发展的化合物。BTK抑制剂包括但不限于土曲霉酸。本文所用的术语"钙调磷酸酶抑制剂"涉及靼向、降低或抑制T细胞活化通路的化合物。钩调磷酸酶抑制剂的乾点包括包括蛋白磷酸酶2B。4丐调砩酸酶抑制剂的实例包括但不限于氯氰菊酯，其也称为环丙烷甲酸，3-(2，2-二氯乙烯基)-2，2-二甲基-氰基(3-苯氧基苯基)甲酯(9C1);溴氰菊酯，其也称为环丙烷甲酸，3-(2，2-二溴乙烯基)-2，2-二甲基-(S)-氰基(3-苯氧基苯基)甲酯(1R，3R)-(9C1);氰戊菊酯，其也称为苯乙酸，4-氯-a-(l-甲基乙基)画氰基(3-苯ll^苯基)甲酯(9C1);和酪氨酸磷酸化抑制剂8。本文所用的术语"CaM激酶II抑制剂"涉及耙向、降低或抑制CaM激酶的化合物。CaM激酶构成一族结构上相关的酶，包括磷酸化酶激酶、肌球蛋白轻链激酶和CaM激酶-IV。CaM激酶II是一种深入研究的多功能酶，以高浓度见于神经元突触中，在脑的一些区域中它可占总蛋白含量的高达2%。已经表明CaM激酶II的活化与脊推动物神经系统的记忆和学习过程相关。CaM激酶II抑制剂的靶点包括CaM激酶II。CaM激酶II抑制剂的实例包括但不限于5-异会体璜酸,4-[(2S)-2-[(5-异喹啉璜酰基)甲氨基l-3-氧代-3-H-苯基-l-哌嗪基)丙基苯酯(9CI);和苯磺酰胺，N-[2-[[[3-(4-氯苯基)-2-丙烯基l甲基I氨基甲基苯基]-N-(2-羟乙基)-4-甲氧基-(9Cl)。本文所用的术语"CD45酪氨酸磷酸酶抑制剂"涉及耙向、降低或抑制SRC-家族蛋白-酪氨酸激酶上的去磷酸化调节性pTyr残基的化合物，它有助于治疗多种炎性和免疫障碍。CD45酪氨酸磷酸酶抑制剂的实例包括但不限于膦酸，2-(4-溴苯氧基)-5-硝基苯基]羟甲基-(9Cl)。本文所用的术语"CDC25磷酸酶抑制剂"涉及靼向、降低或抑制肿瘤中过度表达的去磷酸化细胞周期蛋白依赖性激酶的化合物。CDC25磷酸酶抑制剂的实例包括1，4-萘二酮，2，3-二[(2-羟乙基)硫基-(9Cl)。本文所用的术语"CHK激酶抑制剂"涉及耙向、降低或抑制抗细胞调亡蛋白Bcl-2过度表达的化合物。CHK激酶抑制剂的靶点是CHK1和/或CHK2。CHK激酶抑制剂的实例包括但不限于Debromohymenialdisine。本文所用的术语"靶向/降低蛋白质或脂质激酶活性；或蛋白质或脂质磷酸酶活性的化合物；或其他的抗血管生成的化合物"包括但不限于蛋白酪氨酸激酶和/或丝氨酸和/或苏氨酸激酶抑制剂或脂质激酶抑制剂，例如i)耙向、降低或抑制血管内皮生长因子受体(VEGF)活性的化合物，如靼向、降低或抑制VEGF活性的化合物、尤其是抑制VEGF受体的化合物，例如但不限于7H-吡咯并[2，3-d嘧啶衍生物，包括{6-4-(4-乙基-哌,-1-基甲基)-苯基-7H-吡咯并[2，3-d嘧啶-4-基-((R)-l-苯基-乙基)-胺(被称为AEE788);BAY43-卯06;WO00/09495中公开的异会啉化合物，例如(4-叔丁基-苯基)-(4-吡咬-4-基甲基-异会啉-l-基)-胺；ii)靶向、降低或抑制血小板衍生生长因子受体(PDGFR)的化合物，如耙向、降低或抑制PDGFR活性的化合物、尤其是抑制PDGF受体的化合物，例如N-苯基-2-嘧咬-胺衍生物，例如伊马替尼、SU101、SU6668和GFB-111;iii)靶向、降低或抑制成纤维细胞生长因子受体(FGFR)活性的化合物；iv)靶向、降低或抑制胰岛素样生长因子受体1(IGF-1R)活性的化合物，如靶向、降低或抑制IGF-IR活性的化合物，尤其是抑制IGF-1R受体的化合物。此类化合物包括但不限于在WO02/09259933中所公开的化合物及其衍生物，4-tJ^5-苯基-7-环丁基-吡咯并[2，3-dl嘧咬f斤生物；v)靶向、降低或抑制Trk受体酪氨酸激酶家族活性的化合物；vi)耙向、降低或抑制Axl受体酪氨酸激酶家族活性的化合物；vii)靶向、降低或抑制c-Met受体活性的化合物；viii)靶向、降低或抑制Ret受体酪氨酸激酶活性的化合物；ix)耙向、降低或抑制Kit/SCFR受体酪氨酸激酶活性的化合物；x)耙向、降低或抑制C-kit受体酪氨酸激酶(PDGFR家族的一部分)活性的化合物，如靶向、降低或抑制c-Kit受体酪氨酸激酶家族活性的化合物，尤其是抑制c-Kit受体的化合物，例如伊马替尼；xi)靶向、降低或抑制c-Abl家族成员和它们的基因融合产物例如BCR-Abl激酶活性的化合物，如靼向、降低或抑制c-Abl家族成员和它们的基因融合产物活性的化合物，例如N-苯基-2-嘧咬-胺衍生物，例如4尹马替尼、PD180970、AG957、NSC680410或PD173955(来自ParkeDavis);BMS354825;xii)靶向、降低或抑制蛋白激酶C(PKC)和丝氨酸-苏氨酸激酶的Raf家族的成员、MEK、SRC、JAK、FAK、PDK成员以及Ras/MAPK家族成员，或PI(3)激酶家族，或PI(3)-激酶-相关激酶家族的成员，和/或周期蛋白依赖性激酶家族(CDK)成员的活性的化合物，且其尤其是在U.S.专利5,093,330中所公开的那些星孢素衍生物，例如米咮妥林；另外的化合物的实例包括，例如UCN-01;沙芬戈；BAY43-9006;苔藓抑素1;哌立福辛；伊莫福新；RO318220和RO320432;GO6976;Isis3521;LY333531/LY379196;异奮啉化合物，如在WO00/09495中公开的那些；FTIs;PD184352或QAN697(—种P13K抑制剂)；xiii)靶向、降低或抑制蛋白酪氨酸激酶活性的化合物，如伊马替尼甲磺酸盐(GLEEVEC);酪氨酸磷酸化抑制剂或嘧^&氨基苯甲酰胺及其衍生物。酪氨酸磷酸化抑制剂优选地是低分子量的(Mr<1500)化合物，或其可药用盐，尤其是选自苯亚甲基丙二腈类或theS-芳基苯丙二腈或双底物壹啉类化合物的化合物，更尤其是4壬何选自以下的化合物酪氨酸磷酸化抑制剂A23/RG-50810、AG99、酪氨酸磷酸化抑制剂AG213、酪氨酸磷酸化抑制剂AG1748、酪氨酸磷酸化抑制剂AG4卯、酪氨酸磷酸化抑制剂B44、酪氨酸磷酸化抑制剂B44(+)对映异构体、酪氨酸磷酸化抑制剂AG555、AG494、酪氨酸磷酸化抑制剂AG556;AG957和Adaphostin(4-{[(2，5-二羟基苯基)甲基氨基卜苯甲酸金刚烷酯，NSC680410，Adaphostin);xiv)耙向、降低或抑制受体酪氨酸激酶的表皮生长因子家族(EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4，为均或杂二聚物)活性的化合物，如靶向、降低或抑制表皮生长因子受体家族活性的化合物，尤其是抑制EGF受体酪氨酸激酶家族成员例如EGF受体、ErbB2、ErbB3和ErbB4或结合于EGF或EGF-相关的配体的化合物、蛋白质或抗体，且特别是概括地和具体地在下列文献中公开的那些化合物、蛋白质或单克隆抗体类WO97/02266中例如实施例39的化合物，或EP0564409、WO99/03854、EP0520722、EP0566226、EP0787722、EP0837063、U.S.专利5,747,498、WO98/10767、WO97/30034、WO97/49688、WO97/38983、尤其是WO96/30347(例如被称为CP358774的化合物)、WO96/33980(例如化合物ZD1839);和WO95/03283中例如化合物ZM105180，例如曲妥单抗(HERCEPTIN"、西妥昔单抗、易瑞沙、OSI-774、CI-1033、EKB-569、拉帕替尼(Lapatinib)、El.l、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.ll、E6.3或E7.6.3,及在WO03/013541中所公开的7H-吡咯并[2，3-d嘧咬衍生物，厄洛替尼和吉非替尼。厄洛替尼可以市售形式施用，例如TARCEVA，且吉非替尼可以市售形式施用，例如IRESSA,包括ABX-EGFR的对表皮生长因子受体的人类单克隆抗体；和xv)靶向、降低或抑制丝氨i^/苏氨酸mTOR激酶活性/功能的化合物，尤其是乾向/抑制mTOR激酶家族成员的蛋白质或抗体，例如RAD、RAD001、CCI-779、ABT578、SAR543、雷帕霉素和其衍生物/类似物、来自Ariad的AP23573和AP23841、依维莫司(CERTICAN)和西罗莫司。CERTICAN(依维莫司，RAD)是一种防止T-细胞和血管平滑肌细胞增殖的研究中的新型增殖信号抑制剂。当提及抗体，其包括完整的单克隆抗体、纳米抗体、多克隆抗体、由至少两个完整的抗体形成的多特异性抗体，以及抗体片断，只要它们显示所需生物学活性即可。本文所使用的术语"靶向、降低或抑制蛋白质或脂质磷酸酶的化合物"包括但不限于磷酸酶l、磷酸酶2A、PTEN或CDC25的抑制剂，例如，黑海绵酸或其衍生物。术语"其他的抗血管生成化合物"包括但不限于具有另一种机制具有其他活性机理的化合物，例如与蛋白质或脂质激酶抑制无关的机理，例如沙立度胺(THALOMID)、来那度胺(REVLIMID)和TNP-470。本文所使用的术语"诱导细胞分化进程的化合物"包括但不限于视黄酸、a-、Y-或S-生育酚或a-、Y-或S-生育三烯酚。"用于调节染料木黄酮、奥罗莫星和/或酪氨酸磷酸化抑制剂的控制剂"的实例包括但不限于大豆黄素，其也称为4H-l-笨并呋喃-4-酮，7-羟基-3-(4-羟基苯基)-(9Cl);异-奥罗莫星和酪氨酸磷酸化抑制剂1。本文所用的术语"环加氧酶抑制剂"包括但不限于例如Cox-2抑制剂。本文所用的术语"COX-2抑制剂"涉及靶向、降低或抑制cox-2酶(环加氧酶-2)的化合物。COX-2抑制剂的实例包括但不限于111-吲味-3-乙酰胺，1-(4-氯苯曱酰基)-5-甲氧基-2-甲基-N-(2-苯基乙基)-(9Cl);5-烷基取代的2-芳基^J^苯基乙酸及f汙生物，如塞来昔布(CELEBREX)、洛芬昔布(VIOXX)、艾托考昔、伐地考昔；或5-烷基-2-芳基氨基苯基乙酸，例如5-甲基-2-(2，-氯-6，-氟苯胺基)苯基乙酸、鲁米考昔和塞来昔布。本文所用的术语"cRAF激酶抑制剂，，涉及靶向、降低或抑制TNF诱导的E-选择蛋白和血管粘附分子-l的上调的化合物。Raf激酶作为细胞外信号调节激酶在细胞分化、增殖和细胞调亡中起重要作用。cRAF激酶抑制剂的乾点包括但不限于RAF1。cRAF激酶抑制剂的实例包括但不限于3-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-5-碘-l，3-二氢吲哚-2-酮；和苯甲酰胺，3-(二甲氨基)-N-[3-[(4-羟基苯甲酰基)絲-4-甲基苯基-(9Cl)。本文所用的术语"细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂"涉及靶向、降低合物。细胞周期*通过一系列的连续事件调节，这包括活化和随后灭活细胞周期蛋白依赖性激酶(Cdk)和细胞周期蛋白。Cdk是一族通过结合于它们调节性亚单位细胞周期蛋白而形成活性异二聚体复合物的丝氨酸/苏氨酸激酶。细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的靶点的实例包括但不限于CDK、AHR、CDK1、CDK2、CDK5、CDK4/6、GSK邓和ERK。细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的实例包括但不限于N9-异丙基-奥罗莫星；奥罗莫星；PurvalanolB，其也称为苯甲酸，2-氯-4-[[2-[[(lR)-l-(羟曱基)-2-甲基丙基氨基-9-(l-曱基乙基)-9H-嘌呤-6-基氨基-(9CI);Roascovitine;靛玉红，其也称为2H-P引咮-2-酮，3-(l，3-二氢-3-氧代-2H-P引哚-2-亚基)-l，3-二氢-(9CI);Kenpaullone，其也称为吲哚并[3，2-司1苯并氮杂萆-6(511)-酮，9-溴-7，12-二氢-(9CI);purvalanolA，其也称为l-丁醇,2-[6-[(3-氯苯基)氨基-9-(l-曱基乙基)-9H-嘌呤-2-基氨基卜3-甲基-，(2R)-(9CI);和靛玉红-3，-单肟。本文所用的术语"半胱氨酸蛋白酶抑制剂"涉及耙向、降低或抑制在哺乳动物细胞周转和细胞调亡中起关键作用的半胱氨酸蛋白酶的化合物。半胱氨酸蛋白酶抑制剂的实例包括但不限于4-吗啉甲酰胺，N-[(lS)-3-氟-2-氧代-l-(2-苯乙基)丙基氨基I-2-氧代-l-(苯甲基)乙基-(9Cl)。本文所用的术语"DNA嵌入剂"涉及结合DNA且抑制DNA、RNA和蛋白合成的化合物。DNA嵌入剂的实例包括但不限于普卡霉素和更生霉素。本文所用的术语"DNA链断裂剂"涉及引起DNA链切断、导致DNA合成抑制、RNA和蛋白合成抑制的化合物。DNA链断裂剂的实例包括但不限于博来霉素。本文所用的术语"E3连接酶抑制剂"涉及靶向、降低或抑制E3连接酶的化合物，所述E3连接酶抑制泛素链转移至蛋白质，标记它们在蛋白体中降解。E3连接酶抑制剂的实例包括但不限于]\-((3,3，3-三氟-2-三氟甲基)丙酰基)磺胺。本文所4吏用的术语"EDG结合剂"包括但不限于调节淋巴细胞再循环的免疫抑制剂类，如FTY720。本文所用的术语"内分泌激素"涉及通过主要作用于垂体而引起雄性激素抑制的化合物，净效应是减少睾酮至去雄(castration)水平。在雌性中，卵巢雌激素和雄激素合成均被抑制。内分泌激素的实例包括但不限于亮丙瑞林(亮丙立德)和醋酸甲地孕酮。本文所用的术语"靶向、降低或抑制表皮生长因子家族活性的化合物"涉及耙向、降低或抑制受体酪氨酸激酶的表皮生长因子家族(以均-或杂二聚体形式的EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4)活性的化合物，如粑向、降低或抑制表皮生长因子受体家族活性的化合物，尤其是抑制EGF受体酪氨酸激酶家族成员、例如EGF受体、ErbB2、ErbB3和ErbB4或者结合于EGF或EGF相关配体的化合物、蛋白质或抗体，且特别是概括地和具体地在WO97/02266中公开的那些化合物、蛋白质或单克隆抗体类，例如EP0564409、WO99/03854、EP0520722、EP0566226、EP0787722、EP0837063、U.S.专利5,747,498、WO98/10767、WO97/30034、WO97/49688、WO97/38983且尤其WO96/30347中的化合物，例如^皮称为CP358774的化合物，WO96/33980,例如化合物ZD1839;和WO95/03283，例如化合物ZM105180,例如曲妥单抗(HERCEPTIN)、西妥昔单抗、易瑞沙、OSI-774、CI-1033、EKB-569、拉帕替尼、El.l、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.ll、E6.3或E7.6.3，和WO03/013541中公开的7H-吡咯并2，3-d嘧咬衍生物，厄洛替尼和吉非替尼。厄洛替尼可以以市售形式施用，例如TARCEVA,吉非替尼可以市售形式施用，例如IRESSA，包括ABX-EGFR的表皮生长因子受体的人单克隆抗体。EGFR激酶抑制剂的靶点包括但不限于鸟苷酸环化酶(GC-C)和HER2。EGFR激酶抑制剂的其它实例包括但不限于酪氨酸磷酸化抑制剂23、酪氨酸磷酸化抑制剂25、酪氨酸磷酸化抑制剂47、酪氨酸磷酸化抑制剂51和酪氨酸磷酸化抑制剂AG825。EGFR酪氨酸激酶抑制剂的靶点包括EGFR、PTK和微管蛋白。EGFR酪氨酸激酶抑制剂的其它实例包括但不限于2-丙烯酰胺，2-氰基-3-(3，4-二羟基苯基)-N-苯基-(2E)-(9Cl);酪氨酸磷酸化抑制剂Ag1478;薰草菌素A;和3-吡啶乙腈，a-[(3，5-二氯苯基)亚甲基HaZ)-(9a)。剂46。本文所用的术语"法尼基转移酶抑制剂"涉及靶向、降低或抑制在癌中通常具有异常活性的Ras蛋白的化合物。法尼基转移酶抑制剂的靶点包括但不限于RAS。法尼基转移酶抑制剂的实例包括但不限于a-幾基法尼基膦酸；丁酸，2-[[(2S)-2-[[(2S，3S)-2-[[(2R)-2-絲-3-巯丙基氨基-3-甲基戊基氧基-l-氧代-3-苯丙基]氨基-4-(甲基磺酰基)-l-甲基乙酯，(2S)-(9Cl);手霉素A。本文所用的术语"Flk-l激酶抑制剂"涉及靶向、降低或抑制Flk-l酪氨酸激酶活性的化合物。Flk-l激酶抑制剂的乾点包括但不限于KDR。Flk-l激酶抑制剂的实例包括但不限于2-丙烯酰胺，2-氰基-3-[4-羟基-3，5-二(l-甲基乙基)苯基-N-(3-苯基丙基)-(2E)-(9Cl)。本文所用的术语"靶向、降低或抑制Flk-3活性的化合物，，包括但不限于抑制Flt-3的化合物、蛋白质和抗体，例如N-苯甲酰基-星孢素、米咮妥林、星孢素衍生物、SU11248、也被称为舒尼替尼且以SUTENT市售，和MLN518。本文所用的术语"戈那瑞林激动剂"包括但不限于化合物如阿巴瑞克、性瑞林、醋酸性瑞林。性瑞林在U.S.专利4,100,274中^Hf且以ZOLADEX市售。阿巴瑞克例如可以依据U.S.专利5，843，卯1中所7>开的那样制备。本文所用的术语"糖原合酶激酶-3(GSK3)抑制剂"涉及靶向、降低或抑制糖原合酶激酶-3(GSK3)的化合物。糖原合酶激酶-3(GSK-3;tau蛋白激酶I)是高度保守且广泛表达的丝氨^/苏氨酸蛋白激酶，其涉及于多种细胞过程的信号传导级联，其已显示涉及于多种系列细胞功能的调节，包括蛋白合成、细胞增殖、细胞分化、微管装配/解聚和细胞调亡。GSK3抑制剂的实例包括但不限于靛玉红-3，-单肟。本文所用的术语术语"类肝素酶抑制剂"是指靶向、降低或抑制硫酸乙酰肝素降解的化合物。本术语包括但不限于PI-88。本文所使用的术语"用于治疗恶性血液病的活性剂"包括但不限于FMS样酪氨酸激酶抑制剂，例如耙向、降低或抑制FMS样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)活性的化合物；干扰素，l-b-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶和白消安(bisulfan);和ALK抑制剂，例如，耙向、降低或抑制退行发育淋巴瘤激酶的化合物。本文所用的术语"组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂"涉及抑制组蛋白脱乙酰酶且具有抗增殖活性的化合物。它包括但不限于WO02/22577中公开的化合物，特别是N-羟基-3-[4-[[(2-羟乙基)[2-(lH-吲咪-3-基)乙基-J^甲基]苯基-2E-2-丙烯酰胺。它进一步包括辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA);[4-(2-氨基-苯基氨基甲酰基)-节基]-氨基甲酸吡咬-3-基甲酯及其衍生物；丁酸、Pyroxamide、制滴菌素A、Oxamflatin、Apicidin、缩肽；Depudecin和Trapoxin。其它实例包括Depudecin;HC毒素，其也净皮称为环[L-丙氨酰-D-丙氨酰-(aS，2S)-a-氨基-i]-氧代环氧乙烷辛酰基-D-脯氨酰](9CI);苯丁酸钠、辛二酰二异羟肟酸；和制滴菌素A。本文所用的术语"HSP90抑制剂"涉及靶向、降低或抑制HSP卯的固有ATP酶活性的化合物；以及通过泛素蛋白体通路降解、靶向、降低或抑制HSP90客户蛋白(clientprotein)的化合物。HSP90抑制剂的潜在间接耙点包括FLT3、BCR-ABL、CHK1、CYP3A5*3和/或NQ01*2。耙向、酶活;的化合物、蛋白质或抗体:例如格尔德霉素衍生物n-烯丙基氨基，17-去曱氧基格尔德霉素(17AAG);其他格尔德霉素相关化合物；根赤壳素和HDAC抑制剂。HSP90抑制剂的其它实例包括格尔德霉素,17-去甲氧基-17-(2-丙稀基氨基)-(9Cl);5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异噁唑-3-甲酸乙基酰胺；和格尔德霉素。本文所用的术语"含皮质类固醇的植入物"包括但不限于活性剂，例如氟轻松和地塞米松。本文所用的术语"I-KB-a激酶抑制剂(IKK)"涉及靶向、降低或抑制NF-kB的化合物。IKK抑制剂的实例包括但不限于2-丙烯腈，3-[(4-甲基苯基)磺酰基-，(2E)-(9Cl)。本文所用的术语"胰岛素受体酪氨酸激酶抑制剂"涉及调节磷脂酰肌醇3-激酶、微管相关蛋白和S6激酶活性的化合物。胰岛素受体酪氨酸激酶抑制剂的实例包括但不限于羟基-2-萘基甲基膦酸。本文所用的术语"c-JunN末端激酶(JNK)激酶抑制剂"涉及耙向、降低或抑制JNK的化合物。JNK，一种丝氨酸定向的蛋白激酶，涉及于c-Jun和ATF2的磷酸化和活化，且在代谢、生长、细胞分化或细胞调亡中起重要作用。JNK激酶抑制剂的耙点包括但不限于DNMT。JNK激酶抑制剂的实例包括但不限于吡唑蒽酮和/或表没食子儿茶素没食子酸酯。本文所用的术语"微管结合剂，，是指通过破坏对有丝分裂和分裂间期细胞功能所必需的微管网络来起作用的化合物。微管结合剂的实例包括但不限于硫酸长春喊；硫酸长春新碱；长春地辛；长春瑞滨；多西他赛；紫杉醇；长春瑞滨；淅皮海绵内酯；秋水仙碱和埃坡霉素及其衍生物，例如埃坡霉素B或其矛汙生物。紫杉醇以TAXOL市售；多西他赛以TAXOTERE市售；石危酸长春碱以VINBLASTINR.P市售；石危酸长春新碱以FARMISTIN市售。还包括紫杉醇的通用形式和紫杉醇的各种剂型。紫杉醇的通用形式包括但不限于盐酸倍他洛尔。各种剂型的紫杉醇包括但不限于以ABRAXANE市售的白蛋白纳米颗丰立紫才-醇；ONXOL、CYTOTAX。淅皮海绵内酯可以如U.S.专利5,010,099所7>开获得。还包括U.S.专利6,194,181、WO98/10121、WO98/25929、WO98/08849、WO99/43653、WO卵/22461和WO00A31247中公开的埃坡霉素衍生物。尤其优选埃坡霉素A和/或B。本文所用的术语"促分裂原活化蛋白(MAP)激酶抑制剂"涉及耙向、降低或抑制MAP的化合物。MAP激酶是一i它们调节数种生理和病理细胞现象，包括炎症、细胞调亡性细胞死亡、致癌性转化、肿瘤细胞侵入和转移。MAP激酶抑制剂的实例包括但不限于苯磺酰胺，]\-2-[[[3-(4-氯苯基)-2-丙稀基甲基1氨基曱基苯基卜N-(1羟乙基)-4-甲氧基-(9Cl)。本文所用的术语"MDM2抑制剂"涉及靼向、降低或抑制MDM2和p53肿瘤抑制基因相互作用的化合物。MDM2抑制剂的实例包括但不限于反式-4-捵，4，-硼烷-查耳酮。本文所用的术语"MEK抑制剂"涉及靶向、降低或抑制MAP激酶即MEK的激酶活性的化合物。MEK抑制剂的靶点包括但不限于ERK。MEK抑制剂的间接靶点包括但不限于细胞周期蛋白Dl。MEK抑制剂的实例包括但不限于丁二腈，二[氨基2-IL^苯基)硫基亚甲基1-(9C1)。本文所用的术语"甲硫氨酸氨肽酶抑制剂"包括但不限于靶向、降低或抑制曱硫氨酸氨肽酶活性的化合物。耙向、降低或抑制曱硫氨酸氨肽酶活性的化合物是例如Bengamide或其衍生物。本文所用的术语"MMP抑制剂"涉及靶向、降低或抑制一类选择性催化多肽键水解的蛋白酶的化合物，所述蛋白酶包括涉及于加速肺瘤周围组织结构损失和促进肺瘤生长、血管生成和转移的酶MMP-2和MMP-9。MMP抑制剂的靶点包括但不限于多肽脱甲酰酶。MMP抑制剂的实例包括但不限于放线酰胺素，其也称为丁二酰胺，N4-羟基-Nl-[(lS)-l-[(2S)-2-(羟甲基)-l-吡咯烷基]羰基l-2-甲基丙基-2-戊基-(2R)-(9CI);表没食子儿茶素没食子酸酯；胶原拟肽和非拟肽抑制剂；四环素衍生物，例如异將酸盐拟肽抑制剂巴马司他；及其口服生物可利用类似物马立马司他、普啉司他、美他司他(metastat)、新伐司他(neovastat)、坦i若司他(tanomastat)、TAA211、MMI270B或AAJ996。本文所用的术语"单克隆抗体"包括但不限于帕尼单抗、贝伐单抗、42西妥昔单抗、曲妥单抗、替伊莫单抗，及托西莫单抗和硪I131。贝伐单抗可以以市售形式使用，例如AVASTIN;西妥昔单抗可以以市售形式使用，例如ERBITUX;曲妥单抗可以以市售形式使用，例如HERCEPTIN;利妥昔单抗可以以市售形式使用，例如MABTHERA;替伊莫单抗可以以市售形式使用，例如ZEVULIN;且托西莫单抗和碘1131可以以市售形式使用，例如BEXXAR。本文所用的术语"NGFR酪氨酸激酶抑制剂"涉及把向、降低或抑制神经生长因子依赖性pl40""酪氨酸磷酸化的化合物。NGFR酪氨酸激酶抑制剂的靶点包括但不限于HER2、FLK1、FAK、TrkA和/或TrkC。间接靶点抑制RAF1的表达。NGFR酪氨酸激酶抑制剂的实例包括但不限于酪氨酸磷酸化抑制剂AG879。本文所用的术语"p38MAP激酶抑制剂，，涉及靶向、降低或抑制p38-MAPK的化合物，其是MAPK家族成员。MAPK家族成员是通过酪氨酸和苏氨酸残基的磷酸化活化的丝氨^/苏氨酸激酶。该激酶被很多细胞应激和炎性刺激磷酸化和活化，被认为涉及于重要的细胞响应的调节，如细胞调亡和炎性反应。p38MAP激酶抑制剂的实例包括但不限于苯酚，4-[4-(4-氟苯基)-5-(4-吡咬基)-lH-咪唑-2-基-(9Cl)。SAPK2/p38激酶抑制剂的实例包括但不限于苯甲酰胺，3-(二甲氨基)-N-[3-[(4-羟基苯甲酰基)氨基-4-曱基苯基H9Cl)。本文所用的术语"p56酪氨酸激酶抑制剂"涉及耙向、降低或抑制p56酪氨酸激酶的化合物，其是对T细胞发育和活化关键的淋巴细胞特异性SRC家族酪氨酸激酶。p56酪氨酸激酶抑制剂的靶点包括但不限于Lck。Lck与CD4、CD8和IL-2受体p链的胞质域相关，被认为涉及于TCR介导的T细胞活化的早期步骤。p56酪氨酸激酶抑制剂的实例包括但不限于虎刺醛，其也称为2-蒽甲醛，9，10-二氢-3-羟基-l-甲氧基-9，10-二氧代-(9Cl)和/或酪氨酸磷酸化抑制剂46。本文所用的术语"PDGFR酪氨酸激酶抑制剂"涉及耙向、降低或抑制c-Kit受体酪氨酸激酶(PDGFR家族的部分)活性的化合物，如耙向、降低或抑制c-Kit受体酪氨酸激酶家族活性的化合物，特别是抑制c-Kit受体的化合物。PDGF在调节正常细胞以及各种疾病状态如癌症、动脉粥样硬化和纤维化疾病中的细胞增殖、趋化作用和存活中起重要作用。PDGF家族由二聚亚型(PDGF-AA、PDGF-BB、PDGF-AB、PDGF画CC和PDGF-DD)组成，其通过与两种受体酪氨酸激酶有差别地结合来发挥它们的细胞效应。PDGFR-a和PDGFR-P分别具有约170kDa和180kDa的分子量。PDGFR酪氨酸激酶抑制剂的靶点的实例包括但不限于PDGFR、FLT3和/或C-kit。1296;酪氨酸磷酸化抑制剂9;1，3-丁二烯-l，l，3-三腈，2-氨基-4-(lH-丐l咮曙5画基)-(9Cl);寸尹马替尼和IRESSA。本文所用的术语"磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂"涉及耙向、降低或抑制PI3-激酶的化合物。已显示PI3-激酶活性响应于多种激素和生长因子刺激而增加，包括胰岛素、血小板衍生生长因子、胰岛素样生长因子、表皮生长因子、集落刺激因子和肝细胞生长因子，并且已经牵涉于细胞生长和转化相关过程中。磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的靶点的实例包括但不限于Pi3K。磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的实例包括但不限于渥曼青霉素，其也称为3H-呋喃并[4，3，2-de]茚并[4，5-h-2-苯并吡喃-3，6，9_三酮，ll-(乙酰氧基)陽l，6b，7，8，9a，10，ll，llb-八氢曱氧基甲基)画9a，llb-二甲基-，(lS，6bR，9aS，llR，llbR)-(9CI);8-苯基-2-(吗啉-4-基)-色烯-4-酮；和/或槲皮素二^C合物。本文所用的术语"磷酸酶抑制剂，，涉及靶向、降低或抑制磷酸酶的化合物。磷酸酶去除磷酰基并恢复蛋白至其最初去磷酸化状态。因此，磷酸化-去磷酸化周期可以认为是分子"通-断"开关。磷酸酶抑制剂的实例包括但不限于斑鳌酸；斑鳌素；和L-亮氨酰胺，N-[4-(2-羧乙烯基)苯甲酰基甘氨酰基-L-a-谷氨酰基-(E)-(9Cl)。本文所用的术语"光动力疗法"是指4吏用称为光敏感剂的某些化学剂治疗或预防癌症的治疗。光动力疗法的实例包括但不限于用活性剂例如VISUDYNE和p卜汾姆钠的治疗。本文所用的术语"铂活性剂"涉及包含铂且通过形成DNA分子链间与链间交联来抑制DNA合成的化合物。铂活性剂的实例包括但不限于卡铂；顺铂；奥沙利铂；顺铂(cisplatinum);沙铂和铂活性剂如ZD0473。卡铂例如可以以其市售形式施用，例如CARBOPLAT;奥利沙钿例如可以以其市售形式施用，例如ELOXATIN。本文所用的术语"蛋白磷酸酶抑制剂"涉及靶向、降低或抑制蛋白磷酸酶的化合物。本文所用的术语"PP1或PP2抑制剂"涉及耙向、降低或抑制丝氨i^/苏氨酸蛋白磷酸酶的化合物。包括PP1的I型磷酸酶可被两种称为抑制剂-l(I-l)和抑制剂-2(I-2)的热稳定蛋白所抑制。它们优先使磷酸化酶激酶的p-亚单位去磷酸化。II型磷酸酶再分成自发活性(PP2A)、CA2+-依赖性(PP2B)和Mg"-依赖性(PP2C)类的磷酸酶。PP1和PP2A抑制剂的实例包括但不限于斑鳌酸和/或斑鳌素。本文所用的术语"酪氨酸磷酸酶抑制剂"涉及靶向、减少和抑制酪氨酸磷酸酶的化合物。蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)最近新加入磷酸酶家族。它们从蛋白的磷酸化酪氨酸残基去除磷酸基。PTP显示多种结构特征且在调节细胞增殖、分化、细胞粘附和运动以及细胞支架功能中发挥重要作用。酪氨酸磷酸酶抑制剂的耙点的实例包括但不限于碱性磷酸酶(ALP)、类肝素酶、PTP酶和/或前列腺酸性磷酸酶。酪氨酸磷酸酶抑制剂的实例包括但不限于L-P-溴四咪唑(bromotetramisole)草酸盐；2(5H)-呋喃酮，4-羟基-5-(羟曱基)-3-(l-氧代十六基)-，(5R)-(9Cl);和千基膦酸。本文所用的术语"PKC抑制剂"涉及靶向、降低或抑制PKC及其同工酶的化合物。PKC是一种遍在磷脂依赖性酶，其涉及于与细胞增殖、分化和细胞调亡有关的信号转导。PKC抑制剂的靶点的实例包括但不限于MAPK和/或NF-kB。PKC抑制剂的实例包括但不限于l-H-吡s^2，5-二酮，3-[l-[3-(二曱氨基)丙基卜lH-吲哚-3-基-4-(lH-吲哚-3-基)-(9Cl);二丐l咪基马来酰亚胺IX;鞘氨醇，其称为4-十八烯-l，3-二醇，2-氨基曙，(2S，3R，4E)-(9C1);星孢素，其称为9,13-环氧-1H，9H-二丐|哚并[1，2，3画gh:3'，2'，l'-lm]吡咯并[3，4漏j[1，7苯并二氮杂环壬四烯45(benzodiazoniii)-l-酮，2，3，10，11，12，13-六氢-lO-甲氧基-9-甲基-ll-(甲氨基)-，(9S，10R，llR，13R)-(9CI);酪氨酸磷酸化抑制剂51;和金丝桃素，其也称为菲并[l，10，9，8-opqra芘-7,14-二酮，l，3，4，6，8，13-六羟基-10,ll-二甲基-，立体异构体(6CI，7CI，8CI，9CI)。本文所用的术语"PKCS激酶抑制剂"涉及靶向、降低或抑制PKCS同工酶的化合物。3同工酶是常规的PKC同工酶且是Ca"-依赖性的。PKC8激酶抑制剂的实例包括但不限于粗糠柴苦素，其也称为2-丙烯-1-酮，l-[6-[(3-乙酰基-2，4，6-三羟基-5-甲基苯基)甲基-5，7-二羟基-2，2-二甲基画2H-l-苯并吡喃-8-基卜3-苯基-(2E)-(9CI)。本文所用的术语"多胺合成抑制剂"涉及靶向、降低或抑制多胺亚精胺的化合物。多胺亚精胺和精胺对细胞增殖极其重要，尽管它们精确的作用机理尚不清楚。肿瘤细胞具有改变的多胺内稳态，反映为生物合成酶的活性增加和多胺类(polyaminepool)升高。多胺合成抑制剂的实例包括但不限于DMFO，其也称为(-)-2-二氟甲基鸟氨酸，Nl，N12-二乙基精胺4HC1。本文所用的术语"蛋白体抑制剂"涉及乾向、降低或抑制蛋白体的化合物。蛋白体抑制剂的靶点的实例包括但不限于产生0(2)(-)的NADPH氧化酶、NF-kB和/或法尼基转移酶、雄牛儿基雜牛儿基转移酶I。蛋白体抑制剂的实例包括但不限于阿克拉霉素A;胶霉毒素；PS-341;MLN341;硼替佐米(bortezomib);或Velcade。本文所用的术语"PTP1B抑制剂"涉及耙向、降^(氐或抑制PTP1B即蛋白酪氨酸激酶抑制剂的化合物。PTP1B抑制剂的实例包括但不限于L-亮氨酰胺，N-[4-(2-羧乙烯基)苯甲酰基甘氨酰基-L-a-谷氨酰基-，(E)-(9Cl)。本文所用的术语"蛋白酪氨酸激酶抑制剂"涉及靶向、降低或抑制蛋白酪氨酸激酶的化合物。蛋白氨酸激酶(PTK)在调节细胞增殖、分化、代谢、迁移和存活中起关键作用。它们分为受体PTK和非受体PTK。受体PTK包含具有跨膜片段的单个多肽链。此片段的细胞外末端包含高亲和性配体结合域，而胞质末端包含催化核心和调节序列。酪氨酸激酶抑制剂的靶点的实例包括但不限于ERK1、ERK2、Bruton酪氨酸激酶(Btk)、JAK2、ERK1/2、PDGFR和/或FLT3。间接耙点的实例包括但不限于TNFa、NO、PGE2、IRAK、iNOS、ICAM-1和/或E-选择蛋白。酪氨酸激酶抑制剂的实例包括但不限于酪氨酸磷酸化抑制剂AG126;酪氨酸磷酸化抑制剂Ag1288;酪氨酸磷酸化抑制剂Ag1295;格尔德霉素；和染料木黄酮。非受体酪氨酸激酶包括SRC、Tec、JAK、Fes、Abl、FAK、Csk和Syk家族成员。它们位于胞质以及细胞核中。它们显示不同的激酶调节、底物磷酸化和功能。这些激酶的失调也与数种人类疾病相联系。本文所用的术语"SRC家族酪氨酸激酶抑制剂"涉及耙向、降低或抑制SRC的化合物。SRC家族酪氨酸激酶抑制剂的实例包括但不限于PP1，其也称为lH-吡唑并[3，4-d嘧咬4-胺，l-(l，l-二曱基乙基)-3-(l-萘基)-(9CI);和PP2,其也称为lH-吡唑并[3,4-d嘧咬-4-胺，3-(4-氯苯基)-l-(l，l-二甲基乙基)誦(9CI)。本文所用的术语"Syk酪氨酸激酶抑制剂"涉及耙向、降低或抑制Syk的化合物。Syk酪氨酸激酶抑制剂的靶点的实例包括但不限于Syk、STAT3和/或STAT5。Syk酪氨酸激酶抑制剂的实例包括但不限于四羟反式芪(Piceatannol)，其也称为1,2-苯二酚，4-[(lE)-2-(3，5-二羟基苯基)乙烯基1-(9CI)。本文所用的术语"Janus(JAK-2和/或JAK-3)酪氨酸激酶抑制剂，，涉及靶向、降低或抑制janus酪氨酸激酶的化合物。Jaims酪氨酸激酶抑制剂显示为具有抗血栓形成、抗过敏和免疫抑制特性的抗白血病剂。JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制剂的靶点包括但不限于JAK2、JAK3、STAT3。JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制剂的间接耙点包括但不限于CDK2。JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制剂的实例包括但不限于酪氨酸磷酸化抑制剂AG490;和2-萘基乙烯基酮。本文所用的术语"Ras致癌亚型抑制剂"包括但不限于H-Ras、K-Ras或N-Ras，如在本文所用，是指靶向、降低或抑制Ras的致癌活性的化合物，例如法尼基转移酶抑制剂(FTI)，例如L-744832、DK8G557或R115777(ZARNESTRA)。47本文所用的术语"类视黄醇"是指靶向、降低或抑制类视黄醇依赖性受体的化合物。实例包括但不限于异维甲酸、维甲酸。本文所用的术语"核糖核苷酸还原酶抑制剂"包括但不限于嘧啶或嘌呤核苷类似物，所述类似物包括但不限于氟达拉滨和/或阿糖胞苷；6-硫鸟嘌呤；5-FU;克拉屈滨；6-巯嘌呤，尤其与阿糖胞苷组合治疗ALL;和/或喷托他丁。核糖核苷酸还原酶抑制剂尤其是羟基脲或2-羟基-lH-异吲味-1，3画二酮衍生物，如PL-1、PL國2、PL-3、PL-4、PL-5、PL-6、PL-7或PL画8。参见Nandy等人，/i"flO"a^g/c"，第33巻，第8期，第953-961页(1994)。本文所用的术语"RNA聚合酶II延伸抑制剂"涉及耙向、降低或抑制CHO细胞中胰岛素刺激的核和胞浆p70S6激酶；靶向、降低或抑制可能依赖于酪蛋白激酶II的RNA聚合酶II转录；和靶向、降低或抑制牛卵母细胞中胚泡破裂的化合物。RNA聚合酶II延伸抑制剂的实例包括但不限于5，6-二氯-l-l5-D-呋喃核糖基苯并咪唑。本文所用的术语"S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶抑制剂"包括但不限于在U.S.专利5,461,076中所公开的化合物。本文所用的术语"丝氨^/苏氨酸激酶抑制剂"涉及抑制丝氨l苏氨酸激酶的化合物。丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂的靶点的实例包括但不限于dsRNA-依赖性蛋白激酶(PKR)。丝氨^/苏氨酸激酶抑制剂的间接靶点的实例包括但不限于MCP-1、NF-kB、elF2a、COX2、RANTES、IL8、CYP2A5、IGF-1、CYP2B1、CYP2B2、CYP2H1、ALAS-1、HIF陽1、促红细胞生成素和/或CYP1A1。丝氨^/苏氨酸激酶抑制剂的实例包括但不限于索拉非尼和2-氨基嘌呤，其也称为lH-嘌呤-2-胺(9Cl)。索拉非尼以NEXAVAR的形式市售。本文所用的术语"靶向、降低或抑制丝氨^/苏氨酸mTOR激酶活性/功能的化合物"包括但不限于靶向/抑制mTOR激酶家族成员的化合物、蛋白质或抗体，例如RAD、RAD001、CCI-779、ABT578、SAR543、雷帕霉素及其衍生物/类似物、来自Ariad的AP23573和AP23841、依维莫司(CERTICAN)和西罗莫司(RAPAMUNE)、CCI-779和ABT578。CERTICAN(依维莫司，RAD)是一种防止T-细胞和血管平滑肌细胞增殖的研究中的新型增殖信号抑制剂。本文所用的术语"生长抑素受体拮抗剂"包括但不限于靶向、治疗或抑制生长抑素受体的药物，例如奥曲肽和SOM230。本文所用的术语"甾醇生物合成抑制剂"涉及抑制甾醇如胆固醇生物合成的化合物。甾醇生物合成抑制剂的靶点的实例包括但不限于角蓳烯环氧酶和CYP2D6。甾醇生物合成抑制剂的实例包括但不限于特比萘定(terbinadine)。本文所用的术语"端粒酶抑制剂"包括但不限于靶向、降低或抑制端粒酶活性的化合物。靶向、降低或抑制端粒酶活性的化合物尤其是抑制端粒酶受体的化合物，例如端粒抑素。本文所用的术语"拓朴异构酶抑制剂"包括拓朴异构酶I抑制剂和拓朴异构酶II抑制剂。拓朴异构酶I抑制剂的实例包括但不限于托泊替康、称为LBQ707的吉马替康、依立替康、喜树碱及其类似物、9-硝基喜树碱和大分子喜树碱共轭物PNU-166148(WO99/17804中的化合物Al);10-羟基喜树碱乙酸盐；依托泊苷；盐酸伊达比星；盐酸依立替康；替尼泊苷；盐酸托泊替康；多柔比星；盐^柔比星；盐酸米托蒽醌；和盐酸柔红霉素。依立替康例如可以以其市售形式施用、例如以商标CAMPTOSAR。托泊替康例如可以以其市售形式施用、例如以商标HYCAMTIN。本文所用的术语"拓朴异构酶II抑制剂"包括但不限于蒽环类，如多柔比星，包括脂质体制剂，如CAELYX;柔红霉素，包括脂质体制剂，例如DAUNOSOME;表柔比星、伊达比星和奈莫柔比星；蒽醌类的米托蒽醌和洛索蒽醌；和鬼臼毒素类的依托泊苷和替尼泊苷。依托泊普以ETOPOPHOS市售；替尼泊苷以VM26-BRISTOL市售；多柔比星以ADRIBLASTIN或ADRIAMYCIN市售；表柔比星以FARMORUBICIN市售；伊达比星以ZAVEDOS市售；米托蒽醌以NOVANTRON市售。术语"肿瘤细胞损伤方法"是指如电离辐射的方法。在上下文中提及的术语"电离辐射"是指作为电磁射线如X射线和Y射线或粒子如a、p49和Y粒子而发生的电离辐射。在放射疗法中但不限于此提供电离辐射，且为本领域所知。参见Hellman,Grnc^，第4版，第1巻，Devita等人编，第248-275页(1993)。本文所用的术语"VEGF或VEGFR单克隆抗体"包括但不限于那些在WO98/35958中所公开的化合物，例如l-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡咬基甲基)2，3-二氮杂萘或其可药用盐，例如琥珀酸盐，或在WO00/09495、WO00/27820、WO00/59509、WO98/11223、WO00/27819和EP0769947中所公开的化合物；在Prewett等人，Omcw/^s,第59巻，第5209-5218页(1999);Yuan等人，P^wTV^/^cw/Sa't/&4，第93巻，第14765-14770页(1996);Zhu等人，Omcer/M，第58巻，第3209-3214页(1998);和Mordenti等人，7iw,VW尸"^0/，第27巻，第1巻，第14-21页(1999)中所述的那些，在WO00/37502和WO94/10202中所述的那些；血管生长抑素，由O'Reilly等人，CW/，第79巻，第315-328页(1994)所描述；内皮生长抑素，由O'Reilly等人，CW/，第88巻，第277-285页(1997)所描述；邻氨基苯曱酸酰胺；ZD4190;ZD6474;SU5416;SU6668;贝伐单抗；或抗-VEGF抗体或抗-VEGF受体抗体，例如rhuMAb和RHUFab;VEGF适体，例如Macugon;FLT-4抑制剂；FLT-3抑制剂；VEGFR-2IgGl抗体；Angiozyme(RPI4610);和Avastan。本文所用的术语"VEGFR酪氨酸激酶抑制剂"涉及靶向、降低和/或抑制已知的牵涉于正常和病理血管生成调节的血管源性生长因子和细胞因子的4匕合物。VEGF家族(VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D)和它们相应的受体酪氨酸激酶[VEGFR-l(Flt-l)，VEGFR-2(Flk-l、KDR)和VEGFR-3(Flt-4)l在调节血管生成和淋巴管生成过程的多个方面中起最重要且必不可少的作用。VEGFR酪氨酸激酶抑制剂的实例包括但不限于3-(4-二甲氨基苯亚甲基)-2-二氢吲味酮。本文所用的术语"RANKL抑制剂"是指靶向、降低或抑制RANK/RANKL通路的化合物。RANK抑制剂在包括骨质疏松、治疗诱导的骨丟失(由糖皮质激素治疗和免疫抑制导致的骨丢失)、风湿性关节炎、骨转移瘤和多发性骨髓瘤的一系列病症中预防由破骨细胞介导的骨丢失。RANKL抑制剂的实例包括但不限于地舒单抗。在给出专利申请或科学出版物引用的每一种情况下，尤其关于其中各个化合物权利要求和工作实施例的最终产物，终产物、药物制剂和权利要求的主题物通过参考这些公开物在此引入本申请。同样还包括其中公开的相应的立体异构体和相应的晶体变型，例如溶剂化物和多晶型物。在本文备和施用。通过代码、通用名或商品名确定的活性剂的结构可得自现行版的标准纲要"默克索引"或得自数据库，例如PatentsInternational,例如IMSWorldPublications,或上下文提及的出版物。因此其相应的内容引用在此作为参考。应该理解在涉及组分(a)和(b)时还意指包括任何活性成分的可药用的盐。如果组分(a)和/或(b)包含的活性物质具有例如至少一个碱性中心，它们可以形成酸加成盐。如果需要的话，还可以形成具有另外存在的碱性中心的相应的酸加成盐。具有酸性基团例如COOH的活性物质可以与碱形成盐。组分(a)和/或(b)中所包含的活性物质或其可药用的盐还可以以7jC合物的形式进行应用或包含其它结晶用溶剂。I.敏本发明涉及组合(a)N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)-乙基-氨基甲基]苯基-2E-2-丙烯酰胺；和(b)药学活性剂。在优选的实施方案中，本发明提供组合，其包含(a)N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)-乙基l-氨基甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺；和(b)—种或多种选自以下的药学活性剂ACE抑制剂；腺苷激酶抑制剂；佐剂；肾上腺皮质拮抗剂；AKT通路抑制剂；烷化剂；血管生成抑51制剂；血管生成抑制类固醇；抗雄激素剂；抗雌激素剂；抗高钙血症剂；抗白血病化合物；抗代谢物；抗增殖的抗体；细胞调亡诱导剂；ATI受体拮抗剂；极光激酶抑制剂；芳香酶抑制剂；生物学响应调节剂；双膦酸盐；Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制剂；钙调磷酸酶抑制剂；CaM激酶II抑制剂；CD45酪氨酸磷酸酶抑制剂；CDC25磷酸酶抑制剂；CHK激酶抑制剂；靶向/降低蛋白质或脂质激酶活性或蛋白质或脂质磷酸酶活性的化合物、其他的抗血管生成的化合物或诱导细胞分化进程的化合物；用于调节染料木黄酮、奥罗莫星和/或酪氨酸磷酸化抑制剂的控制剂；环加氧酶抑制剂；cRAF激酶抑制剂；细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂；半胱氨酸蛋白酶抑制剂；DNA嵌入剂；DNA链断裂剂；E3连接酶抑制剂；EDG结合剂；内分泌激素；靶向、降低或抑制表皮生长因子家族活性的化合物；EGFR、PDGFR酪氨酸激酶抑制剂；法尼基转移酶抑制剂；Flk-l激酶抑制剂；靶向、降低或抑制Flt-3活性的化合物；戈那瑞林激动剂；糖原合酶激酶-3(GSK3)抑制剂；类肝素酶抑制剂；用于治疗恶性血液病的活性剂；组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂；HSP90抑制剂；含皮质类固醇的植入物；I-KB-a激酶抑制剂(IKK);胰岛素受体酪氨酸激酶抑制剂；c-JunN末端激酶(JNK)激酶抑制剂；孩i管结合剂；MAP激酶抑制剂；MDM2抑制剂；MEK抑制剂；曱石克氨酸氨肽酶抑制剂；基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂；单克隆抗体；NGFR酪氨酸激酶抑制剂；p38MAP激酶抑制剂，包括SAPK2/p38激酶抑制剂；p56酪氨酸激酶抑制剂；PDGFR酪氨酸激酶抑制剂；磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂；磷酸酶抑制剂；光动力疗法；鉑活性剂；蛋白磷酸酶抑制剂，包括PP1和PP2抑制剂和酪氨酸磷酸酶抑制剂；PKC抑制剂和PKCS激酶抑制剂；多胺合成抑制剂；蛋白体抑制剂；PTP1B抑制剂；包括SRC家族酪氨酸激酶抑制剂的蛋白酪氨酸激酶抑制剂；Syk酪氨酸激酶抑制剂；和JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制剂；Ras致癌亚型抑制剂；类视黄醇；核糖核苷酸还原酶抑制剂；RNA聚合酶II延伸抑制剂；S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶抑制剂；丝氨i^/苏氨酸激酶抑制剂；耙向、降低或抑制丝氨^/苏氨酸mTOR激酶活性/功能的化合物；生长抑素受体拮抗剂；甾醇生物合成抑制剂；端粒酶抑制剂；拓朴异构酶抑制剂；肿瘤细胞损伤方法；VEGF或VEGFR单克隆抗体；VEGFR酪氨酸激酶抑制剂；和RANKL抑制剂。在另一个优选地实施方案中，本发明提供了组合，其包含(a)N-羟基-3-[4-[[[2-(2-曱基-lH-吲哚-3-基)-乙基卜氨基I曱基l苯基卜2E-2-丙烯酰胺；和(b)—种或多种选自以下的药学活性剂CIBACEN;贝那普利；艾那普利；卡托普利；依那普利；福辛普利；赖诺普利；莫昔普利；喹那普利；雷米普利；培咮普利；群多普利；5-碘杀结核菌素；甲酰四氢叶酸；左旋咪唑；米托坦；鱼藤素；曲西立滨；苯丁酸氮芥；环磷酰胺；达卡巴嗪；洛莫司汀；丙卡巴肼；塞替派；美法仑；替莫唑胺；卡莫司汀；异环磷酰胺；丝裂霉素；六甲蜜胺；白消安；Machlorethamine盐酸盐；亚硝基脲；链佐星；雌莫司汀；夫马洁林；紫草素；曲尼司特；熊果酸；苏拉明；沙立度胺；来那度胺；阿奈可他；曲安西龙；氬化可的松；ll-a-表氢化可的松；去氧可的松；17a-羟基孕酮；皮质酮；去氧皮质酮；睾酮；雌酮；地塞米爭〉；尼鲁米特；比卡鲁胺；托瑞米芬；来曲唑；睾内酯；阿那曲唑；比卡鲁胺；氟他胺；枸橼酸他莫昔芬；依西美坦；Fulestrant;他莫昔芬；氟维司群；雷洛昔芬；盐酸雷洛昔芬；硝酸镓(m)水合物；帕米膦酸二钠；阿糖胞苷；次黄嘌呤；6-巯嘌呤(6-MP);磷酸氟达拉滨；阿糖胞苷；氟达拉滨；Flexuridine;氟尿嘧啶；卡培他滨；雷替曲塞；甲氨蝶呤；克拉屈滨；吉西他滨；盐酸吉西他滨；硫鸟噤呤；羟基脲；5-氮胞苷；地西他滨；依达曲沙；培美曲塞；曲妥单抗；曲妥单抗-DMl、厄洛替尼；帕尼单抗、贝伐单抗；利妥昔单抗；PR064553;乙醇，2-[[3-(2，3-二氯苯氧基)丙基氨基-(9Cl);藤黄酸；恩贝酸；三氧化二砷；DIOVAN;Binucleine2;阿他美坦；依西美坦；福美司坦；氨鲁米特；罗谷亚胺；吡多米特；曲洛司坦；睾内酯；酮康唑；伏氯唑；法倔唑；阿那曲唑；来曲唑；淋巴因子；干扰素y;依替膦酸；氯屈膦酸；替鲁膦酸；帕米膦酸；阿仑膦酸；伊班膦酸；利塞膦酸；唑来膦酸；土曲霉酸；氯氰菊酯；溴氰菊酯；氰戊菊酯；酪氨酸磷酸化抑制剂8;5-异壹啉磺酸，4-[(2S)-2-[(5-异会啉基磺酰基)甲基氨基-3-氧代-3-(4-苯基-l-哌嗪基)丙基]苯基酯(9CI);苯磺酰胺，N-[2-[[3-(4-氯苯基)-2-丙烯基甲基氨基甲基I苯基l-N-(2-羟基乙基)-4-甲氧基-(9Cl);膦酸,[[2-(4-溴苯氧基)-5-硝基苯基羟基甲基]-(9Cl);1，4-萘二酮，2，3曙二[(2画羟基乙基)石危基H9C1);Debromohymenialdisine;7H-p比咯并[2，3-d嘧啶衍生物，包括(6-[4-(4-乙基-哌溱-l-基甲基)-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧咬-4-基H(R)-l-苯基陽乙基)-胺；BAY43-9006;(4陽叔丁基-苯基)隱(4需吡梵-4-基甲基-异会啉-l-基)-胺；伊马替尼；SU101;SU6668;GFB-111;4-氨基-5-苯基-7-环丁基-吡咯并2，3-d嘧啶衍生物；PD180970;AG957;NSC680410;PD173955;BMS354825;米咪妥林；UCN隱01;沙芬戈；BAY43-卯06;吝藓抑素1;哌立福辛；伊莫福新；RO318220;RO320432;GO6976;Isis3521;LY333531/LY379196;PD184352;QAN697;伊马替尼曱磺酸盐(GLEEVEC);酪氨酸磷酸化抑制剂或嘧咬基氨基苯甲酰胺及其衍生物；酪氨酸磷酸化抑制剂A23/RG-50810;AG99;酪氨酸磷酸化抑制剂AG213;酪氨酸磷酸化抑制剂AG1748;酪氨酸磷酸化抑制剂AG4卯；酪氨酸磷酸化抑制剂B";酪氨酸磷酸化抑制剂B44(+)对映异构体；酪氨酸磷酸化抑制剂AG555;AG494;酪氨酸磷酸化抑制剂AG556;AG957和Adaphostin(4-{[(2，5-二羟基苯基)甲基1氨基}-苯甲酸金刚烷酯、NSC680410，Adaphostin);曲妥单抗(HERCEPTIN);西妥昔单抗；易瑞沙；OSI-774;CI-1033;EKB國569;拉帕替尼；El.l、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.ll、E6,3或E7.6.3;RAD;RAD001;CCI-779;ABT578;SAR543;雷帕霉素；AP23573;AP23841;依维莫司；西罗莫司；磷酸酶l;磷酸酶2A;PTEN;黑海绵酸；TNP-470;视黄酸、a-、y-或S-生育酚或a-、y-或5-生育三烯酚；大豆黄素；异-奥罗莫星；酪氨酸磷酸化抑制剂1;IH-巧I哚-3-乙酰胺,l-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-曱基-N-(2-苯基乙基)-(9Cl);5國烷基取代的2-芳基M苯基乙酸；塞来考昔；罗非考昔；艾托考昔；伐地考昔；5-甲基-2-(2，-氯-6，-氟苯胺基)苯基乙酸，芦米考昔；3-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-5-碘-l，3-二氢吲哚-2-酮；苯甲酰胺，3-(二甲基氨54基)-N-[3-[(4-羟基苯甲酰基)絲]-4-曱基苯基-(9Cl);N9-异丙基-奥罗莫星；奥罗莫星；PurvalanolB;Roascovitine;贫玉红；Kenpaullone;PurvalanolA;靛玉红-3，-单肟；4-吗啉曱酰胺，N-[(lS)-3-氟-2-氧代-l-(2-苯基乙基)丙基]氨基-2-氧代-l-(苯基甲基)乙基-(9Cl);普卡霉素；更生霉素；博来霉素；N-((3，3，3-三氟-2-三氟甲基)丙酰基)磺胺；FTY720;亮丙立德；醋酸甲地孕酮；OSI-774、CI-1033、EKB國569、拉帕替尼、El.l、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.ll、E6.34E7.6.3;厄洛替尼；吉非替尼；酪氨酸磷酸化抑制剂23;酪氨酸磷酸化抑制剂25;酪氨酸磷酸化抑制剂47;酪氨酸磷酸化抑制剂51;酪氨酸磷酸化抑制剂AG825;2-丙烯酰胺，2-^J^3-(3，4-二羟基苯基)-N-苯基-，(2E)-(9Cl);酪氨酸磷酸化抑制剂Ag1478;薰草菌素A;3-吡啶乙腈，a-[(3，5-二氯苯基)亚甲基-，(aZ)-(9Cl);酪氨酸磷酸化抑制剂46;a-羟基法尼基膦酸；丁酸，2-[[(2S)-2-[[(2S，3S)-2-[[(2R)-2-氨基-3-巯基丙基氨基-3-曱基戊基氧基-l-氧代-3-苯基丙基氨基]-4-(甲基磺酰基)-，l-甲基乙基酯，(2S)-(9cl);手霉素A;2-丙烯酰胺，2-氰基-3-[4-羟基-3，5-二(l-甲基乙基)苯基-N-(3-苯基丙基)-,(2E)-(9Cl);N-苯甲酰基-星孢素；米咪妥林；SU11248;MLN518;阿巴瑞克；性瑞林；醋酸性瑞林；餽玉红-3，-单將；PI-88;5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异悉唑-3-甲酸乙酰胺；l-b-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶；白消安；N-羟基-3-[4-[(2-羟基乙基)[2-(lH-吲哚-3-基)乙基l-猛甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺；辛二酰苯胺异羟肟酸；[4-(2-IL^-苯基氨基甲酰基)-苄基]-氨基甲酸吡咬-3-基甲基酯和其f斤生物；丁酸；Pyroxamide;制滴菌素A;Oxamflatin;Apicidin;缩肽；Depudecin;Trapoxin;Depudecin;HC毒素；苯丁酸钠；辛二酰二异羟肟酸；制滴菌素A;17-烯丙基氨基，17-去甲氧基格尔德霉素(17AAG);格尔德霉素，17-去甲氧基-17-(2-丙烯基氨基)-(9Cl);格尔德霉素；氟轻松；地塞米松；2-丙烯腈，3-[(4-甲基苯基)磺酰基]-，(2E)-(9C1);羟基-2-萘基甲基膦酸；吡唑蒽酮；表没食子儿茶素没食子酸酯；硫酸长泉减；硫酸长春新碱；长春地辛；长春瑞滨；多西他赛；紫杉醇；长春瑞滨；淅皮海绵内酯；秋7jc仙碱；埃坡霉素衍生物；埃坡霉素B;埃坡霉素A;苯磺酰胺，N-[2-[[[3-(4-氯苯基)-2-丙烯基l甲基氨基]甲基苯基-N-(2-羟基乙基)-4-甲氧基-(9Cl);反式-4-碘，4，-硼烷基-查耳酮；丁二腈，二[氨基[2-氨基苯基)硫基亚曱基-(9Cl);Bengamide或其衍生物；放线酰胺素；表没食子儿茶素没食子酸酯；马立马司他；普啉司他；美他司他；BMS-279251;BAY12-9566;TAA211;MMI270B;AAJ996;帕尼单抗、贝伐单抗；西妥昔单抗；曲妥单抗；替伊莫单抗；托西莫单抗；碘I131;酪氨酸磷酸化抑制剂AG879;苯酚，4-[4-(4-氟苯基)-5-(4-吡^&)-lH-咪唑-2-基H9Cl);苯甲酰胺，3-(二甲基絲)-N-[3-[(4-羟基苯甲酰基)絲-4-甲基苯基卜(9C1);虎刺素；酪氨酸磷酸化抑制剂46;酪氨酸磷酸化抑制剂AG1296;酪氨酸磷酸化抑制剂9;1，3-丁二烯-l,l，3-三腈，2-氨基-4-(lH-吲哚-5-基)-(9CI);渥曼青霉素；槲皮素二7jC合物；斑蝥酸；斑蝥素；L-亮氨酰胺，N-[4-(2-羧基乙烯基)苯甲酰基甘氨酰基-L-a-谷氨酰基-，(E)-(9Cl);VISUDYNE;吟吩姆钠；卡铂；顺铂；奥沙利铂；顺铂；沙铂；如ZD0473;斑蝥酸；斑蝥素；L-P-溴四咪唑草酸盐；2(5H)-呋喃酮，4-羟基-5-(羟基甲基)-3-(l-氧代十六烷基)-，(5R)-(9Cl);苄基膦酸；1H-吡咯并-2，5-二酮，3-l-[3-(二甲基氨基)丙基-lH-吲咮-3-基]-4-(lH-吲哚-3-基)-(9Cl);二吲咮基马来酰亚胺IX;鞘氨醇；星孢素；酪氨酸磷酸化抑制剂51;金丝桃素；粗糠柴苦素；DMFO;阿克拉霉素A;胶霉毒素；PS-341;MLN341;硼替佐米；万珂(Velcade);L-亮氨酰胺，N-4-(2-羧基乙烯基)苯甲酰基甘氨酰基-L-a-谷氨酰基-，(E)-(9C1);酪氨酸磷酸化抑制剂AG126;酪氨酸磷酸化抑制剂Ag1288;酪氨酸礴酸化抑制剂Ag1295;格尔德霉素；染料木素；PP1;PP2;1，2-苯二醇，4-[(lE)-2-(3，5-二羟基苯基)乙烯基-(9CI);酪氨酸磷酸化抑制剂AG490;2-萘基乙烯基酮;L-744832;DK8G557;R115777;异维甲酸；维甲酸；氟达拉滨；阿糖胞苷；6-硫鸟嘌呤；5-FU;克拉屈滨；6-巯噤呤；喷托他丁；5，6-二氯-l-p-D-呋喃核糖基苯并咪唑；索拉非尼，2-氨基嘌呤；CCI-779;ABT578;SAR543;雷帕霉素和其衍生物；AP23573;AP23841;西罗莫司；CCI-779;ABT578;奥曲肽；SOM230;角鲨烯环氧酶；CYP2D6;特比萘定；端粒抑素；拓朴替康；吉马替康；伊立替康；喜树碱；9-硝基喜树碱；PNU-166148;10-羟基喜树碱乙酸盐；依托泊苷；盐酸伊达比星；盐酸伊立替康；替尼泊苷；盐酸拓朴替康；多柔比星；盐酸表柔比星；盐酸米托蒽醌；盐酸柔红霉素；多柔比星；表柔比星；伊达比星；奈莫柔比星；洛索蒽醌；替尼泊苷；依托泊苷；米托蒽醌；l-(4-氯苯胺基)-4-(4-p比t基甲基)2，3-二氮杂萘或其可药用盐；ZD4190;ZD6474;SU5416;SU6668;中白尼单抗、贝4戈单抗；rhuMAb;RHUFab;Macugon;Angiozyme;Avastan;3-(4-二甲基絲亚千基)-2-二氢吲味酮；地舒单抗。如上面所述或所定义的组分(a)和(b)的4壬何组合、包括给予这两种组分的治疗温血动物的方法、包含这两种组分的用于同时、独立或相继应用的药物组合物、所述组合用于延迟增殖性疾病的进程或用于治疗增殖性疾病或用于制备用于这些目的的药物制剂的应用或包含组分(a)和(b)的该类组合的商品随后也将被称为本发明的组合(从而，该术语指这些实施方案中的各方案，因此这些实施方案在适宜的情况中可以替代该术语)。同时施用例如可以以具有两种或更多种活性成分的固定组合的形式进行，或者可以通过同时施用两种或更多种独立配制的活性成分来进行。相继应用(施用)优选地是指在一个时间点施用联合的一种(或多种)组分，在不同的时间点施用其它组分，即，以时间上交错的方式施用，优选以使得该组合表现出比独立施用的单一化合物更有效(尤其是表现出协同作用)的方式进行施用。独立应用(施用)是指彼此独立地在不同的时间点施用所述组合的组分，优选是指组分(a)和(b)以两种化合物可测量的血液水平不以重叠方式(不同时)存在的方式进行施用。两种或多种相继、独立和同时施用的组合也是可能的，优选使得组合的组分药表现出超出当将该组合的组分药以一定时间间隔(其足够大，从而使得没有发现其治疗效力相互影响)独立使用时发现的作用的联合治疗作用，尤其优选协同作用。本文所用的术语"进程的延迟，，是指给第一次出现疾病或者疾病复发的处于疾病前期或早期的患者施用所述组合，其中患者例如被诊断为位于相应疾病早期形式或者患者处于一种可能将形成相应疾病的情况中例如在医学治疗过程中或者处于由事故导致的情况中。"联合治疗活性，，或"联合治疗作用"是指化合物可以以优选在所治疗的温血动物(尤其是人)体内仍然表现出(优选协同的)相互作用(联合治疗作用)的时间间隔被独立(以时间上交错的方式，尤其是有特定顺序的方式)施用。特别是可以通过检测血液水平来确定其是否是这种情况，表明至少在某些时间间隔内，在所治疗人的血液中存在两种化合物。"药学有效的"优选地是指对抑制增殖性疾病进程的治疗有效的量或广义上来说预防有效的量。本文所用的术语"商业包装"或"产品"尤其是定义了一种"成套的药盒"，它是指上面所定义的组分(a)和(b)可以被独立施用或者可以通过使用具有不同量的组分(a)和(b)的不同固定组合来进行进施用，即同时或在不同的时间点施用。此外，这些术语还包括包含作为活性成分的组分(a)和(b)以及用于将其同时、相继(时间上交错地，以特定的时间顺序进行，优选)或独立(较不优选)用于延迟增殖性疾病进程或治疗增殖性疾病的说明的商业包装。然后，例如可以将该成套的药盒的各部分同时或按时间顺序交错施用，即将成套的药盒的任何部分在不同的时间点以相等或不同的时间间隔进行施用。所选择的时间间隔十分优选能使得各部分的联合应用对所治疗疾病的作用高于仅使用组合伴侣(a)和(b)中的任何一种时获得的作用(可以根据标准方法来测定)。可以改变联合制剂中被施用的组合伴侣(a)与组合伴侣(b)的总量的比例，例如以符合所治疗患者亚群的需要或可能由于患者的特定疾病、年龄、性别、体重等而有不同需要的单个患者的需要。优选有至少一种有益作用例如组合伴侣(a)和(b)的作用相互增强，特别是高于加和作用，因此，其可以用各联合药物比不组合时仅用各药物治疗的情况中可耐受剂量低的剂量来实现；产生一些另外的有利作用例如副作用较低或以组合伴侣(组分)(a)和(b)中之一或二者的非有效剂量获得联合治疗作用，并且十分优选组合伴侣(a)和(b)具有强烈的协同作用。在使用组分(a)和(b)的组合和商业包装的情况中，同时、相继和独立应用的任何组合也是可能的，即组分(a)和(b)可以在一个时间点被同时施58用，然后在随后的时间点长期地仅施用一种具有较低的主体毒性的组分(例如3-4周以上每天施用)，随后在更晚的时间点给予另一种组分或两种组分的组合(在随后的药物组合治疗过程中，为了达到最佳的抗肿瘤作用)等。本发明的组合还可以与其它治疗例如手术干预、高温和/或放疗联合应用。本发明的药物组合物可以用常规方法来进行制备并且是适于肠道施用如口服和直肠施用和胃肠外施用于哺乳动物(包括人)的那些组合物，其仅包含治疗有效量的VEGF抑制剂和至少一种药学活性剂，或者还包含一种或多种可药用的载体，尤其是那些适于肠道或胃肠外应用的栽体。该药物组合物包含约0.00002%至约100%的活性成分，例如在可直接应用的输注稀释物的情况中尤其是包含例如0.0001-0.02%所述活性成分，或者例如在注射或输注浓缩物或者尤其是胃肠外制剂中，包含约0.1%至约95%，优选约1%至约90%，更优选约20%至约60%的活性成分。在本发明制剂中所用的各组合伴侣的有效剂量可以根据所用的特定化合物或药物组合物、施用方式、所治疗的情况和所治疗情况的严重程度来进行变化。普通4支能的主治医师、临床医师或兽医可以容易地确定预防、治疗或抑制所述病症的进程所需的各活性成分的有效量。用于联合治疗的肠道或胃肠外施用的药物制剂例如是那些单位剂型形式的制剂，如糖衣片、胶嚢或栓剂，并且还可以是安瓿剂。如果没有特别说明，则这些制剂是用常规方法制备的，例如通过常规的混合、制粒、包糖衣、溶解或冷冻干燥法制备的。将意识到各剂型的各剂量中所包含组合物伴侣的单位含量本身不需要构成有效量，这是因为可以通过给予多个剂量单位来获得所需的有效量。本领域技术人员能确定组合组分适宜的药学有效量。所述化合物或其可药用盐优选以片剂、胶嚢或糖浆形式的口服药物制剂形式施用；或者如果适宜的话可以以胃肠外注射形式进行施用。在制备用于口服施用的组合物时，可以使用任何可药用的介质，如水、二醇类、油类、醇类、矫味剂、防腐剂、着色剂。可药用的载体包括淀粉类、糖类、孩￡晶纤维素、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂。可用活性成分的溶液以及混悬液，尤其是等渗的水溶液或混悬液来进行活性成分的胃肠外施用，例如在仅包含活性成分或者还包含可药用载体例如甘露醇的冷冻千燥组合物的情况中，可以在使用前制备该类溶液或混悬液。该药物组合物可以被灭菌和/或可以包含赋形剂例如防腐剂、稳定剂、润湿剂和/或乳化剂、增溶剂、用于调节渗透压的盐和/或緩冲剂，并且是以本身已知的方式例如通过常规溶解或冷冻干燥法来制备的。该溶液或混悬液可包含增加粘度的物质，如羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。位于油中的混悬液包含常用于注射目的的植物油、合成或半合成油类作为油性组分。等渗剂可以选自现有技术中任何已知那些等渗剂例如甘露醇、右旋糖、葡萄糖和氯化钠。可以用水性介质对输液制剂进行稀释。用作稀释剂的水性介质的量是根据输注溶液中所需的活性成分浓度来进行选择的。输注溶液可包舍静脉内施用制剂中常用的其它赋形剂如抗氧化剂。本发明进一步涉及"联合制剂"，本文所用的"联合制剂"尤其是定义了一种"成套的药盒"，它是指上面所定义的组合伴侣(a)和(b)可以被独立给药或者可以通过使用具有不同量的组合伴侣(a)和(b)的不同固定组合来进4亍进给药，即同时或在不同的时间点给药。然后，例如可以将该成套的药盒的各部分同时或按时间顺序交错施用，即将成套的药盒的任何部分在不同的时间点以相等或不同的时间间隔进行施用。可以改变联合制剂中被给予的组合伴倡(a)与组合伴倡(b)的总量的比例，例如以符合所治疗患者亚群的需要或以基于患者所经历的任何副作用的严重程度符合单一患者的需要。本发明尤其是涉及联合制剂，其包含(a)—种或多种]\-羟基-3-[4-[[2-(2-曱基-1&吲哚-3-基)-乙基-氨基甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺的单位剂型；和(b)—种或多种药学活性剂的单位剂型。本发明的组合物可用于治疗增殖性疾病或与持续的血管发生有关或由持续的血管发生触发的疾病。增殖性疾病主要是肿瘤疾病(或癌症)(和/或任何转移瘤)。本发明的组合物特别是可用于治疗以下肿瘤乳腺癌、肺癌、包括非小细胞肺癌、肾癌、结肠癌、骨髓增生异常综合征、泌尿生殖癌、胃肠癌、表皮样癌、黑素瘤、神经胶质瘤、卵巢癌、胰腺癌、淋巴瘤、骨髓瘤、结直肠癌、成神经细胞瘤、头和/或颈癌或膀胱癌、或广义上的脑或胃癌。在本发明广义上，增殖性疾病还可以是过增生病症，如白血病、增生、纤维变性(尤其是肺部的，还有其它类型纤维变性，如肾纤维化)、血管生成、4艮屑病、动脉粥样硬化和血管平滑肌增生如血管成形术后的狭窄或再狭窄。在提及肿瘤、肺瘤疾病、癌或癌症的情况中，不管肿瘤和/或转移瘤的位置如何，作为选择地是指或者还包括在最初器官或组织和/或任何其它位置中的转移瘤。毒性更高，特别是对人的癌细胞如癌性肿瘤的毒性更高，所述化合物具有显著的抗增殖作用并且促进了分化例如细胞周期停滞和细胞凋亡。附图简述图1:用所示剂量的AUY922和/或LBH589将MV4-11细胞处理48小时。随后通过流式细胞术测定膜联蛋白V-阳性凋亡细胞的百分比。数值表示三个试验的平均值士S.E.M.。图2:依据Chou和Talalay的中效原理分析接触48小时后的AUY922和LBH589对凋亡效应的剂量效应关系。然后计算联合指数值。CI值小于1.0反映两种活性剂的协同效应。用下面的实施例对本发明进行阐述。实施例1方法细胞培养依据已确立的条件培养源自人类肿瘤的细胞系，例如乳腺癌(BT474、SKBR3、MDA-MB-453、MCF7)、胃癌(N-87)、前列腺癌(CWR22Rvl)、肺癌(A549)、黑素瘤(SKMEL28)、卵巢癌(SKOV3)。细胞通常保持在人工溶媒中，如达尔伯克改良伊格尔培养基(DMEM)或RPMI且其中补充有多至15%的各种水平的胎牛血清。加入抗生素青霉素(100单位/mL)和链霉素(100照/mL)以防止细菌污染并维持在37。C和5%<:02环境的无菌培养箱中。单层细胞生长抑制试验通常使用三种细胞生长抑制试验方法。它们是1)CellTiterGlo检测，2)AlamarBlue荧光检测和3)MTT法细胞增殖试验。使用孵育特定小时后抑制25%、50%、75%或90%细胞的化合物浓度即IC25、IC5。、1(:75或IC9。来作为抗增殖效力的度量。CellTiter-Glo萤光细胞存活检测是根据定量测定所存在的ATP数量来确定培养物中活性细胞数目的一种均质的方法，ATP是新陈代谢的活性细胞存在的指标。CellTiter-Glo⑧检测产生"辉光型"的萤光信号，由萤光素酶反应产生。萤光信号与存在的ATP量成比例，而ATP量直接与培养物中存在的细胞数量成比例。AlamarBlueTM通过利用蓝的、非荧光的染料刃天青检测细胞存活，该染料相应于细胞生长引起生长培养基的化学还原而转化为粉色的、荧光的染料试卣灵。与生长有关的还原使氧化还原指示剂(REDOX)由氧化(非荧光的、蓝色)形式变为还原(荧光的、红色)形式。试验产生的焚光和比色信号与样品中活细胞的数量成比例。MTT是测定细胞增殖速率的比色试验。黄色的四唑MTT(3-(4，5-二甲基噻唑基-2)-2，5-二苯基四唑鎗溴化物)被代谢活性细胞、某种程度上被脱氢酶的作用所还原，而产生还原当量，如NADH和NADPH。所得到细胞内的紫色甲膽可以#1溶解并通过分光光度法定量测量。所产生的信号直接与细胞数目成比例。详细描述该MTT试验，用6-点或9-点药物滴定在多孔62组织培养盘中进行试验，使外侧各列保持空置。将细胞分别以103至104细胞/mL的密度悬浮于完全培养基中，并加入每孔中。然后加入适当培养基(200nL)。24小时后，将10nLMTS溶液[5加入一个板中以测定加入化合物时(To)的活性。将该板在37°C孵育4小时并经MolecularDevicesThermomax使用Softmax程序在4卯nm下测量光密度。T。板作为在实验开始阶段的初始活性参考。接种完24小时后，开始加入化合物，该时间与T。测定的时间相同。在96-孔板中加入各个化合物的预先测定的ICs。值的4-倍、2-倍、l-倍、0,5-倍、0.25-倍和0,125-倍系列稀释物，最高浓度位于板边缘。一式三份地加入6种稀释物中的每一种，并将完全培养基加入没有细胞的空的外侧的各列中。化合物单独加入或与N-羟基-3-[4-[[2-(2-甲基-lH-P引味-3-基)-乙基]-氨基曱基l苯基卜2E-2-丙烯酰胺组合加入。接种后将该板在37。C孵育72小时。加入MTS溶液(同T。板)并在4小时后读取。为分析数据，从各实验孔中减去单独溶媒(背景)的平均值，并计算化合物各个稀释物的三个值的平均值。使用以下公式计算生长百分比。如果X>T。，％生长=100x((X-T。)/(GC-T0))如果X〈Tq，％生长=100x(X-TG)/T0)T。-T。减背景的平均值GC=未处理细胞(三份)减背景的平均值X=化合物处理的细胞(三份)减背景的平均值将"％生长"对化合物浓度作图，并将其用于计算IC幼，4吏用用户在MicrosoftExcel中所定义的样条函数。该函数使用数据点之间的线性回归来预测在50%抑制时的化合物浓度。IC知被用于测定各个化合物及得到的组合的剂量范围。联合指数(CI)为测定^[-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)-乙基-氨基]曱基苯基-2E-2-丙烯酰胺与其它化合物一起是否具有加合作用、协同作用或拮抗作用，测定用于各组合所产生的抗增殖活性的、被称为联合指数的参数。CI通过等效线图解法方程CI=(D)，/(D)2/(Dx)2来测定。组合中的药物1(D)i和药物2(D)2抑制X。/。且(Dx^和(Dx)2是也抑制X。/。的药物1和药物2单独的剂量。对于各个化合物我们在各个剂量使用在MTS试验中所测定的。/。生长值。CI值小于1表明了协同作用，等于1表明了加合作用，且大于l表明了拮抗作用。CI通常在ICso测定，然而，在其它情况下也可以在IC25、IC75和IC90测定。表1.N-羟基-3-[4-[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)-乙基-氨基甲基l苯基-2E-2-丙烯酰胺(也被称为LBH589)与在临床或实验中应用的其它抗癌剂的组合的联合指数，使用AlamarBlue荧光检测。2-[5-氯-2-(2-甲氧基-4-吗^4-基-苯基^J^)-嗜咬-4-基M]-N-甲基-苯曱酰胺，也被称为TAE226。7-羟基-8，8，10，ll，12，16-六曱基-3-[l-甲基-2-(2-甲基-硫基-噻唑-4-基)-乙烯基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮也被称为ABJ879。表l第一种化合物组合化合物细胞类型肺瘤类型CI(ic25)CI(ic50)CI(ic75)组合效应LBH589万珂MIAPaCa-2胰腺癌0.030.221.14协同LBH589AEE788PANC画1胰腺癌0.080,330,54协同LBH589紫杉醇MIAPaCa誦2胰腺癌0.140.300.49协同LBH589LBQ707A549肺癌0.110.363.25协同LBH589AEE788A549肺癌0.180.391,42协同LBH589ABJ879MIAPaCa-2胰腺癌NA0.340.25协同LBH589AEW541RPMI8226骨髓瘤0.270.410.50协同LBH589LBQ707SW620结肠癌0.270.421.49协同LBH589ABJ879U266B1淋巴瘤0.08NANA协同LBH589万珂U266B1淋巴瘤0.09NANA协同LBH589AEW541U266B1淋巴瘤0.11NANA协同LBH589LBQ707U266B1淋巴瘤0.12NANA协同64<table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table>表3.在表达Her2/neu、雌激素受体(ER)或两者的乳腺癌细胞系中，N-羟基-3-[4-[[[2-(2-曱基-lH-吲哚-3-基)-乙基-氨基甲基I苯基卜2E-2-丙烯酰胺(也被称为LBH589)与拉帕替尼(Her2/neu和EGFR抑制剂)、AEE788(Her2/neu和EGFR抑制剂)或吉非替尼(EGFR抑制剂)组合的组合效应的联合指数。这些研究使用CelltiterGlo检测。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table>NVP-LBH589与EGFR/Her2或EGFR抑制剂对乳腺癌细胞增殖的联合治疗作用用两种系列稀释的化合物处理细胞以研究化合物组合。使用CellTiter-Glo检测在处理的第3天测量活细胞。与介质对照相比50%生长抑制的联合指数值(CI别)如下来计算CI50=(CV(Cmh+(C)2/(Cm)2(C),=组合中的化合物1的EC50(Cm)!=单独的化合物1的EC50(C)2=组合中的化合物2的EC50(Cm)2=单独的化合物2的ECS0通过联合指数(CI)测定NVP-LBH589与EGFR/HER2双重抑制剂或EFGR抑制剂吉非替尼的组合效应。CI值等于1表示组合中的两种化合物的加合性。CI值小于1表示协同性，反之CI值大于1表示拮抗性。如下表4所表示的，NVP-LBH589与拉帕替尼在Her2+BT474和SK-BR-3细胞显示出显著的协同作用，而在MDA-MB-453细胞中协同程度较低。当与在He"+细胞系中活性较低的EGFR抑制剂吉非替尼组合测试时，NVP-LBH589在BT474和MDA-MB-453细胞显示加合作用，且在SK-BR-3细胞中显示一定的协同作用。在Her2-细胞系MCF-7中，NVP-LBH589与拉帕替尼或吉非替尼的组合作用为加合的，通过CI幼值为l表明了这一点。謹讓讓隱^^Mfcoi细胞系基因型NVP-LBH589+NVP-LBH589+拉帕替尼吉非替尼BT474ER+/Her2+0.40.9SK-BR-3ER-/Her2+0.380.6MDA-MB-453ER-/Her2+0.860.94MCF-7ER+/Her2-1_1_实施例2:热休克蛋白卯抑制剂NVP-AUY922和组蛋白脱乙酰基酶抑制剂LBH589(巾白比司他(panobinostat))组合对人类AML和CML细胞的有效的抗白血病活性NVP-AUY922是一种新型的4，5-二芳基异噁唑ATP-结合位点热休克70蛋白90(hsp90)抑制剂，其显示可抑制hsp90的伴侣蛋白功能并减少hsp90客户蛋白的水平。已证明了用AUY922治疗产生体外抗肿瘤活性的效力，以及抑制体内肿瘤保持和生长抑制的作用。当前研究表明AUY922剂量依赖性地谦导急性髓样白血病MV4-11和表达Bcr-Abl的K562细胞在细胞周期Gl和G2/M期的累积，并伴随有细胞周期S期的细胞百分比下降(表4)。在U937和MV4-11细胞中，AUY922剂量依赖性地(20至50nM)诱导细胞凋亡(40-60%的细胞；图1)。这与FLT-3、P-STAT5、AKT和CDK4水平的降低有关，并伴随在MV4-11细胞诱导hsp70水平。在K562细胞，用50-100nM的AUY922处理可降4氐Bcr-Abl、p-STAT、p-CrkL和AKT水平并诱导凋亡(30-50%的细胞)。我们之前的研究表明，通过抑制组蛋白脱乙酰酶(HDAC)6，pan-HDAC抑制剂LBH589诱导乙酰化作用和hsp90伴侣蛋白功能的抑制，导致CML细胞中未突变或突变型Bcr-Abl以及c-Raf和AKT的减少。在^研究中，我们证明使用AUY922(10或20nM)和LBH589(5nM)共同治疗引起FLT-3、p-STAT5和AKT减少更多并协同诱导MV4-11细胞的凋亡。类似地，使用AUY922(20至100nM)和LBH589(50nM)共同治疗引起Bcr-Abl、p-STAT5、p-CrkL和AKT减少更多并协同诱导K562细胞的凋亡(通过等效线图解法分析；图2)。重要地是，使用AUY922和LBH589共同治疗还引起异常表达的未突变Bcr-AW、突变Bcr-AblE255K和Bcr-AblT315K、p-STAT5、p-CrkL、p陽AKT、c画Raf的减少更多，并协同诱导具有未突变或突变型Bcr-Abl的BaF3细胞凋亡。最后，使用AUY922和LBH589共同治疗与单独使用任何一种活性剂相比，在四个初始AML样本中和五个伊马替尼抵抗的、初始CML样本中引起更多细胞存活的损失(表5)。这些体外研究表明AUY922和LBH589的组合对人类AML和CML细胞产生协同抗白血病活性。表4将MV4-11和K562细胞用AUY922处理24小时。随后，用碘化丙咬将细胞染色，并通过流式细胞术测定细胞周期状态。数值代表在细胞周期的G0/G1、S和G2/M期的细胞的平均值十S.E.M.。7<table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table>权利要求1.用于同时、并行、独立或相继地使用以预防或治疗增殖性疾病的组合，其包含(a)N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺；和(b)一种或多种选自以下的药学活性剂i.ACE抑制剂；ii.腺苷激酶抑制剂；iii.佐剂；iv.肾上腺皮质拮抗剂；v.AKT通路抑制剂；vi.烷化剂；vii.血管生成抑制剂；viii.血管生成抑制类固醇；ix.抗雄激素剂；x.抗雌激素剂；xi.抗高钙血症剂；xii.抗白血病化合物；xiii.抗代谢物；xiv.抗增殖的抗体；xv.细胞调亡诱导剂；xvi.AT1受体拮抗剂；xvii.极光激酶抑制剂；xviii.芳香酶抑制剂；xix.生物学响应调节剂；xx.双膦酸盐；xxi.Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制剂；xxii.钙调磷酸酶抑制剂；xxiii.CaM激酶II抑制剂；xxiv.CD45酪氨酸磷酸酶抑制剂；xxv.CDC25磷酸酶抑制剂；xxvi.CYP3A4抑制剂；xxvii.CHK激酶抑制剂；xxviii.靶向/降低蛋白质或脂质激酶活性或蛋白质或脂质磷酸酶活性的化合物、其他的抗血管生成的化合物或诱导细胞分化进程的化合物；xxix.用于调节染料木黄酮、奥罗莫星和/或酪氨酸磷酸化抑制剂的控制剂；xxx.环加氧酶抑制剂；xxxi.cRAF激酶抑制剂；xxxii.细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂；xxxiii.半胱氨酸蛋白酶抑制剂；xxxiv.DNA嵌入剂；xxxv.DNA链断裂剂；xxxvi.E3连接酶抑制剂；xxxvii.EDG结合剂；xxxviii.内分泌激素；xxxix.靶向、降低或抑制表皮生长因子家族活性的化合物；xl.EGFR、PDGFR酪氨酸激酶抑制剂；xli.法尼基转移酶抑制剂；xlii.Flk-1激酶抑制剂；xliii.靶向、降低或抑制Flt-3活性的化合物；xliv.戈那瑞林激动剂；xlv.糖原合酶激酶-3(GSK3)抑制剂；xlvi.类肝素酶抑制剂；xlvii.用于治疗恶性血液病的活性剂；xlviii.组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂；xlix.HSP90抑制剂；l.含皮质类固醇的植入物；li.I-κB-α激酶抑制剂(IKK)；lii.胰岛素受体酪氨酸激酶抑制剂；liii.c-JunN末端激酶(JNK)激酶抑制剂；liv.微管结合剂；lv.促分裂原活化蛋白(MAP)激酶抑制剂；lvi.MDM2抑制剂；lvii.MEK抑制剂；lviii.甲硫氨酸氨肽酶抑制剂；lix.基质金属蛋白酶抑制剂(MMP)抑制剂；lx.单克隆抗体；lxi.NGFR酪氨酸激酶抑制剂；lxii.p38MAP激酶抑制剂，包括SAPK2/p38激酶抑制剂；lxiii.p56酪氨酸激酶抑制剂；lxiv.PDGFR酪氨酸激酶抑制剂；lxv.磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂；lxvi.磷酸酶抑制剂；lxvii.光动力疗法；lxviii.铂活性剂；lxix.蛋白磷酸酶抑制剂，包括PP1和PP2抑制剂和酪氨酸磷酸酶抑制剂；lxx.PKC抑制剂和PKCδ激酶抑制剂；lxxi.多胺合成抑制剂；lxxii.蛋白体抑制剂；lxxiii.PTP1B抑制剂；lxxiv.包括SRC家族酪氨酸激酶抑制剂的蛋白酪氨酸激酶抑制剂；Syk酪氨酸激酶抑制剂；和JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制剂；lxxv.Ras致癌亚型抑制剂；lxxvi.类视黄醇；lxxvii.核糖核苷酸还原酶抑制剂；lxxviii.RNA聚合酶II延伸抑制剂；lxxix.S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶抑制剂；lxxx.丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂；lxxxi.靶向、降低或抑制丝氨酸/苏氨酸mTOR激酶活性/功能的化合物；lxxxii.生长抑素受体拮抗剂；lxxxiii.甾醇生物合成抑制剂；lxxxiv.端粒酶抑制剂；lxxxv.拓扑异构酶抑制剂；lxxxvi.肿瘤细胞损伤方法；lxxxvii.VEGF或VEGFR单克隆抗体；lxxxviii.VEGFR酪氨酸激酶抑制剂；和lxxxix.RANKL抑制剂；以及其混合物。2.依据权利要求1的组合，其中一种或多种药学活性剂选自抗代谢物；CYP3A4抑制剂；抗增殖的抗体；用于调节染料木黄酮、奥罗莫星和/或酪氨酸磷酸化抑制剂的控制剂；细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂；EGFR、PDGFR酪氨酸激酶抑制剂；另外的组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂；HPS90抑制剂；微管结合剂；多胺合成抑制剂；蛋白体抑制剂；包括SRC家族酪氨酸激酶抑制剂的蛋白酪氨酸激酶抑制剂；Syk酪氨酸激酶抑制剂；Ras致癌亚型抑制剂；齒醇生物合成抑制剂；拓朴异构酶抑制剂；以及其混合物。3.预防或治疗增殖性疾病的方法，其包括依据权利要求1的组合。4.权利要求3的方法，其中增殖性疾病选自乳腺癌、黑色素瘤、卵巢癌、肺癌、胰腺癌、骨髓瘤、结直肠癌、肾癌、淋巴癌和结肠癌。5.用于同时、并行、独立或相继地使用以预防或治疗增殖性疾病的组合，其包含(a)N-羟基-3-4-[[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)-乙基卜氨基甲基I苯基卜2E-2-丙烯酰胺；和(b)—种或多种选自以下的药学活性剂泰索帝；盐酸丙卡巴肼；拉帕替尼、NlN12-二乙基精胺4HC1、四羟反式芪；酮康唑；多柔比星；曲妥单抗、拉帕替尼、吉非替尼、多西他赛、吉西他滨、厄洛替尼、卡铂、索拉非尼、达卡巴噪、阿扎胞苷、地西他滨、贝伐单抗、舒尼替尼、氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸、奥沙利铂、西妥昔单抗、帕尼单抗、伊立替康、利妥昔单抗、培美曲塞、多柔比星、替莫唑胺、依托泊苷；2-[5-氯-2-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基卜1\-甲基-苯甲酰胺；7-羟基-8，8，10，11，12,16-六甲基-3-[l-甲基-2-(2-曱基-硫基-噻唑-4-基)-乙烯基卜4，17-二氧杂-二环[14丄01十七烷-5,9-二酮(ABJ879);吉西他滨；盐酸吉西他滨；硫鸟噤呤；羟基脲；曲妥单抗；{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基卜711-吡咯并[2，3-(1]嘧啶-4-基卜((》)-1-苯基-乙基)-胺；(4-氯-苯基)-(4-吡啶-4-基甲基-酞嗪-l-基)-胺(PTK787)BAY43-9006;(4-叔丁基-苯基)-(4-吡啶-4-基甲基-异查啉-l-基)誦胺；伊马替尼；4-氨基-5-苯基-7-环丁基-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物；甲磺酸伊马替尼；曲妥单抗；异-奥罗莫星；靛玉红-3，-单將；吉非替尼；靛玉红-3，-单肟；HC毒素；多西他赛；紫杉醇；埃坡霉素衍生物；埃坡霉素B;埃坡霉素A;曲妥单抗；硼替佐米；万珂；L-744832;6-硫鸟噤呤；5-FU;5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(4-吗啉_4_基甲基_笨基)_异喁唑_3-甲酸乙酰胺；CYP2D6;吉马替康；10-羟基喜树碱乙酸盐；依托泊苷；以及其混合物。6.预防或治疗增殖性疾病的方法，其包括依据权利要求5的组合。7.权利要求6的方法，其中增殖性疾病选自乳腺癌、黑色素瘤、卵巢癌、肺癌、胰腺癌、骨髓瘤、结直肠癌、肾癌、淋巴癌和结肠癌。8.药物组合物，其包含(a)N-羟基-3-[4-[[2-(2-曱基-lH-吲哚-3-基)-乙基卜氨基I甲基I苯基]-2E-2-丙烯酰胺；和(b)—种或多种选自以下的药学活性剂i.ACE抑制剂；ii.腺苷激酶抑制剂；iii.佐剂；iv.肾上腺皮质拮抗剂；v.AKT通路抑制剂；vi.烷化剂；vii.血管生成抑制剂；viii.血管生成抑制类固醇；ix.抗雄激素剂；x.抗雌激素剂；xi.抗高4丐血症剂；xii.抗白血病m合物；xiii.抗代谢物；xiv.抗增殖的抗体；XV,细胞调亡诱导剂；xvi.ATI受体拮抗剂；xvii.极光激酶抑制剂；xviii.芳香酶抑制剂；xix,生物学响应调节剂；XX,双膦酸盐；xxi.BTK抑制剂；xxii.钓调磷酸酶抑制剂；xxiii.CaM激酶II抑制剂；xxiv,CD45酪氨酸磷酸酶抑制剂；XXV，CDC25磷酸酶抑制剂；xxvi.CHK激酶抑制剂；xxvii,CYP3A4抑制剂；xxviii.靶向/降低蛋白质或脂质激酶活性或蛋白质或脂质磷酸酶活性的化合物、其他的抗血管生成的化合物或诱导细胞分化进程的化合物；xxix.用于调节染料木黄酮、奥罗莫星和/或酪氨酸磷酸化抑制剂的控制剂；XXX,环加氧酶抑制剂；xxxi.cRAF激酶抑制剂；xxxii,细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂；xxxiii.半胱氨酸蛋白酶抑制剂；xxxiv,DNA嵌入剂；XXXV,DNA链断裂剂；xxxvi.E3连接酶抑制剂；xxxvii.EDG结合剂；xxxviii.内分泌激素；xxxix，靶向、降低或抑制表皮生长因子家族活性的化合xl.EGFR、PDGFR酪氨酸激酶柙制剂；xli.法尼基转移酶抑制剂；xlii.Flk-l激酶抑制剂；xliii.靶向、降低或抑制Flt-3活性的化合物；xliv.戈那瑞林激动剂；xlv.糖原合酶激酶-3(GSK3)抑制剂；xlvi.类肝素酶抑制剂；xlvii.用于治疗恶性血液病的活性剂；xlviii.组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂；xlix.HSP90抑制剂；1.含皮质类固醇的植入物；li.I-KB-a激酶抑制剂(IKK);lii.胰岛素受体酪氨酸激酶抑制剂；liii.c-JunN末端激酶(JNK)激酶抑制剂；liv.微管结合剂；lv.促分裂原活化蛋白(MAP)激酶抑制剂；lvi.MDM2抑制剂；lvii.MEK抑制剂；lviii.甲硫氨酸氨肽酶抑制剂；lix.基质金属蛋白酶抑制剂(MMP)抑制剂；lx.单克隆抗体；lxii.p38MAP激酶抑制剂，包括SAPK2/p38激酶抑制lxiii.p56酪氨酸激酶抑制剂；lxiv.PDGFR酪氨酸激酶抑制剂；lxv.磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂；lxvi.磷酸酶抑制剂；lxvii.光动力疗法；lxviii.4自活寸生剂；lxix.蛋白磷酸酶抑制剂，包括PP1和PP2抑制剂和酪氨酸磚酸酶抑制剂；Ixx.PKC抑制剂和PKC3激酶抑制剂；lxxi.多胺合成抑制剂；lxxii.蛋白体抑制剂；lxxiii.PTP1B抑制剂；lxxiv.包括SRC家族酪氨酸激酶抑制剂的蛋白酪氨酸激酶抑制剂；Syk酪氨酸激酶抑制剂；和JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制剂；lxxv.Ras致癌亚型抑制剂；lxxvi.类视黄醇；lxxvii.核糖核苷酸还原酶抑制剂；lxxviii.RNA聚合酶II延伸抑制剂；lxxix.S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶抑制剂；lxxx.丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂；lxxxi.靶向、降低或抑制丝氨酸/苏氨酸mTOR激酶活性/功能的化合物；lxxxii.生长抑素受体拮抗剂；lxxxiii.甾醇生物合成抑制剂；Ixxxiv.端粒酶抑制剂；lxxxv.拓朴异构酶抑制剂；lxxxvi.肿瘤细胞损伤方法；Ixxxvii.VEGF或VEGFR单克隆抗体；lxxxviii.VEGFR酪氨酸'激酶抑制剂；和Ixxxix.RANKL抑制剂；以及其混合物。9.依据权利要求8的药物组合物，其中一种或多种药学活性剂选自抗代谢物；CYP3A4抑制剂；抗增殖的抗体；用于调节染料木黄酮、奥罗莫星和/或酪氨酸磷酸化抑制剂的控制剂；细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂；EGFR、PDGFR酪氨酸激酶抑制剂；另外的HDAC抑制剂；HPS90抑制剂；微管结合剂；多胺合成抑制剂；蛋白体抑制剂；包括SRC家族酪氨酸激酶抑制剂的蛋白酪氨酸激酶抑制剂；Syk酪氨酸激酶抑制剂；Ras致癌亚型抑制剂；甾醇生物合成抑制剂；拓朴异构酶抑制剂；以及其混合物。10.预防或治疗增殖性疾病的方法，其包括依据8的组合。11.权利要求10的方法，其中增殖性疾病选自乳腺癌、黑色素瘤、卵巢癌、肺癌、胰腺癌、骨髓瘤、结直肠癌、肾癌、淋巴癌和结肠癌。12.药物组合物，其包含(a)N-羟基-3-[4-[[2-(2画甲基-lH-吲哚-3-基)-乙基卜氨基j甲基苯基卜2E-:2-丙烯酰胺；和(b)—种或多种选自以下的药学活性剂泰索帝；盐酸丙卡巴肼；拉帕替尼、NlN12-二乙基精胺4HC1、四羟反式芪；酮康唑；多柔比星；曲妥单抗、拉帕替尼、吉非替尼、多西他赛、吉西他滨、厄洛替尼、卡铂、索拉非尼、达卡巴溱、阿扎胞苷、地西他滨、贝伐单抗、舒尼替尼、氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸、奥沙利铂、西妥昔单抗、帕尼单抗、伊立替康、利妥昔单抗、培美曲塞、多柔比星、替莫唑胺、依托泊苷；2-[5-氯-2-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基-N-曱基-苯甲酰胺；7-羟基-8，8，10，11，12，16-六甲基-3-l-甲基-2-(2-甲基-硫基-噻唑-4-基)國乙烯基卜4,17-二氧杂-二环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(ABJ879);吉西他滨；盐酸吉西他滨；硫鸟噪呤；羟基脲；曲妥单抗；{6-4-(4-乙基-哌嗪-l-基甲基)-苯基卜7H-吡咯并[2，3-d嘧啶-4-基卜((R)-l-苯基-乙基)-胺；5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异噁唑-3-甲酸乙酰胺；(4-氯-苯基)-(4-吡啶-4-基甲基-酞嗪-l-基)-胺(PTK787)BAY"^006;(4_叔丁基-苯基)-(4_吡咬-4-基甲基-异会啉-l-基)-胺；伊马替尼；4-氨基-5-苯基-7-环丁基-吡咯并[2，3-d嘧啶衍生物；甲磺酸伊马替尼；曲妥单抗；异-奥罗莫星；靛玉红-3，-单肟；吉非替尼；靛玉红-3，-单肟；HC毒素；多西他赛；紫杉醇；埃坡霉素衍生物；埃坡霉素B;埃坡霉素A;曲妥单抗；硼替佐米；万珂；L-744832;6-硫鸟嘌呤；5-FU;CYP2D6;吉马替康；10-羟基喜树碱乙酸盐；依托泊苷；以及其混合物。13.预防或治疗增殖性疾病的方法，其包括依据权利要求12的组合。14.权利要求13的方法，其中增殖性疾病选自乳腺癌、黑色素瘤、卵巢癌、肺癌、胰腺癌、骨髓瘤、结直肠癌、肾癌、淋巴癌和结肠癌。15.预防或治疗增殖性疾病的方法，其包括组合，该组合包含(a)N-羟基-3-[4-[[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)-乙基卜氨基甲基苯基-2E-:2-丙烯酰胺；和(b)—种或多种选自以下的药学活性剂ACE抑制剂；ii.腺苷激酶抑制剂；佐剂；iv.肾上腺皮质拮抗剂；V,AKT通路抑制剂；vi.烷化剂；vii.血管生成抑制剂；viii.血管生成抑制类固醇;ix.抗雄激素剂；X,抗雌激素剂；xi.抗高钓血症剂；xii.抗白血病^匕合物；xiii.抗代谢物；xiv.抗增殖的抗体；XV,细胞调亡诱导剂；xvi，ATI受体拮抗剂；xvii.极光激酶抑制剂；xviii.芳香酶抑制剂；xix,生物学响应调节剂；效踏磁处XX,xxi.*^辦吸i，Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制剂；xxii.钾调磷酸酶抑制剂；xxiii.CaM激酶II抑制剂；xxiv,CD45酪氨酸磷酸酶抑制剂；XXV,CDC25磷酸酶抑制剂；xxvi.CHK激酶抑制剂；xxvii,CYP3A4抑制剂；xxviii.靶向/降低蛋白质或脂质激酶活性或蛋白质或脂质磷酸酶活性的化合物、其他的抗血管生成的化合物或诱导细胞分化进程的化合物；xxix.用于调节染料木黄酮、奥罗莫星和/或酪氨酸磷酸化抑制剂的控制剂；xxx.环加氧酶抑制剂；xxxi.cRAF激酶抑制剂；xxxii.细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂；xxxiii.半胱氨酸蛋白酶抑制剂；xxxiv.DNA嵌入剂；xxxv.DNA链断裂剂；E3连接酶抑制剂；EDG结合剂；内分泌激素；靼向、降低或抑制表皮生长因子家族活性的化合EGFR、PDGFR酪氨酸激酶抑制剂；法尼基转移酶抑制剂；FIk-l激酶抑制剂；乾向、降低或抑制Flt-3活性的化合物；戈那瑞林激动剂；糖原合酶激酶-3(GSK3)抑制剂；类肝素酶抑制剂；用于治疗恶性血液病的活性剂；组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂；HSP90抑制剂；含皮质类固醇的植入物；I-KB-a激酶抑制剂(IKK);c-JunN末端激酶(JNK)激酶抑制剂；微管结合剂；促分裂原活化蛋白(MAP)激酶抑制剂；MDM2抑制剂；MEK抑制剂；曱硫氨酸氨肽酶抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂(MMP)抑制剂；单克隆抗体；NGFR酪氨酸激酶抑制剂；p38MAP激酶抑制剂，包括SAPK2/p38激酶抑制XXXVI.xxxvii.xxxviii.xxxix.物；xliii.xliv.xlv,xlvi.xlvii.xlviii.xlix,lvi.lvii.lviii.lix.lx.lxi.iK."1>1、/剂；lxiii.p56酪氨酸激酶抑制剂；lxiv.PDGFR酪氨酸激酶抑制剂；lxv.磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂；lxvi.磷酸酶抑制剂；lxvii.光动力疗法；lxviii.柏活性剂；lxix.蛋白磷酸酶抑制剂，包括PP1和PP2抑制剂和酪氨酸磷酸酶抑制剂；lxx.PKC抑制剂和PKCS激酶抑制剂；lxxi.多胺合成抑制剂；lxxii.蛋白体抑制剂；lxxiii.PTP1B抑制剂；lxxiv.包括SRC家族酪氨酸激酶抑制剂的蛋白酪氨酸激酶抑制剂；Syk酪氨酸激酶抑制剂；和JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制剂；lxxv.Ras致癌亚型抑制剂；lxxvi.类浮见黄醇；lxxvii.核糖核苷酸还原酶抑制剂；lxxviii.RNA聚合酶II延伸抑制剂；lxxix.S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶抑制剂；lxxx.丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂；lxxxi.靶向、降低或抑制丝氨酸/苏氨酸mTOR激酶活性/功能的化合物；lxxxii.生长抑素受体拮抗剂；lxxxiii.甾醇生物合成抑制剂；lxxxiv.端^立酶抑制剂；lxxxv.拓朴异构酶抑制剂；lxxxvi.肿瘤细胞损伤方法；lxxxvii.VEGF或VEGFR单克隆抗体；lxxxviii.VEGFR酪氨酸激酶抑制剂；和lxxxix.RANKL抑制剂；以及其混合物。16.依据权利要求15的方法，其中一种或多种药学活性剂选自抗代谢物；CYP3A4抑制剂；抗增殖的抗体；用于调节染料木黄酮、奥罗莫星和/或酪氨酸磷酸化抑制剂的控制剂；细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂；EGFR、PDGFR酪氨酸激酶抑制剂；另外的HDAC抑制剂；微管结合剂；HPS90抑制剂；多胺合成抑制剂；酶抑制剂；Syk酪氨酸激酶抑制剂；Ras致癌亚型抑制剂；笛醇生物合成抑制剂；拓朴异构酶抑制剂；以及其混合物。17.依据权利要求15的方法，其中增殖性疾病选自乳腺癌、黑色素瘤、卵巢癌、肺癌、胰腺癌、骨髓瘤、结直肠癌、肾癌、淋巴癌和结肠癌。18.预防或治疗增殖性疾病的方法，其包括组合，该组合包含(a)N-羟基-3-[4-[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)-乙基I-氨基甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺；和(b)—种或多种选自以下的药学活性剂泰索帝；盐酸丙卡巴肼；拉帕替尼、NlN12-二乙基精胺4HC1、四羟反式芪；酮康唑；多柔比星；曲妥单抗、拉帕替尼、吉非替尼、多西他赛、吉西他滨、厄洛替尼、卡铂、索拉非尼、达卡巴溱、阿扎胞苷、地西他滨、贝伐单抗、舒尼替尼、氟尿嘧啶、甲酰四氩叶酸、奥沙利铂、西妥昔单抗、帕尼单抗、伊立替康、利妥昔单抗、培美曲塞、多柔比星、替莫唑胺、依托泊苷；2-[5-氯-2-(2-甲氧基-4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基卜N-甲基-苯甲酰胺；7-羟基-8，8，10，11，12，16-六甲基-3-[l-曱基-2-(2-甲基-硫基-噻唑-4-基)-乙烯基卜4，17-二氧杂-二环14.1.01十七烷-5，9-二酮(ABJ879);吉西他滨；盐酸吉西他滨；硫鸟嘌呤；羟基脲；曲妥单抗；{6-[4-(4-乙基-哌溱-l-基甲基)-苯基國7H-吡咯并[2，3画d嘧啶-4-基-((R)國l-苯基國乙基)-胺；(乒氯-苯基)-(乒吡啶4-基甲基-酞嗪-l-基)-胺(PTK787)BAY43-9006;(4-叔丁基-苯基)-(4-吡啶-4-基甲基-异喹啉-l-基)-胺；伊马替尼；4-氨基-5-苯基-7-环丁基-吡咯并[2，3-d嘧啶衍生物；甲磺酸伊马替尼；曲妥单抗；异-奥罗莫星；靛玉红-3，-单肟；吉非替尼；靛玉红-3，-单肟；HC毒素；多西他赛；紫杉醇；埃坡霉素衍生物；埃坡霉素B;埃坡霉素A;曲妥单抗；硼替佐米；万珂；L陽744832;6-硫鸟嘌呤；5画FU;5-(2，4画二羟基-5-异丙基-苯基)國4-(4-吗啉_4-基甲基-苯基)-异噁唑-3-甲酸乙酰胺；CYP2D6;吉马替康；10-羟基喜树碱乙酸盐；依托泊苷；以及其混合物。19.依据权利要求18的方法，其中增殖性疾病选自乳腺癌、黑色素瘤、卵巢癌、肺癌、胰腺癌、骨髓瘤、结直肠癌、肾癌、淋巴癌和结肠癌。20.商业包装，其包含(a)N-羟基-3-[4-2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)-乙基卜氨基甲基苯基卜2E-2-丙烯酰胺的药物組合物；和(b)选自以下的药学活性剂化合物的药物组合物i.ACE抑制剂；ii.腺苷激酶抑制剂；佐剂；iv.肾上腺皮质拮抗剂；V，AKT通路抑制剂；vi.烷化剂；vii.血管生成抑制剂；viii.血管生成抑制类固醇;ix.抗雄激素剂；X,抗雌激素剂；xi.抗高钧血症剂；xii.抗白血病^f匕合物；xiii.抗代谢物；xiv.抗增殖的抗体；XV,细胞调亡诱导剂；xvi.ATI受体拮抗剂；xvii.极光激酶抑制剂；xviii.芳香酶抑制剂；xix,生物学响应调节剂；XX,双膦酸盐；xxi.Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制剂；xxii.4丐调磷酸酶抑制剂；xxiii.CaM激酶II抑制剂；xxiv,CD45酪氨酸磷酸酶抑制剂；XXV,CDC25磷酸酶抑制剂；xxvi.CHK激酶抑制剂；xxvii,CYP3A4抑制剂；xxviii.靶向/降低蛋白质或脂质激酶活性或蛋白质或脂质磷酸酶活性的化合物、其他的抗血管生成的化合物或诱导细胞分化进程的化合物；xxix.用于调节染料木黄酮、奥罗莫星和/或酪氨酸磷酸化抑制剂的控制剂；xxx.环加氧酶抑制剂；xxxi.cRAF激酶抑制剂；xxxii.细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂；xxxiii.半胱氨酸蛋白酶抑制剂；xxxiv.DNA嵌入剂；xxxv.DNA链断裂剂；xxxvi.E3连接酶抑制剂；xxxvii.EDG结合剂；xxxviii.内分泌激素；xxxix.靶向、降低或抑制表皮生长因子家族活性的化合物；xl.EGFR、PDGFR酪氨酸激酶抑制剂；xli.法尼基转移酶抑制剂；xlii.Flk-l激酶抑制剂；xliii.耙向、降低或抑制Flt-3活性的化合物；xliv.戈那瑞林激动剂；xlv.糖原合酶激酶J(GSK3)抑制剂；xlvi.类肝素酶抑制剂；xlvii.用于治疗恶性血液病的活性剂；xlviii.組蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂；xlix.HSP90抑制剂；,1.含皮质类固醇的植入物；li.I-KB-a激酶抑制剂(IKK);,1ii.胰烏素受体酪氦酸激酶抑制剂；liii.c-JunN末端激酶(JNK)激酶抑制剂；1W.微管结合剂；,1v.促分裂原活化蛋白(MAP)激酶抑制剂；lvi.MDM2抑制剂；lvii.MEK抑制剂；lviii.甲硫氨酸氨肽酶抑制剂；lix.基质金属蛋白酶抑制剂(MMP)抑制剂；lx.单克隆抗体；lxii.p38MAP激酶抑制剂，包括SAPK2/p38激酶抑制剂；lxiii.p56酪氨酸激酶抑制剂；lxiv.PDGFR酪氨酸激酶抑制剂；lxv.磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂；lxvi.磷酸酶抑制剂；lxvii.光动力疗法；lxviii.4白活性剂；lxix.蛋白磷酸酶抑制剂，包括PP1和PP2抑制剂和酪氨酸磷酸酶抑制剂；lxx.PKC抑制剂和PKC3激酶抑制剂；lxxi.多胺合成抑制剂；lxxii.蛋白体抑制剂；lxxiii.PTP1B抑制剂；lxxiv.包括SRC家族酪氨酸激酶抑制剂的蛋白酪氨酸激酶抑制剂；Syk酪氨酸激酶抑制剂；和JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制剂；lxxv.Ras致癌亚型抑制剂；lxxvi.类视黄醇；lxxvii.核糖核苷酸还原酶抑制剂；lxxviii.RNA聚合酶II延伸抑制剂；lxxix.S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶抑制剂；lxxx.丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂；lxxxi.靶向、降低或抑制丝氨酸/苏氨酸mTOR激酶活性/的化合物；lxxxii.生长抑素受体拮抗剂；lxxxiii.甾醇生物合成抑制剂；lxxxiv.端粒酶抑制剂；lxxxv.拓朴异构酶抑制剂；lxxxvi.肿瘤细胞损伤方法；lxxxvii.VEGF或VEGFR单克隆抗体；Ixxxviii.VEGFR酪氨酸激酶抑制剂；和lxxxix.RANKL抑制剂；以及其混合物；其中(a)和(b)以一种组合的单位剂型或两种独立单位剂型一起、相继或独立地施用。21.依据权利要求20的商业包装，其中所述单位剂型是固定组合。22.依据权利要求20的组合，其中一种或多种药学活性剂选自抗代谢物；CYP3A4抑制剂；抗增殖的抗体；用于调节染料木黄酮、奥罗莫星和/或酪氨酸磷酸化抑制剂的控制剂；细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂；EGFR、PDGFR酪氨酸激酶抑制剂；另外的HDAC抑制剂；HPS90抑制剂；微管结合剂；多胺合成抑制剂；蛋白体抑制剂；包括SRC家族酪氨酸激酶抑制剂的蛋白酪氨酸激酶抑制剂；Syk酪氨酸激酶抑制剂；Ras致癌亚型抑制剂；甾醇生物合成抑制剂；拓朴异构酶抑制剂；以及其混合物。23.预防或治疗增殖性疾病的方法，其包括依据权利要求22的组合。24.权利要求23的方法，其中增殖性疾病选自乳腺癌、黑色素瘤、卵巢癌、肺癌、胰腺癌、骨髓瘤、结直肠癌、肾癌、淋巴癌和结肠癌。25.商业包装，其包含(a)N-羟基-3-4-2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)-乙基卜氨基曱基苯基-2E-2-丙烯酰胺的药物组合物；和(b)选自以下的药学活性剂化合物的药物组合物泰索帝；盐酸丙卡巴肼；拉帕替尼、NlN12-二乙基精胺4HC1、四羟反式芪；酮康唑；多柔比星；曲妥单抗、拉帕替尼、吉非替尼、多西他赛、吉西他滨、厄洛替尼、卡铂、索拉非尼、达卡巴嗪、阿扎胞苷、地西他滨、贝伐单抗、舒尼替尼、氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸、奥沙利铂、西妥昔单抗、帕尼单抗、伊立替康、利妥昔单抗、培美曲塞、多柔比星、替莫唑胺、依托泊苷；2-[5-氯-2-(2-甲氧基一4-吗啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基氨基-N-甲基-苯甲酰胺；7-羟基-8，8,10，11，12，16-六曱基國3-[l陽曱基画2-(2國甲基-硫基-噻唑-4-基)陽乙烯基-4，17-二氧杂-二环[14.1.0I十七烷-5，9-二酮(ABJ879);吉西他滨；盐酸吉西他滨；硫鸟嘌呤；羟基脲；曲妥单抗；{6-4-(4-乙基-哌嗪-1-基曱基)-苯基-711-吡咯并[2，3-(1嘧啶-4-基1-((11)-1-苯基-乙基)-胺；(4-氯-苯基)-(4-吡啶-4-基甲基-酞嗪-l-基)-胺(PTK787)BAY43-9006;(4-叔丁基-苯基)-94-吡啶-4-基曱基-异喹啉-l-基)-胺；伊马替尼；4-氨基-5-苯基-7-环丁基-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物；甲磺酸伊马替尼；曲妥单抗；异-奥罗莫星；靛玉红-3，-单肟；吉非替尼；靛玉红-3，-单肟；HC毒素；多西他赛；紫杉醇；埃坡霉素衍生物；埃坡霉素B;埃坡霉素A;曲妥单抗；硼替佐米；万珂；L-744832;6-硫鸟嘌呤；5-FU;5-(2，4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(4画吗啉_4画基甲基-苯基)-异悉唑-3画甲酸乙酰胺；CYP2D6;吉马替康；10-羟基喜树碱乙酸盐；依托泊苷；以及其混合物；其中(a)和(b)以一种組合单位剂型或两种独立单位剂型一起、相继或独立地施用。26.依据权利要求25的商业包装，其中所述单位剂型是固定组合。27.预防或治疗增殖性疾病的方法，其包括依据权利要求25的组合。28.权利要求27的方法，其中增殖性疾病选自乳腺癌、黑色素瘤、卵巢癌、肺癌、胰腺癌、骨髓瘤、结直肠癌、肾癌、淋巴癌和结肠癌。全文摘要本发明涉及包含N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺和一种或多种药学活性剂的组合；包含所述组合的药物组合物；包括所述组合的治疗方法；制备所述组合的方法；以及包含所述组合的商业包装。文档编号A61K31/00GK101626758SQ200880005098公开日2010年1月13日申请日期2008年2月13日优先权日2007年2月15日发明者K·N·巴拉,P·W·阿塔贾,W·绍申请人:诺瓦提斯公司